JPS5925794B2 - 尿素のヘテロシクリルカルボニル誘導体 - Google Patents

尿素のヘテロシクリルカルボニル誘導体

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JPS5925794B2
JPS5925794B2 JP54027220A JP2722079A JPS5925794B2 JP S5925794 B2 JPS5925794 B2 JP S5925794B2 JP 54027220 A JP54027220 A JP 54027220A JP 2722079 A JP2722079 A JP 2722079A JP S5925794 B2 JPS5925794 B2 JP S5925794B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な尿素のヘテロシクリルカルボニル誘導体
に関する。
西洋諸国で最も一般的な病気である胆石症は大いに研究
されてコレステロール性胆石形成に至る胆汁における生
理化学的変化を解明するだけではなく、胆石が一旦形成
された後どのように溶解されうるのかが解明されてきた
。
このような努力に関する現在の情況を上手くまとめたの
がＢｅｌｌによる総説である。（Ｇｕｔ３１５、９１３
−９２９（１９７４））。食餌法操作によりまたは化合
物の経口投与により、肝臓から分泌される胆汁の組成を
変化、かくして胆石症の発病プロセスを逆転するため、
コレステロール性胆石を間接的に溶解する多くの試みが
なされた。
最近、人間における胆石症の発病プロセスの防止及び逆
転さえもケノデオキシコール酸の投与によるものと報告
された（米国特許第３８５９４３７号及び同第３９６９
５０３号、各各１９７５年１月７日及び１９７６年７月
１３日発行）。この物質は身体中のコレステロールの合
成を抑制すると信じられる。尿素の各種アシル誘導体が
血液コレステロールを下げたり、また他の目的に有用な
薬剤として記載されている。
米国特許第４０１４８７６号（１９７７年３月２９日発
行）は一連の１−（３−イソキサゾリルカルボニル）尿
素を低血糖症性及び／または血液中遊離脂肪酸正常化性
抗糖尿病剤として開示している。鮫島、薬学雑誌、８Ｏ
、１７０６−１２（１９６０）（Ｃ、Ａ、５５、１０４
３９れ、１９６１）は数種の１−（ニコチノイル）尿素
誘導体を、更に合成に用いる中間体として報告している
。Ｇｕｔｔｍａｎ、ｅｔａｌ、、Ｊ。Ｐｈａｒｍ、Ｓｃ
ｉ、、５６（１１）１４２３−７（１９６７）は９−メ
チルイソアロキサジンの塩基で触媒化した分解生成物で
ある１、２−ジヒドロー１−メチルー２−オキソキノキ
サリニルカルバミル尿素を記載している。米国特許第３
８０６６０１号（１９７４年４月２３日発行）は過脂肪
血症で悩んでいるおとなの動物における血清コレステロ
ール及び脂質低下剤としてビス（ｐ−クロルフエノキシ
）アセチル尿素の使用を記載している。
しかしながら、ある種の化合物によるこれらのコレステ
ロール等の含量の低下は必ずしも胆石症の発病プロセス
の逆転及びコレステロール性胆石の間接的溶解化が起き
るということを示唆していない。米国特許第３２４５８
７８号（１９６６年４月１２日発行）は血液コレステロ
ールを低下させる薬剤として数種のアシル（アルカノイ
ル、アロイル）−３−ベンジルオキシ尿素を報告してい
る。
南アフリカ特許第７５０１７７３号（１９７６年１月１
３日発行）は砂糖きびの熟成を制御するのに有用な化合
物である１−フロイル一３−（３−クロル−４−メチル
フエニル）−２−チオ尿素を開示している。
利尿剤として有用な数種のＮ−カルバモイルピラジンカ
ルボキサミドが米国特許第３３４５３７２号（１９６７
年１０月３日発行）に記載されている。本発明において
下記式で表わされるヘテロシクリルカルボニル尿素及び
これら化合物の薬学的に適当な酸付加塩が人間も含めた
咄乳動物においてコレステロール性胆石の溶解に価値あ
ることが見出された６更にこれらは補乳動物の胆汁の脂
質貯蔵を低下する。
〔式中、Ｒはピリジルまたはクロル置換ピリジルであり
、Ｒ１及びＲ２はこれらが結合する窒素と一緒となつて
１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）を形成
する。
〕本発明にまた含まれるものはこれら化合物の薬学的に
適当な酸付加塩である。
これら塩の代表例は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐
酸塩、パモエート、クエン酸、リンゴ酸塩、フマール酸
塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、蓚酸塩、マンデル酸
塩、酢酸塩及び乳酸塩である。このような塩は公知の方
法で製造できる。本発明化合物は適当なヘテロシクリル
カルボニルイソシアネート〔Ｒ−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ：Ｏ〕を
望ましくは過剰の、式ＨＮＲｌＲ２で表わされる適当な
アミンと反応不活性溶媒中約０〜１００℃の温度で反応
させることにより得られる（方法Ａ）。
有利な温度範囲は約２０〜５０℃である。なぜならば反
応は反応速度及び生成物の収量に関してこの温度範囲で
満足に進むからである。あるいは、これらは適当なヘテ
ロシクリルカルボキサミド〔Ｒ−ＣＯＮＨ２〕を適当な
イソシアネート〔Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ〕と上述の条件と同様
な条件下で反応させることにより製造できる。勿論、こ
の後者の方法は、所望の生成物の末端窒素上に置換基（
Ｒ２） １個のみを有する生成物を与える。これら反応
に適する代表的な溶媒は塩化メチル、塩化エチレン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコ
ールのジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン及びキシ
レンである。更に別法は適当な１−ヘテロシクリル一３
，３−ジフエニル尿素を適当なアミン（ＨＮＲｌＲ２）
と反応不活性溶媒中高温で酸の存在下で反応させること
からなる（方法Ｂ）。
約５０〜２００℃の温度が反応に好適である。好ましい
範囲は約８５〜１５０℃である。この方法に適した溶媒
は上で掲げたもので沸点が上記の温度範囲に入るもので
ある。酸の存在は反応を促進する。
酸は反応混合物に別個に添加でき、あるいはアミン反応
体の酸付加塩として添加できる。酸及びアミンは通常等
モル比で用いられる。しかし酸対アミンの比は重要では
なく、酸の痕跡量から数モル倍過剰まで変化できる。酸
対アミンの有利な比は約２：１から約１：２である。更
に別の方法は式Ｈ２Ｎ−ＣＯ−ＮＲｌＲ２で表わされる
尿素誘導体を適当なヘテロシクリル酸クロリドＲ−ＣＯ
ＣＩで反応不活性溶媒、すなわち反応体や生成物と決し
て目につく程度までに反応しない溶媒、中でアシル化す
ることからなる。
適当な溶媒には炭素原子１〜４個のアルカノール、塩化
メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン
化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキ
サン及びシクロヘキサンのような炭化水素が含まれる。
上記の溶媒系に用いる代表的な酸受容体はトリエチルア
ミン、ピリジン、コリシン、ピコリンのような第三有機
塩基及びアルカリ金属アルコキシドである。水もまた、
反応が尿素反応体で第一に優先的に起るので溶媒として
使用できる。水を溶媒として用いるときは、典型的なＳ
ｃｈＯｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応条件が用いられる
ｏ使用した溶媒系には関係なく、反応は通常約１０〜１
００℃の温度で行なわれる。他に適当な方法はヘテロシ
クリルカルボン酸の低級アルキルエステルＲ−ＣＯＯＲ
Ｏ（式中、Ｒは上記と同一の意義を有し、ＲＯは炭素原
子４個以下の低級アルキルである）を式ＮａＨＮ−ＣＯ
−ＮＲｌＲ２で表わされる適当な尿素反応体のナトリウ
ム（またはカリウム）塩を反応不活性溶媒、例えばクロ
ロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン及
びテトラヒドロフラン、申約−１０℃〜約７０℃の温度
で反応させることからなる。
式Ｒ−ＣＯ−Ｎ：Ｃ＝０で表わされる必要なイソシアネ
ートは対応するアミンを塩化オキザリルと塩化エチレン
、キシレン、トルエンのような反応不活性溶媒体中で約
０〜１００℃の温度で反応させることにより都合良く製
造される。
１０％までのわずかに過剰な塩化オキザリルが通常アミ
ドの完全な反応を確実にするために用いられる。
イソシアネートは反応混合物から単離する必要はない。
実際の実施においては、アミン反応体ＨＮＲｌＲ２をイ
ソシアネート含有反応混合物に直接添加するのが最も都
合が良いことが見出された。
イソシアネート反応体が式Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで表わされ
るとき、これらは適当な第一アミンＲ２ＮＨ２をホスゲ
ンと上述の条件と同様な条件下で反応することにより製
造される。上述のイソシアネート反応体を製造するのに
用いられるアミド反応体は対応するニトリルから公知の
方法に従つて加水分解により製造される。
都合の良い方法はニトリルをアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化カリウム及び過酸化水素とエタノールのよう
な溶媒中室温から還流温度までの温度で気体発生が完了
するまで反応させることからなる。あるいは、これらは
対応する酸クロリドをよく知られた方法によつてアミド
化することにより製造される。酸クロリドは適当なカル
ボン酸を塩化チオニルを反応させることにより製造され
、このとき後者は反応体兼溶媒として通常作用する。本
発明化合物は咄乳動物における胆石を溶解するのに役立
ち、このような目的で使用されたとき、単一投薬形態と
して単独または他の治療剤及び／または選択した投与経
路及び標準的薬学的実施に基ぜいて選択した薬学的に適
当な担体と組合せて経口または非経口投与される。例え
ば、これらは各種の薬学的に適当な不活性担体と組合せ
て錠剤、カフ０セノレ斉１長ロセンジ斉１、トローチ斉
１、ハードキヤンデイ、粉末剤、エアゾールスプレー、
水性懸濁液または水溶液、注射溶液、エリキシル剤、シ
ロツプ剤等の形態をしたものである。このような担体に
は固体希釈体または増量剤、殺菌水性媒体及び各種の非
毒性有機溶媒が含まれる。更に、本発明の経口薬学的組
成物はこの目的のために一般に用いられるタイプの各種
の薬剤により好適に甘昧付け及び風昧付けできる。特定
の選択した担体及び活性成分対担体の比は治療化合物の
溶解度及び化学的性質、選択した投与経路及び標準的薬
学的実施の必要性に影響される。
例えば本発明の化合物を錠剤型で経口投与するとき、乳
糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二
カルシウムのような賦形剤が使用できる。また、各種崩
壊剤、例えばでんぷん、アルギン酸、及び特定の錯体シ
リケートを滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム及びタルクと共にこれら化合物の
経口投与用錠剤を製造するのに使用することができる。
カプセル剤で経口投与するとき、乳糖及び高分子量ポリ
エチレングリコールは薬学的に適当な担体として用いる
のに好ましい物質に入る。水性懸濁液を経口投与に用い
るとき、本発明化合物は乳化剤及び懸濁防止剤と併用で
きる。エタノール、プロピレングリコール、グリセリン
及びタロロホルムのような希釈剤及びこれらの組合せも
他の物質と同じく使用できる。非経口投与の場合、これ
ら化合物をゴマ油や落花生油に溶解したりプロピレング
リコール水溶液に分散させた溶液または懸濁液が使用で
き、また上述した可溶性の薬学的に適当な殺菌水溶液も
使用できる。
これらの特定の溶液は特に、このような投与方法が望ま
しい場合筋肉内注射及び皮下注射目的に適している。水
溶液、例えばこれらの塩を蒸留水に溶解させたものも、
ＰＨが予め適正に調整されるならば静脈内注射に有用で
ある。このような溶液は必要ならば適当に緩衝化しても
よく、液体希釈剤は最初に充分な食塩水及びグルコース
で等張にされる。活性成分は好適な投薬剤型が得られる
ように組成物の割合を占めることが必要である。
明らかに、数種の単位投薬剤型はほぼ同時に投与できる
。活性化合物０．００５重量％未満の組成物は特定の場
合に使用できるが、活性化合物０．００５％以上を含有
する組成物を使用するのが好ましい。さもないと、担体
の量が多くなりすぎるからである。活性は活性成分の濃
度につれて増加する。組成物は活性成分１０，５０，７
５，９５重量％、あるいは更にそれ以上含有できる。投
与される投薬剤型は胆石を溶解する効果のある量なら任
意でよい。
１日当り約１０Ｔｆ１ｆ７／Ｋｇから約１００ｍｇ／Ｋ
ｇ、好ましくは１日当り約１０ｍｇ／Ｋｇから約５０η
／Ｋ９が所望の効果を達成するのに効果的である。
上述した投与方法に加え、本発明化合物は腺管内注入に
より投与できる。
これは胆嚢切除術及び総胆管診査後、総胆管中に石が残
つている患者の治療に相当価値がある。胆石がＴ字管及
び−[ヮw腸の間にある状態でこれは特に価値がある。こ
の方法の都合の良い投薬剤型はＰＨ７．５に緩衝化した
食塩水である。選択した化合物約１０〜２００ｍｍ０１
ｅの濃度がこのような用途に実際的である溶液は３０Ｔ
ｆＬｅ／時の速度で３〜１４日間胆管に注入される。本
発明化合物の胆石溶解剤としての価値は結石形成指数、
すなわち、３種の主要胆汁脂質、コレステロール、胆汁
酸及び燐脂質の相対濃度、を低下させるそれらの能力に
由来する。
これはコレステロール含量を、特定の胆汁酸及び燐脂質
の濃度を有する胆汁を飽和するのに必要であろう濃度の
百分率として表わしている。すなわち、これはある与え
られた試料の燐脂質対胆汁酸の比において可溶性であろ
う最大量に対する実際に存在するコレステロールの比の
１００倍である。本発明化合物の作用及びそれらの効能
は生体内胆汁酸合成の増加に依る。
本発明化合物は速度調整酵素、コレステロール７α−ヒ
ドロキシラーゼの活性を増加させることによりコレステ
ロールの胆汁酸への転換を高める。胆汁酸の生体内合成
の直接測定、従つて、これら化合物の胆石溶解能力の決
定はＳｊＯｖｉｌｌ，Ｍｅｔｈ．ＢｉＯｃｈｅｍ−Ａｎ
ａｌリＬ旦，１２３（１９６４）の方法に従つて行なわ
れる。この方法において、雄の白マウス、体重約２５９
を１〜２週間合成食餌（庶糖、カゼイン、とうもろこし
油、塩及びビタミン）に適応させる。次いで、それらに
その食餌に試験化合物（最大０．１５％）を混入させて
４日間与える。殺す１日前（すなわち投薬３日目）、マ
ウスに（３５１１１中に）１０μ９の３Ｈ−コール酸、
５０μＣｌ４Ｃコレステロール（両者共担体なし）、２
％牛血清アルブミン及び０．９％ＮａＣｌを含有する溶
液０．２ｍ１を腹腔内注射する。各群毎に食物消費量及
び最初及び最後の体重を記録する。動物は注射後２４時
間目に断頭瀉血により殺す。各動物の小腸を切除し、そ
の内容物を、１０ｍ１の食塩水を含有したねじ蓋付３０
ｍ１ポリプロピレン管に洗い入れる。飽和ＫＯＨ（２．
５ｍの及び担体タウロデオキシコレートを各管に入れ、
管を１．０５ｋｇ／ｄ（１５Ｐ．ｓ．ｉ．）で４時間オ
ートクレーブ処理した。内容物を４ｍ１の濃塩酸で酸性
化し、１５ｍ１ずつ酢酸エチルで２回抽出する。抽出物
を合せ、無水粒状硫酸ナトリウムで乾燥させ、窒素中で
蒸発させる。残渣をエーテル／メタノール中で過剰のジ
アゾメタンで処理し、再び乾燥し、少量のクロロホルム
に溶解する。試料をシリカゲルＧＦ薄層クロマトグラフ
イ一板（Ａｎａｌｔｅｃｈ製、１レーン５ＣＴＩＬ）上
に流し、アセトン／ベンゼン（２：３）で展開し、１２
蒸気で顕色させる。２本の帯が標準物質（Ｃ：コーレー
ト及びＤ：ジヒドロキシ胆汁酸）に対応して位置してい
るので、これらを掻き取り１ｍ１エタノール含有シンチ
レーシヨンバイアルに入れる。
１０ｍ１のトリトン−トルエンからなるシンチレーシヨ
ン液（１：２，４０９／ｌの０ｍｎｉｆ１０ｕｒ含有）
を添加し、放射能及び外部標準の比を決定する（Ｂｅｃ
ｋｍａｎｎＬＳ−２３０、狭い３Ｈ及び１４Ｃチヤンネ
ル）。
あるいは、Ｃ帯の掻取分を１．０ｍ１のイソプロパノー
ルと混合して遠心分離する。コーレートを二重反復試験
用０．１ｍ１上澄試料中で決定し、残りを残つたシリカ
ゲルも一緒に計数する。計算はＰＤＰ−１０コンピユー
タプログラムにより行なつた。未処理の対照も毎日実験
し、陽性対照も頻繁に実験する（２％のコレスチルアミ
ンを標準として用いる）。〔０ｍｎｉｆ１０ｕｒは米国
マサチユセツツ州ボストン市のＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮ
ｕｃｌｅａｒＣＯｒｐ●から市販されている９８％２．
５−ジフエニルオキサゾールと２％ｐ−ビス（０−メチ
ルスチリル）ベンゼンの配合物である。
〕本発明化合物の全てではないが、あるものは高投薬量
で動物に投与するとき毒性効果を示した。
例えば、６−クロル−Ｎ−〔１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジル）カルボニル〕ニコチンアミドを意図する
効能のある投薬量の１０倍である２５０即／Ｋ９で犬に
経口投与したところ心臓障害を思わせる発病症候を示し
て死んでしまつた。同一の高い投薬量でこの薬剤をラツ
トに投与したところ、嗜眠、食欲及び体重増加の減少及
び臨床化学におけるわずかな異常等を含むわずかに中庸
な毒性症状しか起さなかつた。これら化合物は以下の方
法で急性毒性について試験した。
健康な雄のＣＤ−１マウス（２０〜２５ｇ）、１０匹１
群に腹腔内投与（１０００Ｔ１１９／Ｋｇ；０．６％Ｔ
ｗｅｅｎ２Ｏ中、７０η／ｍｌの濃度で）により単一高
投薬量の薬剤を与えた。（Ｔｗｅｅｎ２ＯはＡｔｌａｓ
ＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ．ｎｃ．から市
販されているポリオキシエチレンゾルビタンモノラウレ
ートである）。
動物は少なくとも２時間連続観察し、再び２４時間目に
そしてその後１週間毎日観察した。対照動物は１．４３
ｍ１／Ｋｇで媒体のみを与えられ、その間何ら症候を示
さなかつた。試験化合物及び観察された大いに異なる致
死率を下表に示した。健康な雄のＣＤ−１マウス１群当
り５匹、に対する７日間の急性毒性試験において０．１
％メチルセルロース中５００η／Ｋｇの経口投与を毎日
５日間続けると、６−クロル−Ｎ−〔１−（１，２，３
，６−テトラヒドロピリジル）カルボニル〕ニコチンア
ミドは肝臓毒性が生じた。
一方、２−クロル−Ｎ−（ベンジルアミノカルボニル）
ニコチンアミド及び３−｛Ｎ−〔（１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジル）カルボニル〕｝キノリンカルボキ
サミドは同一試験において同一高投与量で何ら肝臓毒性
を示さなかつた。本発明化合物のある特定なものは特定
の種類の動物において高投薬量、すなわち意図する効能
を与える投薬量の１０倍の投薬水準で毒性が観察される
のではあるが、該化合物は毒性が観察される水準より実
質的に低い投与水準で咄乳動物におけるコレステロール
性胆石を溶解するのに効果的かつ有用である。
実施例 １ ６−クロル−Ｎ−〔１−（１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジル）カルボニル〕ニコチンアミド窒素雰囲気中
、６−クロルニコチンアミド（３．１３９、０．０２０
ｍ０１ｅ）を乾燥塩化エチレン（７５ｄ）に溶解した溶
液に塩化オキザリル（２．８６９、０．０２２ｍ０１ｅ
）を添加し、得られた懸濁液を８５℃で９０分間攪拌、
加熱した。
清澄溶液になつた反応混合物を２０℃に冷却した。次い
で、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（７．３２
ｇ、０．０８８ｍ０１ｅ）を攪拌下で反応温度を２０〜
３０℃に保つような速度で滴下した。添加終了後、混合
物を室温で更に３０分間攪拌した。ヘキサン（１５０Ｗ
ＬＩ）を添加し、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（１０
０ｍ１）次いで水（１００ｍ０で抽出した。抽出物を合
せ、淵過し、酢酸でＰＨ５．５に酸性化した。沈殿した
結晶性生成物を済過し、７０℃で乾燥した。収率４．８
０９（９０．３％）、融点１５２〜１５４℃。熱酢酸エ
チルから再結晶し、乾燥することにより生成物は１５８
〜１５９．５Ｃ０収率４．０８５ｇ。元素分析：Ｃｌ２
Ｈ，２Ｏ２Ｎ３Ｃｌとして理論値：Ｃｌ５４．２４：Ｈ
ｌ４．５５：Ｎｌｌ５．８ｌ％ 実験値：Ｃｌ５４．３Ｏ；Ｈｌ４．３３；Ｎｌｌ６．ｌ
２％ｏ 実施例 ２ 実施例１の方法に従つて適当な反応体から製造した。
本発明の化合物の代表的化合物であるＮ−〔１一（１，
２，３，６−テトラヒドロピリジノ（ハ）カルボニル〕
ニコチンアミドは前述のＳｊＯｖｉｌｌ，Ｍｅｔｈ．Ｂ
ｌＯｃｈｅｍ．Ａｎａｌ．，ｌ２，ｌ２３（１９６４）
の方法によつて測定された結果、１０８％の胆石溶解能
力を示すことがわかつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下式式で表わされる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはピリジルまたはクロル置換ピリジルであり
    、Ｒ＿１及びＲ＿２はこれらが結合する窒素と一緒とな
    つて１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）を
    形成する〕及びその薬学的に適当な酸付加塩。 ２ Ｒはクロル置換ピリジルである特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 ３ Ｒは５−クロル−３−ピリジルである特許請求の範
    囲第２項記載の化合物。
JP54027220A 1978-03-09 1979-03-08 尿素のヘテロシクリルカルボニル誘導体 Expired JPS5925794B2 (ja)

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