HU207945B - Process for producing neuropeptide-y-antagonisticpharmaceutical compositions containing imidazolyl-alkyl-guanidine derivative - Google Patents

Process for producing neuropeptide-y-antagonisticpharmaceutical compositions containing imidazolyl-alkyl-guanidine derivative Download PDF

Info

Publication number
HU207945B
HU207945B HU91979A HU97991A HU207945B HU 207945 B HU207945 B HU 207945B HU 91979 A HU91979 A HU 91979A HU 97991 A HU97991 A HU 97991A HU 207945 B HU207945 B HU 207945B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
propyl
guanidine
pyridin
ethyl
imidazol
Prior art date
Application number
HU91979A
Other languages
English (en)
Other versions
HU910979D0 (en
HUT57044A (en
Inventor
C Martin Michel
Peter Johann Moersdorf
Heidrun Engler
Helmut Schickaneder
Kurt-Henning Ahrens
Original Assignee
Heumann Pharma Gmbh & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heumann Pharma Gmbh & Co filed Critical Heumann Pharma Gmbh & Co
Publication of HU910979D0 publication Critical patent/HU910979D0/hu
Publication of HUT57044A publication Critical patent/HUT57044A/hu
Publication of HU207945B publication Critical patent/HU207945B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás NPY-antagonista hatású guanidinszármazékokat, illetve sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előál lítás ára.
A neuropeptid Y (NPY) 36 aminosavból álló peptid, amelyet eredetileg sertésagyból izoláltak [Tamemoto K., Proc. Natl. Sci., USA 79, 5485 (1982)], de az emberi központi és periferikus idegrendszerben is találtak ilyen pepiidet.
Az NPY a noradrenalinnal együtt fokozza a vaszkuláris szimpatikus tónust. Az NPY szisztémás alkalmazása az érfal-ellenállás hosszú ideig tartó emelkedéséhez vezet. Boublik és társai [Boublik, J. H., Scott, N. A., Brown, M. R. és Rivier, .1. E., J. Med. Chem. 32, 597 (1989)] arra mutattak rá, hogy az NPY részes a magas vérnyomás kialakulásában is.
Az előbbiekből következően NPY-antagonisták potenciálisan új utat jelentenek a magas vérnyomás kezelésében. Eddig azonban nem voltak ismeretesek NPYantagonisták.
A DE-OS 35 12 084, 35 28 214, 35 28 215 és 36 31 334, valamint az EP-OS 0 199 845 sz. szabadalmi dokumentumokból már megismerhetők olyan (I) általános képletű alapvázzal rendelkező guanidinszármazékok, melyek hisztamin-H2-antagonista és hisztamin-Hi-antagonista hatással rendelkeznek. E dokumentumok szerint ezek a vegyületek farmakológiai tulajdonságaik következtében kardiotonikumként vagyis a szív összehúzó erejét fokozó vegyületként alkalmazhatók. Ennek folytán az említett származékokat akut és krónikus szívelégtelenség kezeléséhez javasolják.
Azt tapasztaltuk, hogy az alábbiakban leírt vegyületek az említett kardiotonikus és pozitív inotrop hatástól függetlenül nem várt módon neuropeptid-Y-antagonista hatással is rendelkeznek. A neuropeptid Y (NPY) hatóanyagot 1982-ben fedezték fel; ez egy 36 aminosavból álló endogén peptid. Az eddig ismertté vált NPY-aníagonisták mind peptidek vagy fehérjék voltak, mimellett a legtöbb eddig leírt NPY hatású peptid az NPY-hoz igen közelálló kémiai szerkezetű volt [vö. Metulsky H. J. és Michel M. C.: Am. J. Physiol. 255, 880 (1988)].
így tehát eddig egyáltalán nem volt ismeretes nem fehérje-szerkezetű NPY antagonista anyag. Igen meglepő felismerésünk volt, hogy az igénypontjainkban meghatározott, önmagukban már ismert guanidinszármazékok NPY-antagonista hatással rendelkeznek, és ezért előnyösen felhasználhatók NPY-antagonizáló hatású gyógyászati készítmények előállítására. Az eddigi irodalomban a legcsekélyebb utalás sem található ama, hogy ezek vagy hasonló szerkezetű guanidinszármazékok ezzel az általunk felismert hatással rendelkeznének, és az ismert guanidinszármazékok eddig ismert farmakológiai tulajdonságai (hisztamin-H2- és -Hrantagonista és kardiotonikus hatás) sem nyújtottak alapot arra a feltételezésre, hogy NPY-antagonista gyógyszerként lehetne őket alkalmazni.
A találmány tárgya tehát hatóanyagként (Π) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazó NPY-antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítása, a képletben
R jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és ezekben
R1 jelentése halogénatommal és/vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített piridilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport;
R3 jelentése fenilcsoport vagy halogénatommal és/vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített piridilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két halogénatommal adott esetben helyettesített fenilcsoport;
Z jelentése egyszerű kötés, oxigén- vagy kénatom;
n és p értéke egymástól függetlenül 2 vagy 3.
A fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vegyületek neuropeptid-Y-antagonista hatásuk alapján különösen alkalmasak a magas vérnyomás gyógykezelésére.
A (II) általános képletű vegyületek körében elsősorban azok előnyösek, amely képletben R az alábbi csoportok valamelyiket képviseli:
2- (difenil-metoxi)-etil-,
3- (4-fluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil-,
3-(3,4-difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil-,
3-(3,5-difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil-,
3-(4-klór-fenil)-3-(piridin-2-iI)-propil-,
3-(3,4-diklór-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil-,
3- (4-fluor-fcnil)-3-(piridin-3-il)-propil-,
2- [N-(5-bróm-3-metiI-piridin-2-il)-benzil-amino]etil-,
4- (5-bróm-3-metil-piridin-2-il)-butil,
3- (5-bróm-3-metil-piridin-2-il)-propil-,
4- (5-bróm-piridin-2-il)-butil-,
3-(5-bróm-piridin-2-il)-propil-,
3-(4-klór-fenil)-3-fenil-propil-,
3-(4-fluor-fenil)-3-fenil-propil-csoport.
Különösen előnyös hatásúak a jelen leírás 1-8. példájában leírt alábbi vegyületek:
•N'-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N2-{2-[(piridin-3i 1)-metil-tio]-etil} -guanidin (1)
N1-[3-(lH-imidazoI-4-il)-propil]-N2-(3,3-difenilpropil)-guanidin (2)
N1-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N2-[2-(piridin-2il-amino)-etil]-guanidin (3)
N1-{3-[(5-bróm-3-metil-pirÍdin-2-il)-amino]-propil }-N2-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin (4)
N'[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N2-[2-(difenil-metoxi)-etil]-guanidin (5)
N'-fS-ÍS^-difluor-fenilj-S-Ípiridin^-ilj-propil]N2-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin (6)
N1-{2-[N-(5-bróm-3-metil-piridin-2-il)-bcnzil-amino]-etil]-N2-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin (7)
N’-[4-(5-bróm-3-metil-piridin-2-il)-butil]-N2-[3(1 H-imidazol-4-il)-propil]-guanidin (8)
A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazott vegyületeknél ismert vegyületekről van szó, melyeket a fent megadott szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások szerint lehet előállítani.
HU 207945 Β
A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek neuropeptid-Y-antagonista hatását Motulsky és Michel módszerével [Motulsky, Η. J., Michel, M. C., Am. J. Physiol. 255, 880 (1988)] bizonyítottuk.
Ennél a módszernél az NPY által indukált sejten belüli Ca^-koncentráció-növekedést a HEL-sejtekben (Humán Erythroleukemia-sejtek) fluorimetrikusan mérjük Fura-2-vel mint indikátorral. Az adott feltételek között az NPY a sejten belüli Ca^-koncentrációnak koncentrációtól függő növekedésére hat a specifikus NPY-receptor stimulációján keresztül. ’
A vizsgálandó antagonisták gátló hatásának méréséhez 10'4-10'6 koncentrációban adagoljuk az anyagokat az inkubációs közegbe. Ez után ismét egy NPY-hatásgörbét határozunk meg.
A találmány szerint alkalmazott guanidin-vegyületek jobbra tolják az NPY-koncentrációs hatásgörbét. A jobbratolódás a Schild-Plot-analízis szerint kompetitív. Az anyagok ennek folytán antagonizálják az NPY-hatást.
Az alábbi táblázatban pA2 értékként adjuk meg a Ca^-koncentráció növekedésének gátlására vonatkozólag az 1-8. példában leírt vegyületekkel kapott mérési eredményeket:
Vegyület (példa száma) pA2 (Ca^-növekedés gátlása)
1. 4,0
2. 4,42
3. 4,05
4. 5,24
5. 4,0
6. 4,72
7. 5,88 '
8. 5,04
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott különösen előnyös vegyületek előállítását az alábbi példákban ismertetjük.
1. példa
Nl-[3-( lH-imidazol-4-il)-propil]-lA{2-[(piridin-3il)-metil-tio]-etil/-guanidin-trihidro-klorid
0,85 g (2 mmól) N-benzoil-N’-[3-(imidazol-4-il)propiI]-N-{2-[(pirid-3-il)-metil-tio]-etil]-guanidint 6 óra hosszat 45 ml 18%-os sósavban hevítünk. A reakcióelegy lehűtése után a keletkezett benzoesavat dietiléteres extrakcióval eltávolítjuk, a vizes fázist vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot nagy vákuumban szárítjuk. 0,78 g (91%) száraz, erősen higroszkópos habot kapunk.
C15H22N6S.3HC1 (427,8)
Móltömeg (MS): számított: 318,16267;
talált: 31846299
MS: m/z (rel. int. [%]) = 318 (M+3), 168 (17), 125 (29), 95 (51), 93 (100), 92 (57), 44 (89).
’H-NMR-adatok δ = 1,87 (m) 2 H, (dg-DMSO, IMS 2,62 (t) 2 H, mint belső standard) 2,73 (t) 2 H,
3,0-3,7 (m) 4 H,
4,10 (s) 2 H,
7,3-8,3 (m) 6 H, 4 H
D2O-val cserélhető 8,5-9,1 (m) 4 H, ppm.
2. példa
N^-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-}fl-(3,3-difenilpropil)-guanidin-dihidro-kloríd ' 0,84 ,g (1,8 mmól N-benzoil-N’-[3-(imidazol-4-il)propil]-N-(3,3-difenil-propil)-guanidint 45 ml 20%-os sósavban 7 óra hosszat hevítünk visszafolyatás alkalmazásával. A reakcióelegyet az 1. példa szerint dolgozzuk fel.
Hozam: 0,67 g (86%) higroszkópos, nem-kristályos szilárd anyag.
C22H27N5.2HCI (434,4)
MS: m/z (rel. int. [%]) = 362 ([M+H]+, 84), 167 (54), 109 (100), 91 (60) (FAB-módszer).
’H-NMR-adatok: 5 = l,81(m)2H, (d6-DMSO, IMS 2,27 (dt) 2 H, mint belső standard) 2,68 (t) 2 H,
3,02 (ra) 2 H, 3,16 (m) 2 H,
4,10 (t)lH,
7,15-7,6 (m) 13 H,
2H, D2O-val cserélhető
7,80 (m) 2 H, D2O-val cserélhető 8,99 (d) 1 H, ppm.
3. példa
Nl-[3-( lH-imidazol-4-il)-propil]·ΐΆ·[2-(ρίήάίη-2il-amino)-etil]-guanidin-trihidro-klorid
1,21 g (3,1 mmól)N’-benzoil-N2-[3-(lH-imidazol-4il)-propil]-N3-[2-(piridin-2-il-amino)-etil]-guanidinből és 20 ml konc. sósavból 0,93 g (76%) színtelen, higroszkópos szilárd anyagot kapunk.
CmH^C^N, (396,75) ’H-NMR-adatok: δ = 1,80-2,21 (m) 2 H, (CD3OD,TMS 2,69-3,00 (m) 2 H, mint belső standard) 3,37 (t) 2 H,
3,57-3,83 (m) 4 H,
4,8 (széles) 8 H, D2O-val cserélhető
6,96 (t)lH,
7,22 (d) 1H,
7,44 (s)lH, 7,83-8,16 (m) 2 H, 8,87 (s) 1H, ppm.
4. példa
Ní-(3-[(5-bróm-3-metil-piridin-2-il)-amino]-propil}dfi-[3-(lH-Ímidazol-4-il)-propil]-guanidÍnhidro-jodid
1,50 g (3,37 mmól) 3-[(5-bróm-3-metil-piridin-2il)-amino)-propil]-izotiuronium-jodidot és 0,42 g (3,37 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint 20 ml aceto-nitrilben 3 óra hosszat főzünk visszafolyatás alkalmazásával.
A reakciókeveréket lehűtés után vákuumban bepá3
HU 207 945 Β roljuk, és a maradékot kovasavgélen ctil-acctát/metanollal (70; 30) kromatográfiásan tisztítjuk. A főfrakcióból vákuumban történő bepárlással 0,41 g (23%) színtelen, amorf szilárd anyagot kapunk.
C16H25BrJN7 (522,24)
Ή-NMR-adatok: δ = 1,93 (m) 4 H (CD3OD,TMS 2,12 (s) 3 H mint belső standard) 2,69 (t) 2 H
3,2-3,6 (m) 6 H
4,9 (széles) 6 H,
D2O-val cserélhető 6,95 (s) 1 H 7,40 (d) 1 H 7,69 (s) 1 H
7,93 (d) 1 H, ppm.
5. példa
N]-[3-(]H-imidazol-4-il)-pmpil]-ifi-[2-(difenilmetoxi )-etil]-guanidin-hidiO-jodid
a) N’-benzoil-N^P-difenil-metoxij-etilj-tiokarbamid
7,8 g (34 mmól) 2-(difenil-metoxi)-etil-amint cs 5,6 g (34 mmól) benzoil-izotiocianátot 60 ml etil-acetátban 2 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten. A kicsapódott szilárd anyagot leszívatjuk, kevés ctil-acetáttal mossuk és etanolból átkristályosítjuk. 11,1 g (83%) színtelen kristályos anyagot kapunk, o.p. 126— 127 ’C.
C23H22N2O2S (390,5)
b) S-metil-N-[2-(difenil-metoxi)-etil]-izotiuronium-jodid
11,1 g (28 mmól) N'-benzoil-N2-[2-(difenil-metoxi)-etil]-tiokarbamidot 200 ml metanolban és 60 ml vízben 4,15 g (30 mmól) kálium-karbonáttal 40 percig főzünk. Utána az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz 20 ml vizet adunk és a vizes fázist 30 ml diklór-metánnal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etanolban felvesszük és 2,1 ml (33 mmól) metil-jodiddal 20 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ez után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, amikor is 11,4 g (94%) színtelen, nagy viszkozitású olajat kapunk.
C17H21JN2OS (428,3)
c) N1-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N2-[2-(difenilmetoxi)-etil]-guanidin-hidrojodid
1,73 g (4 mmól) S-metil-N-[2-(difenil-metoxi)etil]-izotiuronium-jodidot és 0,50 g (4 mmól) 3-(lHimidazol-4-il)-propil-amint 20 ml acetonitrilben 3 óra hosszat főzünk visszafolyatás alkalmazása mellett. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, utána a maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk diklórmetán/metanol (80 : 20) alkalmazásával; 1,41 g (70%) színtelen, amorf szilárd anyagot kapunk.
C22H28.TN5O (505,4)
Ή-NMR-adatok: δ = 1,7-2,1 (m) 2 H, (CD3OD,TMS 2,7 (t) 2 H, mint belső standard) 3,1-3,8 (m) 6 H,
4,9 (széles) 5 H,
D02-vel cserélhető 5,6 (s) 1 H, 7,0 (s) 1 H,
7,2-7,6 (m) 10 H, 8,0 (s) 1 H, ppm.
6. példa
N{-[3-(3,5-difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil]^-(3-( 1 H-imidazol-4-il)-propil]-guanidiii-tríhidro-klorid
a) N'-benzoil-N2-[3-(3,5-difluor-fenil)-3-(piridin2- il)-propil]-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin
1,24 g 3-(3,5-dífluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil-amint és 1,59 g (5 mmól) N-benzoil-difenil-imído-karbonátot 20 ml metilcn-kloridban 20 percig keverünk szobahőmérsékleten. Ez után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, az olajos maradékot 30 ml piridinben felvesszük és 0,65 g (5,2 mmól)
3- (lH-imidazol-4-il)-propil-amin hozzáadása után 45 perc alatt 100 ’C-ra hevítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 5%-os sósavban felvesszük és dietil-éterrel extraháljuk. Végül az anyagot ammóniával alkalizáljuk, metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A reakcióterméket kovasavgélen (Kieselgel 60 PF254 gipsztartalmú) preparatív rétegkromatográfia alkalmazásával elkülönítjük és tisztítjuk. (Eluálószer; kloroform/metanol, 99,5 : 0,5, ammónia - atmoszféra). Az eluátum bepárlása után 1,3 g (52%) színtelen, amorf szilárd anyagot kapunk.
C28H28F2N6O (502,6)
Ή-NMR-adatok: δ = 1,96 (m) 2 H, (CDC13, TMS 2,3 (széles) 1 H, mint belső standard) 2,6-2,8 (m) 3 H,
3,34 (széles) 2 H,
3,5 (széles) 1 H,
3,9 (széles) 1 H,
4,17 (dd) 1 H,
6,6-7,8 (m) 11 H, 8,12 (d) 2 H, 8,58 (d) 1 H,
10,3-10,9 (széles)
H, D2O-val cserélhető, ppm.
b) N1-[3-(3,5-difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propiljN2-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin
0,76 g (1,5 mmól) N'-benzoil-N2-[3-(3,5-difluorfenil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)propil] guanidint 40 ml 20%-os sósavban 10 óra hoszszat hevítünk visszafolyatás alkalmazása mellett. Végül a sósavas oldatot háromszor dietil-éterrel extraháljuk, vákuumban szárazra pároljuk, cs nagy vákuumban szárítjuk.
Hozam: 0,65 g (85%) trihidroklorid, higroszkópos, amorf szilárd anyag formájában.
C21H24F2N6.3HC1 (507,8)
MS (FAB-módszer): m/z (rel. int. [%]) = 399 ([M+H]+, 80), 232 (100), 204 (18), 109 (60), 100 (36), 95(11).
HU 207 945 Β
Ή-NMR-adatok: δ = 1,85 (m) 2 Η, (DMSO-d6, IMS 2,35-2,65 (m) 2 H, mint belső standard) 2,72 (t) 2 H,
3,0-3,3 (m) 4 H, 4,78 (t)lH,
7,16(dd)lH, 7,36 (d) 2 H, 7,51 (s)lH,
7,62 (s) 2 H, D2O-val cserélhető
7,76 (dd) 1H; 8,02 (m) 3 H, 2 H, DO2-vel cserélhető,
8,32(dd)lH,
8,75 (d) 1H, 9,05 (s)lH,
14,45 (széles) 1H, DO2-vel cserélhető, 14,8 (széles) 1H, DO2-vel cserélhető, ppm.
7. példa
Ni-{2-[N-(5-bróm-3-metil-piridin-2-il)-benzil-amino]-etil/-N2-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidin-trlhidroklorid
1,15 g (2,0 mmól) N'-benzoil-N^tN-íő-bróm-Smetil-piridin-2-il)-benzil-amino]-etil-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidint 20 ml konc. sósavban 20 óra hosszat főzünk. A vizes oldatot kb. felére bepároljuk és 3x20 ml dietil-éterrel extraháljuk.
Ez után a vizes fázist szűrjük, vákuumban szárazra pároljuk és még kétszer 20-20 ml absz. etanollal vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk.
C22H3.BrCl3N7 (579,80)
Ή-NMR-adatok: δ = 1,80-2,18 (m) 2 H, (CD30D,TMS 2,61 (s) 3 H, mint belső standard) 2,89 (t) 2 H,
3,34 (t) 2 H, 3,60 (m) 2 H,
3.83 (m) 2 H, 4,15 (t) 2 H,
4,9 (széles) 7 H, 7,37-7,55 (m) 6 H,
8.84 (d) 1H, 8,92 (d) 2 H, ppm.
8. példa
Nl-[4-(5-bróm-3-metil-piridin-2-il)-butil]-N2-[3(lH-imidazol-4-il)-propil]-guaniditi-írihidroklorid
1,00 g (2 mmól) Ν'-ΐ3εηζοί1-Ν2-[4-(5-^όιη-3-πιεtil-piridin-2-il)-butil]-N3-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]guanidint 20 ml konc. sósavban 18 óra hosszat főzünk. Lehűtés után az oldatot 40 ml-re hígítjuk, és a vizes oldatot 4x20 ml dietil-éterrel extraháljuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kétszer 20 ml absz. etanolban felvesszük és bepároljuk. A kapott nyers terméket ez után nátrium-metiláttal kezeljük és alumínium-oxidon etilacetát/metanollal (1:1) kromatografáljuk. A terméket 20 ml absz. etanollal még egyszer bepároljuk, ezzel 0,62 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen higroszkópos szilárd anyag formájában.
C17H2gBrCl3N6 (502,71)
Ή-NMR-adatok: δ = 1,68-2,22 (m) 6 H, (CD3OD,IMS 2,61 (s) 3 H, mint belső standard) 2,91 (t) 2 H,
3,05-3,52 (m) 6 H, 4,95 (széles) 7 H,
7,61 (s) 1H, 8,89 (d)lH,
9,10 (d) 2 H, ppm.

Claims (11)

  1. ' SZABADALMI IGÉNYPONTOK *
    1. Eljárás hatóanyagként (Π) általános képletű guanidinszármazékot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - a képletben
    R jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és ezekben
    R1 jelentése halogénatommal és/vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített piridilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport;
    R3 jelentése fenilcsoport vagy halogénatommal és/vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített piridilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy két halogénatommal adott esetben helyettesített fenilcsoport;
    Z jelentése egyszerű kötés, oxigén- vagy kénatom; n és p értéke egymástól függetlenül 2 vagy 3 azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot és/vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve NPY-antagonista hatású készítménnyé alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a hatóanyag és a vivő és/vagy egyéb segédanyagok keverékét a magas vérnyomás gyógykezelésére alkalmas készítménnyé alakítjuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (Π) általános képletű guanldinszármazékot alkalmazunk, amely R helyén
    2-[(piridin-3-il)-metil-tio]-etil-,
    3,3-difenil-propil-,
    2- [(piridin-2-il)-amirto]-etil-,
    3- [(5-bróm-3-metil-piridin-2-il)-amino]-propil-,
    2- (difenil-metoxi)-etil-,
    3- (3,5-difluor-fenil)-3-(piridin-2-il)-propil-,
    2-[N-(5-bróm-3-metil-piridin-2-il)-benzil)-amino]etil- vagy
  4. 4- (5-bróm-3-metil-piridin-2-il)-butil-csoportot tartalmaz.
    4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N'-P-ílH-imidazoMil)-propil]-N2-{2-[(piridin-3-il)-metil-tio]-etil}-guanidint vagy valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
    HU 207 945 Β
  5. 5. Az 1, vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N'-fB-ClH-imidazol-4-il)-propil]-N2-(3,3-difenil-propil)-guanidint vagy valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hogy hatóanyagként N’-[3-(lHimidazol-4-il)-propil]-N2-[2-(piridin-2-il-amino)-etil]guanidint vagy valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N*-{3-[(5bróm-3-metil-piridin-2-il)-amino]-propil}-N2-[3(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidint vagy valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N'-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N2-[2-(difenil-metoxi)-etil]-guanidint vagy valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N’-[3-(3,5-diflu5 or-fcnil)-3-(piridin-2-il)-propil]-N2-[3-(lH-imidazol-4il)-propil]-guanidint vagy valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
  10. 10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N'-{2-[N-(510 bróm-3-metil-piridin-2-il)-benzil-amino]-etil}-N2-[3(lH-imidazol-4-il)-propil]-guanidint vagy valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
  11. 11. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, az15 zal jellemezve, hogy hatóanyagként N’-[4-(5-bróm-3metil-piridin-2-il)-butil]-N2-[3-(lH-imidazol-4-il)-piOpil]-guanidint vagy valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk.
HU91979A 1990-03-30 1991-03-25 Process for producing neuropeptide-y-antagonisticpharmaceutical compositions containing imidazolyl-alkyl-guanidine derivative HU207945B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP90106200A EP0448765B1 (de) 1990-03-30 1990-03-30 Verwendung von Guanidinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels mit NPY-antagonistischer Wirkung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU910979D0 HU910979D0 (en) 1991-10-28
HUT57044A HUT57044A (en) 1991-11-28
HU207945B true HU207945B (en) 1993-07-28

Family

ID=8203843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91979A HU207945B (en) 1990-03-30 1991-03-25 Process for producing neuropeptide-y-antagonisticpharmaceutical compositions containing imidazolyl-alkyl-guanidine derivative

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0448765B1 (hu)
JP (1) JPH0789939A (hu)
KR (1) KR910016329A (hu)
AT (1) ATE109979T1 (hu)
AU (1) AU637882B2 (hu)
CA (1) CA2037433A1 (hu)
DE (1) DE59006842D1 (hu)
DK (1) DK0448765T3 (hu)
ES (1) ES2058651T3 (hu)
HU (1) HU207945B (hu)
IE (1) IE65252B1 (hu)
IL (1) IL97424A (hu)
PT (1) PT97138A (hu)
ZA (1) ZA911471B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08501055A (ja) * 1991-12-19 1996-02-06 ガーヴァン インスティチュート オブ メディカル リサーチ 神経ペプチドチロシンの生物学的機能を抑制する新規な分子
US5516653A (en) * 1993-12-28 1996-05-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human neuropeptide Y/peptide YY/pancreatic polypeptide receptor (Y4) and uses thereof
US5545549A (en) * 1994-02-03 1996-08-13 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human neuropeptide Y/peptide YY (Y2) receptor and uses thereof
US5602024A (en) 1994-12-02 1997-02-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) and uses thereof
US5989920A (en) * 1994-12-02 1999-11-23 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior compounds useful in such methods and DNA encoding a hypothalmic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor Y5
AU7692896A (en) * 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as NPY receptor antagonist
AU7692996A (en) * 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Receptor antagonists
ZA974147B (en) * 1996-05-14 1997-11-14 Novo Nordisk As Somatostatin agonists and antagonists.
WO1998007420A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Agouron Acquisition Corp. Neuropeptide-y ligands
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
JP2001502712A (ja) * 1996-10-31 2001-02-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 束縛されたソマトスタチン・アゴニスト及びアンタゴニスト
JP2000510870A (ja) * 1997-02-14 2000-08-22 バイエル・コーポレーシヨン Ｎｐｙ５受容体アンタゴニストとしてのアミド類
US6245817B1 (en) 1997-02-14 2001-06-12 Bayer Corporation NPY5 receptor antagonists and methods for using same
US6048900A (en) * 1998-02-13 2000-04-11 Bayer Corporation Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
CA2251368A1 (en) * 1997-02-14 1998-08-20 Bayer Corporation Amide derivatives as selective neuropeptide y receptor antagonists
US6713265B1 (en) 1997-06-04 2004-03-30 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of modifying feeding behavior, compounds useful in such methods, and DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5)
WO1999001128A1 (en) * 1997-07-03 1999-01-14 Neurogen Corporation Certain diarylimidazole derivatives; a new class of npy specific ligands
ES2161594B1 (es) * 1998-12-17 2003-04-01 Servier Lab Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
AU2935200A (en) * 1999-04-30 2000-11-17 Pfizer Products Inc. Compounds for the treatment of obesity
JP2004514709A (ja) 2000-09-20 2004-05-20 シェーリング　コーポレイション ヒスタミンｈ１およびｈ３の二重アゴニストまたは二重アンタゴニストとしての置換イミダゾール
MXPA03002447A (es) 2000-09-20 2003-07-21 Schering Corp Imidazoles sustituidos como agonistas o antagonistas duales h1 y h3 de histamina.
DE60135471D1 (de) 2000-09-20 2008-10-02 Schering Corp H3 agonisten oder antagonisten
MXPA03002448A (es) 2000-09-20 2003-06-19 Schering Corp Eimidazoles sustituidos como agonistas o antagonistas duales h1 y h3 de histamina.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0199845B1 (de) * 1985-04-02 1990-08-01 HEUMANN PHARMA GMBH & CO Imidazolylalkylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3631334A1 (de) * 1986-09-15 1988-03-17 Heumann Pharma Gmbh & Co Neue imidazolylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU637882B2 (en) 1993-06-10
CA2037433A1 (en) 1991-10-01
PT97138A (pt) 1991-11-29
IL97424A (en) 1995-05-26
ATE109979T1 (de) 1994-09-15
KR910016329A (ko) 1991-11-05
EP0448765B1 (de) 1994-08-17
IE910995A1 (en) 1991-10-09
ZA911471B (en) 1991-11-27
AU7206891A (en) 1991-10-03
JPH0789939A (ja) 1995-04-04
EP0448765A1 (de) 1991-10-02
HU910979D0 (en) 1991-10-28
IE65252B1 (en) 1995-10-18
DE59006842D1 (de) 1994-09-22
DK0448765T3 (da) 1994-09-19
ES2058651T3 (es) 1994-11-01
HUT57044A (en) 1991-11-28
IL97424A0 (en) 1992-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207945B (en) Process for producing neuropeptide-y-antagonisticpharmaceutical compositions containing imidazolyl-alkyl-guanidine derivative
Buschauer Synthesis and in vitro pharmacology of arpromidine and related phenyl (pyridylalkyl) guanidines, a potential new class of positive inotropic drugs
SE416049B (sv) Forfarande for framstellning av 1,1-diaminoctylenderivat, som kan anvendas for hemning av vissa histaminverkningar
JP2001502712A (ja) 束縛されたソマトスタチン・アゴニスト及びアンタゴニスト
US6127343A (en) Somatostatin agonists and antagonists
KR930011491B1 (ko) 이미다졸릴 알킬 구아니딘 유도체의 제조방법
US4912119A (en) Imidazolylguanidine derivatives and compositions containing these compounds
FI70580C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(4-/i 3-staellning substituerad pyridyl/-piperatzinyl)alk ylazaspirodecandioner
AU2001259691A1 (en) Modulators of TNF-alpha signaling
WO2001087849A2 (en) Modulators of tnf- alpha signaling
EP0302896B1 (en) N-(w-substituted alkyl)-n'-[(imidazole-4-yl)alkyl]guanidine
EP0112142A2 (en) Pyridine derivatives
FI70708C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 2-imidazolin-1-yl-urinaemne- och -amidofoereningar
US5212187A (en) Pyridyl alkylamine compounds which are useful against histamine h1 and h2 receptors
CA1192191A (en) Pyridine derivatives
JPS6157563A (ja) ５―オキシピリミジノン誘導体
US4562184A (en) Substituted-aminohydroxypropoxy-thiadiazoles, β-blocking compositions and use
US4803206A (en) Antihypertensive acylpyrazines
JPS61236771A (ja) イミダゾリルアルキルグアニジン誘導体、その製法およびこれらの化合物を含有する医薬製剤
HU201053B (en) Process for production of guanidin carbonic acid esthers and medical compositions containing them
KR930011526B1 (ko) 이미다졸릴 알킬 구아니딘 유도체의 제조방법
NZ206853A (en) Pyridine-pyrimidinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee