HU208497B - X-ray-contrast compositions for producing medical pictures - Google Patents

Description

A találmány tárgya röntgenkontraszt-készítmény, amely 1-99,9 tömeg% mennyiségben lényegében nem-radioaktív, kristályos, szerves, felületükön adszorbeált ismert felületaktív szerből álló felületmódosító anyagot hordozó, 10 mg/ml-nél kisebb oldékonyságú röntgenkontrasztanyagból álló részecskéket és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaz, és a száraz részecskék össztömegére számítva a röntgenkontrasztanyag mennyisége 99,910 tömeg%, a felületmódosító szer mennyisége 0,190 tömeg%, és a részecskék effektív átlagos mérete 400 nm alatti.

A találmány szerinti készítmények különösen alkalmasak a veséről, lépről, nyirokcsomóról és májról készített röntgenfelvételek kontrasztosságának a fokozására.

A leírás terjedelme: 20 oldal (ezen belül 5 lap ábra)

HU 208 497

HU 208 497 Β

A találmány orvosi célú képek kialakításában alkalmazható röntgenkontraszt-ke'szítményekre és azok előállítására vonatkozik.

A röntgensugárzással kialakított kép az emberi szervezet különböző kóros állapotainak korai kimutatására és diagnózisára alkalmazott, jól ismert, rendkívül értékes eszköz. Széles körben elterjedt a kontrasztanyagok alkalmazása az orvosi célú röntgenképek erősségének fokozására a képalkotás során. A kontrasztanyagok és közegek orvosi célú képalkotásban történő alkalmazásának kitűnő összefoglalása található a következő helyen: D. P. Swanson és munkatársai: „Gyógyászati készítmények (szerek) az orvosi célú képek kialakításában” (angolul), MacMillan Publishing Company, 1990.

A röntgenképet - röviden összefoglalva - úgy alakítják ki, hogy az átbocsátott sugárzást radiogram előállítására alkalmazzák, amely a sugárzás valamennyi, a szövetek által előidézett, jellemző gyengülését mutatja. A röntgensugarak a különböző szöveteken áthatolnak, és szóródás - azaz visszaverődés, törés, vagy energiaelnyelődés - következtében erősségük csökken (a sugárzás gyengül). A szervezet egyes szervei, véredényei és anatómiai helyei azonban a röntgensugárzást oly kevéssé nyelik el, hogy a szervezet ilyen részeiről nehéz radiogramot készíteni. E nehézség kiküszöbölésére a radiológusok rutinszerűen bevezették a röntgensugárzást elnyelő olyan közegek alkalmazását, amelyek az említett szervekben, edényekben és anatómiai helyeken elhelyezkedő kontrasztanyagot tartalmaznak.

A jelenleg rendelkezésre álló röntgenkontrasztanyagok általában nem egyetlen helyre vagy testrészre irányulnak. Ennek következtében közönséges körülmények között a kép kialakításához nagy mennyiségű kontrasztanyag szükséges. Kívánatos tehát a kontrasztanyag jelenlétét specifikus biológiai vagy anatómiai helyekre - például a véredényekre, májra, vesére vagy Iépre - korlátozni. így csökkenteni lehetne a szernek azt az összes mennyiségét, amelynek az adagolása a kívánt kontraszterősség eléréséhez szükséges.

A nagy véredények képének maximális erősítése akkor következik be, ha a kontrasztközeg kinetikájának úgynevezett vaszkuláris fázisa a kontrasztközeg intravaszkuláris (érpályába történő) infúziója vagy bóluszinjekciója után körülbelül az első két percben kialakul. Ez azért következik be, mert egy intravaszkuláris kontrasztközeg plazmakoncentrációja az érpályában történő elegyedés, a hajszálereken át végbemenő diffúzió következtében - amely a szövetek közötti üregek és a vesekiválasztás irányában megy végbe - gyorsan csökken. Ennek következtében a vérerek röntgenképe kialakításának szűk időtartamban, közelebbről a röntgenkontrasztanyag infúziója vagy befecskendezése után néhány percen belül kell megtörténnie. Jelenleg a vérerek röntgenképének kialakítása céljára nem áll rendelkezésre kereskedelmi forgalomban lévő olyan szer, amely hosszabb időn át biztosítja az erezet jó minőségű kontrasztképét. Ennek következtében gyakran ismételt befecskendezés szükséges az erek megfelelő képének a kialakítására. Továbbá a jelenleg alkalmazott arteriográfia (az artériák röntgenképének az elkészítése) általában perkután vagy sebészi katéterezést, fluoroszkópos lokalizálást és ismételt, artériába adott bóluszadagolást igényel az adott érszakasz megfelelő képének kialakítására.

A máj, vese és lép jobban látható képének igénye következtében - különösen áttételek korai kimutatásának céljára - számos kísérletet végeztek olyan kontrasztanyag kidolgozására, amely a mononukleáris fagocitarendszerben (az alábbiakban rövidítve: MPS: „mononuclear phagocyte system”) felhalmozódik. Violante és Fischer [Handbook of Experimental Pharmacology, 73. kötet, Radiokontrasztanyagok, 13. fejezet: „Részecskékből álló szuszpenziók, mint kontrasztközegek” (angolul)] leírják és elemzik azokat a nehézségeket és bonyodalmakat, amelyek egy ilyen közeg tervezése és formálása (kiszerelése, formulázása) során felmerülnek. Ismert, hogy a máj és a lép MPS rendszere fagocltózis útján részecskéket köt meg; a máj és a lép képének kialakítására részecskeformában jelenlévő kontrasztanyagokat, például jódozott olajok - így mákszemolajból származó jódozott etil-észterek, valamint vízben oldható, jódozott kontrasztanyagokat tartalmazó liposzómák - alkalmazását javasolták. Ezeknek az emulzióknak azonban az a sajátsága, hogy intravénásán, szubkután úton vagy liposzómák alakjában alkalmazva megfelelő kontraszterősség elérése céljából elfogadhatatlanul nagy mennyiségű lipidanyagot kell bevinni a szervezetbe. A máj MPS rendszere, azaz a máj Kuppfer sejtjei - ahová a liposzómákat és emulziókat irányítják - megközelítőleg a teljes sejtpopuláció 5 százalékát képezik, míg a többi sejt hepatocíta.

A máj leképezésére szubmikronos méretű, szervetlen radioaktív tórium-dioxid-részecskéket alkalmaztak, és klinikai vizsgálat során igazolták, hogy ezek a kontraszterősséget hatásosan növelik. Ezek alkalmazását azonban megszüntették, mivel részecskéiket a máj rendkívül hosszú ideig visszatartja. Ennek következtében, mivel a tórium inherensen radioaktív, súlyos káros mellékhatások - így neoplazma és fibrózis - léptek fel.

A 4 826 689 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Violante és munkatársai módszert közölnek vízben oldhatatlan szerves vegyületek azonos méretű, nemkristályos, amorf részecskéinek az előállítására, ahol a szerves vegyület valamely szerves oldószerben oldott állapotban van. E leírás egyik megvalósítási módja szerint jodipamid-etil-észtert oldanak dimetil-szulfoxidban. Az idézett szabadalmi leírásban közölt, oldószeres kicsapási módszer azonban oldószerrel szennyezett részecskék keletkezésének a veszélyével jár. Továbbá ezek az oldószerek gyakran toxikusak, és nehéz vagy lehetetlen ezeknek az oldószereknek az eltávolítása olyan mértékben, hogy gyógyászati szempontból diagnosztikai célú képalkotásra elfogadható, csekély koncentrációban legyenek jelen. Ehhez hozzájárul, hogy az amorf anyagok és készítmények általában elfogadhatatlanul kevéssé stabilisak, és/vagy felezési idejük rövid.

A 4 540 602 számú amerikai egyesült államokbeli

HU 208 497 Β szabadalmi leírásban Motoyama és munkatársai közük, hogy egy szilárd hatóanyag vízben oldható, nagy molekulatömegű anyag vizes oldatában porítható, és az ilyen nedves őrlés eredményeként a hatóanyag 0,5 pmnél nagyobb, de 5 pm-nél kisebb átmérőjű részecskékké alakítható. Nem írják le azonban, hogy körülbelül 400 nm-nél kisebb átlagos méretű részecskék állíthatók elő. Valójában többször megkíséreltük a Motoyama és munkatársai által leírt őrlési eljárást, s olyan részecskéket kaptunk, amelyek átlagos átmérője 1 pm-nél jóval nagyobb.

A WO 90/07491 számú PCT közzétételi iratban vízben oldhatatlan, jódozott karbonát-észtereket ismertetnek, és közük, hogy ezek a máj és a lép képének kialakítására alkalmazható kontrasztanyagok. Közlésük szerint a fenti észterek 1,0 mikron nagyságrendű átlagos átmérővel bíró részecskéit a máj és a lép retikuloendoteliális rendszere megköti (felveszi). Az ilyen részecskéket azonban a szokásos mechanikus aprítással, permetszárítási eljárással vagy oldószeres kicsapással állítják elő például úgy, ahogyan ezt a 4 826 689 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás közli.

Jelenleg nincsen kereskedelmi forgalomban teljes mértékben kielégítő röntgenkontrasztanyag a máj és a lép képének kialakítására. Valamennyi - a máj és lép leképezésére javasolt - kontrasztanyagnak és/vagy készítménynek bizonyos hátrányai vannak.

Kívánatos tehát tökéletesített (javított) röntgenkontraszt-készítmények kialakítása érpályák, valamint anatómiai helyek és szervek - így a máj és a lép látható képének kialakítására. Ezen túlmenően nagyon kívánatos olyan intravénásán adagolható röntgenkontraszt-készítmények kidolgozása, amelyek hosszabb időn át kielégítő képet alkotnak, s így vérgyülemek vizualizálását lehetővé teszik.

Azt találtuk, hogy vízben oldhatatlan röntgenkontrasztanyagok felületileg módosított, kristályos, nanométer-nagyságrendű részecskéi (az alábbiakban rövidebben: nanorészecskéi) kivételesen jó feloldásé képeket biztosítanak, és specifikus szöveti vagy folyadékot tartalmazó helyekre, például vérgyülemek helyére, májba, vesébe, csontvelőbe, nyirokcsomókba és lépbe fokozottan irányuló alakban formálhatók. Továbbá, ha ezeket az előnyös röntgenkontrasztanyagokat intravénásán adagoljuk, akkor figyelemreméltóan hosszú időn át jó képet adnak az émendszeren belüli vérgyütemekről.

Közelebbről a jelen találmány olyan röntgenkontraszt-készítményt biztosít, amely lényegében nem-radioaktív, kristályos, szerves felületükön adszorbeált ismert felületaktív szerként álló felületmódosító anyagot hordozó, 10 mg/ml-nél kisebb oldékonyságú röntgenkontrasztanyagból álló részecskéket tartalmaz; a készítmény továbbá gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokat tartalmaz. A száraz részecskék össztömegére számítva a röntgenkontrasztanyag mennyisége 99,9-10 tömeg%, a felületmódosító anyag mennyisége 0,1-90 tömeg%, és a részecskék effektív átlagos mérete 400 nm alatti.

A találmány révén tehetővé válik további módszer kidolgozása diagnosztikai célú röntgenképalkotásra. E módszer abban áll, hogy a vizsgálandó egyén szervezetébe a fentebb leírt, röntgenkontraszt-készítmény hatásos kontrasztot biztosító mennyiségét visszük.

A találmány révén tehetővé válik további módszer kialakítása a fentebb leírt röntgenkontraszt-készítmény előállítására; ennek az eljárásnak az értelmében egy aprító (őrlő) edénybe egy nem-radioaktív, 10 mg/mlnél kisebb oldékonyságú szerves röntgenkontrasztanyagot, cseppfolyós közeget, őrlőközeget és adott esetben felületmódosító szert vezetünk be; a kontrasztanyagot nedvesen őröljük, majd egy felületmódosító szert a cseppfolyós közeggel elegyítünk, ha a felületmódosító szer nem volt jelen az őrlés során, amidőn a körülbelül 400 nm-nél kisebb átlagos méretű részecskéket kialakítottuk; végül a részecskéket az őrlőedénytől és az őrlőközegtől elkülönítjük.

A találmány egyik előnyös jellemző vonása, hogy olyan röntgenkontraszt-készítményeket biztosít, amelyek az érrendszeren belüli vérgyülemek képének hatásos kialakítását váratlanul hosszú időtartamon át, például 2 órán át vagy még tovább lehetővé teszik.

A jelen találmány egy másik előnyös vonása, hogy olyan röntgenkontraszt-készítményeket biztosít, amelyek fokozottan specifikus anatómiai helyekre, például az érrendszeren belüli vérgyülemre, májra, vesére, csontvelőre, nyirokcsomóra vagy lépre irányulnak. Ez lehetővé teszi, hogy az adott hely képét csekélyebb mennyiségű szer alkalmazásával kedvezőbben alakíthassuk ki.

A jelen találmány egy még további előnye, hogy intravénásán befecskendezhető olyan röntgenkontraszt-készítményeket biztosít, amelyek angiográfia során nem igényelnek katéterezést.

A jelen találmány még további előnyös vonása, hogy olyan röntgenkontraszt-készítményeket tesz tehetővé, amelyek jelenleg ismert röntgenkontrasztanyagokat, és/vagy azok származékait nagy koncentrációban tartalmazhatják.

A találmány egy másik előnyös jellegzetessége abban áll, hogy - a jelenleg ismert, szokásos, például polimer vivőanyagokat tartalmazó készítményekkel összehasonlítva - kisebb mennyiségekben adagolva biztosítja a kontrasztanyag kívánt szintjét (koncentrációját), amely a jódtartalom alapján meghatározható.

A jelen találmány szerinti röntgenkontraszt-készítmény olyan 10 mg/ml-nél kisebb oldékonyságú szerves röntgenkontrasztanyag-részecskéket tartalmaz, amelyek felületükön adszorbeált felületmódosító szert hordoznak és 400 nm-nél kisebb effektív átlagos részecskeméretűek.

A jelen találmány gyakorlati megvalósítására alkalmas röntgenkontrasztanyag nem-radioaktív, és egy szerves anyag különálló, kristályos fázisaként van jelen. A kristályos fázis különbözik attól az amorf vagy nem-kristályos fázistól, amely például a fentebb idézett 4 826 689 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt, oldószeres kicsapási módszer eredményeként kialakul. A szerves anyag egy vagy

HU 208 497 Β több, alkalmas kristályos fázisban lehet jelen. A jelen találmány számos típusú kristályos, nem-radioaktív röntgenkontrasztanyaggal megvalósítható; ennek a röntgenkontrasztanyagnak azonban kevéssé oldhatónak, és legalább egy, cseppfolyós közegben diszpergálhatónak kell lennie. A „kevéssé oldható” kifejezés azt jelenti, hogy az adott szer oldékonysága a cseppfolyós diszpergáló közegben - például vízben - 10 mg/ml-nél csekélyebb, előnyösen körülbelül 1 mg/ml-nél kisebb. Előnyös cseppfolyós diszpergáló közegként vizet alkalmazunk. A találmányt gyakorlatilag megvalósíthatjuk azonban más cseppfolyós közegben is, amelyben a választott röntgenkontrasztanyag kevéssé oldható és diszpergálható, ilyenek például: a vizes konyhasóoldatok, például a foszfáttal pufferolt konyhasóoldat (rövidítve: PBS); a plazma; vizes és nemvizes oldatok keverékei, így víz és alkohol keverékei; valamint megfelelő, nemvizes oldószerek, így például az alkohol és a glicerin.

Röntgenkontrasztanyagként jódozott vegyületet alkalmazhatunk, amely lehet aromás vagy nem aromás karakterű. Előnyösen aromás vegyületeket alkalmazunk. A jódozott vegyület molekulánként 1, 2, 3 vagy több jódatomot tartalmazhat. Előnyösen alkalmazhatók olyan anyagok, amelyek molekulánként legalább 2, előnyösen még több, legalább 3 jódatomot tartalmazhat. A kiválasztott jódvegyületek tartalmazhatnak olyan szubsztituenseket, amelyek nem növelik a vegyület oldhatóságát; ilyen szubsztituens például az alkil-ureido-, alkoxi-acil-amido-, hidroxi-acetamido-, butiro-Iaktamido-, szukcinimido-, trifluor-acetamido-, karboxil-, karboxamido-, hidroxil-, alkoxi- és acil-amino-csoport.

A kontrasztanyagok előnyös csoportját képviselik például a jódozott aromás savak különböző észterei és amidjai. Az ilyen észterek előnyösen alkil- vagy szubsztituált alkil-észterek. Az amidok primer vagy szekunder amidok lehetnek, előnyösen alkil- vagy szubsztituált alkil-amidok. A kontrasztanyag lehet például valamilyen szubsztituált trijód-benzoesav - így az acil-, karbamoil- és/vagy acil-metil-csoporttal szubsztituált trijód-benzoesav - észtere vagy amidja. A jódozott aromás savak típusos képviselői például (azonban korlátozás nélkül): diatrizoesav, metrizoesav, jotalaminsav, trimezinsav, joxaglinsav (hexabrix), joxitalaminsav, tetrajód-tereftálsav és a jodipamid. Nézetünk szerint e célra a jodamid és jopirol kevéssé oldható származékai is alkalmasak.

A találmány más, kevéssé oldható származékokkal is megvalósítható; ilyenek például a hidroxilezett, nemionos röntgenkontrasztanyagok észter és éter-származékai. A nemionos kontrasztanyagok példáiként korlátozás jellege nélkül - megemlítjük a következőket: metrizamid, joglunid, jopamidol, jopromid, jogulamid, johexol és más vegyületek (lásd a 4 250 113 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást); a joverzol és más vegyületek (lásd a 4 396 598 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást); nemionos trijódvegyületek (lásd például: Investigative Radiology 19. kötet, 1984 július-augusztus); valamint nemionos dimerek [lásd például: Radiology 142, 115 (1982)]. A találmány gyakorlatba ültethető a jód-metánszulfonamidok, jódozott aromás glükozid és glükózszármazékok, benzamidszármazékok, izoftálainidok, biszvegyületek és bisz-polihidroxilezett acil-amidok kevéssé oldható származékainak segítségével is [lásd például: Handbook of Experimental Pharmacology, 73. kötet: Radiokontrasztanyagok, szerk. M. Sovak, Springer-Verlag, Berlin 56-73. old. (1984)].

Számos fentebb említett, jódozott molekula a monomer alakja mellett dimer formában is (ezeket néha bisz-vegyületeknek nevezik) vagy trimer alakban is előállítható (ezeket néha trisz-vegyületeknek hívják), s ez az e területen jártas szakember számára jól ismert. Úgy gondoljuk, hogy a jelen találmány monomer, dimer, trimer és polimer alakban lévő, kevéssé oldható jódozott vegyületekkel is megvalósítható. Erre a célra példaként említhetők a Sovak fentebb idézett művének 40-53. oldalain leírt vegyületek.

Az előnyösen alkalmazható kontrasztanyagok csoportjainak általános szerkezetét az (A) általános képlet (diatrizoát típus), a (B) általános képlet (jotalamát típus), (C) általános képlet (metrizoát típus) és a (D) általános képlet (jodipamid típus) (a jodipamidban R hidroxilcsoportot jelent) mutatja.

A fenti általános képletekben R O 0

II II jelentése OP¹, alkilén-C-OR¹, -O-alkilén-C-OR¹ vagy

NR²R³ általános képletű csoport lehet, ahol

R¹ alkilcsoportot jelent; és

R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport.

Valamennyi alkilcsoport egymástól függetlenül 1-20, előnyösen 1-8, még előnyösebben 1^1 szénatomos lehet. Az alkiléncsoport előnyösen 1-4 szénatomos, például metilén-, etilén-, propiléncsoport, amelyek adott esetben például valamilyen alkilcsoporttal, így metil- vagy etilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek.

Különösen előnyös kontrasztanyagok például: a diatrizoesav-etil-észter, azaz a 3,5-diacetamido-2,4,6trijód-benzoesav-etil-észter, amely etil-ditrizoát néven [kémiailag: 3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észter] ismert; megfelel annak a fenti (A) képletű vegyületnek, amelyben R jelentése -OCH₂CH₃ csoport (kódjele: WIN 8883); a diatrizoesav etil-glikolát-észtere, kémiailag [3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoil-oxi]-ecetsav-etil-észter, amely diatrizoxiecetsav-etil-észter néven is ismert; megfelel annak a fenti (A) képletű vegyületnek, ahol R jelentése

O

-OCH₂-C-OCH₂CH₃ csoport (kódjele: WIN 12901); valamint a 2-[3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoil-oxi]-vajsav-etil-észter, amely 2-diatrizoxi-vajsavetil-észter néven is ismert (kódjele: WIN: 16318), és megfelel annak a fenti (A) képletű vegyületnek, amelyben R jelentése (I) képletű csoport.

HU 208 497 Β

Várható továbbá, hogy a jelen találmány a WO 90/07491 számú PCT közzétételi iratban leírt, vízben oldhatatlan, jódozott karbonát-észterekkel is megvalósítható.

A fentebb leírt röntgenkontrasztanyagok ismert vegyületek és/vagy a technika jelenlegi állása szerint ismert módon előállíthatók. így például a savak - például a fentebb leírt jódozott aromás savak - vízben oldhatatlan észterei és terminális (végállású) amidjai - általánosan ismert alkilezési vagy amidáló eljárásokkal előállíthatok. Az említett savak és más, kiindulási anyagként alkalmazható savak kereskedelmi forgalomban vannak és/vagy ismert módszerrel előállíthatók. Az alábbiakban leírt példák ismert szintetikus eljárások reprezentatív lehetőségei.

A jelen találmány gyakorlati megvalósításában alkalmazott részecskék felületmódosító szert tartalmaznak. Az e célra alkalmazható felületmódosító szerek ismert felületaktív anyagok és fizikai úton tapadnak a röntgenkontrasztanyag felületére, kémiailag azonban nem lépnek azzal reakcióba. A felületmódosító anyag egyedileg adszorbeált molekulái térhálósodásban lényegében nem vesznek részt. Az alkalmas felületmódosító szerek lehetnek ismert szerves vagy szervetlen, gyógyászatilag alkalmazott vivőanyagok, így különböző polimerek, kis molekulatömegű oligomerek, természetes eredetű anyagok és felületaktív (nedvesítő) szerek. Előnyös felületmódosító anyagokra példaként említjük az alábbiakat:

zselatin, kazein, lecitin (foszfatidek), akácmézga, koleszterin, tragakanta, sztearinsav, benzalkónium-klorid, kalcium-sztearát, glicerin-monosztearát, ketosztearil-alkohol cetomakrogol, emulgeáló viasz, szorbitánészterek; poli(oxietilén)-alkil-éterek, így a makrogoléterek, például a cetomakrogol 1000, a poli(oxi-etilén)ricinusolaj-származékok, a poli(oxi-etilén)-szorbitánzsírsav-észterek, például a kereskedelmi forgalomból beszerezhető Tween^R termékek; polietilén-glikolok, poli(oxi-etilén)-sztearátok; kolloid szilícium-dioxid, foszfátok; nátrium-dodecil-szulfát; (karboximetil)-cellulóz-kalcium, (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium; metilcellulóz, (hidroxi-etil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát, nemkristályos cellulóz; magnézium-alumínium-szilikát; trietanolamin; poli(vinil-alkohol) és poli(vinil-pirrolidon) (PVO). E felületmódosító szerek túlnyomó része a gyógyszerészeti gyakorlatban jól ismert vívőanyag, és részletes leírásuk megtalálható a következő helyen: Handbook of Pharmaceutical Excepients [amelyet együttesen közölt az Amerikai Gyógyszerésztársaság és a Nagy-britanniai Gyógyszerésztársaság, Pharmaceutical Press (1986)].

Különösen előnyös felületmódosító anyagok például: a poli(vinil-pirrolidon), tiloxapol, poloxamerek, például a Pluronic^R F68 és F108, amelyek etilén-oxidból és propilén-oxidból álló tömb-kopolimerek; továbbá a poloxaminok, így a Tetronic^R 908 (Poloxamine 908 néven is ismert), amely propilénoxid és etilén-oxid etilén-diatninnal végbemenő szekvenciális addíciójával kapott tömb-kopolimer (beszerzési helye: BASF cég); valamint a dextrán. lecitin, a szulfoborostyánkősav-nátriumsó-dialkil-észterei, így az Aerosol OT^R, amely a szulfoborostyánkősav-dioktil-észter nátriumsója (beszerezhető az American Cyanamid cégtől); a Duponol^R P, kémiailag nátriumlauril-szulfát (beszerzési helye: Dupont cég); Triton^R X-200, amely alkil-arilpoliéter-szulfonát (beszerzési helye: Rohm & Haas cég); Tween 80, amely poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észter (beszerezhető az ICI Specialty Chemicals cégtől); valamint a Carbowax^R 3350 és 934, amelyek polietilén-glikolok (beszerzési helye: Union Carbide cég). Különösen előnyös felületmódosító anyagnak találtuk a Tetronic 908, Tween, Pluronic F-68 termékeket, valamint a poli(vinil-pirrolidon)-t.

További, alkalmazható felületmódosító szerek például az alábbiak:

dekanol-N-metil-glükamid, n-decil-P-D-glükopiranozid, n-decil-p-D-maltopiranozid, n-dodecil-P-D-glükopiranozid, n-dodecil-p-D-maltozid, heptanoil-N-metil-glükamid, n-heptil-P-D-glükopiranozid, n-heptil-P-D-tio-glükozid, n-hexil-P-D-glükopiranozid, nonanoil-N-metil-glükamid, n-nonil-p-D-glükopiranozid, oktanoil-N-metil-glükamid, n-oktil-P-D-glükopiranozid, oktil-p-D-tio-glükopiranozid.

A felületmódosító anyagoknak egy különösen előnyös csoportját képviselik azok a vízben oldható vagy vízben diszpergálható (H) általános képletű vegyületek, ahol L jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, amelyekben

L’ jelentése kémiai kötés, -O-, -S-, -NH--CONHvagy -SO2NH- képletű csoport;

R⁴ jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan hidrofób alkilcsoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan cikloalkilcsoport; vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilcsoport;

R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

aés b értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy a és b összege legfeljebb 3; és x és y értéke egymástól függetlenül 3, 4, 5, 6vagy 7.

A (Π) általános képletű vegyületek csoportján belül előnyösek azok a termékek, amelyekben R⁴ 6-36 szénatomot tartalmaz, például amelyekben R⁴ jelentése 618 szénatomos n-alkil-csoport; R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport; a értéke 0, és b értéke is 0. A felületmódosító anyagok egy csoportja előállítható úgy, hogy egy megfelelő dikarbonsav-észtert megfelelő monoszacharidaminnal, előnyösen oldószer jelenlétében, 140-200 °C hőmérséklet-tartományban reagáltatunk.

A felületmódosító szerek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők és/vagy ismert eljárásokkal előállít5

HU 208 497 Β hatók. Két vagy több felületmódosító anyag kombinációja is alkalmazható.

A találmány megvalósítása során alkalmazható részecskék úgy állíthatók elő, hogy egy kevéssé oldható röntgenkontrasztanyagot cseppfolyós diszpergáló közegben diszpergálunk, és a szert egy ó'rlőközeg jelenlétében nedvesen őröljük, hogy a kontrasztanyag részecskeméretét körülbelül 400 nm-nél kisebb, effektív átlagos részecskeméretre csökkentsük. A részecskék mérete a felületmódosító szer jelenlétében is csökkenthető. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a részecskéket őrlés után hozzuk érintkezésbe a felületmódosító anyaggal.

A jelen találmány gyakorlati megvalósítása során alkalmazható részecskéket általánosan az alábbi módon állítjuk elő.

A kiválasztott röntgenkontrasztanyagot kereskedelmi forgalomból szerezzük be és/vagy - amint fentebb leírtuk - ismert módon a szokásos durva eloszlásban állítjuk elő. Előnyös, azonban nem feltétlenül szükséges, hogy a durva eloszlású röntgenkontrasztanyag részecskemérete - szitanyílás meghatározás útján - körülbelül 100 pm-nél kisebb legyen. Ha a kontrasztanyag durva részecskemérete körülbelül 100 pm-nél nagyobb, akkor előnyösen úgy járunk el, hogy a röntgenkontrasztanyag durva részecskéit a szokásos őrlési eljárásokkal, például légsugár-befúvatással vagy fragmentáló őrlés útján 100 pm-nél kisebb méretűre csökkentjük.

A kiválasztott, durva eloszlású képalkotó anyagot ezután a cseppfolyós közegben adjuk, amelyben lényegében oldhatatlan, s így premixet (előkeveréket) alakítunk ki. A cseppfolyós közegben a szer koncentrációja körülbelül 0,1-60 tömeg%, előnyösen 5-30 tömeg% között váltakozhat. Előnyös, azonban nem feltétlenül szükséges, hogy a felületmódosító anyag jelen legyen a premixben. A felületmódosító anyag koncentrációja körülbelül 0,1-90 tömeg%, előnyösen 1-75 tömeg%, még előnyösebben 10—60 tömeg%, legelőnyösebben 10-30 tömeg% lehet a hatóanyag és a felületmódosító szer összes tömegére vonatkoztatva. A premix-szuszpenzió látszólagos viszkozitása előnyösen körülbelül 1000 centipoise-nál kisebb.

A premix közvetlenül alkalmazható a nedves őrlésre abból a célból, hogy a diszperzióban az átlagos részecskeméretet 400 nm-nél kisebbre csökkentsük. Előnyösen a pemixet közvetlenül alkalmazzuk, ha az őrlés céljára golyósmalmot alkalmazunk. Úgy is eljárhatunk, hogy a gyógyszerhatóanyagot - és adott esetben a felületmódosító szert - megfelelő keverés alkalmazásával a cseppfolyós közegben diszpergálhatjuk (például hengermalom vagy Cowles típusú keverőberendezés segítségével) mindaddig, amíg homogén diszperziót nem észlelünk, amelyben szabad szemmel nagyobb halmazok nem láthatók. A premixet előnyösen egy ilyen előzetes őrlő-diszpergáló lépésnek vetjük alá, ha az őrlés céljára recirkuláló közeggel üzemelő malmot használunk.

A nedves őrlést bármilyen alkalmas diszperziós malomban - például golyósmalomban, dörzsölőmalomban, vibrátormalomban és közeggel működő malmokban, például homokmalomban vagy gyöngymalomban végezhetjük. A közeggel működő malom előnyös, mivel a kívánt eredmény eléréséhez viszonylag rövidebb őrlési időtartam szükséges, azaz a kívánt részecskeméret megvalósítása gyorsabb. Közeggel végzett őrlés esetén a premix látszólagos viszkozitása előnyösen körülbelül 100 és 1000 centipose között van. Golyósmalomban végzett őrlés során a premix látszólagos viszkozitása előnyösen körülbelül 1 és körülbelül 100 centipose közötti érték. Ezek a tartományok optimális egyensúlyt biztosítanak egyrészt a részecske hatásos aprítása (fragmentációja), másrészt a közeg eróziós hatása között.

A részecskeméret csökkentésének lépésében őrlőközegként választhatunk merev közeget, előnyösen szférikus vagy más alakú részecskéket, amelyek átlagos részecskeméret körülbelül 3 mm-nél kisebb, még előnyösebben körülbelül 1 mm-nél kisebb. Az ilyen közegek a kívánt módon biztosítják a találmány szerinti részecskéket rövidebb feldolgozási időtartammal, valamint kevésbé koptatják az őrlőberendezést. Nézetünk szerint az őrlési őrlőközeg anyagának a megválasztása nem kritikus jellegű; előnyösek azonban azok a közegek, amelyek sűrűsége körülbelül 3 g/cm³-nél nagyobb. Úgy találtuk, hogy a magnéziával stabilizált például 95% ZrO-t tartalmazó - cirkónium-oxid, cirkónium-szilikát és az üveg, mint őrlőközeg olyan részecskéket eredményeznek, amelyek szennyezéstartalma véleményünk szerint röntgenkontraszt-készítmények előállítása szempontjából elfogadható. Úgy véljük azonban, hogy más közegek, például rozsdamentes acél, titán-dioxid, alumínium-oxid és az ittriummal stabilizált 95%-os ZrO szintén alkalmazhatók.

Az őrlés időtartama széles határok között váltakozhat, elsősorban az adott, nedvesen őrlő malomtól függ. Golyósmalmok esetében a feldolgozás egészen 5 napig vagy még hosszabb időn át tarthat. Másrészt 1 napnál kevesebb őrlési idő (tartózkodási idő körülbelül 1 perctől több óráig) is a kívánt eredményhez vezetett egy nagy nyíróhatású közeggel működő malom alkalmazásával.

A részecskék méretét olyan hőmérsékleten kell csökkenteni, amely a képalkotó szert jelentős mértékben nem bomlasztja. Általában 30M0 °C-nál alacsonyabb feldolgozási hőmérséklet előnyös. Kívánt esetben a feldolgozó berendezést egy szokásos hűtőberendezéssel hűthetjük. Az eljárást általában környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre olyan nyomáson, amely egyrészt biztonsága, másrészt az őrlési folyamat szempontjából hatásos. így például golyósmalmok, ugyanígy dörzsölőmalmok és vibrátormalmok esetében környezeti nyomáson dolgozunk. Közeggel végzett őrlés során a nyomás általában 140 kPa-ig terjedhet.

A felületmódosító szert - ha a premixben nincs jelen - az őrlés után kell a diszperzióhoz adnunk a premix céljára előírt mennyiségben. Ezt követően a diszperziót - például erélyes rázással - keverhetjük. Adott esetben a diszperziót ultrahangkezelésnek vethetjük alá, ehhez például ultrahang-energiaforrást al6

HU 208 497 B kaimazhatunk. A diszperziót például olyan ultrahanggal kezelhetjük, amelynek frekvenciája 20-80 kHz; a kezelés időtartama körülbelül 1-120 másodperc.

A képalkotó (leképező) szer és a felületmódosító szer relatív mennyisége széles határok között váltakozhat; a felületmódosító optimális mennyisége például az adott képalkotó szertől és a kiválasztott felületmódosító anyagtól, valamint a felületmódosító anyag kritikus micellakoncentrációjától (ha micellákat képez), a stabilizálószer olvadáspontjától, a stabilizálószer vízoldékonyságától, a stabilizálószer vizes oldatainak felületi feszültségétől függhet. A felületmódosító szer a képalkotó szer felszíni területének 1 m²-ére vonatkoztatva előnyösen körülbelül 0,1-10 mg mennyiségben van jele. A felületmódosító anyag a száraz részecske összes területére vonatkoztatva 0,1-90 tömeg%, előnyösen 175 tömeg%, még előnyösebben 10-60 tömeg%, legelőnyösebben 10-30 tömeg% mennyiségben lehet jelen.

Egyszerű szkrínelő eljárást dolgozhatunk ki, amelynek segítségével összeegyeztethető felületmódosító anyagokat és képalkotó szereket választhatunk ki, amelyek a kívánt részecskék stabilis diszperzióit eredményezik. Elsősorban a kérdéses képalkotó szer durva részecskéit olyan folyadékban, amelyben ez a szer lényegében oldhatatlan, például vízben 5 tömeg/térf.%ban diszpergáljuk, és 60 percig DYNO-MILL (Model KDL, beszerezhető a Willy A. Bachoffen AG Maschinenfabrik cégtől) berendezésben az alábbi körülmények között őröljük:

Órlőedény: vízköpenyes, rozsdamentes acélkamra

A premix áramlási sebessége: 250 ml/perc

Az őrlőedény hasznos térfogata: 555 ml

A közeg térfogata: 472 ml

Az őrlőközeg típusa: 0,5-0,7 mm méretű, ólommentes szilikátüvegből készült gyöngyök (beszerezhető a Glen Mills cégtől)

Recirkuláris idő: 240 perc

Tartózkodási idő: 60 perc

A keverő sebessége: 3000 rpm (fordulat percenként); kerületi sebesség 595 m/perc

Az őrlőedény hűtése: vízzel

A hűtőszer hőmérséklete: 10 °C

Ezután az őrölt anyagot alikvot részekre osztjuk, és a képalkotó szer és felületmódosító anyag összeg tömegére vonatkoztatva 2, 10, illetve 50 tömeg% koncentrációban felületmódosító anyagot adunk hozzá. Ezt követően a diszperziókat 1 percig 20 kHz frekvenciás ultrahanggal kezeljük a halmazok diszpergálása céljából, majd optikai mikroszkóp alatt (1000-szeres nagyítás mellett) részecskeméretelemzést végzünk. Ha stabil diszperziót észlelünk, akkor az adott képalkotó szer és felületmódosító anyag kombinációjának előállítási eljárása a fentebb leírtakkal megegyezően optimálissá tehető. Stabilnak tekintjük a diszperziót akkor, ha nem pelyhesedik, szabad szemmel a részecskék halmozódása legalább 15 percig, előnyösen legalább 2 napig vagy még tovább sem tapasztalható a diszperzió előállítása után. Az előnyös részecskék továbbá nem pelyhesednek, és nem tapadnak össze, ha legalább egy vagy több, alábbi közegben diszpergáljuk: PBS; szimulált gyomor-bélrendszeri folyadék; valamint plazma.

Részecskeméreten a leírásunkban a szakember számára jól ismert, általános mérőmódszerekkel meghatározott, átlagos részecskeméretet értjük. Ilyen mérőmódszer például az ülepedést területen végbemenő áramlás frakcionálása, a foton-korrelációs spektroszkópia és a koronggal végzett centrifugálás. A „körülbelül 400 nm-nél kisebb, effektív átlagos részecskeméret” kifejezés azt jelenti, hogy a részecskék legalább 90%ának a súlyozott átlagos részecskemérete a fentebb említett módszerekkel mérve körülbelül 400 nm-nél kisebb. A találmány előnyös megvalósítása eredményeként az effektív átlagos részecskeméret körülbelül 300 nm-nél kisebb, még előnyösebben körülbelül 250 nm-nél kisebb. A találmány egyes megvalósítási módjainak eredményeként körülbelül 200 nm-nél kisebb, effektív átlagos részecskeméretet értünk el. Az effektív átlagos részecskeméret szempontjából előnyös, ha a részecskék legalább 95%-ának, még előnyösebben legalább 99%-ának a mérete a hatásos átlagnál, például 400 nm-nél kisebb. A találmány különösen előnyös megvalósítási módjainak eredményeként lényegében az összes részecskék mérete 400 nm alatt van. A találmány egyes kiviteli módjai azt eredményezik, hogy lényegében az összes részecskék mérete 250 nmnél kisebb.

Amint az alábbi példákból kitűnik, a jelen találmány szerinti olyan röntgenkontraszt-készítmény, amely kristályos 3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észterből álló részecskéket tartalmaz, amely részecskék felületén adszorbeált Tetronic-908 anyag van (az átlagos részecskeméret 166 és 188 nm között van), különösen alkalmasnak bizonyult vérgyülemek és a lép képének a kialakítására. Olyan röntgenkontrasztanyag-készítmény, amely diatrizoesav-etil-glikolát-észter-kristályokból álló részecskéket tartalmaz, amely részecskék felületén adszorbeált Tetronic-908 van jelen (átlagos részecskeméret 238 nm) különösen jól alkalmazható a máj képének megalkotására). A nyirokcsomók kedvezően leképezhetők olyan röntgenkontrasztanyag-készítmények alkalmazásával, amelyek kristályos 3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észterből álló, 170-315 nm méretű, felületükön adszorbeált Tetronic-908 anyagot hordozó részecskékből állnak.

Nem érthető teljes mértékben, hogy miért nyerhetők stabil, nem halmodózó diszperziók a fentebb leírt finom részecskékből szűk részecskeméretű megoszlásban, a találmány szerinti őrlési eljárás útján. E bejelentés szerzői nem kívánják elkötelezni magukat elméleti mechanizmusok mellett, azonban feltételezik, hogy intravénás adagolás esetén az átlagos részecskeméret az adott képalkotó anyaggal kapcsolatban, valamint a választott felületmódosító anyag, továbbá a felületmódosító anyag részecskén végbemenő adszorpciójának a mértéke befolyásolja a szer megmaradását a vérgyülemben vagy eljutását (irányítását) egy specifikus hely7

HU 208 497 Β re, például az MPS-rendszerbe. Nézetünk szerint bizonyos kisebb részecskék, például körülbelül 200 nm átlagos méretnél kisebb részecskék különösen hajlamosak arra, hogy a vérgyülembe visszaáramoljanak. Véleményünk szerint a májban, lépben és csontvelőben lévő MPS-rendszer fogad be nagyobb részecskéket.

A jelen találmány szerinti röntgenkontraszt-készítmények a fentebb leírt részecskéket és e célra alkalmas vivőanyagot tartalmazzák. így például a részecskék diszpergálhatók valamilyen vizes folyadékban, amely a röntgenkontrasztanyag számára vivőanyagként szolgál. További, alkalmas vivőanyagok például: folyékony vivőanyagok, így a kevert vizes és nemvizes oldószerek, például a víz és alkoholok; valamint nemvizes oldószerek, például az alkohol; gélek; gázok, így a levegő; továbbá a porok. A röntgenkontrasztanyag-készítmény a fentebb leírt részecskéket körülbelül 1-99,9, előnyösen 2-45, még előnyösebben 10-25 tömeg% mennyiségben tartalmazhatja; a készítmény többi része vivőanyagból, adalékanyagból és más hasonló anyagokból áll. Figyelembe vehetők olyan készítmények is, amelyek a részecskéket közel 100 tömeg% mennyiségben tartalmazzák, ha a készítmény liofilizált formában van.

A találmány szerinti röntgenkontrasztanyag-készítntény előállításának egyik módja abban áll, hogy első lépésben egy nem radioaktív röntgenkontrasztanyagot, egy folyékony közeget, egy őrlőközeget és adott esetben egy felületmódosító anyagot viszünk az őrlőedénybe; egy második lépésben nedves őrlést végzünk, hogy a röntgenkontrasztanyag részecskéinek méretét körülbelül 400 nm-nél kisebbre csökkentsük; majd a részecskéket és adott esetben a folyékony közeget az őrló'edénytó'l és az őrlőközegtől - például leszívatással, szűréssel vagy bepárlással - elkülönítjük. Ha a nedves őrlés során felületmódosító anyag nincs jelen, akkor ez később is a részecskékhez keverhető. Gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagként a folyékony közeget, leggyakrabban vizet alkalmazhatjuk. Az eljárást előnyösen aszeptikus körülmények között végezzük. Ezt követően a röntgenkontrasztanyag-készítményt sterilizálhatjuk. A sterilizálást végezhetjük polietilénglikolok, például PEG 400 jelenlétében (beszerezhető a J. T. Baker Chemical Co. cégtől), nátrium-dodecil-szulfát és/vagy kaprilsav jelenlétében, amelyek sterilizálás során minimálisra csökkenthetik a részecskék méretének növekedését.

A röntgenkontrasztanyag adagolandó dózisát jól ismert módszerrel választhatjuk meg úgy, hogy kielégítő kontraszterősítő hatást érjünk el. Az adag általában számos képalkotási eljárás során - a vizsgálandó egyén 1 kg testtömegére vonatkoztatva 50 és 350 mg jód között van. Egyes alkalmazások - például limfográfia esetében alacsonyabb dózisok, például 0,5-20 mg/kg jódnak megfelelő szer is alkalmazható.

A röntgenkontrasztanyag-készítmény egy vagy több szokásos adalékanyagot is tartalmazhat, amelyek a röntgenkontrasztanyag sajátságait szabályozni és/vagy fokozni képesek. Ilyen célokra alkalmazhatók például: sűrítőszerek, például dextrán vagy emberi szérumalbumin; pufferok; a viszkozitást szabályozó szerek; szuszpendálószerek; peptizálószerek; alvadásgátlószerek; a keveredést elősegítő szerek; valamint az egyéb hatóanyagok. Specifikus adalékanyagokra példaként említjük a következőket: mézgák, cukrok, például dextrán; emberi szérumalbumin; zselatin, nátrium-alginát, agar, dextrin. pektin, valamint (karboximetil)-cellulóz-nátriumsó. Ilyen adalékok, felületaktív szerek, tartósítószerek például a találmány szerinti készítménybe foglalhatók.

A találmány értelmében a diagnosztikai célú képalkotás egyik módszere - orvosi alkalmazás céljára abban áll, hogy egy ilyen vizsgálatra szoruló egyén szervezetébe a fentebb leírt röntgenkontraszt-készítmény hatásos kontrasztot biztosító mennyiségét adagoljuk. Emberi egyéneken kívül a vizsgálandó alany más emlős, például kutya, nyúl, macska, majom, birka, sertés, ló, szarvasmarha is lehet. Ezt követően az egyén testének legalább az adagolt röntgenkontrasztanyagot tartalmazó részét röntgensugárzásnak vetjük alá, s így a kontrasztanyag jelenlétének megfelelő röntgenképet kapunk. Ez a röntgenkép vizualizálható (láthatóvá tehető). E célra bármilyen röntgensugár-vizualizáló eljárás, előnyösen nagy kontrasztot biztosító módszer, például számítógépes tomográfia alkalmazható a szokásos módon. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a röntgenképet röntgensugarakra érzékeny foszfor-ezüst-halogenid fényképészeti filmen közvetlenül megfigyeljük.

A jelen találmány szerinti készítmények több úton adagolhatok; az adagolás útja az eljárás típusától és a vizsgálandó szövet anatómiai elhelyezkedésétől függ. így például az adagolást végezhetjük intravaszkulárisan (artériába vagy vénába) katéteren át; vagy intravénásán befecskendezéssel; adagolhatunk végbélen át (rektálisan); szubkután úton; intramuszkulárisan; közvetlenül valamely sérülésbe; adagolhatunk intratekálisan, intraciszternálisan (agykamrába); az adagolást végezhetjük orálisan, belégzéssel (inhalációs úton); vagy adagolhatunk közvetlenül valamilyen testüregbe, például ízületi kép kialakítása céljából (artrográfia).

A fentebb részletezett, előnyös alkalmazásokon például vérgyülem, máj, lép és nyirokcsomók képének kialakításán - kívül a találmány szerinti röntgenkontraszt-készítmények várhatóan alkalmazhatók lesznek, mint angiográfiás, urográfiás, mielográfiás, gyomorbélrendszeri, kolecisztográfiás, kolangiográfiás, artrográfíás, méh-petefészek-kontrasztközegek, valamint orális és bronchográfiás kontrasztközegek.

A jelen találmány jelentős előnyöket biztosít az oldószeres lecsapást eljárásokkal előállított készítményekhez viszonyítva, amelyeket például Violante és munkatársai közölnek a 4 826 689 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Ez utóbbi eljárások nemkristályos, oldószerrel szennyezett részecskék képződéséhez vezetnek. Mint fentebb megjegyeztük, az ilyen oldószerek gyakran toxikusak, és eltávolításuk a gyógyászati szempontból elfogadható szintre csökkentéssel nehézkes vagy lehetetlen. Egy oldószernek gyógyászati szempontból elfogadható szintre csökkentése gyakran olyan költséggel jár, hogy gazdasági szempontból elfogadhatatlan. Violante és

HU 208 497 Β munkatársai közük, hogy a részecskék előállítására olyan kémiai kicsapási eljárást dolgoztak ki, amellyel azonos méretű, vízben oldhatatlan radiopak kontrasztanyagok általánosan alkalmazott eljárással együttjáró nehézségei kiküszöbölhetők. Valójában az idézett szabadalmi leírás - a jelen találmánytól eltérően - azt állítja, hogy a részecskeméret módosítására és szabályozására szolgáló fizikai módszerek problematikusak, azaz olyan készítményeket eredményeznek, amelyek részecskeátmérő-tartománya elfogadhatatlanul széles, és toxicitása nagy.

Továbbá, a liposzómákkal és emulziókkal összehasolítva a jelen találmány szerinti kontrasztanyagrészecskéket tartalmazó készítmények jódtartalma sokkal magasabb. Ezért a kívánt kontraszterősség elérése céljából - amit egy adott jódmennyiség tesz lehetővé - kisebb anyagmennyiség alkalmazható. Továbbá a jelen találmány szerinti röntgenkontrasztanyag-készítmények általában stabilabbak a tárolás során, mint a technika jelenlegi állása szerint ismert lipidjellegű és amorf készítmények. A találmányt az alábbi nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

3,5-Diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észter [WIN 8883 kódjelű anyag; (A) általános képletű vegyidet, ahol R jelentése -OCH^CVH^ csoport] előállítása

1,01 kg (1,65 mól) diatrizoesavat 8,11 liter száraz Ν,Ν-dimetil-formamidhoz adunk, majd erélyes keverés közben a kapott szuszpenzióhoz óvatosan 274 g (1,99 mól) porított kálium-karbonátot adagolunk. Az adagolás során erős gázfejlődés figyelhető meg. Mielőtt a szuszpendált szilárd anyag teljesen feloldódik, egy másik szilárd anyag kezd leválni a karbonát adagolásának vége felé. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 608 g (3,90 mól) etil-jodidot csepegtetünk hozzá, és másnapig szobahőmérsékleten keverjük. Ezalatt a reakcióelegy csaknem homogénné válik. A reakcióelegyet 25 ml vízbe öntjük, szűrjük, a szilárd csapadékot vízzel mossuk, és vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd termékként 962 g (91%) hozammal kapjuk, olvadáspont: 280-290 °C (bomlás közben).

Elemanalízis a C₁₃H₁₃J₃N₂O₄ összképlet alapján: számított: C % = 24,32, H % = 2,05, N % = 4,36; kapott: C % = 24,27, H % = 1,93, N % = 4,28.

Nanokristályos WIN 8883 készítmény előállítása

Nanokristályos WIN 8883 készítményt úgy állítunk elő, hogy 12,0 g WIN 8883 anyagot, 2,0 g Tetronic908 nedvesítőszert és 100 ml 1 mm méretű ZrO gyöngyöt (beszerzési helye: Zircoa, Inc. cég) 200 ml térfogatú szélesszájú üvegedénybe helyezünk. A ZrO-gyöngyöket előkezeltük oly módon, hogy ionmentesített vízben 24 órán át, majd 1 órán át 1 M kénsavoldatban 115 rpm fordulatszámmal hengereltük, utána bőségesen öblítettük desztillált vízzel, és levegőn szárítottuk.

Az elegyhez 60 ml ionmentesített vizet adunk, majd U.S. Stoneware típusú malomban (784 CVM modell) 14 napig 115 rpm fordulatszámmal hengereljük. Ennek az időszaknak a végén a részecskékből álló szuszpenziót eltávolítjuk az 1 mm méretű ZrO közegtől szívás és/vagy szűrés útján (lásd alább), és 120 ml térfogatú, barna üvegedénybe helyezzük. A szuszpenziót durva szűrők sorozatán vezetjük át (pórusméretük sorjában 10 mikron, 5 mikron, 3 mikron) a gravitáció hatása alatt (Nucleopore „polikarbonát” szűrők, Microstar, Inc. cég), és steril műanyag tubusokba helyezzük (osztott Kimble edények síkzárral).

A nanokristályos WIN 8883 készítmény tulajdonságainak a jellemzése

A fentebb leírtak szerint előállított WIN 8883 szuszpenziót egyrészt részecskeméretével, másrészt zéta-potenciáljával jellemeztük; e célra Malvern Zeta Sizer ΠΙ eszközt alkalmaztunk (beszerzési helye: Malvern Instruments, Ltd.). A szuszpenzió kis alikvot részét megközelítőleg 20 ml 25 mM foszfátpufferoldathoz adtuk (pH = 7,0) elemzés céljából. E hígított mintát a foton-korrelációs spektroszkópiás elemzés céljábólfényszóró cellába helyezzük. A méretet az erősséggel súlyozott értékben adtuk meg. Azt találtuk, hogy az átmérő átlagosan 166 nm, és a zéta-potenciál értéke -2,3 mV. A részecskék méreteloszlása meglepően szűk tartományban van.

További vizsgálatok során tanulmányoztuk ezeknek a mintáknak a fizikai stabilitását szimulált gyomornedvvel szemben (amelyet az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyvének előírása szerint készítettünk; e szimulált gyomornedv pepszint tartalmazott, és pH-értékét sósavval 2,5-re állítottuk); továbbá foszfáttal pufferolt konyhasóoldattal szemben (25 mM nátrium-foszfát-oldat, amely 0,9% konyhasót tartalmaz, beszerzési helye: Cellgro cég); valamint patkányplazmával szemben (azaz fehér, hím Sprague Dawley patkányokból vett plazmával szemben). A mintákat a fenti folyadékhoz adva mikroszkópos vizsgálattal halmozódást (összetapadást) vagy pelyhesedést nem észleltünk.

A képkialakítás vizsgálata nanokristályos WIN

8883 alkalmazásával in vivő körülmények között (10% WIN 8883, 2% Tetronic-908 vízben)

A fentebb leírtak szerint szuszpenziót készítünk WIN 8883 anyagból, azzal az eltéréssel, hogy 6,0 g WIN 8883 terméket és 1,2 g Tetronic-908 terméket alkalmazunk (azaz a WIN 8883 koncentrációja 10 tömeg/térf.%). A szuszpenziót a fenti leírás szerint jellemeztük: átlagos részecskemérete 166 nm-nek, zéta-potenciálja -2,3 mV-nak adódott. A továbbiakban a készítményt valamennyi folyadékstabilitási próbának alávetettük, és egerekbe fecskendezve káros hatásokat nem észleltünk. E készítményt injekciós fecskendővel körülbelül 3 kg testtömegű nyulak fülvénájába fecskendeztük a nyúl tomográfiás számítógépes leképezésének vizsgálata céljából. A leképezést (képkialakítást) a befecskendezés után a vese, lép és máj területén a befecskendezés után 5, 30, illetve 60 perccel végeztük.

HU 208 497 Β

Az adagot 0,3 ml/kg-tól 3,0 ml/kg-ig (azaz 30 ing/kgtól 300 mg/kg-ig) változtattuk - ez megfelel körülbelül 16 mg/kg - 160 mg/kg jódnak - ami lényeges figyelmet érdemel a röntgenkontraszt erősítése szempontjából.

A kialakított képek a röntgensugárzás sűrűségének növekvését igazolták a vérgyülemben, a májban és a lépben, különösen a befecskendezés után 5 perccel. A vérgyülemben észlelt erősödés a befecskendezés után 30 perccel csökkent, és a befecskendezés után 60 perccel lényegében már nem volt észlelhető. A májban megfigyelt kontraszterősödés ebben az időszakban lényegében állandó maradt. A lép röntgenképe az idő előrehaladtával erősödött. A legalacsonyabb adag bizonyult a legkevésbé alkalmasnak, a középső dózis (azaz 2 ml/kg, azaz 200 mg/kg) némileg hatásosabb volt, és a legmagasabb dózis (tehát 3 ml/kg, azaz 300 mg/kg) jelezte a legkifejezettebben a vérgyülemet.

2. példa

A képkialakítás vizsgálata nanokristályos WIN

8883 alkalmazásával in vivő körülmények között (20% WIN 8883, 3,3% Tetronic-908 vízben)

Az 1. példában leírt módon szuszpenziót készítünk WIN 8883 anyagból, azzal az eltéréssel, hogy az őrlést 8 napon át végezzük. A kapott szuszpenziót az 1. példában leírt módon jellemezve az átmérő átlagos értékét 180 nm-nek találtuk. A stabilitást különböző folyadékokban az 1. példa szerint határoztuk meg. A készítmény PBS-ban és patkányplazmában stabilisnak bizonyult, a szimulált gyomor-bélrendszeri folyadékban enyhe halmozódást figyeltünk meg.

A készítményt fecskendő segítségével körülbelül 3 kg testtömegű nyulak fülvénájába befecskendezve vizsgáltuk a készítmény hatását számítógépes-tomográfias képalkotásra. A leképezést a befecskendezés után 5, 30, illetve 60 perccel végeztük a vese, lép, máj és a mellkasi üreg területén. A dózist változtattuk (0,5 ml/kg, 1,0 ml/kg és 1,5 ml/kg adagot alkalmaztunk, ami megfelel 100 mg/kg, 200 mg/kg, illetve 300 mg/kg vegyületnek, azaz megfelel 59 mg/kg, 118 mg/kg, illetve 176 mg/kg jódnak).

A kapott képek tanúsága szerint a röntgensugárzás sűrűsége fokozódott a vérgyülemben, májban és lépben, különösen a befecskendezés után 5 perccel. A vérgyülem kontrasztjának fokozódása jól észlelhető volt a mell üreg röntgenképén a szívkamrákban. Ez a hatás a befecskendezés után 30 perccel lényegesen csökkent, és a befecskendezés után 60 perccel lényegében már nem volt észrevehető. A májon belül a kontraszt erősödése ebben az időszakban lényegében állandó maradt. A lép képe az idő előrehaladtával erősödött. E hatásokat az összes dózisszinteken megfigyeltük; a sugárzás sűrűsége a dózis csökkenésével párhuzamosan csökken.

A befecskendezés után 7 és 22 nappal felvett képek világosan mutatták, hogy a lép röntgensugárzási sűrűsége csökkent.

3. példa

A képkialakítás vizsgálata nanokristályos WIN

8883 alkalmazásával in vivő köriilménvek között (20% WIN 8883, 3,3% Tetronic-908 PBS-ban)

A fentebb leírtak szerint szuszpenziót készítettünk WIN 8883 anyagból azzal az eltéréssel, hogy víz helyett PBS-t alkalmaztunk. A PBS-t a pH szabályozására és a vérrel megközelítőleg azonos ozmolalitás elérésére alkalmaztuk. Az így kapott részecskéket az 1. példa szerint jellemeztük. Úgy találtuk, hogy átlagos méretük 159 nm, zéta-potenciáljuk 3.5 mV. E szuszpenzió pH-értékét 9,5-nek mértük, ozmolalitása 249 mOsm/kg-nak adódott. A gyomorbélrendszeri, szimulált folyadékban enyhe halmozódást figyeltünk meg, míg PBS-hoz vagy patkányplazmához adva halmozódást vagy pelyhesedést nem észleltünk.

A készítményt fecskendő segítségével körülbelül 3 kg testtömegű nyulak fülvénájába fecskendeztük, és vizsgáltuk a készítmény hatását számítógépes-tomográfiás képalkotásra. A leképezést a befecskendezés után 5, 30, illetve 60 perccel a vesék, lép, máj és mellkasi üreg területén végeztük. 0,5 ml/kg, 1,0 ml/kg, illetve

1.5 ml/kg (azaz 100 mg/kg, 200 mg/kg, illetve 300 mg/kg vegyület, ami megfelel 59 mg/kg, 118 mg/kg, illetve 176 mg/kg jódnak) dózisokat alkalmaztunk.

A képek igazolták, hogy a vérpályák, máj és vese röntgensugárzásának sűrűsége felerősödött. A lép képére kifejtett hatás a befecskendezés után 5 perccel nem volt nagyobb kifejezett, viszont a vérgyülemek képe drámai módon felerősödött; ez jól látható volt a szívkamrák és a nagy, hasi és mellkasi erek röntgenképén. A lép képe az idő előrehaladtával (azaz a befecskendezés után 30 perccel) erősödött, míg a vérgyülem képe ebben az időszakban közepesen állandó maradt, ezzel jelezve a kontrasztosság javulását (a vérgyülemről alkotott kép szempontjából) az 1. és 2. példákban megfigyelt képpel összehasonlítva. A máj kontrasztossága ugyanígy közepesen állandó maradt e periódusban. A befecskendezés után 60 perccel a máj és a vérgyülem képének sűrűsége halványulni kezdett, míg a lép képe erősebben kontrasztos maradt. A befecskendezés után 7, illetve 22 nappal végzett képkialakítás azt mutatta, hogy a lép képe az idő előrehaladásával a leképezés előtti sugárzási sűrűségre tért vissza.

4. példa

A képkialakítás vizsgálata nanokristályos WIN

8883 alkalmazásával in vivő körülmények között (20% WIN 8883, 3,3% Tetronic-908, foszfát-pufferban)

Az 1. példa szerint szuszpenziót készítettünk WIN 8883-ból azzal az eltéréssel, hogy oldatfázisként víz helyett mérsékelten koncentrált foszfát-pufferoldatot alkalmaztunk (0,1 M, pH-értéke 7,5). Ennek eredményeként a szuszpenzió pH-értéke (7,5) fiziológiai szempontból elfogadható volt, ugyanígy az ozmolalitása (344 mOsm/kg) is. Az őrlés időtartama 22 órára

HU 208 497 Β csökkent. A szuszpenziót az 1. példában leírt módon jellemeztük, s így az átlagos részecskeméretet 258 nmnek találtuk.

Az így kapott készítményt a 2. és 3. példákban leírt módon képkialakításra alkalmaztuk. A képek tanúsága szerint a vérgyülem képe alig eró'södött, viszont a máj képe drámai mértékben eró'södött, és a vese, valamint a lép képe is némileg eró'sebbé vált a befecskendezés után perccel. Ez jelentó's hatásnak tekinthető, és nézetünk szerint részben a részecskeméret eredménye. A befecskendezés során és a kísérlet egész időtartama alatt a nyulak pusztulását nem észleltük. A vérgyülemnek a befecskendezés után 5 perccel megfigyelt erősödése a befecskendezés után 30 perccel megszűnt. A máj képének és a vese képének erősödése a befecskendezés után 30 perccel és 60 perccel egyaránt észlelhető volt, bár 60 perccel a befecskendezés után már csökkent.

5. példa

A képkialakítás vizsgálata nanokrístályos WIN

8883 alkalmazásával in vivő körülmények között [10% WIN 8883, 1% nedvesítőszer, l%poliszorbát 20 (azaz Tween 20) és 5% mannit]

A WIN 8883 anyagból az 1. példa szerint szuszpenziót állítottunk elő azzal az eltéréssel, hogy csak g WIN 8883-at (azaz 10% WIN 8883-at) használtunk fel és nedvesítőszerként C₁₈H₃₇CH₂[CON(CH₃)CH₂(CHOH)₄CH₂OH]₂ anyagot alkalmaztunk - amelynek molekulája egy alkil-farokrészt és hidrofil egységként két nemciklusos cukorrészt (azaz fejrészt) tartalmaz - 0,6 g/60 ml koncentrációban, valamint poliszorbát 20 (Tween 20) terméket 0,6 g/60 ml koncentrációban. A szuszpenzióhoz 5% mannitot hozzáadva az oldatot a vérrel azonos osmolalitásra állítottuk az első, őrlő folyamat befejezése után. Az így kapott szuszpenziót az 1. példa szerint jellemeztük, és úgy találtuk, hogy átlagos részecskemérete 194 nm. A folyadék stabilitását az 1. példa szerint értékeltük ki: azt találtuk, hogy szimulált gyomor-bélrendszeri nedvben, PBS-ban és patkányplazmában stabilis.

A fenti készítményt az 1. példában leírt módon alkalmaztuk képkialakításra azzal az eltéréssel, hogy csak a középső dózist (azaz 1,5 ml/testtömeg kg dózist) adagoltuk. A kapott képek szerint a máj röntgensugárzásának kontrasztossága erősödött, a vérgyülemé nem erősödött a befecskendezés után 5 perccel, 30 perccel, illetve 1 órával. A készítmény adagolása a nyulakon káros mellékhatásokat nem okozott.

6. példa [3,5-bisz(Acetil-amino)-2,4,6-tríjód-benzoil-oxi]ecetsav-etil-észter előállítása [WIN 12901 kódjelt!' anyag, az (A) képletben R jelentése -OCH?-(CO)OCH₂CH₃]

175 ml száraz Ν,Ν-dimetil-formamidhoz (a továbbiakban DMF) 63,6 g (0,100 mól) nátrium-diatrizoátot és 14,7 g (0,120 mól) klór-ecetsav-etil-észtert adunk, és a reakcióelegyet gőzfürdőn 6 órán át melegítjük, majd forrón szűrjük, a szűrletet szobahőmérsékletre hűtjük, és 500 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrőn lévő szilárd terméket vízzel mossuk. Ezután a szilárd terméket 350 ml forró DMF-ban oldjuk, szűrjük, és egyenlő térfogatú vizet adunk hozzá. A keveréket lehűtjük, szűrjük, a csapadékot vízzel mossuk, és másnapig 100 °C hőmérsékleten szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet fehér por alakjában 53,0 g (76%) hozammal kapjuk, olvadáspont: 269,5—

270.5 ’C.

Elemanalízis a C_I5H_!SJ₃N₂O₆ összegképlet alapján: számított: C % = 25,'13, H % = 2,15, N % = 54,4; kapott C % = 25,80, H % = 2, 77, N % = 53, 8.

A képkialakítás vizsgálata nanokrístályos WIN

J2901 alkalmazásával in vivő körülmények között (10% WIN 12901, 2% Tetronic-908 vízben)

Az 1. példa szerint WIN 12901 anyagból szuszpenziót készítettünk azzal az eltéréssel, hogy 6 g (azaz 10%) WIN 12901 anyagot azzal az eltéréssel, hogy 6 g (azaz 10%) WIN 12901 anyagot és 1,2 g (azaz 2%) Tetronic-908 terméket alkalmaztunk. A szuszpenziót 4 napig őröltük. Az így kapott részecskéket az 1. példában leírt módon jellemeztük. Mérésünk szerint az átlagos részecskeméret 238 nm-nek adódott. Az 1. példában leírt kiértékelés szerint a folyadék a szimulált gyomornedvvel, PBS-val és patkányplazmával szemben stabilis.

Az így kapott készítményt az 1. példában leírt módon képkialakításra alkalmaztuk. A kapott képek azt mutatták, hogy a vérgyülem, máj és vese röntgenkontrasztja a befecskendezés után 5 perccel erősödött; a máj és a vese kontrasztja a befecskendezés után 30 perccel erősödött; továbbá a máj és vese kontrasztja némileg csökkent a befecskendezés után 60 perccel. Különösen élessé vált a máj kontrasztja.

7. példa

A képkialakítás vizsgálata nanokrístályos WIN

12901 alkalmazásával in vivő körülmények közölt (20% WIN 12901, 3,3% Tetronic-908, 100 mM foszfát-pufferbeti)

A WIN 12901 anyagból szuszpenziót állítottunk elő az 1. példában leírt módon azzal az eltéréssel, hogy víz helyett 100 mM foszfát-puffer-oldatot alkalmaztunk (pH-értéke 6,5). A pufferoldatot a készítmény pH-értékének és ozmolalitásának szabályzására alkalmaztuk. Az így kapott részecskéket az 1. példában leírt módon jellemeztük, és átlagos méretüket 289 nm-nek találtuk. A minták pH-értéke 6,5-nek, ozmolalitásuk 344 mOsm/kg-nak adódott. A folyadék stabilitását az 1. példában leírt módon értékeltük ki, és azt tapasztaltuk, hogy a készítmény PBS-val, szimulált gyomornedvvel és patkányplazmával szemben stabilis.

A készítményt az 1. példában leírt módon képkialakításra alkalmaztuk azzal az eltéréssel, hogy

1.5 ml/testtömeg kg dózisban adagoltuk. E vizsgálatok azt mutatták, hogy a befecskendezés után 5 és 30 perccel a máj kontrasztja erősödött, a vér kontrasztja nem fokozódott. A készítmény minimális mértékben maradt

HU 208 497 B a lépben, és a befecskendezés után 60 perccel már szóródott. A vese kontrasztja a befecskendezés után 30 és 60 perccel erősödött. A befecskendezés után 60 perccel a máj képe az eredeti röntgenkép kontrasztosságára állt vissza.

8. példa [3,5-bisz(Acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoil-oxi]vajsav-etil-észter előállítása [WIN 16318 kódjelű anyag, az (A) képletben R jelentése -O(CH₂CH₃)(CO)-OCH₂CH₂]

500 ml száraz DMF-hoz 159 g (0,250 mól) nátrium-diatrizoátot és 54,5 g (0,280 mmól) 2-bróm-vajsavetil-észtert adunk, a reakcióelegyet gőzfürdőn 20 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 3 liter hígított ammónium-hidroxid-oldatba öntjük. A szilárd csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és levegó'n szárítjuk. Az így kapott szilárd terméket 50%-os vizes etanolból csontszenes derítéssel átkristályosítjuk, s így két generációt kapunk, amelyet másnapig 100 °C hőmérsékleten szárítunk. így a cím szerinti vegyületet fehér por alakjában 121 g (66%) hozammal kapjuk, olvadáspont: 288-290 ’C (bomlás közben).

Elemanalízis a C₁₇H_I9J₃N₂O₆ összegképlet alapján: számított: C % - 28,05, H % - 2,63, N % = 52,3; kapott: C % = 28,36, H % = 2,55, N % = 52,3.

A képkialakítás vizsgálata nanokristályos WIN \6318 alkalmazásával in vivő körülmények között (10% WIN 16318, 2% Tween 80, 100 mM foszfátoldatban)

A WIN 16318 jelű anyagból nanorészecskés szuszpenziót állítottunk elő az 1. példában leírt módon azzal az eltéréssel, hogy csak 6 g (azaz 10%) WIN 16318 terméket alkalmaztunk; továbbá 1,2 g más felületmódosító szert, azaz Tween 80 terméket (2% mennyiségben) adtunk hozzá: valamint a folyadékbázist 100 mM foszfát-pufferoldattal (pH-értéke 7,5) egészítettük ki. Ezt azzal a céllal végeztük, hogy a készítmény pH-értckét és ozmolalitását szabályozzuk. A részecskéket az

1. példában leírt módon jellemeztük. 14 napos őrlés után a részecskék átlagos méretét 219 nm-nek találtuk. A készítmény pH-értéke 7,8-nak, ozmolalitása 348 mOsm/kg-nak adódott. Vizsgáltuk a készítmény stabilitását folyadékokban az 1. példában leírt módon, és kimutattuk, hogy PBS-val és patkányplazmával szemben stabilis.

9. példa

Limfográfiás kép kialakítása nanokristályos WIN

8883 alkalmazásával

Az 1. példában leírt módon szuszpenziót állítottunk elő megközelítőleg 3 kg testtömegű nyulak nyirokrendszerének a leképezésére (képének kialakítására) számítógépes tomográfia segítségével. A szuszpenziót perkután úton, a nyulak talpába adagoltuk 0,03 ml/kg dózisban, és az adagolás után 9 órával vettük fel a képet. A tomográfiás képek azt mutatták, hogy megnövekedett azoknak a nyirokcsomóknak a röntgenkontrasztja, amelyek felelősek a készítménnyel kezelt nyúl anatómiai területének a feltisztulásáért. Fokozott kontrasztosságot figyeltünk meg egy héttel a befecskendezés után is; ezt követően a nyirokcsomók röntgenkontrasztossága a normális szintekre csökkent.

10. példa

A 3. példában leírt módon készítményt állítottunk elő, amelynek részecskemérete 169 nm. E készítménnyel képet alakítottunk ki patkányokon 3 ml/kg (100 mg/kg vegyület, azaz 352 mg/kg jód) adagolása után. Ezzel az adaggal a vérgyülemróTlegalább 2 órán belül a vegyület beadagolása után kitűnő kontrasztot kaptunk.

A következő táblázatban további találmány szerinti röntgenkontrasztanyag/feiületmódosító anyag kombinációkat adunk meg feltüntetve az elért szemcseméretet is.

Táblázat

Pclda száma	Kontrasztanyag WIN jele	%	Felületmódosító anyag típusa	%	Részecskeméret (nm)
1.	8883	10	SA90HCO/Twe- cn20/Mannitol	0,5/0,5/1	194
2.	16318	10	Twcen80	2	201
3.	8883	19	T908/PEG400	3/5	411
4.	8883	20	SA90HCO/F108	1/2	162
5.	16318	10	T908	2	251
6.	8883	16.7	PVP/DOSS	1,7/0,45	286
7.	8883	20	T908/Mannitol	3,3/5	249
8.	8883	20	T908/MannitoI/PEG400	3,3/5/10	253
9.	8883	20	SA90HCO/F108	1,8/2	199
10.	8883	20	Tyloxapol	3	185
11.	67591	5	T908/SA90HCO	2/1	192
12.	8883	15	SDS/Tyloxapol	0,1/3	204

HU 208 497 Β

Példa száma	Kontrasztanyag WIN jele	%	Felületmódosító anyag típusa	%	Részecskeméret (nm)
13.	8883	15	DOSS/Tyloxapol	0,1/3	182
14.	8883	10	DA/T908	2/1	113
15.	8883	10	DA	2	83
16.	16318	10	Tyloxapol	3,4	289
17.	8883	15	Tyloxapol/DOSS	4/0,2	197
18.	8883	20	Tyloxapol/Cholic	3,5/1,5	130
19.	8883	15	Tyloxapol/Cholic/DOSS	3,5/1,5/0,2	265
20.	8883	20	F108/SA90HCO	2/1	163
21.	8883	15	F108/Tween20/DOSS	2/1/0,2	367
22.	8883	15	T908/DOSS	3/0,2	230
23.	8883	15	T908/PEG400/DOSS	3,5/10/0,4	240
24.	8883	15	T908/PEG400/DMPG	3,5/10/0,4	235
25.	16923	15	Tyloxapol	4	244
26.	65312	15	Tyloxapol	4	247
27.	67721	15	Tyloxapol	4	207
28.	67722	15	Tyloxapol	4	186
29.	8883	15	DMPG/Tyloxapol	0,2/3	188
30.	12901	15	T908	4	220
31.	8883	15	DMPG	0,4	230
32.	8883	15	DMPG/T908	0,4/3	238
33.	67585	15	Tyloxapol	4	202
34.	67593	15	Tyloxapol	4	187
35.	67638	5	SA90HCO/F108	1/2	165
36.	8883	15	T1508/DOSS	3,5/0,2	256
37.	67722	15	Tyloxapol/DOSS	4/0,2	158
38.	67722	15	T908/PEG400	3,5/10	145
39.	67722	15	OlinlOG/Albumin	2/0,67	227
40.	67995	18	Tyloxapol	4,8	246
41.	67995	18	T908	4,8	159
42.	67995	18	Tween80	4,8	183
43.	67901	17.7	Tyloxapol	4,72	214
44.	67901	17.7	T908	4,72	224
45.	67901	17.7	Tween80	4,72	179
46.	67995	18	T908	4,8	174
47.	67722	15	T1508/DOSS	3,5/0,1	197
48.	67754	17.1	T908	4,56	175
49.	67754	17.1	Tween80	4,56	168
50.	8883	15	T908/DMPG	3,5/0,08	283
51.	67975	18.45	T908	4,92	176
52.	67591	19.5	T908	5,2	173
53.	68165	18.75	T908	5	334
54.	68060	19.2	T908	5,12	228
55.	8883	20	PVA	4	170
56.	8883	15	Tween20	5	232

HU 208 497 Β ?

Pclcla szama	Kontrasztanyag WIN jele	%	Felületmódosító anyag típusa	%	Részecskeméret (nm)
57.	8883	20	F108/SA90HCO	2/1	163
58.	12901	15	Tyloxapol	4	228
59.	67722	15	Olin 10G	4	228
60.	8883	15	T1508/DMPG	3,5/0,05	158
61.	67722	15	T1508/DOSS	3,5/0,2	233
62.	63394	3	Pluronic F68	10	231
63.	63394	3	Pluronic F68	20	314
74.	63394	3	Pluronic F68	50	313

A röntgenkontrasztanyagok képletét rajzainkon mutatjuk be. A WIN 67638 és WIN 67591 diatrizoesav funkciós származéka.

A felületmódosító anyagoknál alkalmazott rövidítések illetve jelölések a következő anyagokat fedik:

1. SA90HCO C₁₈H₃₇-CH₂[CON(CH₃)CH₂(CHOH)₄CH₂OH]₂

2. Tween 20 polioxi-etilén-szorbitán-zsírsav-észter (ICI cég terméke)

3. Tween 80 polioxi-etilén-szorbitán-zsírsav-észter (ICI cég terméke)

4. T908 propilén-oxid és etilén-oxid etilén-diaminnal végbemenő szekvenciális addíciójából származó, tetrafunkciós tömb-kopolimer (Tetronic™-908, BASF cég terméke)

5. PEG 400 polietilén-glikol (J. T. Baker cég terméke)

6. F108 etilén-oxid és propilén-oxid tömb-kopolimer (Pluronic™-F108 BASF cég terméke)

7. PVP polivinil-pirrolidon

8. DOSS dioktil-szulfoszukcinát

9. SDS nátrium-dodecil-szulfát

10. DA diatrizoesav .Tyloxapol 4-(l,l,3,3-tetrametil-butil)-fenolformaldehiddel és oxiránnal képzettpolimerje

12. Cholic kolsav-nátriumsó (Sigma cég terméke)

13. DMPG dimirisztoil-foszfatidil-glicerin

14. Olin 10G p-izononil-fenoxi-poli(glicidol) (Olin cég terméke)

15. T1508 propilén-oxid és etilén-oxid etilén-diaminnal végbemenő szekvenciális addíciójából származó, tetrafunkciós tömb-kopolimer (Tetronic™-1508, BASF cég terméke)

Claims (17)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Röntgenkontraszt-készítmény, azzal jellemezve, hogy 1-99,9 tömeg% mennyiségben lényegében nem-radioaktív, kristályos, szerves, felületükön adszorbeált ismert felületaktív szerből álló felületmódosító anyagot hordozó, 10 mg/ml-nél kisebb oldékonyságú röntgenkontrasztanyagból álló részecskéket és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaz, és a száraz részecskék össztömegére számítva a röntgenkontrasztanyag mennyisége 99,9-10 tömeg%, a felületmódosító anyag mennyisége 0,1-90 tömeg%, és a részecskék effektív átlagos mérete 400 nm alatti. (Elsőbbsége: 1991. 01. 25.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 300 nm-nél kisebb effektív átlagos méretű részecskéket tartalmaz. (Elsőbbsége: 1991.01. 25.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 200 nm-nél kisebb effektív átlagos méretű részecskéket tartalmaz. (Elsőbbsége: 1991. 01. 25.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 100 nm-nél kisebb effektív átlagos méretű részecskéket tartalmaz. (Elsőbbsége: 1991.01. 25.)
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy röntgenkontrasztanyagként jódozott aromás vegyületet tartalmaz. (Elsőbbsége: 1991.01.25.)
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készít40 mény, azzal jellemezve, hogy röntgenkontrasztanyagként a diatrizoesav észterét tartalmazza. (Elsőbbsége: 1991.01.25.)
7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy röntgenkontrasztanyag45 ként jotalaminsav, trimezinsav vagy jodipamid valamely észterét vagy amidját tartalmazza. (Elsőbbsége: 1992.01.24.)
8. 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy röntgenkontrasztanyag50 ként 3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észtert tartalmaz. (Elsőbbsége: 1991.01.25.)
9. 9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy röntgenkontrasztanyagként [3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoiI-oxij55 ecetsav-etil-észtert vagy 2-[3,5-bisz(acetil-amino)2,4,6-trijód-benzoil-oxij-vajsav-etil-észtert tartalmaz. (Elsőbbsége: 1991. 12. 19.)
10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy vivőanyagként valamilyen

    60 vizes folyadékot tartalmaz. (Elsőbbsége: 1991.01.25.)

    HU 208 497 Β
11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a részecskéket 10-25 tömeg% mennyiségben tartalmazza. (Elsőbbsége: 1991.01. 25.)
12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy felületmódosító anyagként a propilén-oxid és etilén-oxid etilén-diaminnal végbemenő szekvenciális addíciójából származó, tetrafunkciós tömb-kopolimert tartalmaz. (Elsőbbsége: 1991.01.25.)
13. 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy felületmódosító anyagként egy (II) általános képletű vegyületet tartalmaz, ahol a (II) képletben

    L jelentése (a), (fa), (c) vagy (d) általános képletű csoport, amelyekben

    L’ jelentése kémiai kötés, -O-, -S-, -NH-, -CONHvagy -SO₂NH- képletű csoport;

    R⁴ jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan hidrofób alkilcsoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan cikloalkilcsoport; vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilcsoport;

    R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

    a és b értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy a és b összege legfeljebb 3; és x és y értéke egymástól függetlenül 3, 4, 5, 6 vagy 7. (Elsőbbsége: 1992. 01. 24.)
14. 14. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy lényegében kristályos 3,5-diacetamid-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észterből álló, felületükön adszorbeált, a propilén-oxid és etilén-oxid etilén-diaminnal végbemenő szekvenciális addíciójából származó, tetrafunkciós tömb-kopolimert hordozó részecskéket tartalmaz. (Elsőbbsége: 1991. 01. 25.)
15. 15. Az 1. igénypont szerinti készítmény azzal jellemezve, hogy lényegében kristályos diatrizoesav-etilglikolát-észterből álló, felületükön adszorbeált, a propilén-oxid és etilén-oxid etilén-diaminnal végbemenő szekvenciális addíciójából származó, tetrafunkciós tömb-kopolimert hordozó részecskéket tartalmaz. (Elsőbbsége: 1991. 12. 19.)
16. 16. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy lényegében kristályos 2-[3,5-bisz(acetilamino)-2,4,6-trijód-benzoil-oxi]-vajsav-etilén-diaminnal végbemenő szekvenciális addíciójából származó, tetrafunkciós tömb-kopolimert hordozó részecskéket tartalmaz. (Elsőbbsége: 1991.12.19.)
17. 17. Eljárás röntgenkontraszt-készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy

    - egy őrlőedénybe egy nem-radioaktív, 10 mg/mlnél kisebb oldékonyságú szerves röntgenkontrasztanyagot, cseppfolyós közeget, 3 mm-nél kisebb átlagos méretű részecskékből álló, merev őrlőközcget és adott esetben felületmódosító anyagot viszünk;

    - a kontrasztanyagot nedvesen őröljük, majd - ha a felületmódosító anyag az őrlés során nem volt jelen - egy felületmódosító anyagot keverünk a cseppfolyós közeghez, így körülbelül 400 nmnél kisebb átlagos méretű részecskéket állítunk elő; végül

    - a részecskéket az őrlőedénytől és az őrlőközegtől elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1991.01. 25.)

    HU 208 497 Β Int.CI.⁵: A61 K49/04