HU207088B

HU207088B - Process for producing 3-propenylcefem derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HU207088B
Application number: HU874599A
Authority: HU
Inventors: Hiroshi Yamauchi; Isao Sugiyama; Kanemasa Katsu; Kyosuke Kitoh; Seiichiro Nomoto; Shigeto Negi; Takaharu Nakamura; Takashi Kamiya; Toshihiko Naito; Yasunobu Kai; Yoshimasa Machida; Yuuki Komatu
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1986-10-13
Filing date: 1987-10-12
Publication date: 1993-03-01
Also published as: NO874255L; DE3776620D1; PT85906B; PT85906A; FI89169B; CA1290748C; NO874255D0; GR3003841T3; US5089491A; CN1020104C; NZ222116A; CN87107610A; ES2039223T3; IL84128A; US4921850A; US5006649A; DK531387D0; FI874492A; NO170021C; HUT47119A

Description

A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatású új 3propenil-cefem-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására.

Az ammónio-csoportot tartalmazó cefem-származékok ismertek a következő számú japán nyilvánosságra hozatali iratokból: 174387/83; 198490/83;

130295/84; 172493/84; 219292/84; 97983/85;

197693/85:5084/86.

A találmány szerinti vegyületekhez különösen hasonló vegyületeket írnak le a 172 493/84 és 5084/86 számú japán nyilvánosságra hozatali iratokban.

Azt tapasztaltuk, hogy azon cefem-származékok, amelyek a 3-helyzetben ammónio-propenil-csoportot és az oldallánc 7-helyzetében fluoratommal szubsztituált rövid szénláncú alkoxi-imino-csoportot vagy ciano-csoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkoxi-imino-csoportot tartalmaznak igen kiváló antibakteriális hatású szerek. A fentiek alapján találmányunk célja ezen új cefem-származékok előállítási eljárása, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása. A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti vegyületek intermedierjeinek előállítási eljárása is.

A találmány szerinti eljárás az (1) általános képletű 3-propenil-cefem-származékokat, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit állítjuk elő. Az (I) általános képletben

R, jelentése fluor- rövid szénláncú alkil- vagy cianorövid szénláncú alkilcsoport,

A jelentése (a’) általános képletű csoport, ahol

R₂, R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil-, hidroxil-rövid szénláncú alkil-, karbamoil-rövid szénláncú alkil-, amino-, (rövid szénláncú alkil)-karbonil-amino-rövid szénláncú alkil-, amino-szulfonilamino-karbonilrövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú a!kil)-szulfonilamino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, (hidroxil) (karbonil)-rövid szénláncú alkil-, hidroxil- és hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil-oxi)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, hidroxi-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, amino-karbonil (rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil)-amino rövid szénláncú alkil-, karboxilát(rövid szénláncú alkil)di-(rövid szénláncú alkil)-ammoniorövid szénláncú alkil-, ciano-rövid szénláncú alkil-, di-(rövid szénláncú alkil)-amino-rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil)-amino- és hidroxil-rövid szénláncú alkil-, karbamido-, hidroxil-, karboxil-rövid szénláncú alkil-, (hidroxil) (karbamoil)-rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkil-oxi-rövid szénláncú alkil-, di-(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, dikarbamoil-rövid szénláncú alkil-, bisz/hidroxi(rövid szénláncú alkil)/amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, dihidroxi-rövid szénláncú alkil-, trihidroxi-rövid szénláncú alkil-, bisz/hidroxi(rövid szénláncú alkil)-aminorövid szénláncú alkil-, amino-rövid szénláncú alkil-, oxo-rövid szénláncú alkil-, di-(rövid szénláncú alkil-imino-rövid szénláncú alkil-, 5tagú heterociklusos rövid szénláncú alkil-csoport, ahol a heterociklusos csoport jelentése pirazolil-imidazolil-, oxadiazolil- vagy tetrazolilcsoport, továbbá,

A jelentése lehet még (a)-(r) általános képletű csoport, amely képletekben

R₅ jelentése rövid szénláncú alkil-, karbamoil-rövid szénláncú alkil-, amino-rövid szénláncú alkil-, hidroxil-rövid szénláncú alkil-, karboxilrövid szénláncú alkil-, ciano-rövid szénláncú alkil-, di-hidroxi-rövid szénláncú alkil- vagy karbamido-rövid szénláncú alkilcsoport, és a fenti (a)-(r) csoportok a gyűrűn még egy vagy több valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: hidroxi-rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, formil-szuifon-, karboxil-rövid szénláncú alkil-, karbamoil-, szulfamoil-, karboxil-, hidroxi-imino-rövid szénláncú alkil-, imino-rövid szénláncú alkil-, bisz/hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-, hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-, amino-, morfokno-karbonil-, karboxi(rövid szénláncú alkil-oxi)-rövid szénláncú alkil-, karboxi(rövid szénláncú alkil-tio) és rövid szénláncú alkil-, és szulfon-rövid szénláncú alkilcsoport.

Rj jelentésében a fluoratommal szubsztituált rövid szénláncú alkil-csoport jelentése például a következő: fluor-metil-, difluor-metil-, 2-fluor-eti 1-, 2,2-difluoretil-, 2,2,2-trifluor-etiI-, 1-fluor-etil-, 2-fluor-propil-, 1(fluor-meti!)-2-fluor-etil-, 3-fluor-propil-, előnyösen fluor-metil-csoport.

Az R, csoport jelentésében a ciano-csoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkil-csoportok jelentése például a ciano-metil-, 2-ciano-etil-, 3-ciano-propil-csoport.

A rövid szén láncú alkil-csoport jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport így például metil-, etil-, npropil-, i-propil-, η-butil-, i-butil-, szek-butil- és tercbutil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sói például a következők: alkálifém, így például nátrium- vagy kálium-, ammónium-, kvaterner ammónium-, így például tetraetil-ammónium- vagy bétáin-, alkáliföldfém, így például kalcium- vagy magnézium-sók; továbbá szervetlen savakkal képzett sók, így például hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, karbonátok vagy hidrogén-karbonátok; szerves karboxilátok, így például acetátok, maleátok, laktátok vagy tartarátok, szerves szulfonátok, így például metán-szulfonátok, hidroximetán-szulfonátok, hidroxi-etán-szulfonátok, taurin2

I

HU 207 088 B sók, benzolszulfonaiok vagy toluolszulfonátok; aminosav-sók, így például arginin-, lizin-. szerin-sók, továbbá aszpailátok vagy glutamátok; aminsók, így például trimetil-amin-, trietil-amin-, piridin-, prokain-, pikolin-, diciklohexil-amin-, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamin-, N-metil-glukainin-. dietanol-amin-. trietanolamin-, trisz(hidroxí-inctil-amino)-ntetán- vagy fenetilbenzil-amin-sók.

Az (1) általános képletű vegyületek az a csoport különböző konfigurációjának megfelelően szín-izomer (Z) és anti-izomer (E) formájában is előfordulnak. Bár mindkét izomer a találmány oltalmi körébe tartozik, antibakteriális hatásuk következtében kedvezőbbek a szín-izomerek.

Az (I) általános kcpletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rí jelentése fluoratommal szubsztituált rövid szénláncú alkil- vagy ciano-csoporttal szubszbiiuált rövid szénláncú alkil-csoport, X jelentése halogénatom - és amely vegyüiet karboxil-csoporlja védett is lehet vagy a (11) általános képletű vegyüiet sóját (III) általános képletű vegyiilcttel reagáltatunk, amely képletben A’jelentése valamely A csoportnak megfelelő amin és amely vcgyületbcn a funkciós csoportok védettek is lehetnek. A reakciónál a (III) általános képletű vegyületek sóit is alkalmazhatjuk és a reagáltalás végén a védőesopoilotkat adott esetben eltávolítjuk.

A fenti (II) általános képletű vegyidéiben az X halogénatom jelentése előnyösen jód-, bróm- vagy klóratom.

A fenti reakciót -10 és 60 °C, előnyösen 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük, kívánt esetben vízmentes szeives oldószerben. Alkalmazható szerves oldószerek például a következők: rövid szénláncú alkil-nitrilek, így például acetonitril vagy propionitril; halogénezett rövid szénláncú alkánok, így például klórmetán, diklór-metán vagy kloroform; éterek, így például tetrahidrofurán, dioxán vagy etil-éter; amidok, így például dimetil-formamid; észterek, így például etilacetát; ketonok, így például aceton; szénhidrogének, így például benzol; alkoholok, így például metanol vagy etanol; szulfoxidok, így például dimctil-szulfoxidok, vagy a fenti oldószerek keveréke.

A védőcsoporlok eltávolítását ismert eljárások szerint végezhetjük, a védőcsoport természetétől függően, így például hidrolízissel vagy redukálással.

A (II) általános képletű, valamint a (III) általános képletű vegyületek sóit és védett formáit bármely változatban alkalmazhatjuk egészen addig, amíg a fenti reakciót károsan nem befolyásolja.

Védőcsoportként például valamely következő csoport alkalmazható: amino vcdőcsoportok: l'ormil-. acetil-, klór-acetil-, diklór-acctil-. fenil-acetil-. lienil-acctil-, t-butoxi-karbonil-. benzil-oxi-karbonil-, tritil-, ρ-metoxi-benzil-, difenil-metil-, benzilidcn-, p-nitrobenzilidén és m-klőr-benzílidén-csoport; karboxil-védőcsoportok: p-metoxi-benzil-, ρ-nitro-benzil-, t-butil-, metil-, 2,2,2-triklór-etil-, difenil-metil és pivaloil-oximetil-csoport. Előnyösen szililezőszert, így például valamely következő vegyületet alkalmazunk, mivel a szililezésscl mind az amino-, mind a karboxil-csoportot egyidejűleg védeni tudjuk: N,O-bisz(trimetil-szilil)acetamid, N-metil-N-(trimetil-sziIil)-acetamid-, N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid vagy N-(trimetil-szilil)-acetamid.

A (II) és (111) általános képletű vegyületek sói például a következők lehetnek: alkálifém-, így például nátrium vagy kálium; alkáliföldfém-, így például kalcium vagy magnézium; ammónium-, kvaterner ammónium-, így például trietil-ammónium vagy bétáin; hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, karbonátok, hidrojodidok vagy hidrogén-karbonátok; szerves karboxilátok, így például acetátok, trifluor-acetátok, maleátok, laktátok vagy tartarátok; szerves szulfonátok, így például metán-szuHonátok, hidroxi-metán-szulfonátok, hidroxi-etán-szullbnátok, taurin-, benzol-szulfonátok vagy toluolszullbnátok; amin-, így például trimetilamin, trietil-amin. piridin-, prokain, pikolin, diciklohexil-amin, Ν,Ν’-dibenzil-elilén-diamin, N-metil-glükamin, dietanol-amin. trictanol-amin, trisz(hidroxi-metil-amino)-metán vagy fenetil-benzil-amin-; aminosav-, így például arginin, aszpartát, lizin, glutamát, szerin- vagy glicin-sók.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános kcpletű vegyületek igen erős antibakteriális hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben cs ily módon előnyösen alkalmazhatók baktériumok által okozott fenőzések és megbetegedések kezelésében.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy készítményeik formájában, előnyösen injekció készítmények formájában. Λ napi adagjuk általában 100 mg-10 g közötti mennyiség naponta 1-4 részletre elosztva intravénás vagy intramuszkuláris adagolás esetében. Természetesen a betegek korától és a betegség fajtájától függően ezektől a dózisoktól el is lehet térni.

Az injekció készítményeket ismert módon állítjuk elő, így például oly módon, hogy a megfelelő hatóanyagot desztillált vízben oldjuk, szükség esetén izotóniás szer, oldásközvetítő és/vagy egyéb segédanyag jelenlétében. Eljárhatunk úgy is, hogy por formájában töltjük a megfelelő fiolába, majd közvetlenül a felhasználás előtt okijuk fel. Ezen készítményeknél az oldást desztillált vízben, fiziológiás sóoldatban, glükóz-oldatban vagy aminosav infúziós oldatban végezzük a felhasználás előtt.

A (II) általános képletnek megfelelő kiindulási vegyületek, ezen vegyületek védett formái és sói egyaránt új vegyületek. Ezen vegyületeket előállíthatjuk, ha (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a fenti - vagy ennek reakcióképes származékát, vagy védett fbrmáját vagy sóját (V) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése a fenti - vagy védett formájával vagy sójával reagáltatjuk, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és/vagy halogénatomot egy másik halogénatomra cseréljük le.

A fenti reakciót az ismert N-acilezési reakciók paraméterei szerint végezzük. Például a reakciót -50 3

HU 207 088 B +50 °C közötti hőmérsékleten inért oldószerben, így például tetrahidrofuránban, etil-acetátban, acetonban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, acetonitrilben, dioxánban vagy ezek keverékében végezzük.

A (IV) általános képletű vegyület reakcióképcs származéka lehet például savhalogenid. így például savkloridvagy savbromid, szimmetrikus savanhidrid, vegyes .savanhidrid, akt ív észter, aktív sav vagy aktív savamid.

Amennyiben a (IV) általános képletű vegyületet a szabad sav formájában vagy sója formájában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen ismén kondenzálószer. így például Ν,Ν’-dicíklohcxil-karbodiiinid, p-toluolszulfonsav vagy más hasonló vegyidet jelenlétében végezzük. X halogénatom másik halogcnatommá való alakítását is ismert eljárás szerint vitelezzük ki. így példáid amennyiben a (II) általános képletű vegyidet jelentésében X jódatom. azt úgy állítjuk elő (II) általános képletű vegyületből. amelyikben X jelentése klóratom. hogy ezt a vegyületet alkálifém-jodiddal reagáltatjuk.

A (VI) általános képletnek megfelelő vegyületek a képletben R₍, jelentése karhoxil-, Iialogcn-karbonil-, karbamoil- vagy ciano-csoport - a vegyületek veden formái, valamint sói szintén új vegyületek.

A fenti vegyiiletnél amino- vagy karboxi-védőcsoportként az előzőekben a (II) általános képletű vegyiileteknél felsorolt csoportokat alkalmazhatjuk. A lentiekben említett vegyületeket az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.

A (VIII) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy (VII) általános képletű vegyületet inért oldószerben halogén-fluor-meiánnal reagáltatunk.

Ha logén-fluor-metán-vegyület ként például brómfluor-metánt. jód-fluor-mctant alkalmazhatunk. A reakció-hőmérséklet -30 és 100 °C közötti érték.

A (IX) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy (VIII) általános képletű vegyiddel inért oldószerben dehidralálószerrel kezelünk. A reakció-hőmérséklet ennél a reakciónál előnyösen szobahőmérséklet, dchidratá lőszerként például foszíor-oxi-kloridot vagy lionil-kloridot alkalmazunk.

A (X) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy (IX) általános képletű vegyületet ammóniával és/vagy ammónium-sóval reagáltatunk inért oldószerben, így például vízben, rövid szcnláncú alkoholban, acetonban vagy kloroformban. A reakció-hőmérséklet előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet közötti ének. Ammónium-sóként előnyösen ammónium-k lóridul, ammónium-acetátoi vagy ammóniiim-szulfátoi alkalmazunk.

A (XI) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő. hogy a (X) általános képletű vegyületet halogénezŐszerrel, így példáid gáz alakú biommal vagy klórral reagáltatjuk, majd alkálilem-liocianállal hozzuk érintkezésbe, előnyösen bázis jelenlétében. A reakció-hőmérséklet értéke előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet közötti érték. Alkálifcm-cianátkcnt például kálituncianátot vagy nátrium-cianálol alkalmazunk.

Olyan (XII) általános képletű vegyületet vagy annak sóját, amelyben az amino-csoport védett, úgy állítunk elő, hogy (XI) általános képletű vegyiddel vagy annak sóját, amelyben az amino-csopoil védett, oxidálószerrel kezelünk bázis jelenlétében, majd adott esetben a védőcsoportul eltávolítjuk. A reakciót 0 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten vízben, puffer jelenlétében vagy valamely előző rövid szénláncú alkohol jelenlétében végezzük.

Oxidálószerként hidrogén-peroxidot vagy oxigént alkalmazunk, bázisként nátrium-hidroxid vagy káliumhidroxid alkalmazható.

Olyan (XIII) általános képletű vegyületet vagy sóját, amely vegyiiletben az amino-csoport védett, úgy állítunk elő, hogy (XII) általános képletű vegyületet vagy annak sóját, amelyben az aminocsoport védett, hidrolizálunk bázis jelenlétében, majd adotl esetben a védőcsoportot eltávolítjuk.

A felhasználható bázis, oldószer, valamint a reakciókörülmények azonosak az előzőekben leírt reakciókörülményekkel.

A (XIII) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk továbbá még oly módon is. hogy (XIV) általános képletű vegyületet. amelyikben az aminoés/vagy karboxil-csoporlok védettek, halogén-fluormeiánnal reagáltatunk, majd ezt követően adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk. A halogén-fluor-meiánként példáid bróm-íliior-melánl, jód-fltior-melánt vagy klór-fluor-metánl alkalmazunk. A reakciót inén oldószerben -30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként példáid valamely következő vegyiddel alkalmazzuk: szuifoxidok, így példáid dimetilszulfoxid, amidok, így példáid Ν,Ν’-dimetil-acelamid, formamid, hexametil-löszforil-triamid, ketonok, így példáid aceton vagy ezek keveréke.

A (XV) általános képletű vegyületet, amelyikben az amino-csoport védett, vagy annak sóját, (XIII) általános kcpletű vegyületből. amelyikben az amino-csopoil védett, vagy annak sójából halogcnezőszerrel állíthatjuk elő. Halogénczőszerkénl például löszlör-pcnloxidot, tionil-kloridot, tiond-bromidot. foszíor-oxi-kloridot alkalmazunk. A reakciót inért oldószer, így példáid diklór-metán, tetrahidrofurán, etil-acetát, kloroform vagy ezek keverékében végezzük -50 és 50 °C közötti hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárási a következőkben részletesebben a következő példákkal illusztráljuk.

E! példa (kiindulási anyag előállítása)

Elil 2-(5-trilil-amino-l.2,4-iiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-mcloxi-imino-acctát (I. képletű vegyidet)

60,4 g etil-2-(5-trilil-amino-l ,2,4-iiadiazol-3-il)(Z)-2-hidroxi-imino-aceiálot 210 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, hozzáadunk 96,48 g kálium-karbonátot jéghűtés mellett. A kapott oldatot 10 percen át keverjük. majd hozzáadagolunk 19 g bróm-fluor-metánt és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután 1 liter etil-acetátot adagolunk hozzá, az oldatot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, vízmentes magnézium-szulfáton, majd az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz 120 ml etanolt adunk. A kiváló kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, etanollal mossuk, amikor is 58,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

HU 207 088 B

E2 példa

2-(5-Tritil-amino-1,2.4-triadiazol-3-il)-(Z)-2-fluormetoxi-imino-ecetsav (2. képletű vegyület) ml víz és 146 ml etanol elegyében télokiunk

2,04 g nátrium-hidiOxidoi. hozzáadagolunk 17.87 g előző El példa szerint nyert anyagot, majd a kapott oldatot visszafolyatás mellett 20 percen át keverjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson betömcnyítjiík, hozzáadunk 200 ml etil-acetátot és 77 ml 1 n sósavat, majd az etil-aeetátos réteget elválasztjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ^desztilláljuk. A visszamaradó kristályos anyagot pelrol-étenel elkeverjük, szűrjük, amikor is 16,55 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

E3 példa p-Metoxi-benzil 7béta-/2-(5-tritil-amino-1,2,4tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-aeelamido/-3-/(Z)-3-klór-l-propén-l-il/-3-cefcm-4karboxilát (3. képletű vegyület)

4,1 ml tetrahidrofuránt és 348 mikroliter dimetilformamidot -10 °C hőmérsékleten elkeverünk, hozzáadunk 418 mikroliter foszfor-oxi-kloridot és a kapott keveréket 90 percen át jéghűtés mellett keverjük. Az ily módon kapott oldathoz ezután 5.5 ml teirahidrofuránban oldott 1,73 g E2 példa szerinti anyagot adagolunk -10 °C hőmérsékletén, és jéghtítcs mellett 90 percen át keverjük. A reakciókeverékei ezután -20 °C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 1,78 g pmetoxi-benzil-7béta-amino-3-/(Z)-3-klór-1 -propán-1 il/-3-cefem-4-karboxilál-hidrokIoridol és 2,95 g N-(lrimetil-szilil)-acetamid, 18 ml etil-acetát és 5,5 ml tetrahidrofurán keverékéi, majd a keverést -10 °C hőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Az így kapott reakcióoldathoz ezután 100 ml etil-acetátot adagolunk, a kapott oldatot egymást követően vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáltal, majd telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatogral'áljuk, amikor is 2,65 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

E4 példa p-Metoxi-benzil 7béta-/2-(5-tritil-amino-1,2.4tiadiazol-3-il-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-aeetamido/-3-/(E)-3-jód-l-propén-l-il/-3-cefem-4karboxilát (4. képletű vegyület)

10,11 g E3 példa szerint nyert anyagot 212 ml acetonban feloldunk, hozzáadunk 9,03 g nálrium-jodidoi jéghűtés mellett, és a kapott oldatot 15 percen át jéghűtés mellett, majd további 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot 500 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot telített vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, majd telített sóoklattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, az extraktumot csökkentett nyomáson betöményítjük, végül n-hcxánnal elkeverjük. A kiváló anyagot szűréssel elválasztjuk, ez a cím szerinti termék, mennyisége 10,92 g.

E5 példa p-Metoxi-benzil 7béta-/2-(5-tritil-amino-1,2,4tiailiazol-3-il)-(Z)-ilifhior-meioxi-imino-aeetamido/-3-/(Z)-3-klór-1 -propcn-il/-3-cefem-4-karboxilát (5. képletű vegyület)

Az E3 példánál leírtak szerint eljárva 2 g 2-(5-tritiIamino-1.2.4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-difluor-metoxi-iminoecetsavat 1.795 g p-metoxi-benzil 7béta-amino-3-/(Z)3-klór-l -propán-1 -il/-3-ceíem-4-karboxilát-hidrokloriddal reagáltatunk, amikor is 3,17 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

E6 példa p-Metoxi-benzil 7béta-[2-(5-lritil-amino-l,2,4tiadiazoI-3-iI)-(Z)-2-difluor-metoxi-imino-acetamido]-3-/(E)-3-jód-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4karboxilát (6. képletű vegyület)

Az E4 példában leírtak szerint eljárva 3 g E5 példa szerint előállított vegyületet 2,62 g nátrium-jodiddal reagáltatunk, amikor is 2.92 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

/. példa

7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(karbamoilmet il-etil-mct il-ammónio)-1-propén-l-il/-3-cefem4-karboxilát (7. kcpletű vegyület)

550 mg E4 példa szerint nyert vegyületet 20 ml etil-acetát és 10 ml etil-éter elegyében oldunk, hozzáadunk 117 mg etil-metil-acetamidot, az oldatot szobahőmérsékleten 4 óra és 30 percen át keverjük, majd izopropil-étert adunk hozzá és a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk és szárítjuk. Ily módon 400 mg sárgásbarna színű poranyagot nyerünk,

A fentiek szerint nyert poranyagot elkeverjük 4,5 ml trifluor-ecetsav és 4 ml anizol elegyével és 1 órán át jéghfltés mellett keverjük, majd etil-étert adagolunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, etiléterrel mossuk, a csapadékot 5 ml vízben szuszpendáljuk. a szuszpenzió pH- ját 5,5-6,5 közötti értékre nátrium-acctátlal beállítjuk, az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk, amikor is 49 mg cím szerinti vegyületel nyerünk.

2. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-meloxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-/l-(2-hidroxi-cti l)-4-karhamoil-1 -piperidino/-1-propén-1 -il/3-ecícm-4-karboxilát (8. képletű vegyület)

700 mg E4 példa szerint nyert vegyületet 3 ml diniét il-formamidban oldunk, hozzáadunk 0,5 ml dimeti l-formamidban oldott 194 mg 1 -(2-hidroxi-etil)iz.onipckolamidol, majd a kapott oldatot 1 éjszakán át keverjük. A reakcióoldathoz ezután 120 ml etil-étert adagolunk, a kiváló csapadekot szűrjük, amikor is 680 mg sárga színű poranyagot nyerünk.

A fenti poranyagot elkeverjük 4,5 ml anizollal, cseppenként hozzáadunk 5,3 ml trifluor-ecetsavat 30 perc alatt keverés és jéghűlés mellett, majd a kapott keveréket további 1,5 órán át keverjük. A reakciókeverékhez ezután 50 ml izopropil-étert adagolunk, a kiváló csapadékot szűrjük, a csapadékot 30 ml vízben szuszpendáljuk és a sz.uszpenzió pH-értékét nátriumacetáttal 7,0-re beállítjuk. Λ visszamaradó oldhatatlan anyagot szűrjük, a szűrletct fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is a két következő izomert nyerjük:

2-1 izomer 21 mg

2- 2 izomer 20 mg

A fenti két izomer 1 : I arányú keveréke 50 mg.

3. példa

7béta-/2-(5-Amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-amino-acetamido/-3-/(E)-3-/lS-(karbamoil-etil)-dimelil-ammónío/-l-propán-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (3-1,9. képletű vegyüld) 7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z’l-2-fhtor-meioxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-/(l R-karbamoil-etil)-dimetil-ammónio/-1 -propán-1 - il/-3-cefem-4-karboxilát (3-2, 10. képletű vegyület)

600 mg E4 példa szerint nyert vegyületet feloldunk ml etil-acetát és 10 ml etil-éter elegyében. hozzáadunk 150 mg 2-dimetil-amino-propil-amidot és a kapott keveréket 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután izopropil-étert adunk hozzá, a kiváló csapadékot szüljük, szárítjuk, amikor is 50 mg sárgásbarna színű anyagot nyerünk.

Ezt az anyagot elkeverjük 5,5 ml trifluor-eeetsas és 5 ml anizol keverékével. 1 órán át jégbűtés mellett keverjük, majd etil-éten adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, etil-éterrel mossuk, a csapadékot 5 ml vízben szuszpendáljuk és a pH-értékét 5,5-6.5 közötti értékre állítjuk be nátrium-aceláttal. Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 8 mg

3- 1 vegyületet, 7 mg 3-2 vegyületet és 4 mg 3-1 és 3-2 vegyület 1 : 1 arányú keverékét nyerjük.

4. példa

7béta-/2-(5-Amino-I,2,4-iiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-/(2-hidroxipropi))-dimetil-ammónio/-l-propán-l-il/-3-ce l'em4-karboxilát (11. képletű vegyület)

550 mg E4 példa szerint nyert vegyületet feloldunk 20 ml etil-acetát és 10 ml etil-éter elegyében. hozzáadunk 0,124 ml 3-dimelil-amino-2-propano1t. a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd izopropanolt adagolunk hozzá és a kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. Ily módon 530 mg sárgásbarna színű poranyagot nyerünk.

A fenti poranyagot elkeverjük 5,5 ml trifluor-ecetsav és 5 ml anizol elegyével I órán jéghűtés mellen, majd etil-éten adagolunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, etil-éterrel mossuk és a csapadékot 5 ml vízzel szuszpendáljuk. A .szuszpenzió pH-ját nálrium-aceiáual 5,5-6,5 közötti értékre beállítjuk, az oldhatatlan részt szűrjük és a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. Ily módon 70 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

5. példa

7bcta-/2-(5-Am ino-1,2,4-tiad iazoI-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acet;imído/-3-/(E)-3-/(lR-karbamoil-2-hidroxi-etil)-dimetil-ammónio/- 1-propén-lil/-3-cefem-4-karboxilát (12. képletű vegyület) g E4 példa szerinti anyagot 2 ml dimetil-formamidban oldunk, majd jéghűtés mellett N,N-dimetil-Dszerinamid-oldatot adagolunk hozzá, amelyet úgy állítottunk elő. hogy 590 mg N.N-dimetil-D-szerinaniidtrifluor-acetátot 5 ml metanolban oldottunk, hozzáadtunk 2.4 ml vizes nátrium-hidroxidot, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk és a visszamaradó anyagot 2 ml acetonitrillel extraháltuk. A fentiek szerint összekevert oldatokat 30 percen át keverjük, etil-étert adunk hozzá és a kiváló csapadékot szűréssel elválasztva 1.1 g sárga színű poranyagot nyerünk.

Ezt a poranyagot elkeverjük 8 ml anizollal és 9 ml trifluor-ecctsavat adagolunk hozzá cseppenként 30 perc alatt keverés és jégbűtés mellett, majd a keverést még további 1.5 órán át folytatjuk. Ezután etil-étert adunk hozzá, a kapott csapadékot szűrjük, a kiváló anyagot 10 ml vízben szuszpendáljuk. a szuszpenzió pH-ját 7-rc nátrium-aceláttal beállítjuk, az oldhatatlan részi szűrjük és a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 30 mg cím szerinti terméket nyerünk.

6. példa

7beta-/2-(5-Amino-l.2.4-liadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(4R-hidiOxi2R-hidroxi-metil-1 -metil-1-pirrolidino)-1 -propén1 -íl/-3-cefem-4-karboxilát (13. képletű vegyület)

700 mg E4 példa szerint nyert vegyületet 4 ml acetonban okiunk, hozzáadunk 2 ml acetonban oldott 89 mg N-meliI-cisz-4-hidroxi-D-prolinoll, a kapott oldatot 1 éjszakán át keverjük, majd 100 ml etil-étert adunk hozzá és a kiváló csapadékot szűrjük. Ily módon 700 mg sárga színű poranyagot nyerünk.

A fenti poranyagot 4,5 ml anizollal elkeverjük, hozzáadunk 5,3 ml trifluor-ecetsavat cseppenként 30 perc alatt keverés és jégbűtés mellett, majd a keverést még 1,5 órán át folytatjuk. A reakciókeverékhez ezután 50 ml izopropil-étert adunk, a kiváló csapadékot szűrjük, a csapadekot 30 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját 7 értekre nátrium-acetáttal beállítjuk. Az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, a szú'rletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is a következő két izomert (a pírróliilingyűrű nitrogcnalomjára vonatkoztatva) nyerjük:

6-1 izomer 27 mg

6-2 izomer 100 mg.

7. példa

7béla-/2-(5-Amino-1.2,4-t iád iazol-3-i l)-(Z)-2-fluor-metoxi-iinino-;icelamido/-3-/(E)-3-/4R-hidroxil-(2-hidroxi-etil)-2S-hidiOxi-metil-l-pirrolidinio/l-propén-I-il/-3-cefcin-4-karboxilát (14. képletű vegyület) .

g IZ4 példa szerint nyert vegyületet 5 ml diinet.il6

HU 207 088 Β formamid bán oldott 450 mg (R)-4-hidroxi-l-(2-hidroxi-etil)-(S)-2-hidroxi-metil-pirrolidinhoz adagolunk, a kapott oldatot 1 éjszakán át keverjük, majd etil-acetátot adagolunk hozzá cs a kiváló csapadékot szűréssel elválasztva 1,65 g sárga színű poranyagot nyerünk.

A fenti poranyagot 10 ml anizollal elkeverjük, majd hozzácsepegtetünk 30 perc alatt jéghűtés és keverés közben 11,7 ml trifluor-ecetsavat és további 1,5 órán át keverjük. Ezután izopropil-étcrt adagolunk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, a csapadékot 4,5 ml vízben szuszpendáljuk és a pH-értéket nátrium-acetáttal 7-re beállítjuk. Az oldhatatlan részt szűrjük, a szűrletet fordított fázisú kromatográfíával szilikagélen tisztítjuk, amikor is a következő két különböző izomert (a pirrolidingyfírű nitrogénatomjára vonatkoztatva) nyerjük:

7-1 izomer 96 mg

7-2 izomer 207 mg.

8. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2.4-tíadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(4R-hidroxi2S-hidroxi-metil-l -metil-pirrolidinio)-1 -propén-1 il/-3-cefem-4-karboxilát (15. képletű vegyület)

700 mg E4 példa szerint nyert vegyületet 4 ml acetonban oldunk, hozzáadunk 2 ml acetonban oldott 89 mg N-metil-transz-4-hidroxi-L-prolinolt és a kapott oldatot 1 éjszakán át keverjük. Ezután 100 ml etil-étert adunk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, amikor is 700 mg sárga színű poranyagot nyerünk.

A fenti poranyagot 4.5 ml anizollal elkeverjük, hozzácsepegletünk 5,3 ml trifluor-ecetsavat keverés és jéghűtés mellett 30 perc alatt, majd a kapott keveréket 1,5 órán át keverjük. Ezután 50 ml izopropilétert adagolunk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, a csapadékot 30 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját nátrium-acetáttal 7-re beállítjuk. Az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, a szűrlelet fordított fázisú kromatográliával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 92 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

9. példa

7béta-/2-(5-Amino-I,2.4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l-karbamoi 1-met i 1-3-hidrox i I-1 -pírról idino)-1 -propén-1-Π/-3cefem-4-karboxilát (16. képletű vegyület) g E4 példa szerint nyert vegyületet 4 ml dimetilformamidban oldunk, a kapott oldathoz 2 ml dimetilformamidban oldott 186 mg N-karbamoil-metil-3-hidroxi-pirrolidint adagolunk és 1 éjszakán át keverjük. Ezután hozzáadunk 200 ml etil-étert, a kiváló csapadékot szűrjük, amikor is 970 mg sárga színű poranyagot kapunk.

A fenti poranyagot 9 ml anizollal elkeverjük, majd hozzáadagolunk cseppenként 10.6 ml trifluorecetsavat 30 perc leforgása alatt keverés és jéghűtés mellett. A kapott keveréket további 1,5 órán ál keverjük, majd a reakcíókeverékhez 80 ml izopropil-éien adunk és a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk. A csapadékot ezután 50 ml vízben szuszpendáljuk. a szuszpenzió pH-ját 7-re beállítjuk nátrium-acetáttal, az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk és a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. Ily módon kapjuk a különböző izomereket (a pirrolidingyfírű nitrogénatomjára és a 3-helyzetű szénatomra vonatkoztatva, nagynyomású folyadékkromatográfiával 4 típus mutatható ki), amelyek a következők:

9-1 izomer 71 mg (két különböző izomer keveréke) 9-2 izomer 70 mg (egy anyag)

9-3 izomer 54 mg (egy anyag).

10. példa

7bcta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l-metil-4szulfo-1 -piperazin in)-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4karboxilát (17. képletű vegyület) g E4 példa szerint nyert anyagot 718 mg 4-metilpipcrazino-szuifonsav-szuHatból 2 ml N-metil-N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidból és 6 ml dimetil-formamidból álló oldathoz adagolunk, majd egy éjszakán át keverjük. Ezután hozzáadunk 2 ml metanolt és az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk. A szűrlethez 50 ml etil-acetát és 50 ml etil-éter elegyét adagoljuk, a kiváló csapadékot szűrjük, amikor is 1,79 g sárga színű poranyagot nyerünk.

A fenti poranyagot 10,9 ml anizollal elkeverjük, hozzácsepegletünk 12,7 ml trifluor-ecetsavat 30 perc alatt keverés és jéghűtés mellett, majd a kapott oldatot további 1,5 órán ál keverjük. A reakciókeverékhez ezután 100 ml izopropil-étert adunk, a képződött csapadékot szűrjük, a csapadékot 4,5 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját 7-re beállítjuk nátrium-acetáttal. Az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 50 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

//. példa

7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l-karbamoil-metil-4-hidroxi-l-piperidinio)-l-propén-1-Í1/-3ccfem-4-karboxilát (18. képletű vegyület) g E4 példa szerint nyert vegyületet 9 ml acetonban oldunk és hozzáadagolunk 206 mg N-karbamoilmetil-4-hidroxi-piperídint és a kapott oldatot 1 éjszakán ál keverjük. Ezután hozzáadagolunk 100 ml 2:1 arányú etil-éter és izopropil-éler elegyet, majd a kapott csapadékot szűrjük, ez 1 g sárga színű poranyag.

A fenti poranyagot 9 ml anizollal elkeverjük és hozzácsepegtetünk 10,6 ml trifluor-ecetsavat 30 perc alatt keverés és jéghűtés mellett, majd a kapott oldatot további 1,5 órán ál keverjük. A reakciókeverékhez ezután 80 ml izopropil-étert adunk, a kapott csapadékot szűrjük, a csapadékot 5 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-jál nátrium-acetáttal 7-re beállítjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 166 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

HU 207 088 Β

12. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamído/-3-/(E)-3-(5-aza-l-metil-2,8-dioxabiciklo[3,3.1 ]nona-5-io)-1 -propén-1il)-3-cefem-4-karboxilát (19. képletű vegyület)

Az E4 példa szerint nyert vegyületet 10 ml dimetilformamidban oldjuk és hozzáadunk szobahőmérsékleten 800 mg 5-aza-l-metil-2,8-dioxabiciklo[3.3.l]-nonánt, majd a kapott oldatot 20 percen át keverjük. A reakciókeveréket ezután 20 ml etil-acetáttal hígítjuk és etil-étert adagolunk hozzá, amikor is 3,85 g barna színű csapadék képződik.

A fenti csapadékot 23 ml anizolban oldjuk, hozzáadunk 26 ml trifluor-ecetsavat jéghűtés mellett és a kapott oldatot ezen a hőmérsékleten még 30 percig keverjük. Ezután etil-étert adagolunk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, a csapadékot 40 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját nálrium-aceláttal 7-re beállítjuk. Az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 408 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Az 1-12. példák szerint eljárva a következő táblázatban összefoglalt 13-113 számú vegyületeket állítottuk még elő az E4 példa szerint nyert 20, képletű vegyületből, valamint A’ vegyületből kiindulva, amikor is a 21 általános képletű vegyületnek megfelelő találmány szerinti vegyületeket nyerjük.

Az A csoporton lévő ammónio-csoportnak megfelelően több izomer képződik. Amennyiben ezeket az izomereket elválasztottuk, a megfelelő kihozatal értékek a megfelelő izomerekre vonatkoznak. A táblázatban a következő rövidítéseket alkalmaztuk:

Boc: terc-butoxit-karbonil-csoport tBu: terc-butil-csoport

Bh: benzhidril-csoport

Tr: tritil-csoport.

		Kiindulási vegyület mennyisége
Pclda száma	A	A' (amin)	E4 példa szerinti vegyület	Kiterme- lés
13	22 képletű csoport	183 mg	800 mg	Izomer (13-1) 29 mg Izomer (13-2) 33 mg a két izomer keveréke 14 mg
14	23 képletű csoport	107 mg	600 mg	8 mg
15	24 képletű csoport	169 mg	1,0 g	Izomer (15-1) 23 mg Izomer (15-2) 35 mg
16	25 képletű csoport	187 mg	i.o g	114 mg
17	26 képletű csoport	203 mg	1,0 g	33 mg
18	27 képletű csoport	31 képletű vegyület	1,0 g	23 mg (17. példa mellékterméke)
19	28 képletű csoport	247 mg	600 mg	85 mg
20	29 képletű csoport	100 mg	500 mg	90 mg
21	30 képletű csoport	136 mg	1,0 g	64 mg
22	32 képletű csoport	345 mg 33 képletű vegyület	1,0 g	40 mg
23	34 képletű csoport	131 mg	700 mg	Izomer (23-1) 13 mg Izomer (23-2) 13 mg
24	35 képletű csoport	544 mg	2,0 g	226 mg
25	36 képletű csoport	344mg	1.0 g	17 mg

HU 207 088 B

Példa száma	A	Kiindulási vegyület mennyisége	Kiterme- lés
A’ (amin)	E4 példa szerinti vegyület
26	37 képletű csoport	229 mg (hidrokloid)	1.0 g	112 mg
27	38 képletű csoport	288 mg	730 mg	105 mg
28	39 képletű csoport	250 mg	I g	6 mg
29	40 képletű csoport	200 mg	1 g	17 mg
30	41 képletű csoport	220 mg	1 g	10 mg
31	42 képletű csoport	200 mg	1 g	30 mg
32	43 képletű csoport	200 mg	1 g	22 mg
33	44 képletű csoport	260 mg 45 képletű vegyület	750 mg	90 mg
34	46 képletű csoport	410 mg 47 képletű vegyület	750 mg	50 mg
35	48 képletű csoport	230 mg	1 g	56 mg
36	49 képletű csoport	200 mg	1 g	22 mg
37	50 képletű csoport	150 mg	500 mg	22 mg
38	51 képletű csoport	180 mg	1 g	20 mg
39	52 képletű csoport	160 mg	lg	35 mg
40	53 képletű csoport	298 mg	1 g	218 mg
41	54 képletű csoport	159 mg	800 mg	20 mg
42	55 képletű csoport	260 mg	800 mg	6 mg
43	56 képletű csoport	274 mg	1 g	80 mg
44	57 képletű csoport	100 mg	550 mg	89 mg
45	58 képletű csoport	160 mg	550 mg	16 mg
46	CH, —’n'N/OH Lconh,	220 mg /CH, λ iq/X/OH yJ'CONH, J	'g	26 mg
47	CH, .1. — N-G/OH Lcooh	1 g	19 mg (46. példa mellékterméke)
48	CH, — N-^CONHj LcONH,	608 mg	3g	145 mg
49	OH r-J — nx^conh, ^H	913 mg (hidroklorid)	2g	3 mg

HU 207 088 B

Példa száma	A	Kiindulási vegyület mennyisége	Kiterme- lés
A’ (amin)	E4 példa szerinti vegyület
50	.OH • Y — \|ja,/CHj V, OH OH	200 mg	1 g	23 mg
51	-OH — N^/NHCOCH,	200 mg	> g	13 mg
52	λ/°^Η/Υ^η— N/\/N V, N^\OH OH	194 mg	500 mg	46 mg
53	ch, — N—NHCONHj CH,	166 mg	1 g	8 mg
54	CH, .1 — N—OH 1 CH,	2,5 mi	1 g	15 mg
55	CH, — N-^CONHCH, Ah,	381 mg	2g	250 mg
56	CH, • 1 /CH, —m^coniA 1 CH, CH,	ill mg	500 mg	87 mg

HU 207 088 Β

Példa száma	A	Kiindulási vegyület mennyisége	Kiierme- lés
A’ (amin)	E4 példa szerinti vegyület
57	CH, CH, —N---CH, CH, V^C0NH'	250 mg	800 mg	63 mg
58	CH, θ^Η3 ' — N \CONHCH, CH,	157 mg	750 mg	52 mg
59	CH, CH, -A Ah I ^XCONHCH, CH,	157 mg	750 mg	41 mg
60	CH, +1 /—CONH, — N—6-H Ah, ^conh'	445 mg	2g	75 mg
61	CH, .\| )—CONH, — N- CH, ^C0NH=	445 mg	2g	268 mg
62	CH, .1 /—oh —- HIÚI PJ Au,	3,39 g	23,8 g	1,42 g
63	CH, .1 λ-°^η— N—6 H 1 'CONHCH,OH Urij	200 mg	500 mg	14 mg

HU 207 088 B

		Kiindulási vegyüld mennyisége
Példa S2áma	A	A‘ (amin)	E4 példa szerinti vegyület	Kiicrme- lés
64	CH, .1 — ΝΆ/ΟΗ 1 CH,	81 pl	500 mg	101 mg
65	CH_{3 h} CH, ^0H	150 mg	750 mg	127 mg
66	CH, -N/'Y'CH. CH, Ο»	150 mg	750 mg	120 mg
67	CH, . JZv/OH 1 CH,	300 mg	1 g	126 mg
68	CH 4¾ j \-OH CH,	300 mg	1 g	126 mg
69	CH, CH, — N--CH, CH, ^L0H	400 mg	1 g	35 mg
70	,-OH -Ν-4/ΌΗ CH, ¹-OH	361 mg	1,5 g	15 mg

HU 207 088 B

Példa száma	A	Kiindulási vegyület mennyisége
A' (amin)	E4 példa szerinti vegyület	Kiterme- lés
71	CH, .1 — N^CONHOCH, 1 CH,	71 mg	500 mg	6 mg
72	CII, — N^CONHOH 1 CH,	301 mg <CH,\ \ ( CH ^N^CONIIO-TrJ	800 mg	25 mg
73	CH, —Y^CONII^CONHj CII,	150 mg	800 mg	52 mg
74	CH, ·! z^°^H —N^CON l ^Xjh CH,	110 mg	500 mg	74 mg
75	CH, —N^CONH/S/OH 1 CH,	260 mg	500 mg	48 mg
76	CH, CH, —n-aJk^coo1 1 CH, CH,	373 mg fcH-^N'4^XSC0°-'^BÍ) 8. ' CHj Br'-⁷	730 mg	16 mg
77	CH, CH,	158 mg	800 mg	88 mg

HU 207 088 B

Példa száma _	A	Kiindulási vegyület mennyisége	Kiterme- lés
A' (amin)	E4 példa szerinti vegyület
78	cn, ch,^oh	138 mg	800 mg	36 mg
79	59 képletű csoport	115 mg	500 mg	92 mg
80	60 képletű csoport	70 mg	500 mg	4 mg
81	61 képletű csoport	131 mg	500 mg	30 mg
82	62 képletű csoport	270 mg	750 mg	70 mg
83	63 képletű csoport	335 mg	750 mg	67 mg
84	64 képlett csoport	268 mg	750 mg	65 mg
85	65 képletű csoport	220 mg	750 mg	32 mg
86	66 képlettű csoport	300 mg	1.5 g	97 mg
87	CH, .1 — NA/NHCH, 1 CH,	326 mg \CH, CH,y	1 g	130 mg
88	CH, — Ν/γ\θΗ CH, ^0H	192 mg	¹ g	36 mg
i 89 j	67 képletű csoport	250 mg	1.5 g	Izomer (89-1) 28 mg
Izomer (89-2) 62 mg
! 90	68 képletű csoport	156 mg	1,05 g	107 mg
í 91	69 képletű csoport	187 mg	1 g	56 mg
í ! ! 92 Ϊ 1 1	CH, . ,\| - N^CONH^OH CH,	350 mg	1,2 g	67 mg

HU 207 088 B

Példa száma	A	Kiindulási vegyület mennyisége	Kiterme- lés
A' (amin)	E4 példa szerinti vegyület
93	CH, — íil/XZCONH, CH,	150 mg	1 g	97 mg
94	70 képletű csoport	203 mg	100 mg	25 mg
95	CH, J /—OH — N-( \| ⁵—OH CH,	180 mg	1-2 g	50 mg
96	j—CH, — N^CONH, '—CH,	420 mg	2g	98 mg
97	CH, — N'V'CONHCH, 1 CH,	90 mg	600 mg	7 mg
98	CH, CH,	90 mg	600 mg	7 mg
99	CH, —’j^^X/OCH, 1 CH,	132 mg	¹ g	19 mg

HU 207 088 B

Példa száma	A	Kiindulási vegyület mennyisége	Kiterme- lés
A' (amin)	E4 példa szerinti vegyület
100	CHa .1 Aoh ? pi^H CHj^—eONH:	470 mg	2g	40 mg
101	71 kcpletű csoport	391 mg	¹ g	62 mg
102	72 képletű csoport	130 mg	500 mg	35 mg
103	73 képletű csoport	150 mg	500 mg	30 mg
104	CHj — N^CONHSOjNH, CH₃	300 mg	1 g	12 mg
105	CHa .1 — N-^CONHSOjCFI, CHa	150 mg	500 mg	12 mg
106	74 képletű csoport	120 mg	500 mg	30 mg
107	— N-NH, OH	200 mg	¹ g	15 mg
108	75 képletű csoport	400 mg	800 mg	21 mg
109	76 képletű csoport	720 mg	1 g	43 mg
110	77 képletű csoport	545 mg	1 g	33 mg
111	78 képletű csoport	670 mg 81 képletű vegyület	1 g	6g
112	79 képletű csoport	133 mg (hidroklorid)	500 mg	31 mg
113	80 képletű csoport	280 mg (hidroklorid)	500 mg	28 mg

114. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(dimetil-kai·bamoil-metil-arnmónio)-l-propén-I-il/-3-cefem-4karboxilát (82. képletű vegyület)

500 mg E6 példa szerint nyert vegyületet 10 ml etil-acetát és 10 ml etil-éter elegyében oldjuk, majd hozzáadunk 160 mg dimetil-glicin-amidot, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután izopropil-étert adagolunk az oldathoz, a kiváló csapadékot szűrjük, szántjuk, amikor is 400 mg sárgásbarna színű poranyagot nyerünk.

Ezt a poranyagot jéghűtés mellett elkeverjük 5 ml trifluor-ecetsav és 4,5 ml anizol keverékével és 1 órán át keverjük. Ezután hozzáadagolunk etil-étert, a kiváló csapadékot szűrjük, majd etil-éterrel mossuk, a csapadékot 5 ml vízben szuszpendáljuk, majd nátrium-acetáttal a pH-értékét 5,5-6,5 érték közé beállítjuk. Az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 55 mg kívánt terméket nyerünk.

A fentiekhez hasonlóan eljárva állítottuk még elő a következő táblázatban összefoglalt 115-117, számú ve16

HU 207 088 Β gyületeket E6 példa szerinti 83. képletnek megfelelő ve- a 84 általános képletnek megfelelő vegyületeket nyerjük, gyületből, valamint A’ vegyületekből kiindulva, amikor is A vegyületeket a következő táblázatban foglaljuk össze.

Példa száma	A	Kiindulási vegyület mennyisége	Kiterme- lés
A' (amin)	E4 példa szerinti vegyület
115	85 képletű csoport	389 g	1 g	4g
116	86 képletű csoport	I20mg	600mg	78mg
117	— bKV-OH ^OH	220mg	700mg	30mg

Fizikai adatok

Példa száma	IR spektrum (cm'¹, Nujol)	NMR spektrum (δ)
1	1735,1530	(DMSO-d₆) 1.19 (3H,t,J=7 Hz), 4.21 (2H,q, J=7Hz),5.79 (2H,d, J=55 Hz),7.30 (15H, s), 10.03 (IH,s)
2	1720,1585	(DMSO-d₆) 5.78 (2H, d, J=55 Hz), 7.31 (15H,s), 10.06 (1Ή, s)
3	1765, 1725, 1680, 1610	(DMSO-d₆) 3.45 (IH, d, J=18 Hz), 3.63 (IH, d, J=18 Hz), 3.75 (3H, s), 3.95 (IH, dd, J-8 Hz, 12 Hz), 4.12 (IH, dd, J-8 Hz, 12 Hz), 5.07 (IH, d, J-12 Hz), 5.14 (IH, d, J= 12 Hz), 5.24(IH, d, J=5 Hz), 5.70(IH, m), 5.78 (2H,d, J=55 Hz), 5.85 (IH, m), 6.26 (IH, d, J=12 Hz), 6.92 (2H, d, J=9 Hz), 7.25-7.4 (17H, m), 9.74 (IH, d, J=8 Hz), 10.08 (IH, s)
4	1770, 1715,1685, 1610	(CDClj) 3.51 (1H, d, J=18 Hz), 3.60 (IH, d, J=18 Hz), 3.81 (3H, s), 3.98 (2H,d, J-8 Hz), 5.04(IH, d, J=5 Hz), 5.19 (IH, d. J=12 Hz),5.24(1H, d,J-12 Hz), 5.82 (2H, d, J-55 Hz), 5.90 (IH, m), 6.14(IH,dt, J-8 Hz, 16 Hz), 6.77 (IH,d, J=9 Hz), 6.90 (2H, d, J-9 Hz), 7.00 (1H, d. J-16 Hz), 7.2-7.4 (17H, m), 7.83 (IH, s)
5	1775, 1725,1690, 1610	(CDC1₃) 3.34(IH,d, J= 18.5 Hz), 3.52 (IH,d. J=18.5 Hz), 3.75 (IH, dd, J= 12.1 Hz, 8.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.93 (IH, dd, J-8.5 Hz, 12.1 Hz), 5.10 (IH, d, J-5.0 Hz), 5.14 (2H, s), 5.74 (IH,dt, J-8.5 Hz, 11.0 Hz), 5.92 (1H,dd, J-5.0 Hz, 8,8 Hz), 6,25 (IH, dd, J=11,0 Hz),6,79 (lH,d, J=8,8 Hz), 6,81 (IH, t, J=71,2 Hz), 6,87(2H, d, J=8,7 Hz), 7,15-7,25 (6H, tn), 7,29 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,25-7,40 (9H, m), 7,67 (1H, brs)
6	1780, 1720,1690, 1610	(CDCh) 3.51 (IH, d, J=17.6 Hz), 3.61 (IH, d, J-17.6 Hz), 3.81 (3H, s), 3.98 (2H, d, J-8.0 Hz), 5.05 (1H, d, J=5.0 Hz), 5.21 (2H, brs),5.89 (IH, dd, J-4.8 Hz, 8.8 Hz),6.14(IH, dt, J-8.0 Hz, 16.0 Hz), 6.78 (1H, d, J-8.8 Hz), 6.81 (1H, t, J=71.2 Hz), 6.90 (2H, d, J-8.8 Hz), 7.00 (1H, d, J= 16.0 Hz), 7.15-7.45 (17H, m), 7.63 (IH, brs)

HU 207 088 Β

Pclda száma	IR spektrum (cni'‘Nuiol)	NMR spektrum (8)
	1760. 1675.1590. 1520	(DMSO-d₆) 1.26 (3H. t. J=7.2 Hz.). 3.08 and 3.09 (totál 3H. s), 3.4-3.6 (2H. ni). 3.47 (IH. ti. J=16.8 Hz), 3.65 (1H. d, J=16.8 Hz). 4.01 (211. s), 4.05-4.2 (2H. ni), 5.06 (111, d. J=4.8 Hz). 5.6-5.75 (2H. ni). 5.79 (2H. brd, J=55.3 Hz). 7.17 (IH, d. J= 15.8 Hz). 7.66 (IH.s). 8.23 (2H. s), 8.33 (1 H, s). 9.71 (1 H. d. J=8.4 Hz.)
2-1	1750.165().1590.1520	(D-,0) 2.18-2.30 <4H. ni). 2.78-2.83 (IH. m), 3.48-3.54 (4H. ni). 3.7^3-3.84 (411. ni). 4.15-4.18 (2H. ni). 4.32 (2H. ni), 5.38 (IH. d. J=5.1 Hz). 5.94-6.00 (1II. ni). 5.96 (211. d, J=54.2 Hz.). 5.97 (I H. d. J=5.l Hz). 7.07 (IH.tl. J= 16.8 Hz.)
2-2	1750. 1650. 1590, 1520	(D₂0) 2.19-2.26 (4H, ni), 2.76-2.81 (IH. ni). 3.42-3.54 (2H. m). 3.65-3.66 (2H, ni), 3.73-3.83 (4H. m). 4.14-4.16 (2H, m), 4.24-4.27 (2H. ni), 5.39 (I H, d. J=5.1 Hz). 5.96 (2H, d, .1=54.6 Hz), 5.97 (1 H. d, J-5.1 Hz). 5.99-6.07 (1 H. m). 7.02 (1H. d, J= 15.8 Hz)
3-1	1760. 1670. 1590, 1515	(DMS0-d₆) 1.48 (3H, d. J=7.0 Hz), 3.05 (3H, s), 3.08 (3H. s), 3.48 (111. d. J=16.7 Hz). 3.65 (IH.d. J=16.7 Hz). 3.97-4.15 (3H,m). 5.07 (I H. d. .1=5.0 I Íz). 5.66 (IH. dd. .1=5.0 Hz, 8.4 Hz), 5.65-5.75 (1H. m), 5.78 (211. brd. J=55.5 Hz), 7.15 (111. d. J=15.8 Hz). 7.70 (IH. s). 8.12 (2H. s). 8.26 (1 H. s). 9.70 (1 H. d. .1=8.4 Hz)
3-2	1760. 1670. 1590. 1520	(DMSO-d_h) 1.46 (311. d. J=7.0 Hz). 3.04 <3H. s). 3.06 (311. s). 3.49 (1 H. ti. J= 17.2 Hz). 3.64 (I H. d. J= 17.2 Hz). 4.05 (1 H, ni). 4.15-4,30 (211. ni). 5.09 (1 H. ti. .1=5.0 1 Íz). 5.67 (1 H. dd. J=5.() Hz, 8.0 Hz). 5.5-5.8 (111. ni). 5.79 (2H. brd. .1=55.5 Hz). 7.18 (IH, d, J=15.4 Hz). 7.67 (1I I. s). 8.21 (2H, s). 8.64 (IH. s). 9.70 (1H, d, J=8.() Hz)
4	1765. 1660. 1600. 1525	(DMSO-tl_ft) 1.11 (3l-I. d. J=6.2 1 Iz). 3.01 (31-1. s). 3.04 (31-1, s), 3.22 (211, biti. J=7,0 Hz). 3.46 (111. d. J=17.0 Hz), 3.63 and 3.65 (totál IH. ti. J=I7.O Hz). 4.06 (211. brd. J=6.2 Hz). 4.26 (IH. brs). 5.06 (IH. d. .1=5.0 Hz). 5.6-5.75 <2H. ni). 5.79 (2H. brd. .1=55.3 Hz), 7.16 (IH. d. J= 15.8 Hz). 8.27 (2H.s). 9.71 (IH.tl. J=8.l Hz.)
5	1765. 1670. 1600. 1530	(DMS0-tí₍,) 3.08 (311. s). 3.14 (311. s). 3.49 (1I I. d, .1=17.2 Hz). 3.62 (111. ti, .1=17.2 Hz). 3.87 (111, dtl, .1=5.5 Hz. 12.5 Hz). 4.06 (IH, dd. J=5.5 1 Iz. 12.5 Hz). 4.1 -4.2 (111. ni). 4.19 (2H, d. .1=7.3 Hz). 5.08 (1 H, d. J=5.0 1 Iz). 5.67 (Ili. dtl..1=4.8 1 Íz. 8.4 Hz). 5.70-5.85 (111, m). 5.79 (21-1. ti. .1=55.0 Hz). 7.11 (11-1. ti. .1= 15.4 Hz). 7.76 (1 H. s), 8.22 (2H. s). 8.52 (lil.s). 9.73 (IH.tl. .1=8.4 11/)
6-1	1750. 1650. 1590, 1510	(DMSO-tl₆) 1.73-1.78 (ΗI. ni). 2.54-2.60 (1 H, ni), 3.04 (3H, s), 3.44-3.86 (5H. ni). 3.46 (111. d. .1=17.2 Hz), 3.62 (1II, d, J= 17.2 Hz), 4.00-4.23 (2H, ni). 4.43 (111. ni). 5.06 (IH, d ,J=5.1 Hz), 5.65 (IH, tld. J=5.1 Hz, 8.4 Hz). 5.71-5.86 (311, m). 7.1 3 (IH, d, J= 15.4 Hz). 8.22 (2H, s), 9.70 (1 H, ti. J=8.4 Hz)
6-2	1750. 1650. 1590, 1510	(DMS0-d₍,) 1.77-1.83 (IH. ni), 2.53-2.59 (1 H, ni), 3.04 (3H, s). 3.32-3.94 (5H, ni). 3.46 (IH, d, J=16.9 Hz), 3.65-3.71 (1H. m). 3.91-4.19 (2H. ni). 4.45 (1H. ni). 5.07 (1H, d. J=5.1 Hz). 5.64 (1 H. tld. J=5.1 Hz. 8.4 l-lz). 5.71-5.86 (3H. ni). 7.14 (IH. ti, J=l 5.7 Hz). 8.24 (2H.s). 9.70 (IH.tl. .1=8.4 11/.)
7-1	1760, 1665, 1590. 1525	(DMSO-tl₆) 2.05 (IH. ni). 2.31 (111. ni). 3.4-3.9 (1 IH. ni), 4.01 (IH. ni). 4.13 (1H. ni). 4.31 (1l-l, brs). 4.42 (1 H, brs). 5.07 (1H. d. J =4.8 Hz)). 5.65 (1H. dd. J=4.8 Hz.. 8.4 Hz). 5.76 (1H. m), 5.78 (2H. ti. J=56.6 Hz). 7.14 (1 H, d. .1= 15.4 Hz), 8.22 (2H, s), 9.70 (1H, d, J=8,4 Hz)
7-2	1760. 1665. 1590. 1530	(DMS0-d₆) 2.05 (1H, ni). 2.29 (111. ni). 3.4-3.9 (1 IH, m), 3.90-4.35 (3H. ni). 4.44 (1 H. brs). 5.07 (1 l-l. ti. J=4.8 Hz), 5.65 (IH, dtl. J=4.8 Hz. 8.1 1 Iz), 5.78 (2H. ti. J=55.6 I Iz). 5.79 (1 H. ni). 7.11 (1 H. d. J=I5.4 Hz). 8.21 (211. s). 9.71 (1 l-l. ti, J=8.1 Hz)
8	1750. 1660. 1590. 1510	(DMS0-d_ft) 1.95-2.07 (III, in), 2.17-2.35 (Ί H. ni), 2.92 and 3.14 (totál 3H. s). 3.22-4.03 (5H. in). 3.45-3.66 (2H. ni), 4.03-4.22 (2H. ni). 4.42 (1I I. ni). 5.07 (111. ti. .1=4.8 Hz), 5.65 (1 H, dd, J =4.8 Hz. 8.1 Hz), 5.71 -5.86 (3H. ni). 7.11 -7.18 (1I I. ni). 8.22 (2H. s). 9.70 (1H. ti. J=8.l Hz)

HU 207 088 Β

Példa száma	IR spektrum (cm'¹ Nujol)	NMR spektrum (fi)
9-1	1750, 1660,1590, 1510	(DMSO-d₆) 1.95-1.98 (1H, m), 2.30-2.36 (1H, m), 3.45 (1H, d, J= 16.9 Hz). 3.59-3.82 (5Η, m).4.19 (IH, s), 4.24 (2H. m), 4.50 (IH, ni). 5.06 (1H. d, J=4.8 Hz). 5.65 (1H. dd. J=8.1 Hz, 4.8 Hz), 5.69-5.75 (1H, ni), 5.79 (2H, d, J=55.0 Hz)), 7.10(114. d, J= 15.8 Hz), 7.66 (1H, s). 8.10 and 8.12 (totál 1H, s), 8.22 (2H. s). 9.70 (1H, d, J=8.1 Hz)
9-2	1750.1660.1590,1510	(DMS0-d₆) 1.97-1.99 (IH, ni), 2.40-2.42 (IH, m), 3.45 (IH, d. J= 16.9 Hz). 3.60-3.85 (5H, m). 4.06 (214. s), 4.18-4.32 (2H, m). 4.51 (1H. m), 5.06 (IH, d. .1=4.8 Hz). 5.65 (1H. dd, J=8.1 Hz, 4.8 Hz), 5,70-5.85 (1H, ni), 5.79 (2H, d, J =55.3 l lz), 7.10 (1H, d, J= 15.4 Hz). 7.66 tiH. s). 8.15 (IH, s), 8.22 (214, s). 9.70 (1H. d. J=8.1 Hz)
9-3	1750, 1660,1590, 1510	(DMS0-d_e) 1.95-1.98 (1H, m). 2.37-2.42 (1H, ni), 3.46 (1H, d. J= 16.9 Hz). 3.60-3.83 (5H, ni). 4.06 (2H. s). 4.26 (2H, m), 4.52 (IH, ni), 5.06 (IH, d, J=4.8 Hz), 5.65 (1H, dd, J=8.1 Hz, 4.8 Hz), 5.72-5.84 (1H. m), 5.79 (2H, d, J=55,0 Hz). 7.10 (IH, d, j=l 5.8 Hz), 7.65 (1H. X). 8.18 (1H. s). 8.22 (2H, s), 9.70 (1H, d, .1=8.1 Hz)
10	1765, 1670, 1595, 1525	(DMS0-d_c) 2.95 (2H, s), 3.0-3.5 (8H. ni). 3.52 (1H, d, J= 16.9 Hz), 3.76 (1H. d. J= 16.9 Hz), 4.08 (2H, ni), 5.12 (1H, d. J=4.8 Hz), 5.71-5.85 (3H. m), 7.14 (IH. d, J= 15.8 Hz), 7.16 (1H, brs), 8.21 (2H. s). 9.74 (1H, d, J=8.1 Hz)
11	1760. 1650. 1590, 1530	(DMS0-d₍,) 1.74(214, brs), 2.01 (2H, brs), 3.2-3.8 (6H, ni), 3.81 (IH. s). 4.02 (2H, s), 4.28 (2H, s). 5.05 and 5.06 (totál 1H, d. J=5.1 Hz), i 5.6-5.8 (IH. ni). 5.64(IH.dd.J=5.1 Hz. 8.1 Hz). 5.78 (214. d. J=55.3 i Hz). 7.14 (1H. d. J= 15.8 Hz). 7.71 (1II, s). 8.22 (314, s). 9.69 (114. d. J=8.l Hz) ;
12	1750, 1660, 1610, 1590	(DMSO-d_h) 1.35 (311. s). 3.1-4.0 (1211. m), 4.1-4.3 (114, m), 4.50 (214, d. J=3.6 Hz). 5.07 (1H. d. J=4.8 Hz). 5.6-5.8 (2H, m), 5.76 (2H. i d. J=52.0 Hz). 7.15 (IH. d. J= 15.7 llz). 8.22 (2H, s), 9.70 (114, d. J=8.0 Hz)
13-1	1760. 1670, 1590, 1520	(DMSO-df,) 1.50 (3H, d. J=6,6 Hz). 2.00 (4H. brs), 3.47 (1H, d, J= 17.0 l lz). 3.45-3.70 (311. ni). 3.63 (114. d. J=17.0 Hz). 3.85-3.95 (114. m), 4.07 (2H. ni), 4.15-4.25 (1H. ni). 5.07 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.65 (1H, dd. J=4.8 Hz. 8-0 Hz), 5.7-5.8 (114. ni). 5.78 (2H, d, .1=55.0 Hz). 7.16 (114, d. J= 15.8 Hz), 7.69 (114. s), 8.23 (2H, s). 8.36 (1H. s). 9.71 (IH.d. J=8.0 Hz.)
13-2	1765, 1680, 1600, 1525	(DMSO-d₆) 1.49 (3H, d, J=6.6 Hz). 2.00 (4H, brs), 3,47 (1H. d. J= 17.0 Hz), 3.5-3.70 (3H, m), 3.59 (1H, d, J= 17.0 Hz), 3.8-3.9 (1H. ni). 4.07 (214. ni). 4.25-4.35 (1H. ni). 5.07 (114, d. J=5.0 Hz), 5.66 (1H. dd, J=5.0 Hz, 8.4 Hz), 5.70-5.85 (1H, ni), 5.78 (2H, d, J=55.0 Hz). 7.16 (114. d. J= 15.4 Hz)„ 7.69 (1H, s), 8.22 (2H, s), 8.50 (1H, s), 9.70 (1H. d, J=8.4 Hz)
14	1765, 1665,1595,1520	(D-,0) 2.35-2.45 (2H, m). 3.75-4.0 (614, m). 4.3-4.4 (6H, ni), 4.73 (214. s), 5.40 (114, d, J=4.8 Hz), 5.96 (2H. d, J=54.5 Hz), 5.98 (IH. d, J=4.8 Hz), 6.09 (1H, dl, J=8.0 Hz, 15.8 Hz), 7.15 (1H, d, J-15.8 Hz)
15-1	1750. 1650. 1590. 1510	(DMSO-d_ft) 1.91-1.96 (114, ni), 2.32-2.41 (IH. m), 3.31-3.99 (I0H, 111). 3.99-4.24 (211. m). 4.50 (1H. ni). 5.06 (114, d. J=4.8 Hz), 5.65 (1H, dd, J=4.8 Hz. 8.1 Hz), 5.66-5.72 (114. ni). 5.79 (2H, d, J=55.3 Hz), 7.16 (1H. d. J= 15.8 Hz), 8.21 (2H. s), 9.70 (1H, d. J=8.1 Hz.)
15-2	1750. 1650. 1590. 1510	(DMSO-il₆, 1.93-1.97 (III. ni). 2.35-2.42 (III. ni), 3.34-3.82 (1 OH. 111). 4.09-4.23 <211, m). 4.51 (I I I. ni). 5.07 (114. d. .1=4.8 Hz), 5.65 (1I I. dd. J=4.8 Hz. 8.1 Hz). 5.72-5.82 (114, ni). 5.79 (214, d, J=53.9 Hz). 7.15(1 H. d. J= 15.8 Hz). 8.21 (214. s). 9.70 (1H. d, J=8.1 Hz)
16	1740, 1640. 1580	(DM.SO-d₆} 1.8-2.3 (414. ni). 3.4-4.2 (1114. m). 3.97-4.13 (2H, m), 5.07 (1H. d. J=5.1 Hz), 5.64 (114. dd. J=5.1 Hz, 8.4 Hz), 5.71 -5.78 (114. ni). 5.79 (214, d, J=55.3 Hz), 7.15 and 7.16 (totál 114, d, J= 15.8 Hz). 8.22 (214. s). 9.70 (114, d. J=8.4 Hz)
17	1750. 1660. 1590	(DMSO-d_ft) 1.8-2.3 (414, m). 3.3-4.4 (914, ni), 4.01-4.29 (214, m). 5.07 (1I I, d. J=4.8 Hz), 5.66 (114. dd. J=4.8 l lz. 8.1 Hz). 5.76 (1H. m). 5.78 (114. d. J=57.5 Hz), 7.14 (114. d. J=15.4 Hz), 7.61 (1H, s), 8.21 (III. s). 8.24 (214, s), 9.72 (114, d, J=8.1 Hz.)

HU 207 088 Β

Példa száma	IP spekirum (c m'¹N ti jól)	NMR spekirum (6)
IX	1760. 1650. 1600. 1520	(DMSO-d₍,) 1.92-2.20 (4H. ni). 3.40-3.75 (4H. m), 3.43-3.75 (2H, ni), 3.X6 (IH, m). 4.0X (IH. m). 4.66 (111, m). 5.05 UH. ti. >4.8 Hz), 5.63 (111. dd. >8.4 Hz. 4.X Hz). 5.6X-5.76 (1 H. ni). 5.79 (2H, d, >55.3 Hz). 7.12 (1H. d. J= 15.X 1 Íz). X.22 (2H, s), 9.71 (1H, d, >8.4 Hz)
19		(DMS0-d₆) 2.06 (411. brs). 3.45 (111. d. J=17.2 Hz). 3.5-3.7 (511. in). 4.05 (2H.s). 4.13 (2H. brs), 5.06 Ul l.d. >4.8 Hz). 5.65 (111, dd. >4.8 Hz. X.O Hz). 5.65-5.8 (111, ni). 5.7X (2H. brd. >55.0 Hz). 7.12 (IH. d. > 16.2 Hz). 7.66 (1 H. s). X.23 (311. s). 9.70 (IH, d, J=X.O Hz.)
20		(DMSO-d₆) 2.05 (4H, brs), 3.44 (IH. d. J= 16.X Hz), 3.50 (6H, brs), 3.63 (IH. d, > 16.X Hz). 4.8-4.9 (2H. m), 4.01 (2H. d. >7.3 Hz). 5.06 {1H. d. .1=5.0 Hz), 5.64 (Hl, dd, >5.0 Hz, 8.0 Hz), 5.7-5.8 (IH, ni), 5.78 (2H, brd. >56.0 Hz), 7.17 (III. d. J=l5.8 Hz). 8.23 (2H, s).9.70 (IH.d, >8.0 Hz)
21		(DMSO-d_h) 1.75-2.25 (4H. m), 2.XX (111, s). 3.06 (2H, s), 3.2-4.3 (9H. ni). 3.45 (1 H. ti. J= 16.9.). Hz). 3.68 (1 H. d. J=16.9 Hz, 5.05 (IH. d. >4.8 Hz). 5.6-5.8 (Hl. ni). 5.63 UH. dd, J=4.8 Hz, 8.4 Hz), 5.78 (2H, ti. >58.6 Hz), 7.15 and 7.1X (loial Hl, d. >15.4 Hz), 8.23 (2H. s). 9.69 (IH. ti. .1=8.4 Hz)
		(D₂O) 2.34 (411. s). 3.5-3.9 UOH. ni). 4.17 (2H. d. .1=7.7 Hz), 5.39 (1 H. ti. .1=4.8 Hz). 5.97 (1II. ti. .1=4.8 Hz). 5.97 (211. ti. >54.6 Hz). 6.00-6.15 UH. m). 7.07 (IH. ti. .1=15.8 Hz)
23-1 !	1750, 1650. 15X0	(DMSO-tl_ft) 2.06-2.08 (31-1, ni). 3.21-3.63 (12H. ni), 4.02-4.08 (2H. ni ),5.08 (IH. ti. .1=5.1 Hz). 5.66 (i H. dd, .1=5.1 Hz. 8.1 Hz), 5.71-5.76 (1 H. ni). 5.79 (2H. ti. J=55.3 1 lz). 7.13(1 H. d. J= 15.8 Hz), 8.21 (2H, s). 9.71 (ll-l.tl. J=X.l Hz)
23-2	1750. 1650. 15X0	(DMSO-d_h) 2.0X (311. ni). 2.98-3.07 (2H. in). 3.36-3.80 (9H, ni), 3.98-4.02 (IH. ni). 4.07-4.12 (2H. ni). 5.06 UH, d, >4.8 Hz), 5.66 (1 H. tld. .1=4.8 Hz. X. 1 Hz). 5.71-5.85 (3H. ni). 7.06 (1H. cl, J= 15.8 Hz). X.20 (21 l.s). 9.75 (lll.tl. >X.I Hz)
24	1765, 1650, 1595, 1525	(DMSO-d₆) 3.06 (31-1. s). 3.3-3.5 (411. ni), 3.46 (1 H, ti, >16.9 Hz), 3.5-4,0 (4H. ni), 3.64 (1 H. d. > 16.9 Hz), 4.15 (2H, ni), 5.06 (1H, d. J =4.8 Hz). 5.6-5.8 (1I I. ni), 5.64 (1 H, tld. >4.8 Hz. 8.4 Hz), 5.79 (2H, (1,.1=57.2 Hz), 7.22(lH.tl..i=l5.8 Hz). X.08 (IH, s), 8.23 (2H,s), 9.70 (IH.d. >8.4 Hz.)
25	1750. 1650. 1620, 15X0	(DMSO-tl,,) 2.55-2.90 (10H. ni). 2.97 (3H, s), 3.1-3.5 (sH, in), 3.4X UH, (1..1=17.6 Hz). 3.75 (IH.d. >17.6 11/.).4.0-4.2 (2H, m),5.12 (1 II. d. .1=5.1 Hz). 5.65-5.80 Η11. ni). 5.80-5.90 (111, ni), 5.79 (2H, d, >55.3 Hz),7.11 (IH.d. >15.8 Hz). 8.21 <2H.s), 9.73 (IH. d,>8.1 Hz)
26	1765, 1670, 1590, 1530	(DMSO-tl,,) 2.28 (311. s). 3.10 (311. s). 3.46 (IH, d ,J=16.9 Hz), 3.6-4.1 (811. ni). 3.64 (11-1. ti. >16.9 Hz), 4.16 (2H, in), 5.07 (1H, d, >4.8 Hz), 5.6-5.X (1H, ni), 5.79 (211. d. >57.2 Hz), 5.66 (1H, dd, .1=4.8 Hz. 7.7 H/). 7.22 UH. ti. >15.4 Hz), 8.23 (2H, s). 9.70 (IH.d, .1=7.7 Hz)
27	1760, 1660, 1590. 1520	(DMSO-tl,,) 2.49-3.85 (16H. m). 3.42-3.5 1 (1 H, in), 3.66 (1H, d, > 17.2 Hz). 4.17 (2H. d. >6.6 Hz). 5.06 (IH. d. .1=4.8 Hz), 5.6-5.9 (1 H, m), 5.64 (111, tld, .1=4.8 Hz, 8.1 Hz), 5.79 (2H, d, >55.3 Hz), 7.17 U11, d. > 15.8 Hz), 8.24 (211. s). 9.70 (!H, d, >8.1 Hz)
28	1750. 1650. 15X0	(D₂O) 3.6-3.85 (XH. ni). 3.85-3.97 (4H. ni), 4.19 (2H, t, >4.8 Hz), 4.39 (211. ni). 5.39 (1 H. ti. .1=4.8 Hz). 5.96 (2H, d, >54.2 Hz), 5.97 (111. d. .1=4.8 1 lz). 6.0-6.08 (111. in). 7.06 (111. d, > 15.7 Hz)
29	j 1750, 1660, 15X0	(DMSO-tl,,) 3.2-3.7 (12H, ni), 3.8 (2H. m), 4.22 (211, (1..1=7.3 Hz). 5.08 (Ili. d. >5.1 Hz). 5.6-5.8 (211. ni). 5.79 (211. d. >55.7 Hz). 7.13 (2H. s), 7.18 (IH. d, > 15.8 Hz). X.22 (2Π, s), 9.70 (1 H, ti, >8.0
30	1	(D₂O) 3.5-4.0 (14H. in). 4.35-4.55 (3H. in), 5.38 (1H, d, .1=4.7 Hz), 5.95 (211. d. .1=54.2 Hz). 5.97 (1II. d. .1=4.7 Hz). 6.0-6.5 (1H, m). 7.06 (IH.d,>15.4 Hz)

HU 207 088 B

Példa száma	IR spektrum (cm'^lNujol)	NMR spektrum (fi)
31	1750. 1650. 1580	(Ιλ,Ο) 3.75-4.00 (1 OH. ni), 4.2.3 (IH. ti. J= 16.4 Hz), 4..30 (1H, cl, 1= Í6.4 Hz). 4.5.3 (2H, d, 1=8.1 Hz). 5.39 (1H, d, J=4.8 Hz). 5.95 (2H, d. .1=54.2 Hz), 5.97 (1H. d. 1=4.8 Hz). 6.0-6.05 (1H. m). 7.05 (1H. d. 1=15.8 Hz)
32	1750. 1640, 1580	(D,O) .3.55-4.0 (1411. m). 4.25-4.40 (211. ni). 5.39 (ÍH, d. 1=4.7 Hz). 5.97 (1H, d. J=4.7 Hz), 5.98 (2H. d, 1=5.3.4 Hz), 6.04 (IH, m), 7.08 (IH. d. 1=15.7 Hz.)
33	1750. 1660, 1620, 1580	(DMSO-d₆) 2.8-.3.4 (1 OH. ni). 2.97 (.311. s). .3.46 (1H, d. J= 17.2 Hz). .3.6.3 (1H. d. 1=17.2 Hz). 4.07 (211. ni), 5.06 (1H, d, 1=5.1 Hz), 5.6-5.9 (411. m). 7.20 (1H, d, J=l 5.8 Hz), 8.24 (2H. s), 9.70 (1H. brs)
34	1750. 1660, 1620. 1580	(DMSO-tl₆) 2..3-.3.4 (12H. m), 2.97 (.31-1. s). .3.44 (1H, d, J= 17.2 Hz), .3.62 (1H, d, J=17.2 Hz), 4.07 (2H, brs), 5.05 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.6.3 (2H, m), 5.78 (2H, d, 1=55.5 Hz), 7.20 (1H, d, J= 15.4 Hz), 8.21 (2H, s), 9.69 (IH, d, J=8.8 Hz)
35	1750. 1660, 1620, 1590	(DMSO~d₆) .3.4-.3.8 (611. ni). .3.9-4.05 (4H. m), 4.15 (1H, d, 1=16.1 Hz), 4.20 (1H, d. 1=16.1 Hz). 4..37 (1H. d. 1=7.3 Hz), 5.08 (1H, d, 1=4.7 Hz). 5.65-5.8 (211. m). 5.79 (2H. d, 1=55.3 Hz), 7.1.3 (ÍH, d. .1= 15.7 Hz). 8.21 (.311. s), 8.24 (1H. s), 9.70 (1H, d, J=8.1 Hz)
36	1750, 1650, 1610. 1590	(DMSO-d₆) 3.2-.3.6 (1 OH. ni). .3.8-4.0 (4H. ni). 4.1-4.3 (2H, ni). 5.11 (1H. d. 1=4.7 Hz). 5.80 (2H. d. .1=62.0 Hz). 5.80-5.95 (2H, m), 7.12 (111, d. 1=16.0 Hz). 8.21 (2H, s)
37		(D₂O) 3.65-3.82 (8H, ni), 4.20-4.35 (6H. ni), 4.38-4.50 (2H, ni), 5.41 (ÍH. d. 1=4.8 Hz). 5.98 (2H. d. 1=54.6 Hz). 5.99 (1H. d, J=4.8 Hz), 6.00-6.10 (ÍH. m), 7.08 (111. ti. J=15.8 Hz)
38		(D,O) .3.55-3.90 (1 OH, ni). 4.14-4.24 (4H, ni), 4.35-4.55 (.311. ni). 5..38 (1H. d. 1=4.8 Hz), 5.97 (1H. d. .1=4.8 Hz). 5.96 (2H. d. 1=54.22 Hz). 5.95-6.05 (1H. ni). 7.07 (1H, d. ,1= 15.3 Hz)
39		(DMSO-dfi) 1.14 und 1.16 (totál .31-1, d, J=6.6 Hz), .3.2-.3.7 (8H, m). .3.85-4.00 (411. ni), 4.2-4.45 (.311. ni). 5.05 and 5.06 (totál 1H, d, 1=4.8 Hz). 5.6-5.7 (2H. m), 5.75 (211, d. 1=55.3 Hz), 7.18 and 7.20 (totál IH. d. 1=15.8 Hz). 8.2.3 (2H. s), 9.67 (1H. d, J=8.4 Hz)
40	1760, 1660, 1590, 1520	(DMSO-d₆) 1.95-2.0.3 (4H, ni), 2.40 (1II, ni), .3.4-4.8 (4H, m), 4.00-4.05 (2H, ni), 4.25 (2H. ni). 5.05 (ÍH. d, J=4.8 Hz), 5.6-5.8 (2H. ni). 5.79 (2H, d. 1=55..3 Hz), 6.99-8.29 <4H, in). 7.14 (1H, d. 1=16.0 Hz), 8.22 (2H, s), 9.70 (1H, d, 1=8.1 Hz)
41	1750, 1660. 1580	(DMSO-d₆) 1.73 (3H, s), 1.95 <6H, ni), .3.41 (6H, m), 3.47 (ÍH,d, J= 16.9 Hz). .3.64 (IH. d, J=l6.9 Hz), .3.89 (2H, brs). 5.08 (1H, d, 1=4.8 Hz). 5.66 (1H, dd, J=4.8 Hz. 8.4 Hz), 5.70 (1H. m), 5-79 (2H, d, 1=55.1 Hz), 7.14(111, d, J= 15.8 Hz), 8.21 (2H, s). 9.70 (1H, d, J=8.4 Hz). 10.7.3 (IH.s)
42	1750. 1650, 1580	(DMSO-d_fi) 2.61 (2H, brs), .3.2-.3.6.5 (4H, m), ,3.47 (1H, d, >17.2 Hz). .3.69 (1H. d. 1= 17.2 Hz). .3.87 (2H. t. J=4.8 Hz). 4.0-4.2 (4H. m). 5.07 (1H, d. J=5.1 Hz). 5.60-5.85 (1H. ni), 5.66 (1H. dd. 1=5.1 Hz. 8.1 Hz). 5.79 (2H, d, J=5.3.1 Hz), 6.08 (1H. s), 7.18 (1H. d, J=15.8 Hz), 7.85 (1H, s), 8.21 (2H, s), 9.70 (1H. d, 1=8.1 Hz)
43	1750, 1660, 1580	(DMSO-d₆) 2.61 (2H, s), .3.2-.3.7 (4H. ni). .3.47 (IH. d, 1=17,6 Hz), .3.67 (1H, d, 1=17.6 Hz), .3.87 (211. m). 4.08 (4H. m). 5.06 (1H, d, 1=5.1 Hz). 5.40-5.90 (211. ni).5.66 (IH.dd, 1=5.1 Hz, 8.1 Hz), 5.79 (2H. d. 1=58.6 Hz), 6.48 (1H, s). 7.19 (1H. d. J=18.0 Hz). 7.21 (1H. s). 7.61 and 7.67 (totál IH. s). 8.22 (2H. s). 9.69 and 9.71 (totál 1H. d, 1=8.1 Hz)
44	1760, 1660, 1600, 1520	(DMSO-d₆) 1.24 (311, t, 1=7.2 Hz). 2.94 (3H. s), 3.29 (4H, brs), .3.45 (IH.d. 1=16.9 Hz), .3.65 (IH. d. J= 16.9 Hz), .3.8.3 (2H, brs), 4.00 (2H. brs). 5.06 (1H, d, 1=4.8 Hz), 5.6-5.75 (2H, ni), 5.78 (2H, brd, 1=55.5 Hz). 7.17 (111. d. 1=15.8 1 Iz), 8.24 (211. s), 9.70 (111. d, 1=8.0 Hz)

HU 207 088 B

Példa szama	IU spekirum <cm'¹ Nujól)	NMR spektrum (Ó)
45	1760. 1660. 1600. 1520	(D?0) 1.55 (3H. t. J=7.3 Hz). 3.32 (314. s). 3.71 (2H. q, J=7.3 Hz). 3.78 (114. ti. J=17.2 Hz). 3.83 (1H. cl. J=l 7.2 Hz). 4.32 (2H, brd, J=7.3 Hz). 4.72 (214, s). 5.41 (1H. d, J=4.8 Hz). 5.97 (2H. cl. J=54.5 Hz). 5.99 (1II, ti. J=4.8 1 Íz), 6.0-6.1 (1H. m), 7.14 (1I I. cl. J=15.4 Hz)
46	1750. 1660.1590. 1520	(DMS0-tl₆) 3.10-3.87 (4H. ni). 3.17 (3H, s). 3.49 (IH.d. J= 17.2 Hz). 3.68 (1H. d. J=17.2 Hz), 4.09 (2H. s). 4.26 (214, d. J=7.0 Hz), 5.08 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.6-5.9 (3H, m). 5.67 (1H, dd. J=4.8 Hz, 8.4 Hz). 7.14 (1 H. cl. J=l5.3 Hz). 7.62 (I H. s). 8.17 (1 H, s). 8.22 (2H, s). 9.72 (IH.d. .1=8.4 Hz)
47	1750. 1650. 1600. 1510	(DMS0-d₆) 3.10 and 3.12 dotál 3H. s). 3.53-3.92 (8H, m). 4.33 (2H. m), 5.18 (IH. d, J=4.8 Hz). 5.79 (2H, d, J=57.2 Hz). 5.80 (1 H, dd. J=4.8 Hz, 8.4 Hz). 6.03 (IH. m). 7.01 (1H. d, J=I5.8 Hz), 8.22 (2H. s), 9.79 (IH.d. J=8.4 Hz)
48	1765. 1680, 1595. 1525	(DMSO-d_(l) 3.27 (3H, s). 3.50 (1 H, d, J= 17.6 Hz). 3.69 (1H, d, J=17.6 Hz). 4.28 (411. s). 4.37 (2H. m). 5.09 (111. d. J=4.8 Hz), 5.68 (IH. dd. .1=4.8 Hz. 8.4 Hz), 5.74 (IH. m). 5.79 (2H. d, 4=55.3 Hz), 7.14 (IH. d. J= 15.4 Hz). 7.66 (214. s). 8.11 (114. s). 8.14 (114, s). 8.22 (2H. s), 9.72 (111, d. J=8.4 Hz)
49	1765. 1670. 1595. 1510	(DMSO-d₆) 2.63 (2H. ni). 3.2-3.7 (4H. ni), 3.73 (1H, d. J= 16.9 Hz). 3.84 (4H. s). 4.07 (211. ni), 5.07 (1 H, d. J=4.8 Hz). 5.43 (1H, in). 5.60 (1H. cld. J=4.8 Hz. 8.1 Hz). 5.73 (1H. ni), 5.80 (214. d, J=54.6 Hz). 7.06 (IH. s). 7.20 (IH. cl. .1=15.8 Hz). 7.89 (114, s). 8.21 (214, s), 9.52 (IH.d. .1=8.1 Hz)
50	1750. 1650. 1610, 1580	(D₂O) 1.33 and 1.35 (totál 314. cl. .1=6.2 Hz). 3.50-3.65 (2H, m), 3.65-3.85 (614. ni). 4.1-4.2 (4H. ni). 4.3-4.55 (214. in). 4.55 (IH. in). 5.38 (111, d. J=4.7 Hz). 5.95 (211. d. .1=54.1 Hz). 5.97 (1 H. d, .1=4.7 Hz), 6.02 (111. in). 7.02 (1 H. d. J=15.8 Hz)
51		(D₂O) 2.09 (314. s), 3.55-3.85 (I0H. ni). 4.15 (414, brs), 4.32 (214, d. J=7.7 14/.). 5.38 (114. d. J=4.7 Hz), 5.95 (214. d, J=55.O Hz), 5.97 (114. cl. J=4.7 Hz). 6.05 (114. in). 7.05 (IH. cl. J= 15,7 Hz)
52	1750. 1720. 1650. 1580	(DMSO-d₆) 2.5-3.5 (21H, ni), 3.64 (IH, d,J= 16.9 Hz), 4.11 (214, d. 4=6.6 Hz). 5.07 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.6-5.9 (3H, ni), 5.65 (1H, dd, 4=5.1 Hz, 8.4 Hz), 7.16 (114. cl. 4=15.8 Hz). 8.21 (214. s), 9.74 (1H, cl. 4=8.4 Hz)
53	1750. 1660. 1610. 1580	(D₂O) 3.46 (314. s). 3.50 (3H, s). 3.63 (214, s), 4.2-4.6 (2H, in). 5.21 (114. cl. 4=6.0 Hz). 5.78 (114. cl. 4=6.0 Hz), 5.78 (214. d. 4=60.0 Hz). 5.80 (II I, m). 6.85 (IH.d,4= 17.0 Hz)
54		(DMSO-d_h) 3.32 (614. s). 3.54 (1I I. d, 4= 17.5 Hz). 3.75 (1 H, d, 4= 17.5 Hz), 4.44 (211. ni). 5.15 (111. d. .1=4.6 Hz). 5.7-6.0 (3H, m), 7.16 ( IH, d. 4= 15.4 Hz). 8.21 (214. s). 9.76 (114. d. 4=8.8 Hz)
55	1760, 1670, 1640. 1590. 1520	(DMSO-d₆) 2.64 (314. d. .1=4.4 Hz). 3.13 (3H. s). 3.16 (3H, s), 3.48 (111. d. 4= 17.2 Hz), 3.65 (114, d, 4= 17.2 Hz), 4.03-4.18 (414, ni), 5.07 (1H.d. 4=4.8 Hz). 5.64-5.84 (Hl. m). 5.66 (lH,dd. J =4.8 Hz, 8.4 Hz), 5.78 (214. cl. 4=56.4 Hz), 7.17 (114. d. .1=15.4 Hz). 8.23 (2H, s), 9.19 (1 H. (\|. J=4.4 Hz). 9,71 (114. d. 4=8.4 Hz.)
56	1760. 1650. 1600. 1520	(DMSO-d₆) 2.88 (314. s). 2.94 (314. s). 3.15 (6H. s), 3.45 (IH, d, 4=16.9 Hz), 3.63 (114, d. 4=16.9 Hz). 4.20 (214, d. 4=7.7 Hz), 4.34 (2H, s), 5.05 (111. d. .1=5.1 I I/.), 5.6-5.7 (1II. ni), 5.63 (114, dd, 4=5.1 Hz. 8.1 Hz). 5.71 -5.85 (211. m). 7,14(111. d. .1=15.8 Hz). 8.24 (2H. s). 9.70 (III. cl. .1=8.1 Hz)
57	1765,1670.1600.1520	(D,O) 1.87 (614. s). 3.18 (614. s), 3.78 (114. cl. 4=17.5 Hz). 3.84 (1 H. d. J=Í7.5 Hz). 4.26 (214, d. .1=7.3 Hz). 5.40 (IH, d. 4=4.8 Hz), 5.97 (2H. d. .1=54.2 Hz), 5.98 (114. cl. .1=4.8 1 Iz). 6.08 (1 H. dd. 4= 15.8 Hz, 7.3 Hz). 7.03(114. d, .1=15.811/.)
58	1765, 1665, 1600. 1525	(DMSO-d_ft) 1.46 (3H, cl. .1=6.6 I-lz). 2.64 (314, cl. 4=4.8 Hz), 3.04 (3H, s), 3.08 (314. s). 3.50 (IH, cl. 4= 17.0 Hz), 3.65 (IH, d, J=17.0 Hz), 4.0-4.2 (214, ni),4.25-4.35 (III, in), 5.08 (1H,d, 4=5.0 Hz),5.66 (4H, dd, J-5.0 Hz, 8.0 Hz), 5.7-5.8 (114, ni), 5.78 (2H,d, J=55.0 Hz), 7.17 (IH.d, 4=15.4 Hz), 8.22 (214, s), 9.13 (114, brs), 9.73 (IH,d, 4=8.0 Hz)

HU 207 088 B

Példa száma	IR spektrum (cm+Nujol)	NMR spektrum (8)
59	1765. 1670, 1600, 1525	(DMS0-d₆) 1.44 (3H, d. J=7.0 Hz), 2.65 (3H, d, J=4.5 Hz), 3.00 (3H, s). 3.06 (3H. s). 3.50 (IH, d, J= 17.0 Hz). 3.68 (IH, d, J=l7.0 Hz), 3.9-4.0 (1H. m). 4.3-4.5 (2H, m). 5.11 (1H. d, J=4.8 Hz), 5,65-5.80 (2H. m). 5.78 (2H, d, J=55.() Hz), 7.26 (1H, d, J=l 5.4 Hz), 8.21 (2H, s), 9.71 (1H. d, J=8.0 Hz), 9.79 (1H, brs)
60	1760. 1670. 1595. 1515	(DMSO-d₆) 2.77 (2H. m). 3.03 <6H. s), .3.48 (1H, d, J= 16.9 Hz). 3.66 (Hl. d. J=16.9 Hz), 4.10 (2H, in). 4.26 (IH, d, J=7.7 Hz), 5.08 (IH. d, J=4.8 1 íz). 5.66 (111. dd. J=4.8 1 Íz, 8.4 Hz). 5,76 (1H, ni). 5.79 (2H, d. J=55.() Hz). 7.14 (IH. s). 7.20 (1H. d. J= 15.8 Hz), 7.82 (2H, s), 8.22 (2H, s), 8.27 (IH, s),9.72 (1H.d. J=8.4 Hz)
61	1765,1675,1595.1525	(DMSO-d₆) 2.77 (2H, m), 3.02 (3H, s). 3.03 (3H, s), 3.49 (1H, d, J= 16.9 Hz), 3.62 (IH, d, J= 16.9 Hz),4.10 (2H, ni), 4.32 (IH, d, J=7.7 Hz), 5.09( lH.d, .1=5.1 Hz).5.66(lH,dd.J=5.1 Hz,8.1 Hz.), 5.75 (1H, m), 5.79 (2H, d, J=56.8 Hz). 7.16 (1H. d, J= 15.0 Hz), 7.18 (1H, s). 7.71 (1H, s). 7.83 (1H, s), 8.22 (2H, s), 8.33 (1H, s), 9.72 (1H, d, .1=8.1 Hz)
62	1765. 1680. 1590. 1525	(DMSO-d₆) 3.07 (311. s). 3.14 (3H. s). 3.47 (IH, d, J=I6.9 Hz). 3.67 (1H. d. J= 16.9 Hz). 3.86 (1H. dd. J=5.9 Hz). 4.01 (1H. t. J=5.9 Hz). 4.08 (111. dd. .1=5.9 Hz. 12.1Hz). 12.1 Hz). 4.18 (2H. ni), 5.07 (1H, d. J=5.l Hz). 5.67( IH.dd. J=5.l Hz, 8.1 Hz), 5.76 (IH. ni), 5.78 (2H, d, J=55.2 Hz). 7.13 (IH, d. J= 15.8 Hz), 7.76 (1H, s), 8.22 (2H, s),8.33 (111, s), 9.70 (lH.d,J=8.1 Hz)
63		(DMSO-d₆) 3.17 (3H. s). 3.18 (3H.s). 3.47 (IH, d, J=17.0 Hz.), 3.67 (1H. d, J= 17.0 Hz), 3.85-3.95 (1H. ni), 3.95-4.10 (2H, m), 4.10-4.25 (2H. in), 4.35-4.45 (1H, in), 4.75-4.85 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=4.8 Hz). 5.67 (1H. dd. J=4.8 Hz, 8.0 Hz), 5.70-5.85 (1H, ni), 5.79 (2H, d, J=55 Hz.).7.05 (11-1.d,J= 15.4 l-lz), 8.21 (2H.s).9.31 (IH,brs),9.71 (tll.d, J=8.0 Hz)
64		(DMSO-d₆> 3.01 (611, s), 3.2-3.5 (211. ni), 3.46 (IH, d, J-16.9 Hz), 3.64 (1H. d. J=l6.9 Hz), 3.84 (211. brs). 4.03 (2H. d. J=7.3 Hz), 5.06 (1H. d. J=4.8 l-lz). 5.50-5.75 (III. ni). 5.64 (1H, dd, J=4.8 Hz, 8.1 Hz), 5.78 (2H, d. J=55.1 Hz). 7.16 (1H. d. J= 15.8 Hz), 8.24 (2H, s), 9.71 (111. d. J=8.1 Hz)
65	1765, 1660,1600, 1525	(DMSO-tl₆) l.l 1 (3H. d, J=6.2 Hz). 3.01 (3H. s), 3,04 (3H, s), 3.22 (211. brd. J=7.() Hz). 3.46 (1II. d. .1=17.0 Hz), 3.65 (111, d, J=l7.0 Hz). 4.06 (2H. brd, J=6.2 Hz), 4.26 (1I I. brs). 5.06 (1H, d, J=5.() Hz), 5.6-5.75 (2H, ni), 5.79 (2H, brd, J=55,3 Hz), 7.16 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.27 (2H,s), 9.71 (IH, d, J=8.l Hz.)
66	1765. 1660, 1600, 1525	(DMSO-d₆) l.l 1 (3H,d. J=6.2 Hz). 3.01 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.22 (2H. brd, J=7.0 Hz). 3.46 (1H, d, J= 17.0 Hz), 3.63 (1H. d, J= 17.0 Hz). 4.06 (2H. brd, J=6.2 Hz), 4.26 (1II, brs), 5.06 (IH, d, J=5.0 Hz), 5.6-5.75 (2H, m), 5.79 (2H, brd. J=55.3 Hz), 7.16 (1H, d, J= 15,8 Hz). 8.27 (2H.s).9.71 (IH.d. J=8.l Hz)
67	1765, 1670. 1600, 1530	(DMSO-d_f,J 1.32 (3H, d. J=6.6 Hz), 2.93 (31-1, s), 2.98 (3H, s), 3.4-3.5 (1H. m), 3.46 (1H. d. J= 17.0 Hz). 3.64 (1H. d, J= 17.0 Hz), 3.65-3.85 <2H, ni), 4.04 (2H, d. J=7.3 Hz), 5.06 (1H. d. J=5.0 Hz), 5.6-5.8 (2H. ni). 5.79 (211, d. J=55.() Hz), 7.18 (IH,d, J= 15,8 Hz). 8,23 (2H, s), 9.70 (1H, d. J=8.() 1-lz)
68	1765. 1670. 1600. 1525	(DMSO-d₆) 1.32 (311, d, J=6.6 Hz), 2.93 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.4-3.5 (111, 111), 3.45 (1H, d, J= 17.2 Hz), 3.65 (1II, d, J= 17.2 Hz), 3.7-3.8 (211. ni). 4.07 (2H, ni), 5.06 (1H. d. J=5.0 Hz), 5.6-5.75 (2H, ni), 5.78 (2H. d. J=55.0 Hz). 7.16 (1H.d. J= 15.8 Hz),8.24 (2H. s), 9,70 (IH, d. J=8,4 Hz)
69	1760. 1660, 1595. 1520	(DMSO-d₆) 1.36 (6H, s), 2.88 (6H. s). 3.47 (IH, d, J= 17.0 Hz), 3.63 (1H.d. J=l7.0 Hz). 3.70 (2H. s), 4.00 (2H, d, J=7.3 Hz). 5,06 (IH, d. J=5.0 Hz). 5,64 (1 l-l, dd. J=5.() Hz, 8.4 Hz), 5.65-5.75 (1H. 111). 5.79 (211. brd. J=55.0 Hz). 7.14(111. d. J= 15.4 Hz), 8.22 (2H, s). 9.70 (1H. d, .1=8.4 Hz)

HU 207 088 B

Példa száma _	IR spektrum (cm''Nujói)	NMR spektrum (6)
70	1760,1670,1595,1525 -	(DMSO-d_ft) 3.12 (614. s). 3.91 (6H. s). 3.49 (IH. d. )=)7.2 Hz), 3.67 (1 H, d. )= 17.2 Hz). 4.35 (2H. m), 5.08 (1 14, cl, J=5.1 Hz), 5.66 (1 H. dd. J=5.1 Hz. 8.4 Hz.). 5.7-6.0 (1 H. ni). 5.79 (214, d, J=55.5 Hz), 7.09 (IH.d. )=15.8 Hz). 8.21 (211. s). 9.71 (114, (1,)=8.4 Hz)
71	1750.1660. 1590	(D_?O) 3.16 (614, s), 3.62 (214, s). 3.68 (314, s). .3.81 (2H, s), 4.15 (2H. ni< 5.19 (IH. cl. )=5.5 Hz). 5.76 (211. d. .1=60.0 Hz). 5.78 (1 14. cl. )=5.5 Hz). 5.90 (1 H. ni). 6.84 (1 14. cl. J=17.0 Hz)
72	1750. 1660. 1580	(DMSO-d₆) 3.15 (314. s), 3.21 (311. s). .3.47 (IH, cl, )=17.2 Hz). 3.68 (114. d. )= 17.2 Hz). 3.77 (1H, d. J= 14.3 Hz). 3.9.3 (i 14. d, J=14.3 Hz), 4.12 (211. m). 5.08 (IH. d..1=4.8 Hz). 5.68 (IH, dd, )=4.8 Hz, 8.1 Hz), 5.75 (IH. ni). 5.79 (2H. cl, )=55.3 Hz), 7,03 (IH, d, J=15.8 Hz), 8.21 (2H. s), 9.72 (IH.d, J=8.4 Hz), 11.4 (IH. brs)
73	1750, 1650. 1580	(DMSO-d₆) 3.14 (3H. s). 3.15 (314, s). 3.48 (IH. d. J= 16.9 Hz), 3.66 (IH.d, J=16.9 Hz). 3.71 (2Íl. cl. 4=5.9 Hz), 4.08 (214, in), 4.15 (2H, ni). 5.07 (IH. d. J=5.1 Hz). 5.67 (111. dd, J=5.1 Hz,8.1 Hz),5.70(lH, ni). 5.78 (2H. cl. J=53.8 Hz). 7.07 (111. s), 7.15 (1 H. cl, J= 15.8 Hz). 7.54 (IH. s). 8.21 (214. s). 9.15 (114, brs), 9.71 (IH, cl, )=8.1 Hz)
74	I76Í). 1650. 1620. 1590, 1520	(DMSO-cl_ft) 3.10 (314. s). 3.1-3.7 (8H. ni), .3.22 (314, s), .3.41 (IH.d, .1= 17.2 1 Íz). .7.67 (1 14. d. .1= 17.2 Hz), 4.06 (214. ni). 4.35 (214. d, J=6.2 Hz). 5.05 (1H. cl. .1=5.1 Hz). 5.6-5.9 (1II, ni), 5.66 (1H, dd, J=5.1 Hz, 8.4 Hz). 5.78 (214. d. J=55.3 Hz). 6.92 (IH, d. .1=15.8 Hz), 8.20 (2H, s). 9.78 (IH.d, .1=8.4 Hz)
í ⁷⁵ í 1	1750, 1650, 1580, 1520	(DMSO-d(,) 3.13 (311. s). 3.13-3.50 (414, m). .3.16 (3H,s), .3.48 (IH. d. )=16.9 Hz). 3.64 (IH. d..1=16.9 Hz). 4.00 (214. s). 4.13 (214, cl. )=7.3 Hz), 5.06 (114. cl. J=5. t Hz). 5.6-5.9 (l H. ni). 5.66 (1H. dd. .1=5.1 Hz. 8.1 11/).5.78 (211. d. .1=55.3 Hz), 7.10 (IH, d,J=!5.4 Hz), 8.22 (21-1. s). 8.96 (IH.d. )=5.1 Hz). 9.71 (1 14, d, J=8.1 Hz.)
1 I i í ⁷⁶	1750, 1650, 1590, 1510	<DMSO-d_(l) 3.06 (614. s). .7.14-3.48 (2H. ni). 3.19 (314, s), .7.22 (314. s). .3.66-7.75 (411. m). 4.09 (214. ni). 4.11 -4.70 (214. in), 5.07 (I H, d, )=4.8 1 Íz). 5.67 (Hl. dd. .1=4.8 Hz. 8.1 Hz), 5.71-5.77 (114, m), 5.79 <214. d. .1=55.0 Hz). 7.19 (1 14. d. .1=15.4 Hz), 8.23 <214. s). 9.73 (IH, d. .1=8.1 Hz)
ί í 77	1750. 1660. 1580	(DMSO-d_ft) 1.98 (214. brs), 2.67 (614, s). 2.72 (214. brs). 3.00 (3H. s). 3.11 <3H. s). .7.20 (214. ni). 3.54 (Hl. d. J=17.6 Hz). 3.82 (IH, d, J= 17.6 Hz). 4.03 (214. m). 5.15(1 II, cl. .1=4.8 Hz.), 5.78 (1H, dd, )=4.8 Hz, 8.1 Hz). 5.79 (2H. d. .1=54.9 Hz), 5.91 (1 H, ni), 7.09 (114, d, )=15.4 Hz). 8.22 (211. s), 9.71 (Hl.d, )=8.1 Hz)
78	1750, 1660, 1580	(DMSO-d₆) 2.48 (6H. s). 2.60 (214. ni), .3.07 (3H, s), 3.08 (3H. s), 3.24 (214. ni). 3.54 and 3.59 (totál 1I I. d, J=17.6 Hz.), 3.82 and 3.88 (totál 1H. cl, J= i 7.6 Hz). 4.15 (211. m). 4.38 (1H. ni). 5.17 and 5.18 (totál 1 14. d. )=4.8 Hz), 5.79 (1 H. ni), 5.79 (214, cl, J=57.1 Hz), 6.00 (1 H, ni), 7.03 and 7.07 (totál 114. cl. J=l 5.8 Hz). 8.22 (2H. s). 9.74 and 9.77 (totál IH. d. J=8.4 Hz)
i 79 1 !	1750, 1650. 1580, 1510	(DMS0-d_ft) 3.50 (14. d. .1=16.9 Hz). .3.68 (IH. d. 4=16.9 Hz.), 4.45-5.11 (14H. in). 5.07 (111. (1..1=5.1 Hz), 5.63-5.71 (114,m),5.65 (111. dd. J=5.1 Hz. 8.1 Hz). 5.78 (2H. d. )=58.3 Hz). 7.17 (1H, d, .1= 15.8 1 Íz). 8.27 (211, s), 9,72 (1 I i. d. .1=8.1 Hz)
<80	! (D,0) 3.69-3.74 (211. ni). 5.13 (211. cl. .1=4.8 Hz). 5.37 (1 II, d, J=4.8 j 11/j. 5.96 (III. d. .1=4.8 11 z), 5.96 (211. cl. J=54.2 Hz). 6.18 (1 H. ni). > 6.92 (1H. cl. J= 15.8 Hz). 7.54-7.56 (1II. m), 7.63-7.66 (1H, in), ί 7.87-7.89 (214. ni)
81 I t	1750. 1650. 1580. 1510	(DMSO-d_(l) 2.41 (.711. s). 3.02 (211. t. .1=5.5 Hz). 3.42 (114, d, J=17 . 1 !/). 3.52 (111. d. .1=17 Hz). 3.62-3.66 (214, ni), 5.03 (111. d,)=4.8 11/).5.21 (2H.d. .1=5.1 Hz). 5.6.3 ( Η 1. dd. .1=4.8 Hz. 8.4 Hz). ; 5.71-5.84 (IH. ni). 6.67 (11-1. cl, .1=16.1 Hz). 8.24(2)4. s), 9.68 (ΙΉ.d, í J=8.4Hz), 10.1 (IH. s)

HU 207 088 Β

Példa száma	IR spektrum (cm 'Nujol)	NMR spektrum (8)
82	-	(DMSO-dft) 3.39 (IH. d,>16.9 Hz), 3.49 (III, d, > 16.9 Hz), 4.2-4.35 (2H. ni), 5.04 (III. cl. >5.0 Hz). 5.15-5.40 (2H. ni), 5.65 (1H. dd. >5.0 Hz. 8.2 Hz). 5.75-5.90 (1H. ni), 5.77 (2H, cl, J=56.4 Hz), 7.11 (1H. cl, > 15.8 Hz), 7.45 (1H. s). 8.0-8.15 (2H, ni), 8.22 (2H, s), 8.30 (1H. s). 8.54 (1H. m). 9.03 (1H, cl, J=5.5 Hz), 9.68 (1H, cl, >8.2 Hz)
83	1760. 1670, 1620, 1520	(DMSO-dft) 3.2-3.7 (I0H. ni). 5.01 (IH. cl,>4.8 Hz), 5.37 (2H, cl, >4.5 Hz.). 5.62 (IH. dd, >4.8 Hz. 8.2 Hz), 5.78 (2H, cl, >56.4 Hz), 5.98 (1H, clt. >4.5 Hz, 16.5 Hz). 6.29 (111, cl, > 16.5 Hz), 8.17 (2H, d, >7.0 Hz), 8.21 (2H, s), 9.06 (2H, d. >7.0 Hz), 9.69 (1H, d, >8.2 Hz)
84	1765, 1660, 1600, 1520	(DMSO-d_h) 3.30-3.60 (8H, m), 5.04 (1H. d, >4.8 Hz), 5.35 (2H, d, >6.6 Hz). 5.64 (IH. elei, >4.8 Hz. 8.4 Hz), 5.78 (2H, cl, >56.0 Hz), 5.80-5.96 (1H. m). 7.20 (1H. d, >15.8 Hz), 8.23 (2H, s), 8.46 (2H, d, >6.6 Hz). 9.18 (2H, cl, >6.6 Hz,. 9.56 (1H. cl, >5.0 Hz), 9.71 (1H, d, >8.4 Hz)
85	1760. 1665,1590, 1520	(DMSO-d₍,) 3.41 (IH. cl. > 17.0 Hz). 3.48 (IH, cl, >17.1) Hz), 3.74 (211. s). 5.04 (1H. cl. >5.0 Hz). 5.30 (2H. d. >7.3 Hz), 5.63 (1H, elei. >5.0 Hz. 8.4 Hz). 5.77 (2H. cl. >54.2 Hz). 5.80-5.90 (1H, m), 7.19 (1H. s). 7.24 (11-1. cl. > 15.8 Hz). 7.82 (1H, s). 8.09 (1H. dd, >6.2 Hz, 8.0 Hz), 8.23 (211. s). 8.46 (1H, cl. >8.0 Hz), 8.93 (1H, cl, >6.2 Hz), 8.98 (1H. s). 9.71 (1H, d, >8.4 Hz)
86	1765. 1670.1595. 1525	(DMSO--d₆) 3.42 (IH, cl,>16.9 Hz), 3.56 (IH, d,>16.9 Hz), 4.19 (2H. ni), 4.41 (2H. m). 4.98 (2H.s). 5.04 (111, d,>4.8 Hz), 5.18 (2H, d. >6.6 Hz). 5.63 (1H.dd. >4.8 Hz), 5.77 (1H, m), 5.78 (211, cl, >52.0 Hz). 6.77 (IH. cl, >2.9 Hz). 7.6 (1II, cl. > 15.8 Hz), 8.21 (2H, s). 8.48 (1H. cl. >2.9 Hz). 9.69 (1H. cl. .1=8.4 Hz)
87		(D,O) 2.93 (3H. s). 3.26 (6H. s), 3.6-3.9 (6H, m), 4.22 (2H, d, >7.3 Hz’). 5.40 (1H. cl. >4.8 Hz). 5.97 (211. cl. .1=54.2 Hz), 5.98 (11-1, cl, J=4.8 Hz). 6.1X1-6.15 (111. ni). 7.07 (1H, cl. 1=15.4 Hz)
88	1750, 1650.1590, 1525	(DMSO-d_ft) 3.02, 3.04. 3.06 and 3.08 (tolni 6H, s), 3.20-3.50 (6H, m), 3.61 and 3.70 (totál 1H, d. > 16.9 Hz), 4.06-4.13 (3H, m), 5.05-5.75 (1H. ni). 5.06 and 5.07 (lotal 1H. cl, >4.8 Hz), 5.65 (1H. elei, >4.8 Hz, 8.1 Hz), 5.78 (2H, cl. >55.3 Hz), 7.09 and 7.14 (tolal IH, d, >15.8 Hz). 8.21 (2H. s), 9.71 and 9.74 (lotal IH, d,>8.4 Hz.)
89-1	1755, 1650, 1590, 1525	(DMSO-d₆) 1.75 (IH, m), 2.51 (IH. m), 3.04(3H, s), 3.2-3.9 (7H), 4.03 (1H, m). 4.19 (1H, ni), 4.46 (1H, s), 5.05 (1H, d, >4.8 Hz), 5.6-5.8 (1H. m). 5.63 (1H, dcl, >4.8 Hz, 8.1 Hz), 5.78 (2H, d, >58.6 1 Iz). 7.15 (1H. d. > 15.8 Hz), 8.21 (2H. s), 9.69 (IH, d. >8.1 Hz)
89-2	1755, 1650, 1590, 1525	(DMSO-dft) 1.80 (1H. ni). 2.60 (1H. ni). 3.03 (3H, s), 3.48 (1H. cl. >16.9 Hz). 3.62 UH. cl. >16.9 Hz), 3.65-4.00 (6H, ni), 4.16 (IH, ni), 4.46 (1H, s). 5.07 (1II. d. >5.1 Hz), 5.6-5.8 (1II, m), 5.65 (1H, dd, >5.1 Hz. 8.1 Hz). 5.78 (211.d.J=57.5 Hz). 7.17 (Ilid,>15.8Hz), 8.22 (2H, s). 9.70 (1H, cl, >8.1 Hz)
90	1760, 1650. 1590, 1530	(DMSO-dft) 1.71 (2H. brs), 1.97 (211, brs), 2.94 and 2.96 (lotal 3H, s), 3.1-3.5 (6H. ni).3.61 and 3.62 (totál IH, cl,>17.2 Hz), 3.77 (IH, brs). 4.02 (2H. ni). 5.04 and 5.05 (totál 1II, d, > 17.2 Hz), 5.6-5.8 UH. ni),5.63 UH.elei.>5.1 Hz, 8.4 Hz), 5.79 (1H. d, >58.6 Hz), 7.19 and 7.20 (totál 1H, cl, >15.4 Hz), 8.24 (2H. s), 9.69 (IH, cl, >8.4 Hz)
91	1760. 1650. 1590, 1530	(DMSO-dft) 1.72 (21-1. brs). 1.99 (2H, brs), 3.2-3.8 (8H. m), 3.84 (3H, ni). 4.10 (21-1. m). 5.05 and 5.06 (tolal 1H, cl, >4.8 Hz), 5.6-5.8 (1H. m), 5.64 (1I I. elei. >4.8 Hz. 8.1 Hz), 5.78 (2H, d, >55.1 Hz), 7.18 UH.cl. >14.3 Hz). 8.21 (2H. s). 9.69 UH, cl, >8.1 Hz)
92	1760. 1665,1590, 1520	(DMSO-dft) 3.15 (311. s). 3.20 (3H. s). 3.47 (IH, cl,>16.9 Hz), 3.66 (1II. cl, > 16.9 Hz). 4.05-4.25 (4H. ni), 4.45-4.55 (1H, m), 4.60-4.70 011, ni). 5.06 (111. cl. >4.8 1 Íz), 5.66 (11-1, dcl, >4.8 Hz. 8.1 Hz), 5.7-5.8 (1I I. ni). 5.78 (1H, cl, >54.0 Hz), 7.09 (1H, cl. > 15.4 Hz), 8.22 (2H.s).9.20(IH, brs),9.71 (IH.d,>8.1 Hz)

HU 207 0X8 B

Példa száma	IR spektrum (cm’¹ Nujol)	NMR spektrum (Ó)
93	1760. 1660, 1595	(DMSO-d₆) 2.61 (2H, m), 2.96 (311. s). 2.97 (3H, s), 3.3-3.6 (2H. in), 3.45 (IH, (1. J= 16.9 Hz). 3.68 (1 H. d. J=16.9 Hz). 3.96 (2H. d, J=7.3 Hz), 5.07 (IH.d, J=4.8 Hz), 5.6-5.8 (IH. m). 5.65 (IH. dd, J=4.8 Hz, 8.1 Hz). 5.78 (211. d. J=58.3 Hz). 7.08 (111. s). 7.18 (1H, d. J= 15.8 Hz). 7.82 (IH.s). 8.21 (2H. s). 9.70 (1 H. d. J=8.1 Hz)
94 i 176().166().159().152(1	(DMSO-d₆) 2.08 (2H. s). 2.98 (3H. s). 3.2-3.8 (1 OH. ni). 5.07 (IH. cl, J=4.8 Hz). 5.6-5.9 (Hl. m). 5.65 (1H. dd ,J=4.8 Hz. 8.1 Hz), 5.79 (2H. d. J=55.3 Hz). 6.05 (2H. s). 7.19 (IH.d. J=15.8 Hz). 8.21 (2H. s). 9.70 (IH.d. J=8.1 Hz)
⁹⁵	1760. 1660. 1595, 1520	(DMSO-íl₆) 3.02 (311. s). 3.04 (3H. s). 3.45 (IH. d, J= 17.2 Hz), 3.67 (1H, cl. J= 17.2 Hz), 3.7-4.0 (4H, ni). 4.15 (2H, ni), 5.07 (1H, d, .1=5.1 Hz). 5.65-5.80 (1H. m), 5.66 (1H, dd, J=5.1 Hz. 8.1 Hz). 5.79 (2H. cl, J=55.() Hz). 7.15 (1H, d. J= 15.8 Hz), 8.21 (2H, s). 9.70 (1H. d, J=8.4 Hz)
96	1760. 1665. 1595. 1520	(DMSO-d₆) 1.24 (6H. 1. .1=7.0 Hz). 3.2-3.6 (6H. ni). 3.68 (IH. d. .1=17.2 Hz). 3.90(21-1. s). 4.09 (2H. m). 5.07 (1 H. d. J=4.8 Hz). 5.6-5.8 (2H. ni). 5.79 (211. d. .1=58.6 Hz). 7.16 (1H. cl, J= 16.0 Hz), 7.69 (111. s). 8.08 (111. s). 8.21 (211. s). 9.70 (2H. d, J=8.1 Hz)
i (DMSO-d₆) 2.5-2.7 (2H. in). 2.57 (3H. d. J=4.4 Hz). 2.97 (3H. s). ¹ 2.98 (311. s). 3.2-.3.6 (211. m). 3.45 (IH. (1..1=16.5 Hz), 3,71 (IH.d. 97 I 176().1660,160() ’ J= 16.5 Hz). 3.97 (211. s). 5.08 (111. d. J=5.1 Hz). 5.65-5.80 (2H, m). i ! 5.78 (211. d. .1=55.0 Hz). 7.19 (111. d. .1=15.4 Hz), 8.21 (21-1. s), 8.42 (IH.brs). 9,72 (111, d, J=8.4 1 Íz)
98	; (DMSO-d₆) 2.84 (3H. s). 2.87 (2H. ni). 2.97 (6H. s). .3.02 (3H. s). i 3.46 (2H. ni). 3.46 (IH.d. .1=17.2 Hz). 3.65 (IH. d. J=17.2 Hz), 3.99 1760. 1660. 1600 ! (211, d, .1=7.3 Hz). 5.07 (1H. d. J=4.8 Hz). 5.6-5.8 (1H. m), 5.64 (1H. dd. J=4.8 Hz. 8.4 Hz). 5.78 (2H. d. .1=58.6 Hz). 7.19 (IH. d, J= 15.4 Hz), 8.21 (21I.S). 9.70(111,(1. .1=8.4 Hz)
99	1760. 1660. 1595. 1525	(DMSO-d₆) 2.99 (6H. s). 3.32 (3H. s). 3.47 (2H. brs). 3.48 (1H. cl. J=l7.2 Hz). 3.65 (IH. d. J=17.2 Hz). 3.76 (2H. brs). 4.02 (2H.cl. J=7.ü Hz). 5.07 (IH.d. J=5.1 Hz). 5.6-5.7 (1H. in). 5.65 (1H, dd, J=5.1 Hz, 8.4 1 Iz). 5.79 (211, cl. J=55.7 1 Íz). 7.17(111. d. J=15.4 Hz), 8.21 (2H, s). 9.71 (IH.d. .1=8.4 Hz)
10(1	1760. 1670. 1590. 1520	(DMSO-cJ_ft) 1.20 (3H. d. J=6.2 Hz). 3.06 (3H, s), 3.22 (3H. s), 3.48 (1 H. cl. J= 17.0 Hz). 3.61 (Hl. d. J= 17.0 Hz), 3.95 (1 H, cl, J=9.2 Hz). 4.15-4.45 (3H. ni), 5.07 (111. d. J=4.X Hz). 5.66 (1 H, dd, J=4.8 Hz. 8.4 Hz), 5.79 (2H. cl. J=55.() Hz). 5.8-5.9 (1H. m). 7.01 (1H, cl, J= 15.4 Hz), 7.83 (111, s), 8.21 (III. s). 9.71 (1 H. cl, J=8.4 Hz)
101	1760. 1650, 1630. 1590	(DMSO-d_ft) 2.10 (2H. s). 3.30-3.90 (14H. in). 4.10-4.25 (2H, m). 5.06 (111. d, J=5.1 Hz), 5.6-5.8 (1 H. ni). 5.65 (1H. dd, J=5.1 Hz, 8.1 Hz). 5.78 (2H, cl. J=58.6 Hz). 6.04 (2H. s). 7.17 (IH. cl, J= 15.8 Hz), 8.22 (211, s), 9.70 (IH.d, ,1=8.1 Hz.)
í I (D₂O) 3.12 (6H, s), 3.78 (IH.d,.1=15.5 Hz), 3.85 (IH, d, J=I5.5 Hz), í í 4.11 (21-1, tl.J-7.6 Hz), 4.60 (211, s). 5.40( IH,d. J=4.8 Hz), 5.97 (2H, 102 i 1760.1660,1590 ί cl. J=54.6 Hz.). 5.98 (IH. d. J=4.8 Hz.), 6.11 (IH. dl. J=7.6 Hz., 15.4 * i Hz). 6.66 (1 H, d, .1=2.8 1 Íz). 7.04 (II I. d. J= 15.4 Hz), 7.93 (1 H, d. j : .1=2.8 liz)
! (DMSO-d₆) 3.4-3.6 (2H. ni). 5.03 (IH.d. J=5.1 Hz.),5.1() (IH.d. ,,,., ,,_7f, í .1=7.0 Hz), 5.64 (IH. cici. .1=5.1 Hz. 8.0 Hz). 5.77 (2H. cl, .1=55.32 Hz). 103 \| 1750. 1660, 1620, 1590 5.70-5.9 (1 H. ni). 6.73 (2H. s). 7.21 (1I I, cl. J=15.7 Hz), 7.57 (IH. d. j í .1=1.8 Hz). 7.6-7.7 (IH.m). 8.05-8.15 (2H. m)
104	; (l)₂O) 3.30 (311, s). 3.31 (311. s). 3.77 (111. d. J= 17.0 Hz), 3.84 (IH.d. ! .1=17.0 Hz), 3.94 (2H. s), 4.34 (2H. d. J=8.0 Hz). 5.40 (1H. d, J=4.8 Hz). 6.01 (2H. d. .1=54.2 1 Iz). 5.98 (IH.d. .1=4.8 Hz). 6.0-6.1 (IH.m), i 7.03 (IH.d. J= 15.7 Hz)
' ! (D₂O) 3.19 (3H. s). 3.30 (3H. s), 3.32 (3H. s). 3.80 (IH, d, 17.2 Hz), _\|0- \| ,₇,„ .«.,, í 3.86 (ll-l.d. J= 17.2 Hz). 3.98(211, s). 4..3-4.4 (2H. m). 5.39 (IH.d. 1()6 ; 1760.1660.15)0 \| _J=5 , _{Η/χ 5 (2H}._{() J=54},_{2 Hy) 5}._{98 (lH}. _t\|,j=₅.l Hz), 6.0-6.1 i (1II. 111). 7.04 (1II. cl, J- 15.4 Hz) ——-----1--- —__ j

HU 207 088 B

Példa száma	ÍR spektrum lem'¹ Nujol)	NMR spektrum (fi)
106	1760. 1650. 1590	(D,O) 3.06 (6H, s), 3.75 (111, d, 3=17.2 Hz.). 3.83 (IH. d, 3=17.2 Hz), 4.05 (2H, d. 3=7.3 Hz). 4.47 (2H, s). 5.38 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.95 (2H, d. 3=62.2 Hz). 5.95 (1H. d, J=4.8 Hz), 6.07 UH, dl, J =7.3 Hz, 15.8 Hz), 7.02 (1H, d, 3= 15.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.92 (1H, s)
107		(D₂O) 3.7-3.9 (6H. ni). 4.15-4.25 <4H, ni). 4.43 (2H. d. 3=7.3 Hz). 5.38 (IH. d, 3=4.7 Hz). 5.95 (III. d. 3=54.2 1 Iz). 5.97 (1H.d, 3=4.7 1 Íz). 6.0-6.1 (1H, ni), 7.06 (111. d. 3= 15.7 1 Iz)
108	1765. 1670, 1630. 1525	(DMSO-d₍,) 3.27 (2H. brs). 3.42 (1II. d. J= 17.0 Hz). 3.48 (1H, d, 3= 17.0 Hz). 3.56 (2H. brs), 3.65 (2H, brs). 3.69 (2H. brs), 5.04(IH, d, 3=4.8 Hz). 5.33 (2H, d, 3=7.0 Hz), 5.63 (1H. dd, 3=8.4 Hz, 4.8 Hz), 5.78 (2H,d, 3=55.3 Hz). 5.85-5.95 (IH, m). 7.21 (IH, d, J=15.8 Hz), 8.20 (2H, d, 3=6.6 Hz), 8.22 (2H. s), 9.14 (2H, d, 3=6.6 Hz), 9.70 (1H, d. 3=8.4 Hz)
109	1760, 1660, 1610. 1575, 1520	(D,O) 3.75 (2H, s). 4.20 (2H. s). 5.01 (211. s). 5.35-5.45 (3H. ni), 5.96 (2H. d, J=54.6 Hz). 5.97 (1H. d. 3=4.8 Hz). 6.20 (1H. dt. 3=15.8 Hz, 7.5 Hz).7.03 UH. d. J=15.8 Hz). 8.14 (2H. d. 3=6.2 Hz).8.88 (2H, d, 3=6.2 Hz)
110	1760, 1660, 1615. 1590	(DMSO-d₆) 3.44 (11-1, d, 3= 16.9 Hz). 3.53 UH. d. 3= 16.9 Hz), 3.89 (2H. s). 5.07 (1H, d. 3=4.8 Hz). 5.12 (211. brd. 3=6.0 Hz). 5.68 (1H. dd. 3=4.8 Hz, 8.4 Hz), 5.78 (211. d.3=55.7 Hz), 5.92 (IH. dt, 3=15.8 Hz, 6.0 Hz),7.03 (IH. d, 3=15.8 Hz). 7.35 (1 H. brs). 7.85 (2H. d,3=7.0 1 Íz). 8.22 (211, s), 8.60 (2H. d. 3=7.0 Hz). 9.73 (1H. d. 3=8.4 Hz)
111		(DMSO-d₍,-D,O) 2.66 (2H, t. 3=7.0 Hz), 3.08 (2H. t. 3=7.0 Hz), 3.40 (111.d. 3=17.0 Hz). 3.48 UH.d.3=17.0 Hz). 5.00 (1H.d. 3=5.0 Hz). 5.18 (2H. d. 3=7.0 Hz). 5.63 (IH. d. .1=5.0 Hz). 5.75 (2H. d, J=55.7 Hz). 5.88 (1H, dd, 3=7.0 Hz. 16.0 Hz). 7.10 (1H. d. 3= 16.0 Hz), 7.59 (2H. d. 3=6.6 Hz). 8.81 (2H. d. 3=6.6 Hz)
112	1760. 1655. 1610, 1520	(DMSO-d₆) 2.01 (411, brs). 3.1-3.9 (81-1. m). 4.25-4.4 (2H, m). 5.10 (1H. d. 3=4.8 Hz). 5.7-5.9 (2H. in). 5.79 (2H. d. 3=55.0 Hz), 7.04 (1H, d. 3=15.7 Hz), 7.39 (IH, brs). 8.22 (2H, s). 9.74 (IH. d. 3=8.5 Hz)
113	1760. 1655, 1575	(DMSO-dft) 3.41 UH, d, 3=16.9 Hz). 3.48 UH, d, 3=16.9 Hz), 3.59 (211. s). 5.04 (IH. d. 3=5.1 Hz), 5.28 (211, brs). 5.63 (1H. brs), 5.78 (211.d, 3=55.7 Hz). 5.8-5.95 UH, ni), 7.17 (1H.d.3=16.0 Hz), 8.02 UH. dd.3=6.2 Hz, 7.7 Hz), 8.22 (2H. s), 8.42 (1H. d.3=7.7 Hz), 8.83 (111.d, 3=6.2 Hz). 8.96 (111. s). 9.72 (111. brs)
114	1770, 1690,1630, 1600	(DMSO-d₆) 3.14 (3H„s), 3.15 (311. s), 3.48 (IH, d,3=16.8 Hz), 3.66 (1H. d, 3= 16.8 Hz), 4.03 (1H. d. 3= 15.5 Hz). 4.06 (1H. d, 3= 15.5 Hz), 4.17 (2H. brd. 3=7.7 Hz), 5.07 (1 1 1. d, 3=4.8 Hz), 5.65 (1H, dd, 3=4.8 Hz. 8.0 Hz), 5.70 (1H, dd, 3=7.7 Hz. 15.4 Hz). 7.17 (1H. d, 3= 15.4 Hz). 7.22 (1 Η, 1,3=70.5 Hz), 7.64 (1H, s) 8.29 (3H. s). 9.83 (1H, d. 3=8.1) Hz)
115		(D₂O) 3.75 (2H. s). 5.39 (1H. d. 3=4.7 Hz). 5.44 (2H. d. 3=8.0 Hz), 5.97 (1H, d.3=4.7 Hz). 6.21 (1II,dl. 3=8.0 llz. 15.0 Hz). 7.07 (111. d. 3= 15.0 Hz). 7.09 (1H. t. 3=70.0 Hz). 8.37 (2H. d. 3=6.7 Hz), 9.01 (2H. d. 3=6.7 Hz)
116	1770, 1675.1630,1605	(DMSO-d₆> 2.95-3.05 (611. ni). 3.20-3.30 (6H. ni). 3.46 (1H. d. 3=17.0 l-lz), 3.62 (1H. d. 3=17.0 Hz). 3.92 (2H. d. 3=7.3 Hz), 5.07 (IH. d. .1=5.1 l lz). 5.50-5.70 (211. ni). 7.17 (1I I. d. 3= 15.8 l lz). 7.22 (IH. t. 3=70.7 Hz). 8.30 (2H. s). 9.83 (III. d. 3=7.9 Hz)
117	1770, 1675, 1605	(DM.SO-d₆) 3.40-3.50 (711, ni). 3.70 (IH. d. 3=18.2 llz). 3.85 (6H. brs).4.10-4.25 (211, m), 5.08 (III.d.3=5.0 Hz), 5.66 (1II,dd,3=5.0 Hz. 8.4 Hz), 5.75 (1H, dt, 3=7.8 Hz. 15.8 Hz). 7.19 (1H, d, 3= 15.8 Hz), 7.22 (1 Η, 1,3=70.7 Hz), 8.27 (211. s). 9.83 (1H. d, 3=8.4 Hz)

HU 207 088 Β

E7 példa p-Metoxi-benzil 7béta-/2-(5-tritil-amino-l,2,4tiadiazol-3-il)-(Z)-2-(2,2,2-trifluor-etiI)-oxi-iminoacetamido/-3-/(Z)-3-klór-l-propén-l-il/-cefem-4karboxilát (87. képletnek megfelelő kiindulási vegyület)

0,247 ml dimetil-formamid és 3 ml tetrahidrofurán elegyét lehűtjük -10 °C-ra, majd hozzáadunk 0,297 ml foszfor-oxi-kloridot és 40 percen át jéghűtés mellett keverjük. A kapott oldathoz ezután 4 ml tetrahidrofuránban oldott 1,36 g 2-(5-tritil-amino1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-(2,2,2-trifluor-etil)-oxi-imino-ecetsavat adagolunk, majd a keverést a fenti hőmérsékleten még 1 órán át folytatjuk. A kapott oldatot ezután 1,145 g p-metoxi-benzil 7béta-amino-3-/(Z)3-klór-l-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxílát hidrokloridból és 2,09 g N-(trimetil-szilil)-acetamidból, valamint 10 ml etil-acetátból álló keverékhez adagoljuk -20 °C hőmérsékleten, majd az adagolás befejezése után a hőmérsékletet 0 °C-ra emeljük óra alatt keverés közben. Ezután a reakciókeverékhez etil-acetátot adagolunk, vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 1,43 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

118. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(karbamoilmetil-dimetil-ammónio)-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4karboxilát (88. képletű vegyület)

500 mg E4 példa szerint nyert vegyületet 3 ml metanol és 1 ml dimetil-formamid elegyében oldjuk, hozzáadunk 71,3 mg Ν,Ν-dimetil-glicin-amidot jéghűtés közben, majd I éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakciókeveréket ezután 50 ml etil-acetátból és 50 ml etil-éterből álló elegyhez adagoljuk, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, ez 382 mg sárgás színű poranyag,

A kapott poranyagot 2,7 ml trifluor-ecetsavból és 2,3 ml anizolból álló keverékhez adagoljuk, majd órán át jéghűtés mellett keverjük. A reakcióoldatot ezután 25 ml etil-éterből és 25 ml izopropil-éterbő! álló elegyhez adagoljuk, a kiváló csapadékot szűrjük, etiléterre! mossuk, a csapadékot 4,5 ml vízzel szuszpendáljuk, majd a pH-értéket 5,5 és 6,5 közé nátrium-acetáttal beállítjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 94 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

119. példa

7béta-/2-(5-Amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l-metil-4szulfamoil- 1-piperazinio)-1 -propén-1 -il/-3-cefem4-karboxilát (89. képletű vegyület)

500 mg E4 példa szerint nyert vegyületet 3 ml metanol és 1 ml dimetil-formamid elegyében oldjuk, hozzáadunk 116 mg N-szulfamoil-N’-metil-piperazint jéghűtés mellett, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután 50 ml etil-acetát és 50 ml etil-éter elegyéhez adagoljuk, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, a csapadék szárítás után 402 mg sárga színű poranyag.

A fenti poranyagot 2,8 ml trifluor-ecetsav és 2,5 ml anizol keverékében 2 órán át jéghűtés mellett keverjük, majd hozzáadunk 25 ml etil-éterből és 25 ml izopropiléterből álló elegyet, a kiváló csapadékot szűrjük és etil-éterrel mossuk. A kapott csapadékot 4,5 ml vízben szuszpendáljuk, a pH-értékét nátrium-aceiáttal 5,5 és

6.5 közötti értékre beállítjuk, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk és fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. Ily módon 58 mg cím szerinti terméket nyerünk.

120. példa

7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tíadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-im ino-acetamido/-3-/(E)-3-/( 1,3,4oxadiazol-2-il)-metil-dimetil-ammónio/-l-propénl-il/-3-cefem-4-karboxilát (90. képletű vegyület) 500 mg E4 példa szerint nyert vegyületet feloldunk ml metanolt és 4,8 ml etil-acetátot tartalmazó elegyben, majd hozzáadagolunk 1 ml etil-acetátban oldott 88,8 mg 2-dimetil-amino-metil-1,3,4-oxadiazoli jéghűtés mellett, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot ezután 50 ml etil-acetátból és 50 ml etil-éterből álló elegyhez adagoljuk, a kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk, amikor is 443 mg sárga színű poranyagot nyerünk.

A fenti poranyagot ezután jéghűtés mellett 3,1 ml trifluor-ecetsavból és 2,7 ml anizolból álló keverékhez adagoljuk és 2 órán jéghűtés mellett keverjük. A kapott reakcióoldatot ezután 25 ml etil-éterből és 25 ml izopropil-éterből álló elegyhez adagoljuk, a kiváló csapadékot szűrjük és etil-éterrel mossuk. A kapott csapadékot ezután 4,5 ml vízben szuszpendáljuk, majd a pH-értékét 5,5 és 6,5 közötti értékre nátrium-acetátta! beállítjuk és az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk. A szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 92 mg cím szerinti terméket nyerünk.

121. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-( 1-metil-4karbamoil-1 -piperazinio)-1 -propén-1 -il/-3-cefem4-karboxilát (91. képletű vegyület)

500 mg E4 példa szerint nyert vegyületet feloldunk 3 ml metanol és 1 mi dimetil-formamid elegyében, hozzáadunk 100 mg N-metil-N’-karbamoilpiperazint jéghűtés mellett, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldathoz ezután 50 ml etil-acetátból és 30 ml etil-éterből álló elegyet adagolunk, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, szárítjuk, amikor is 425 mg sárga színű poranyagot nyerünk.

A fenti poranyagot ezután 3 ml trifluor-ecetsav és

2.6 ml anizol keverékében oldjuk és 2 órán át jéghűtés mellett keverjük. A reakcióoldathoz ezután 25 ml etil28

HU 207 088 Β éter és 25 ml izopropil-éter elegyét adagoljuk, a kiváló csapadékot szűrjük és etil-éterrel mossuk. A csapadékot ezután 4,5 ml vízben szuszpendáljuk, majd a pHértékét nátrium-acetáttal 5,5 és 6,5 közötti értékre beállítjuk, az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk és a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. Ily módon 107 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

/22. példa

7béta-/2-(5-Amino-I,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l,2-dimetill-pirazolidinio)-l-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (A és B izomerek) (92. képletű vegyület)

783 mg E4 példa szerint nyert vegyületet feloldunk 1,5 ml metanolt és 7,1 ml etil-acetátot tartalmazó elegyben, majd hozzáadunk 1,5 ml etil-acetátban oldott 103 mg Ν,Ν’-dimetil-pirazolidint jéghűtés mellett, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldathoz ezután 50 ml etil-acetát és 50 ml etil-éter elegyét adagoljuk, a kapott csapadékot szűrjük, szárítjuk, amikor is 631 mg sárga színű poranyagot nyerünk.

A fenti poranyagot ezután 4,5 ml trifluor-ecetsav és 3,8 ml anizol keverékében oldjuk és 2 órán át jéghűtés mellett keverjük, A reakcióoldatot ezután 25 ml etiléter és 25 ml izopropil-éter elegyéhez adagoljuk, a képződött csapadékot szűrjük és etil-éterrel mossuk. A csapadékot ezután 4,5 ml vízben szuszpendáljuk, majd a pH-értékét nátrium-acetáttal 5,5-6,5 közötti értékre beállítjuk. Az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is a kívánt A izomert (37 mg) és B izomert (27 mg) nyerjük.

123. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l-metil-4formimidoil-l-piperazinio)-l-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát hidroklorid (93. képletű vegyület) 750 mg E4 példa szerint nyert vegyületet 4,5 ml metanol és 1 (5 ml dimetil-formamid elegyében oldjuk, hozzáadunk 158 mg N-metil-N’-formimidoil-piperazin hidrogénkloridot jéghűtés mellett, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután 50 ml etil-acetátból és 30 ml etil-éterből álló elegyhez adagoljuk. A kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk, amikor is 485 mg sárga színű poranyagot nyerünk.

A fenti poranyagot ezután 3,4 ml trifluor-ecetsavból és 3 ml anizolból álló keverékhez adagoljuk, 2 órán át jéghűtés mellett keverjük, majd a kapott oldatot 25 ml etil-éterből és 25 ml izopropil-éterből álló elegyhez adagoljuk. A kiváló csapadékot szűrjük, etil-éterrel mossuk, a csapadékot 4 ml vízben szuszpendáljuk és az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk. A szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 58 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

A 118-123. példában leírtak szerint a következő 124140. példák szerinti vegyületeket állítottuk még elő.

124. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-( 1 -metil-1 piperazinio)-l-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (94. képletű vegyület)

750 mg E4 példa szerinti vegyületet 116 μΐ N-metil-piperazinnal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 16 mg cím szerinti terméket nyerünk.

125. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazoi-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(4-karboxipiridinio)-l-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (95. képletű vegyület)

750 mg E4 példa szerint nyert vegyületet 198 mg izonikotinsavval reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 143 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

126. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l-metil-pirrolidinio)-l-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (96. képletű vegyület)

500 mg E4 példa szerinti vegyületet 55,8 μΐ N-metil-pirrolidinnel reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 21 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

/27. példa

7béta-/2-(5-Amino-I,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(4-karbamoil-piridinio)-l-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (97. képletű vegyület)

500 mg E4 példa szerinti vegyületet 131 mg 4-karbamoil-piridinnel reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 42 mg cím szerinti vegyületet nyerünk,

128. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(trimetil-ammónio)-l-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (98. képletű vegyület)

500 mg E4 példa szerinti vegyületet trimetilaminnal (57 mg trimetil-amin-hidroklorid semlegesítve) reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 79 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

/29. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fiuor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-( 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánl-io)-l-propén-l-il/-3-cefem-4karboxilát (99. képletű vegyület)

500 mg E4 példa szerinti vegyületet 72 mg 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktánnal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 61 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

HU 207 088 B

130. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-i!)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l,5-diazabiciklo[3.3.0]oktán-l-io)-l-propén-l-il/-3-cefem-4karboxilát (100. képletű vegyüiet)

500 mg E4 példa szerinti vegyületet 120 mg 1,5diazabiciklo[3.3.0]oktánnal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 32 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

131. példa

7béta-/2-(5-Amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(4-metil-tiomorfolín-1,1 -diox id-4-io)- 1-propén-1 -il/-3-cefem4-karboxilát (101. képletű vegyüiet)

250 mg E4 példa szerinti vegyületet 52 mg 4-metiltiomorfolin-l,l-dioxiddal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 17 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

132. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-( 1,4-dimetil1 -piperazinio)-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4-karboxilát (102. képletű vegyüiet)

500 mg E4 példa szerinti vegyületet 94 μΐ 1,4-dimetil-piperazinnal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 35 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

133. példa

7béta-/2-(5-Am ino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-meioxi-imino-acetarnido/-3-/(E)-3-(2-aminoetil)-dimetil-ammónio/-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4karboxilát (103. képletű vegyüiet)

750 mg E4 példa szerinti vegyületet 115 μΙ N,N-dimetil-etilén-diaminnal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 15 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

134. példa

7béta-/2-(5-Amino-l ,2,4-tiadíazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-/(tetrazol-5il)-metil-dimetil-ammónio/-1 -propén-1 - i 1/-3 -cefem-4-karboxilát (104. képletű vegyüiet)

500 mg E4 példa szerint nyert vegyületet 150 mg

5-dimetil-amino-metil-tetrazollal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 37 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

135. példa

7béta-/2-(5-Amino-I,2,4-tiadiazol-3-iI)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(3-szulfopiridinio)-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4-karboxilát (105. képletű vegyüiet)

750 mg E4 példa szerinti vegyületet 384 mg 3-piridin-szulfonsavval reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 68 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

136. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2'fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-/(2-diinetilamino-etil)-dimetil-ammónio/-1-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (106. képletű vegyüiet)

500 mg E4 példa szerinti vegyületet 105 μΐ

Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-etilén-diarninnal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 22 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

137. példa

7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiad iazol-3-i I)-(Z)-2-flu or-metoxi-imíno-acetamido/-3-/(E)-3-/(2-oxopropil)-dimetil-ammónio/-l-propén-l-il/-3-cefem-4karboxilát (107. képletű vegyüiet)

500 mg E4 példa szerinti vegyületet 80 μΐ (dimetilamino)-acetonnal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 60 mg cím szerinti terméket nyerünk.

138. példa

7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiad iazol-3-i J)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(4-karbamotl-kinuklidinio)-1-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (108. képletű vegyüiet)

500 mg E4 példa szerinti vegyületet 107,6 mg 4karbamoil-kinuklidinnel reagáltatjuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 77 mg cím szerinti terméket nyerünk.

139. példa

7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-/l-metiI-2(2-hidrox i -éti !)-pirrol idin io/-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4-karboxilát (A és B izomerek) (109. képletű vegyüiet)

500 mg E4 példa szerinti vegyületet 83,3 mg 1-metil-2-(2-lűdroxi-etil)-pirrolidinnel reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is a kívánt A (24 mg) és B (26 mg) izomereket nyerjük.

140. példa

7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiad iazol-3-il)-(Z)-2-fluor-rnetoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(4-karboximeti 1-piridin io)-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4-karboxilát (110. képletű vegyüiet)

500 mg E4 példa szerinti vegyületet 280 mg 4-piridil-ecetsav-hidrokloriddal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor is 5 mg cím szerinti terméket nyerünk.

141. példa

7béta-/2-(5-Amino-l ,2,4-tiadiazol-3-iI)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-( 1,4,4-trimetil-1 -piperazinio)-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4-karboxilát-jodid (111. képletű vegyüiet) g E4 példa szerinti vegyületet 100 ml etil-éterben szuszpendálunk, hozzáadunk 40 ml etil-acetátban oldott 189 μΐ 1,4-dimetil-piperazint cseppenként, majd egy éjszakán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrés30

HU 207 088 B sel elválasztjuk, ismételten tetrahidrofurán/etil-acetát elegyben kicsapjuk, etil-acetáttal mossuk, amikor is 492 mg sárga színű poranyagot nyerünk. Ezt az anyagot 2 ml diklór-metánban oldjuk, hozzáadunk 4 ml metil-jodidot jéghűtés mellett és ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, A reakciókeveréket ezután etilacetátba öntjük, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, amikor is sárgásbarna színű poranyagot nyerünk (190 mg).

A fenti poranyagot 1,35 ml trifluor-ecetsav és 1,16 ml anizol keverékében 2 órán át jéghűtés mellett keverjük, majd a kapott oldatot 25 ml etil-éterből és 25 ml izopropil-éterből álló elegyhez adagoljuk, a kiváló csapadékot szűrjük, etil-éterrel mossuk, a csapadékot 4,5 ml vízben szuszpendáljuk és az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk. A szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 23 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

142. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-(2,2,2trifluor-etil)-oxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(karbamoi 1-meti 1-d imeti 1-ammón io) -1 -propén-1 -i 1/-3 -cefem-4-karboxilát (112. képletű vegyület)

1,43 g E7 példa szerint nyert anyagot 20 ml acetonban oldunk, hozzáadunk 0,927 g nátrium-jodidot jéghűtés mellett, majd ezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd a keverést 1,5 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adagolunk, hígított nátrium-tioszulfát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. A sóoldatot elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 40 ml etil-acetátban oldjuk, majd a kapott oldathoz 237 mg dimetilglicin-amidot adagolunk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz ezután izopropil-étert adunk, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, amikor is 1,07 g sárgásbarna színű poranyagot nyerünk.

A fenti poranyagot 8 ml trifluor-ecetsav és 6 ml anizol keverékében 1 órán át jéghűtés mellett keverjük, majd a kapott oldathoz etil-étert adagolunk, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk, 10 ml vízben szuszpendáljuk, majd a pH-értékét 5,5-6,5 közötti értékre nátrium-acetáttal beállítjuk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk. A szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 268 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

3. táblázat. Fizikai adatok

Példa száma	IR spektrum (cm'¹, Nujol)	NMR spektrum (δ)
7		(CDCI₃) 3.22 (IH, d, J= 17.0 Hz), 3.50 (IH. d, J= 17.0 Hz), 3.55-3.95 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.62 (2H, q, J=8.3 Hz), 5.01 (IH, d, J=4.7 Hz),5.08 (2H, s), 5.66 (IH, dt, J=11.0 Hz, 7.8 Hz), 5.85 UH, dd, J=8.5 Hz, 4.7 Hz), 6.18 (1H, d, J= 11.0 Hz), 6.61 (1H, d, .1=8.5 Hz), 6.78 (2H, d, J =8.5 Hz), 7.0-7.4 (17H, m), 7.48 (1H, brs)
118	1760,1670, 1590	(DMSO-d₆) 3.14(3H, s), 3.15 (3H, s), 3.47 (IH, d, J=17 Hz), 3.65 (IH, d, J= 17 Hz), 4.02 (2H, s), 4.16 (2H, d, J=8 Hz), 5.06 (IH, d, J=5 Hz), 5.65 (IH,dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.70 (IH, m), 5.80 (2H, d, J=55 Hz), 7.16 (IH, d. J=15 Hz), 7.16 (IH, d. J=15 Hz), 7.64 (IH, s), 8,19 (IH, s), 8.22 (2H, s), 9.70 (IH, d,J=8Hz)
119	1765,1670,1600	(DMSO-d₆) 3.01 (3H, s), 3.2-3.6 (9H, m), 3.65 (IH,d, J= 17 Hz), 4.12 (2H, d, J=7 Hz), 5.06 (1H, d, J=5 Hz), 5.65 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.7 (1H, m), 5.78 (2H, d, J=55 Hz), 7.14 (2H, s), 7.21 (1H, d, J=16 Hz), 8.22 (2H,s), 9.70 (IH, d, J=8 Hz)
120	1760, 1665, 1595	(DMSO-d₆) 3.09 (6H, s), 3.48 (IH,d, J=17 Hz), 3.67 (1H, d, J=17 Hz), 4.15 (2H, d, J=8 Hz), 4.97 (2H, s), 5.07 (IH, d, J=5 Hz), 5.65 UH, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.70 (IH, m), 5.78 (2H,d, J=55 Hz), 7.22 (1H, d, J=16 Hz), 8.22 (2H, s), 9.47 (IH, s), 9,71 (IH, d, J=8 Hz)
121	1765, 1650, 1590	(DMSO-d₆) 3.01 (3H, s), 3.15-3.4 (4H, m), 3.4-3.55 (3H, m), 3.67 (1H, d, J=18 Hz), 3.7-3.8 (2H, m), 4.11 (2H, m), 5.07 (IH, d, J=5 Hz), 5.66 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.70 UH, m), 5.78 (2H, d, J=55 Hz), 6.27 (2H, s), 7.19 (IH, d, J=16 Hz), 8.20 (2H, s), 9.70 (IH, d, J=8 Hz)

HU 207 088 B

Példa száma	IR spektrum (cm Nujol)	NMR spektrum (δ)
122-A	1765, 1660, 1595	(DMSO-d₆) 2.15 (2H, m), 2.66 (3H, s), 3.0 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.45 (1H, d, J= i7 Hz), 3.58 (IH, <1,3=17 Hz), 3.55-3.75 (2H, m), 4.03 (1H, dd, J=8 Hz, 13 Hz), 4.19 (1H, dd, J=8 Hz, 13 Hz), 5.06 (1H, d, J=5 Hz), 5.64 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.65 (1H, m), 5.78 (2H, d,J=55 Hz), 7.19 (1H. d, 1=16 Hz), 8.21 (2H,S). 9.70 (1H, d, J=8 Hz)
122-B	1760,1665. 1590	(DMSO-d₆) 2.16 (2H, m), 2.66 (3H, s), 3.0 (2H, m). 3.01 (3H. s), 3.45 (IH, d,J=17 Hz), 3.58 (IH, d, J=17 Hz), 3.6-3.8 (2H, m), 4.01 (1H, dd, J=7 Hz, 13Hz),4.21 (1H, dd, J=7 Hz, 13 Hz), 5.06 (1H. d, J=5 Hz),5.64 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.65 (1H, m), 5.78 (2H, d, J =55 Hz), 7.19 (IH. d, 1=16 Hz), 8.21 (2H, s), 9.69 (IH, d, 1=8 Hz)
123	1760, 1660, 1590	(DMSO-d_ó) 3.12 (3H, s), 3.50 (IH, d, 1= 18 Hz), 3.55 (4H, m), 3.72 (1H, d, J= 18 Hz), 3.85-4,15 (4H, m), 4.20 (2H, m), 5.11 (1H, d, J=5 Hz), 5.7! (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.79 (2H, d, .1=55 Hz), 5.80 (1H, m), 7.19 (1H, d, J= 15 Hz), 8.08 (1H, s), 8.22 (2H, s), 9.71 (1H, d. J=8 Hz), 9.70 (1H, br)
124	1765, 1670. 1625	(DMSO-d₆) 3.05 (3H, s), 3.17 (4H, m), 3.35 (4H, m), 3.60 (lH,d, J=18 Hz), 3.95 (1H, d, 1=18 Hz), 4.14 (1H, dd, J=7 Hz, 13 Hz), 4.21 (1H, dd, J=7 Hz, 13 Hz), 5.21 (1H, d, J=5 Hz), 5.79 (2H, d, J=55 Hz), 5.85 (1H. dd, J=5 Hz, 8 Hz), 6.12 (IH, m), 7.07 (1 H, d, J= 15 Hz). 8.2! (2H, s). 9.78 (lH,d,J=8Hz)
125	1765, 1660, 1605	(DMSO-d₆) 3.49 (1H, d ,J=17 Hz), 3.63 (1H, d, J= 17 Hz), 5.12 (1H, d, J=5 Hz), 5.31 (2H, d, J=7 Hz), 5.74 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.78 (2H, d. 1=55 Hz), 6.07 (IH, dd, J=8 Hz, 16 Hz), 7.07 (1H, d, 1=16 Hz), 7.20 (1H, br), 8.19 (2H, d, J=7 Hz), 8.20 (2H, s), 8.89 (2H, d, J=7 Hz), 9.75 (1H, d, J=8 Hz)
126	1755, 1650, 1590	(DMSO-d₆) 2.07 (4H, br), 2.95 (3H, s), 3.3-3.4 (4H, m), 3.45 (1H, d. 1=17 Hz), 3.61 (IH, d, 1=17 Hz), 3.99 (2H, d, J=7 Hz), 5.06 (1H, d, J=5 Hz), 5.63 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.7 (1H, m), 5.78 (2H, d, J =55 Hz). 7.18 (1H, d, J= 16 Hz), 8.22 (2H, s), 9.69 (1H, d, J=8 Hz)
127	1760,1665,1595	(DMSO-d₆) 3.41 (IH, d, 1= 17.2 Hz), 3.48 (IH, d, 1= 17.2 Hz), 5.04 (IH, d, 1=4.8 Hz), 5.35 (2H, d, 1=7.0 Hz), 5.64 (1H, dd, 1=4.8 Hz, 8.5 Hz), 5.78 (2H. d,J=55.3 Hz), 5.88 (IH, dd, J=15.8 Hz, 7.0 Hz), 7.25 (IH, d, J=15.8 Hz), 8.22 (2H, s), 8.24 (1H, s), 8.43 (2H, d, J =6.8 Hz), 8,79 (1H, s), 9.19 (2H, d, 1=6.8 Hz), 9.71 (1H, d, J=8.5 Hz)
128	1765,1595	(DMSO-d₆) 2.99 (9H, s), 3.46 (1H, d, 1= 17.0 Hz). 3.63 (1H, d, 1=17.0 Hz), 3.98 (2H, d, 1=7.3 Hz), 5.05 (1H, d, J=5.0 Hz). 5.60-5.70 (2H, m), 5.78 (2H, d, 1=55.3 Hz), 7.18 (1H, d, J= 15.8 Hz), 8.25 (2H, s). 9.84 (1H, d, 1=8.4 Hz)
129	1760, 1595	(DMSO-d₆) 2.90-3.10 (6H, m), 3.15-3.35 (6H, m), 3.46 (IH, d, 1=16.9 Hz), 3.60 (IH,d, J= 16.9 Hz), 3.92 (2H, d, 1=7.3 Hz). 5.05 (IH, d, J=5.1 Hz), 5.50-5.70 (2H, m), 5.79 (2H. d, 1=55.3 Hz), 7.17 (1H, d, 1=15.8 Hz), 8.25 (2H, s),9.70 (IH, d, J=8.0 Hz)

HU 207 088 Β

Példa száma	ÍR spektrum (cm^-1, Nujol)	NMR spektrum (δ)
130	1760, 1595	(DMSO-d₆) 2.15-2.37 (4H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, ni), 3.44 (IH, d, J=16.9 Hz), 3.54 UH, d, J= 16.9 Hz), 3.54 (1H. d, J=16.9 Hz). í 3.60- 3.82 (4H, m), 4.08 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.05 (1H, d, J=5.1 Hz), ! 5.60- 5.70 (2H, m), 5.79 (2H, d, J=55.3 Hz). 7.19 UH, d. J= 15.8 Hz). 8.24 j (2H, s),9.70 (IH, d, J=8.5 Hz)
131	1765,1670,1600	(DMSO-d₆) 3.16 (3H, s), 3.47 (1H, d, J= 17 Hz), 3.65-3.75 (5H, m), 3.80-3.90 (4H, m), 4.27 (1H, dd, J=7 Hz, 13 Hz), 4.33 (IH, dd, J=7 Hz, 13 Hz), 5.09 (IH, d, J=5 Hz), 5.67 (lH,dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.7-5.8 (IH, m), 5.79 (2H, d, J=55 Hz), 7.26 (IH, d, J=15 Hz), 8.21 (2H, s), 9.71 (IH, d, J=8 Hz)
132	1765,1670, 1595	(DMSO-d₆) 2.27 (3H, s), 2.60 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.3 (4H, m), 3.45 (lH,d, J=17 Hz), 3.63 (lH,d, J=17 Hz), 4.07 (2H,d, J=8 Hz), 5.05 (1H, d, J=5 Hz), 5.64 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.69 (1H, m), 5.78 (2H, d, J=55 Hz), 7.20 (1H, d, J= 16 Hz), 8.22 (2H, s), 9.70 (IH, d, J=8 Hz)
133	1765,1670, 1600	(DMSO-d_ó) 3.27 (6H, s), 3.65 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.78 (IH, d, J=17 Hz), 3.84(IH,d, J=17 Hz), 4.22 (2H, d, J=8 Hz), 5.40 (IH,d, J=5 Hz), 5.97 (2H, d, J=55 Hz), 5.98 (IH, d, J=5 Hz), 6.09 (1H, dt, J=8 Hz, 16 Hz), 7.07 (IH, d, J=16 Hz)
134	1760,1665. 1595	(DMSO-d₆) 2.89 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.50 (1H, d, J=17 Hz), 3.67 (IH, d, J=l 7 Hz), 3.96 (1H, d, J=7 Hz), 4.61 (2H, s), 5.08 (1H, d, J=5 Hz), 5.66 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.79 (2H, d, J=56 Hz), 5.82 (1H. dt, J=7 Hz, 15 Hz), 7.20 (IH, d, J=15 Hz), 8.21 (2H, s), 9.72 (1H. d, J=8 Hz)
135	1765,1670,1620, 1590, 1530, 1240, 1215	(DMSO-d₆) 3.46 (IH, d, J=17.2 Hz), 3.55 (1H, d, J= 17.2 Hz), 5.09 (IH, d, J=4,8 Hz), 5.39 (2H, brs), 5.70 (IH, brs), 5.78 (2H,d, J=55.3 Hz), 5.98 (IH, dt, J= 15.8 Hz, 6.5 Hz), 7.20 (1H, d, J= 15.8 Hz), 8.13 (1H, dd, J =8.0 Hz, 6.0 Hz), 8.20 (2H, s), 8.69 (IH, d, J=8.0 Hz), 8.98 (IH, d, J=6.0 Hz), 9.24 (IH, s), 9.73(1 H,d,J=8.5 Hz)
136	1765,1670, 1600	(DMSO-d₆) 2.26 (6H, s), 2.74 (2H, m), 3.04 (6H, s), 3.42 (2H, m), 3.62 (IH,d, J= 18 Hz), 3.98 (1H, d. J= 18 Hz), 4.11 (2H, d, J=8 Hz), 5.23 (IH, d, J=5 Hz), 5.79 (2H, d, J=55 Hz), 5.86 (1H, m), 6.13 (1H, dt, J=8 Hz, 15 Hz), 7.02 (1H, d, J= 15 Hz), 8.21 (2H, s), 9.79 (1H. d, J=8 Hz)
137	1760, 1665, 1595	(DMSO-d₆) 2.17 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.10 {3H, s), 3.45 (IH,d, J=17 Hz), 3.63 (1H, d, J= 17 Hz), 4.10 (2H, d, J=8 Hz). 4.48 (2H, s), 5.06 (1H. d, J=5 Hz), 5.64 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.68 (1H, dt, J=8 Hz, 16 Hz), 5.79 (2H, d, J=55 Hz), 7.12 (IH, d, J=16 Hz), 8.22 (2H, s), 9.70 (1H, d, J=8 Hz)
138	1760, 1655, 1590	(DMSO-d₆) 3.25-3.45 (12H,m), 3.45 (IH,d,J=17 Hz), 3.61 (1H,d, J=17 Hz), 3.88 (2H,d, J=7 Hz), 5.06 UH, d. J=5 Hz), 5.62 (IH, m), 5.63 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.78 (2H, d, J =55 Hz), 7.11 (1H, s), 7.15 (1H, d, J=16 Hz), 7.34 (1H, s), 8.23 (2H, s), 9.70 (1H, d, J=8 Hz)
139-A	1760,1650,1590	(DMSO-d_ó) 1,6-2.4 (6H, m), 3.00 (3H, s), 3.2-3.7 (5H, m), 3.44 (1H, d, J=17 Hz), 3.66 (IH, d, J= 17 Hz), 3.69 (2H, d, J=8 Hz), 5.06 UH, d, J=5 Hz), 5.64 UH, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 5.67 (IH, m), 5.78 (2H, d. J=55 Hz), 7.18 (IH, d, J= 15 Hz), 8.24 (2H, s),9.69 (IH, d, J=8 Hz)

HU 207 088 B

Példa száma	IR spektrum (cm¹. Nujol)	i NMR spektrum (δ) '
139-B	1760, 1650, 1590	(DMSO-d₆) 1.6-2.4 (6H, m), 3.00 (3H, s), 3.2-3.7 (5H, m), 3.46 (IH, d, ' 3= 17 Hz), 3.63 (IH, d, 3= 17 Hz), 3.75 (2H, d, 3=7 Hz), 5.06 (IH, d, 3=5 \| Hz), 5.64 (1H, dd, 3=5 Hz, 8 Hz), 5.67 (1H, m), 5.79 (2H, d, 3=55 Hz), ; 7.16 (IH, d, J=16 Hz), 8.21 (2H, s), 9.70 (1H, d, 3=8 Hz) !
140		(DMSO-d_fl) 5.02 (1H, d, J=4.8 Hz). 5.22 (2H. d, 3=6.6 Hz), 5.61 (IH, dd, i 3=4.8 Hz, 8.4 Hz), 5.77 (2H,d, 3=55 Hz), 5.8-5.9 (IH.m), 7.31 (IH, d. \| 3= 15.0 Hz), 7.97 (2H, d, 3=6.2 Hz), 8.20 (2H, s), 8.86 (2H, d, 3=6.2 Hz), 9.70 (IH, d, 3=8.4 Hz) í
141	1760, 1670. 1595	(DMSO-d₆) 3.09 (6H, s), 3.18 (3H, s), 3.51 (1H, d, 3=17 Hz), 3.74 (IH, d, ; 3=17 Hz), 3.83 (8H, br), 4.34 (2H, m), 5.12 (1H, d, 3=5 Hz), 5.73 (1H, m), ; 5.78 (2H, d,3=55 Hz), 5.83 (IH, m), 7.24 (IH, d, 3=15 Hz), 8.21 (2H, s), : 9.92 (IH, d, 3=8 Hz)
142	1762, 1680, 1590	(DMSO-d₆) 3.10(6H,s), 3.3-3.7 (2H,m). 3.9-4.3 (4H,m), 4.71 (2H, q, : 3=9.0 Hz),4.98 (lH.d, 3=5.0 Hz), 5.4-5.8 (2H, m),7.13 (IH.d,3=15.5 ^! Hz). 7.55 (1H, brs), 8.17 (2H, brs), 8.40 (1H. brs), 9.57 (1H, d. 3=8.0 Hz) i

143. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-iinino-acetamido/-3-/(E)-3-/trisz(2-hidroxi-etil)-ammónio/-l-propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (113. képletű vegyület)

400 mg E4 példa szerint nyert vegyületet feloldunk 4 ml etil-acetátban, hozzáadunk 4 ml etil-acetátban oldott 96 mg trietanol-amint, a kapott oldatot 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 24 ml diizopropil-étert adagolunk hozzá és a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk. A csapadékot ezután 4,5 ml 1 : 1 arányú trifluor-ecetsav és anizol keverékéhez adagoljuk jéghűtés mellett, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz ezután 18 ml diizopropil-étert adagolunk, a kiváló csapadékot szűrjük és diizopropil-éterrel mossuk.

A csapadékot ezután 3 ml vízzel szuszpendáljuk és nátrium-acetáttal a pH-értékét 6-ra beállítjuk. Az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 17 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

144. példa

7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiad iazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-/bisz-(2-hidroxi-etil)-metil-ammónio/-1-propán-l-il/-3-cefem4-karboxilát (114. képletű vegyület)

A 143. példában leírtak szerint eljárva 500 mg E4 példa szerinti vegyületet 150 mg N-metil-dietanol-aminnal reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk, amikor is 15 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

Példa száma	ÍR spektrum (cm¹. Nujol)	í NMR spektrum (8)
143		(DMSO-d₆) 3.43 (6H, brs), 3.47 (1H. d. 3= 17 Hz), 3.69 (1H. d, 3= 17 i Hz), 3.84 (6H, brs). 4.16 (2H, d, 3=7 Hz), 5.07 (1H, d, 3=5 Hz), 5.67 : (IH, dd,3=8 Hz, 5 Hz), 5.7-5.8 (IH, m), 5.78 (2H, brd, 3=56 Hz), ; 7.15 (lH,d,3=16 Hz), 8.21 (2H, s), 9.70 (1H, d, 3=8 Hz) :
144	1760, 1670. 1600	(D₂O) 3.23 (3H, s), 3.60-3.70 (4H, m), 3.77 (IH, d, 3=17.6 Hz), 3.83 \| UH, d, 3=17.6 Hz), 4.1-4.2 (4H, m), 4.27 (2H, d, 3=7.4 Hz), 5.39 (IH, ! d, 3=4.8 Hz), 5.96 (2H, d, 3=54.6 Hz), 5.98 (1H, d, 3=4.8 Hz), 6.0-6.1 · (IH, m), 7.03 (lH.d, 3=15.7 Hz) . I 11

HU 207 088 Β

E8 példa

2-(5-Tritil-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-cianometoxi-imino-ecetsav (115. képletnek megfelelő kiindulási vegyület) g N-ciano-metoxi-ftálimidet 50 ml etanolban szuszpendálunk, hozzáadunk 1,93 ml hidrazin-monohidridet szobahőmérsékleten, és a kapott keveréket 1 óra és 45 percen át keverjük. Ezután telített sóoldatot és etil-éten adagolunk hozzá, a keveréket koncentrált vizes ammóniával meglúgosítjuk, majd etil-éterrel extraháljuk. Az etil-éteres extraktumot telített sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz 350 ml metanolban oldott 650 g 2-(5-tritil-aminol,2,4-tiadiazol-3-il)-glioxilsavat adagolunk és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, 0,1 n sósavval, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, amikor is 7,64 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

E9 példa p-Metoxi-benzil 7béta-/2-(5-trit i 1-amino-1,2,4t iád iazot- 3- Í1 )-(Z)-2-ciano-metox i- im ino-acetamido/-3-/(Z)-3-klór-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4karboxilát (116. képletnek megfelelő kiindulási anyag)

1,51 ml dimetil-formamid és 18 ml tetrahidrofurán elegyét -10 °C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 1,82 ml foszforil-kloridot, a kapott keveréket 40 percen át jéghűtés mellett keverjük, majd hozzáadunk 24 ml tetrahidrofuránban oldott 7,64 g E8 példa szerinti vegyületet és a kapott keveréket ezen a hőmérsékleten további 1 órán át keverjük.

g p-metoxi-benzil 7béta-amino-3-/(Z)-3-kIór-lpropén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridot, 12,8 g N-trimetil-szilil-acetamidot és 60 ml etil-acetátot tartalmazó oldatot -25 °C hőmérsékletre lehűtünk, a fentiek szerint kapott reakciókeveréket hozzáadagoljuk és 40 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, amikor is 7,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

E10 példa p-Metoxi-benzil 7béta-/2-(5-tritil-amino-l,2,4tiadiazol-3-il)-(Z)-2-ciano-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-jód-l-propén-l-il/-3-cefem-4karboxilát (117. képletnek megfelelő kiindulási anyag)

7,8 g E9 példa szerinti vegyületet 120 ml acetonban oldunk, jéghűtés mellett hozzáadunk 6,9 g nátrium-jodidot, majd 10 percen át ezen a hőmérsékleten, majd további 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot hígított vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután betöményítjük és cseppenként izopropiléter és etil-éter elegyéhez adagoljuk. A kiváló csapadékot szűrjük, amikor is 6,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

145. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-ciano-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-/(lS-karbamoil-2-hidroxi-etÍl)-dimetil-ammónio/-l-propén-lil/-3-cefem-4-karboxilát (118. képletű vegyület) g E10 példa szerinti vegyületet feloldunk 2 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 210 mg (lS-karbamoil-2-hidroxi-etiI)-dimetil-amint szobahőmérsékleten, majd 1,5 órán át keverjük, végül 10 ml etil-acetátot adagolunk hozzá. A kapott oldatot ezután cseppenként 100 ml etil-éterhez adagoljuk, amikor is 710 mg barna színű csapadékot nyerünk.

A kapott csapadékot 6 ml anizol és 6,5 ml trifluorecetsav keverékéhez adagoljuk és jéghűtés mellett 1 órán át keverjük. Ezután etil-étert adagolunk hozzá, amikor is 430 mg barna színű csapadék képződik. Ezt 10 ml vízben szuszpendáljuk, a pH-értékét nátriumacetáttal 7-re beállítjuk, az oldhatatlan anyagot szűrjük és a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 50 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

146. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-ciano-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l-metil-2Rhidroxi-metil-4R-hidroxi-l-pirrolidinio)-l-propénl-il/-3-cefem-4-karboxilát (119. képletű vegyület) g E10 példa szerinti vegyületet 10 ml etil-acetát és 8 ml etil-éter elegyében oldjuk, hozzáadagolunk 167 mg N-metil-4R-hidroxi-D-prolinolt, majd a kapott keveréket 1 éjszakán át keverjük, végül 100 ml etilétert adunk hozzá és a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk. Ez 840 mg sárga színű poranyag.

A fenti poranyaghoz 6 ml anizol és 8 ml trifluorecetsav keverékét adagoljuk cseppenként jéghűtés mellett 30 perc alatt, majd 1,5 órán át keverjük, végül 100 ml etil-étert adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, 4 ml vízben szuszpendáljuk és a pH-értékét nátrium-acetáttal 7-re beállítjuk. Az oldhatatlan anyagot ezután leszűrjük, a szűrletet fordított fázisú kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, amikor is 24 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

A következő 147-154. példákban az előző 145— 146. példákban leírtak szerint eljárva E10 példa szerinti 120. képletnek megfelelő vegyületből, valamint A, A’ vegyületből kiindulva 121. képletnek megfelelő vegyületeket állíthatunk elő.

Olyan esetekben, amikor több izomer képződik, a kihozatal az izolált izomerre vonatkozik.

HU 207 088 Β

Példa száma	A	Kiindulási vegyüld mennyisége
A' (amin)	lü. példa szerinti vegyül el	Kitermelés
147	/OH ^OH	960 mg	3,0 g	37 mg
148	^Π’ /CH, —'N—Α«·η CH, ^Vo11	500 mg	1,0 g	50 mg
149	CH, -ν^Ύ⁰¹¹ CH, CH,	0,19 ml (racemát)	1,0 g	113 mg (1:1 keverék)
150	CH, QJT -Μ™-—ψΙ1'*·'1 CH, '—CONHj	250 mg ^HA ch, z^NX H,C CONH, (racemát)	1,0 g	43 mg
151	122 képletű csoport		24 mg
152	_ *OH γΟ CH,OH	120 mg	800 mg	120 mg
153	CH, θ^Π’ Uh CH, ^XCONH,	470 mg	2,0 g	31 mg
154	CH, -'Í'-'V CH, ⁰	0,32 ml	2,0 g	120 mg

HU 207 088 B

Példa száma	IR spektrum (cm^-1, Nujol)	NMR spektrum (δ)
8		(CDClj) 4.86 (2H, s), 7.29 (15H, s), 8.10 (1H, brs)
9		(CDClj) 3.25-3.6 (2H, m), 3.6-4.1 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.90 (2H, s), 5.02 (ÍH, d, J=5.0 Hz), 5.08 (2H, s), 5.66 (IH, dt, J=11.3 Hz, 7.7 Hz), 5.82 (1H, dd. J=9.0 Hz, Hz), 6.18 (1H. d, J=11.3 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.95 (IH, d. .1=9.0 Hz). 7.0-7.35 (17H, brs), 7.59 (IH, brs)
10	1770, 1715, 1675, 1605	(CDC1₃) 3.35-3.65 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.8-4.10 (2H, m), 4.86 (2H, s), 4.95 (ÍH, d, J=5.0 Hz), 5.13 (2H, s), 5.7-6.35 (3Η, m), 6.5-7.4 (20H, m), 7.66 (IH, brs)
145	1770, 1685, 1600, 1530	(DMSO-d₆) 3.08 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.48 (IH,d, J=17.0 Hz), 3.67 (IH, d, J= 17.0 Hz), 3.87 (IH, dd, J=8.1 Hz, 14.3 Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.154.25 (2H, m), 5.07 (IH, d, J=4.8 Hz), 5.10 (2H, s). 5.66 (IH, dd, J=4.8 Hz, 8.1 Hz), 5.75-5.85 (IH. m). 7.14 (IH, d,.1=15.8 Hz). 7.75 (IH, s), 8.24 (2H, s), 8.38 (1H, s), 9.73 (1H, d, J=8.1 Hz)
146	1765, 1660, 1595, 1530	(DMSO-d₆) 1.78 (IH, m),2.55 (IH, tn), 3.04(3H, s), 3.47 (IH.d,J=16.9 Hz), 3.6-4.0 (5H. m), 3.66 (IH, d, J= 16.9 Hz), 4.18 (2H. m), 4.45 (IH, brs), 5.05 (IH, d, J-5.1 Hz), 5.10 (2H,s), 5.6-5.8 (IH, m), 5.63 (IH, dd, J=5.1 Hz, 8.1 Hz),7.13 and 7.17 (totál lH,d,J=15.9 Hz), 8.24 (2H,s), 9.71 (lH,d,J=8.1 Hz)
147	1765, 1670, 1600	(DMSO-d₆) 3.40-3.50 (7H,.m), 3.67 (lH,d,J=17.2 Hz), 3.85 (6H, brs), 4.10-4.25 (2H, rn), 5.06 (1H, d, J=5.0 Hz), 5.10 (1H, s), 5.65 (1H, dd, J=5.0 Hz,8.3 Hz), 5.75 (IH, dt,J=7.0 Hz, 15.8 Hz), 7.14 (IH, d, J=15.8 Hz), 8.24 (2H, s). 9.71 (IH, d, J=8.3 Hz)
148	1760, 1660,1590, 1520	(DMSO-d₆) 1.32 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.94 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.40-3.50 (IH, m), 3.47 (lH,d, J=16.9 Hz), 3.65 (IH, d, J=16.9 Hz), 3.65-3.75 (IH, tn), 3.80-3.90 (IH, ni), 4.04 (2H, brd, 1=1.1 Hz), 5.05 (IH, d, J=4.8 Hz), 5.10 (2H, s), 5.63 (lH,dd, J=4.8 Hz, 8.4Hz), 5.65-5.75 (IH, m), 7.18 (IH, d, J=15.8 Hz), 8.26 (2H, s), 9.71 (IH, d, J=8.4 Hz)
149	1765,1670,1600,1530	(DMSO-d₆) 1.11 (3H,d,J=6.2 Hz), 3.01 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.22 (2H, brs), 3.47 (1H, d, J=l 7.2 Hz), 3.63 and 3.66 (totál 1H, d, J= 17.2 Hz), 4.05 (2H, brs),4.26 (IH, brs), 5.05 (IH, d, J=4.8 Hz), 5.10 (2H, s), 5.63 (IH, dd, J=4.8 Hz, 8.4 Hz), 5.65-5.75 (1H, m), 7.16 (1H, d, J= 15.4 Hz), 8.27 (2H, s),9.71 (IH.d, J=8.4Hz)
150	1765, 1675, 1595, 1530	(DMSO-d₆) 1.47 (3H, d, J=6.6 Hz), 3.06 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.49 (IH, d, J= 17.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=17.0 Hz), 4.0-4.2 (3H, m), 5.06 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.10 (2H, s), 5.65 (IH, dd, J=4.8 Hz, 8.4 Hz), 5.65-5.80 (IH, m),7.16 (IH, d. J= 15.8 Hz), 7.68 (IH, s), 8.25 (2H, s), 8.41 (IH, s), 9.73 (lH,d,J=8.4 Hz)
151	1765, 1680,1595, 1530	(DMSO-d₆) 1.45 (3H, d, J=6.6 Hz), 3.02 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.51 (1H, d, J=16.9 Hz), 3.65 (IH, d, J=16.9 Hz), 4.0-4.1 (IH, m), 4.35-4.45 (2H, m), 5.08 (1H, d. J=4.8 Hz), 5.10 (2H, s), 5.66 (1H, dd, J=4.8 Hz, 8.1 Hz), 5.70-5.85 (1H, tn),7.26 (IH, d, J=15.4Hz),7.64(1H, s), 8.24(2H, s), 8.95 (IH, s),9.72 (lH,d,J=8.1 Hz)
152	1765, 1660, 1630, 1600, 1590, 1540	(DMSO-d₆) 1.95-2.10 (IH, tn),2.15-2.40 (IH, tn), 2,93 (2H, s), 3.14 (IH, s), 3.40-3.65 (3H, s). 3.48 (1H, d, J=16.9 Hz), 3.64 (1H, d, J= 16.9 Hz), 3.65-3.90 (2H, tn), 3.95-4.10 (ÍH, m), 4.10-4.25 (IH. m), 4.40 (IH, brs), 5.06 (IH, d, J=4.8 Hz),5.10 (2H, s), 5.64 (IH,dd, J=4.8 Hz, 8.4Hz), 5.70-5.85 (IH, m),7.13 and 7.16 (totál IH, d, J=15.4Hz), 8.24(2H, s), 9.72 (IH, d, J=8.4 Hz)

HU 207 088 B

Pclda száma	IR spektrum (cm'¹, Nujol)	NMR spektrum (5)
153	1760. 1665, 1590. 1520	(DMSO-d₆) 1.20 (3H, d, J=6.2 Hz), 3.06 (3H, $), 3.22 (3H, s), 3.49 (IH, d. J= 17.2 Hz), 3.62 (IH, d, J-17.2 Hz), 3.96 (1H, d, J=9.2 Hz), 4.15-4.45 (3H, s), 5.07 (IH, d, J=5.2 Hz), 5.10 (2H, s). 5.66 (IH, dd. J=5.2 Hz, 8.4 Hz). 5.8-5.9 (IH, m), 7.02 (IH, d, J= 15.8 Hz). 7.83 (IH, s), 8.24 (2H. s). 8.71 (IH, s), 9.72 (1H. d, J=8.4 Hz)
154	1760, 1660, 1590, 1520	(DMSO-d₆) 2.16 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.46 (IH, d, J= 17.0 Hz), 3.63 (1H, d, J= 17.0 Hz), 4.12 (2H. d. J=7.3 Hz). 4.51 (2H, s). 5.05 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.10 (2H, s), 5.63 (1H, dd, J=5.1 Hz, 8.1 Hz), 5.65-5.75 (IH, m),7.13 (IH, d, J= 15.4 Hz), 8.26 (2H, s), 9.71 (1H, d, J=8.1 Hz)

155. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-íl)-(Z)-2-cia- 20 no-metoxi-imino-acetamído/-3-/(E)-3-karbamoiImetil-dimetil-ammónio)-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4karboxilát (123. képletű vegyület) mg dimetil-glicin-amidot 15 ml etil-acetátban oldott 390 mg E10 példa szerint nyert vegyülethez 25 adagoljuk, szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd etil-étert adunk hozzá és a képződött csapadékot szűrjük. Szárítás után 260 mg barna színű poranyagot nyerünk.

A fenti poranyaghoz 2 ml trifluor-ecetsav és 1,5 ml anizol keverékét adagoljuk, 1 órán át jéghűtés mellett 30 keverjük, a kapott oldathoz etil-étert adagolunk, a képződött csapadékot szűrjük és etil-étenel mossuk. A csapadékot ezután 5 ml vízben szuszpendáljuk, a pHértékét 5,5 és 6,5 között értékre beállítjuk, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet fordított f'ázi- 35 sú kromatográfiával tisztítjuk, amikor is 37 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

156. példa

7béta-/2-(5-Amino-l ,2,4-tiad iazoI-3-il)-(Z)-2-cia- 40 no-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-( I -metilszulfamoil-1 -piperazinio)-1 -propén-1 -il/-3-cefem4-karboxilát (124. képletű vegyület)

500 mg E10 példa szerint előállított vegyületet ml diklór-metán és 1 ml metanol elegyében oldjuk, 45 hozzáadunk 145 mg N-szulfamoil-N’-metil-piperazint, a kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd az oldatot betöményítjük, etil-étert adagolunk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk, amikor is 450 mg sárgásbarna színű 50 poranyagot nyerünk.

A fenti poranyagot 3,5 ml trifluor-ecetsav és 3 ml anizol keverékéhez adagoljuk, 1 órán át keverjük, majd etil-étert adagolunk a kapott oldathoz és a kiváló csapadékot szűrjük és etil-éterre! mossuk. A csapa- 55 dékot ezután 5 ml vízben szuszpendáljuk, a pH-értékét 5,5 és 6,5 közötti értékre beállítjuk, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrlelet fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk, amikör is 39 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. 60

157. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-ciano-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-( 1,4-diazabicik!o[2,2,2]-oktán-1 -io)-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4karboxilát (125. képletű vegyület)

500 mg E10 példa szerint nyert vegyületet 6 ml etil-acetát és 0,5 ml metanol elegyében oldunk, hozzáadunk 90 mg 1,4-díazabiciklo[2,2,2]-oktánt és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, A kapott oldathoz ezután etil-étert adagolunk, a kiváló csapadékot szűrjük és szárítás után 330 mg sárgásbarna színű poranyagot nyerünk.

A fenti poranyagot 3 ml trifluor-ecetsav és 2,5 ml anizolban elkeverjük, 1 órán át jéghűtés mellett keverjük, majd etil-éten adagolunk hozzá és a kiváló csapadékot etil-éterrel mossuk. A csapadékot ezután 5 ml vízben szuszpendáljuk, a pH-értékét 5,5 és 6,5 közötti értékre beállítjuk, majd az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet ezután fordított fázisú kromatográfiával tisztítjuk, amikor is 48 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

A következő 158—161. példák szerinti vegyületet az előző 155-157. példák szerint állítottuk elő.

158. példa

7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-iI)-(Z)-2-ciano-inetoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(4-karbamoi l-piridin io)-1 -propén-l-il/-3-cefem-4-karboxilát (126. képletű vegyület)

600 mg E10 példa szerinti vegyületet 235 mg 4karbamoil-piridinnel reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk. Ily módon 37 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

159. példa

7béta-/2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-i!)-(Z)-2-ciano-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(I,3,4-oxadiazol-2-il)-metil-dimetil-ammónio/-1 -propén-1 -il/3-cefem-4-karboxiIát (127. képletű vegyület)

600 mg E10 példa szerinti vegyületet 163 mg 2-dimetil-amino-metil-1,3,4-oxadiazollál reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk) Ily módon 54 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

HU 207 088 B

160. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-ciano-metoxÍ-imino-acetamido/-3-/(E)-3-( 1,2-dimetil1 -piperazinio)-1 -propán-1 -il/-3-cefem-4-karboxilát (A és B izomerek) (128. képletű vegyület) 510 mg E10 példa szerint nyert vegyületet 0,4 ml

1,2-dimetil-pirazolidinnel reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk. Ily módon nyerjük a kívánt A izomert (20 mg) és a B izomert (20 mg).

161. példa

7béta-/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-ciano-metoxi-imino-acetamido/-3-/(E)-3-(l,5-diazabiciklo[3,3,0]-oktán-1 -io)-l -propén-1 -il/-3-ce5 fem-4-karboxiIát (129. képletű vegyület)

600 mg E10 példa szerint nyert vegyületet 220 mg l,5-diazabiciklo[3,3,0]-oktánnal reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk. Ily módon nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 39 mg.

Példa száma	ÍR spektrum (cm'¹, Nujol)	NMR spektrum (δ)
155	1760,1670, 1590	(DMSO-d₆) 3.10 (6H, s), 3.4-3.7 (2H, m), 3.9-4.3 (4H, m), 5.00 (IH, d, J=5.0 Hz), 5.05 (2H, s), 5.5-5.9 (2H. m), 7.18 (IH, d, J=15.3 Hz), 7.56 (IH, brs), 8.18 (2H, brs), S.27 (IH, brs), 9.61 (IH, d, J-=8.3 Hz)
156	1765,1598	(DMSO-d₆) 3.00 (3H, s), 3.2-3.7 (10H, m), 3.95-4.25 (2H, m), 5.00 (2H, d, J=4.7 Hz), 5.05 (2H, s), 5.45-5.8 (2H, m), 7.09 (2H, brs), 7.15 (IH.d, J=l5.0 Hz), 8.18 (2H, brs), 9.60(IH,d, J=8.2 Hz)
157	1765,1598	(DMSO-d₆) 2.75-3.3 (12H, m), 2.35-3.75 (2H, m). 3.75-4.1 (2H, m), 4.99 (IH, d, J=4.8 Hz), 5.05 (2H, s), 5.05 (2H, s), 5.35-5.8 (2H, m), 7.10 (1H, d, J= 15.5 Hz), 8.20 (2H, brs), 9.62 (1H, d, J=8.3 Hz)
158	1760, 1670, 1595	(DMSO-d₆) 3.2-3.4 (2H, m), 4.99 (1H, d, J=5.0 Hz). 5.10 (2H, s), 5.15-5.45 (2H, m), 5.5-6.05 (2H, m), 7.20 (IH, d, Μ5.5 Hz), 8.19 (3H, brs), 8.37 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.80 (1H, brs), 9.11 (2H, d, J=6.0 Hz), 9.63 (IH, d, J=8.0 Hz)
159	1760, 1665, 1595	(DMSO-d₆) 3.06 (6H, s), 3.35-3.65 (2H, m), 4.15 (2H, brs), 4.99 (IH, d, J=5.2 Hz), 5.05 (2H, s), 5.4-5.85 (2H, m), 7.15 (1H, d, J=15.7 Hz), 8.18 (2H, brs), 9.36 (1H, s). 9.61 (1H, d, J=8.0 Hz)
160-A	1765,1595	(DMSO-dg) 1.95-2.35 (2H, m), 2.63 (3H, s), 3.00 (3H, s), 2.85-3.75 (6H, m), 3.85-4.35 (2H, m), 4.98 (IH, d, J=5.1 Hz), 5.04 (2H, s), 5.25-5.75 (2H, m), 7.13 (IH, d, J=15.5 Hz), 8.18 (2H, brs), 9.60 (IH, d, J=8.0 Hz)
160-B	1760,1590	(DMSO-d^ 1.95-2.35 (2H, m), 2.63 (3H, s), 3.00 (3H, s), 2.9-3.75 (6H, m), 3.85-4.35 (2H, m), 4.98 (IH,d, J=5.0 Hz), 5.04(2H, s), 5.3-5.75 (2H, m), 7.13 (IH, d, J=15.5 Hz), 8.19 (2H, brs), 9.60 (IH, d, J=8.0 Hz)
161	1765,1600	(DMSO-d₆) 2.1-2.45 (4H, m), 2.9-3.9 (10H, m). 3.95-4.2 (2H, m), 5.04 (1H, d, J=5.0 Hz), 5.10 (2H, s), 5.5-5.8 (2H, m), 7.21 (IH, d, J= 16.0Hz),8.30(2H, brs),9.70(IH.d,J=8.0Hz)

Eli példa

2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-iI)-(Z)-fluor-metoxiimino-acetil-klorid-hidroklorid (130. képletnek megfelelő kiindulási vegyület)

395 mg foszfor-pentakloridot 2,9 ml diklór-metánban oldunk, lehűtjük -5 °C hőmérsékletre, hozzáadunk 627 mg E2 példa szerinti vegyületet, 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 9,4 ml n-hexán és 9,4 ml n-oktán elegyéhez adagoljuk, A kapott kristályos anyagot szűréssel elválasztjuk, n-hektánnal mossuk, amikor is 325 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 139-140 °C (bomlik).

Tömegspektrum (m/e): M⁺... 480 (³⁵C1), 482 (³⁷C1)

IR spektrum (cm^-1, Nujol): 1795,1780,1740,1630

NMR spektrum (δ, DMSO-d₆): 5,79 (2H, d, J= 54 Hz), 7,31 (15H, s), 10,09 (IH, s).

E12 példa

2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazoI-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-ecetsav-etil-észter (131. képletnek megfelelő kiindulási vegyület) g El példa szerint nyert vegyületet szobahőmér55 sékleten 30 percig trifluor-ecetsavban keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, amikor is 405 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 172-173 °C

IR spektrum (cm^-1, Nujol): 1730,1615

HU 207 088 Β

NMR spektrum (δ, DMSO-d₆): 1,28 (3H, t, J= 7,0 Hz),

4,34 (2H, q, J= 7,0 Hz), 5,83 (2H, d, J= 54 Hz),

8,27 (2H, brs).

El3 példa ' 2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-ii)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-ecetsav (132. képletnek megfelelő kiindulási anyag)

200 mg El 2 példa szerinti vegyületet 6 ml etanol és 2 ml víz elegyében szuszpendáljuk, hozzáadunk 1,75 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, 60 °C-on 1 órán át keverjük, majd az etanolt ledesztilláljuk és a visszamaradó oldat pH-ját 1 n sósavval 2-re beállítjuk. A kapott oldatot ezután „Dia-Ion SP 207” (nemionos adszorpciós gyanta, gyártó cég Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) töltetű oszlopon tisztítjuk, amikor is 30 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

IR spektrum (cm^-1, Nujol). 1720, 1620

NMR spektrum (δ, DM5O-d₆): 5,74 (2H, d, J= 55 Hz),

8,24(2H,br).

EI4 példa p-Metoxi-benzil 7béta-/2-(5-tritiI-amino-1,2,4tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamido/-3-/(Z)-3-klór-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4karboxilát (133. képletnek megfelelő kiindulási vegyület) ml etil-acetátot elkeverünk 5 ml tetrahidrofuránnal és 15,7 ml diklór-metánnal, hozzáadunk 8,17 g N-(trimetiI-sziIil)-acetamidot és 3,33 g p-metoxibenzil 7béta-amino-3-/(Z)-3-klór-1 -propén-1 -il/-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridot, majd az oldatot lehűtjük -20 °C-ra, végül hozzáadunk 3,80 g El 1 példa szerinti vegyületet és a kapott reakciókeveréket 1 órán át 10 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 500 ml etil-acetátot adagolunk hozzá, a keveréket egymást követően vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd I n sósavval, végül telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, amikor is 4,33 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A kapott anyag infravörös, valamint NMR spektruma megegyezik az E3 példa szerinti termékével.

El 5 példa

2-Ciano-2-fluor-metoxi-imino-acetamid (134. képletű kiindulási vegyület)

22,6 g 2-ciano-2-hidroxi-imino-acetamidot 100 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, majd hozzáadunk 55,2 g kálium-karbonátot szobahőmérsékleten keverés közben, és a kapott oldatot további 20 percen át keverjük. Ezután 20 ml dimetil-formamidban oldott 27 g fluorbróm-metánt adagolunk hozzá, 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül lehűtjük. A reakcióoldathoz ezután 1 liter jeges vizet adagolunk, kétszer 150— 150 ml etil-acetáttal extrabáljuk, a szerves fázist kétszer telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot etil-éterrel mossuk, szárítjuk, amikor is 14,4 g cím szerinti anyagot kapunk.

Olvadáspont: 124-125 °C

IR spektrum (cm'¹, Nujol): 3410, 3290, 3150, 1690,

1590

NMR spektrum (δ, DMSO-d₆): 5,94 (2H, d, J= 54,0

Hz), 7,85-9,40 (2H, b).

E16 példa

2-Fluor-metoxi-imino-propándinitril (135. képletű kiindulási vegyület) g E15 példa szerinti vegyületet elkeverünk 15 ml acetonitrillel, 15 g nátrium-kloriddal, hozzáadunk 14 ml foszforil-kloridot és a kapott reakciókeveréket 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A keverékhez ezután 5 ml foszforil-kloridot adunk és a reakciót még 2 órán át végezzük. A reakcióoldatot ezután lehűtjük, hozzáadunk 200 ml jeges vizet és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldatot ezután 50 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, az extraktumokat 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó olajos anyagot csökkentett nyomáson átdesztilláljuk, amikor is 9,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.

Forráspont: 69-70 °C/25 Hgmm

NMR spektrum (δ, CDC1₃): 5,85 (2H, d, J= 52,0 Hz).

EI7 példa

2-Ciano-2-fluor-metoxi-imino-acetamidin (136. képletű kiindulási vegyület) ml 28%-os vizes ammóniaoldatot elkeverünk g ammónium-kloriddal, 50 ml etanollal, lehűtjük -5 °C hőmérsékletre és keverés közben hozzáadunk 9,1 g E16 példa szerint nyert vegyületet, majd a keverést még további 3 órán át folytatjuk. Ezután 100 ml vizet adagolunk hozzá, az oldatot kétszer 50-50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot etil-éterrel mossuk. Szárítás után 3,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

A fenti termék egy részét etanolban oldjuk, majd keverés közben jégecetet csepegtetünk hozzá, a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, etanollal mossuk, majd szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyület acetátsóját nyerjük.

Olvadáspont: 125-127 °C

IR spektrum (cm^-1, Nujol): 3200, 1670, 1570 NMR spektrum (δ, DMSO-d₆): 1,90 (3H, s), 5,95 (2H, d, J=54,0 Hz), 7,40 (3H, b).

EI8 példa

2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(E)-2-fluor-metoxi-imino-acetonitril (137. képletű kiindulási vegyület) g E17 példa szerint nyert vegyületet feloldunk 50 ml metanolban, hozzáadunk 4,2 g trietil-amint, a kapott oldatot -5 °C-ra lehűtjük és 3,5 g brómot csepegtetünk hozzá. Ezután 2,1 g kálium-tiocianát metanolos oldatát csepegtetjük hozzá -3 és -5 °C közötti

HU 207 088 Β hőmérsékleten, majd ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel, majd metanollal mossuk, a csapadékot acetonból átkristályosítjuk, amikor is 3,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 236-238 °C

IR spektrum (cm^-1, Nujol): 3450, 3250, 3075, 1610, 1520

NMR spektrum (δ, DMSO-d₆): 6,02 (2H, d, J= 54 Hz), 8,32 (3H, b).

kromatográfiával tisztítunk, ily módon 0,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

A fenti vegyület infravörös és NMR spektruma azonos az E13 példa szerinti vegyületével.

162. példa

Injekció készítmény előállítása g 1. példa szerint nyert vegyületet feloldunk ml desztillált vízben, majd a kapott oldatot 5 ml-es 10 fiolákba öntjük. Végül liofilizáljuk.

El 9 példa

2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazoI-3-iI)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-acetamid (138. képletű kiindulási vegyület)

0,23 g nátrium-hidroxidot feloldunk 18 ml vízben, hozzáadunk 7,4 ml 35%-os vizes hidrogén-peroxidot. Ezután 2 g E18 példa szerinti vegyületet adagolunk hozzá szobahőmérsékleten keverés közben, a kapott oldatot 25 és 30 °C közötti hőmérsékleten további 8 órán át keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk, végül szárítjuk. Ily módon 1,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk.

Olvadáspont: 210-211 °C

IR spektrum (cm'¹, Nujol): 3450, 3260, 3180, 1690,

1610

NMR spektrum (δ, DMSO-d₆): 5,73 (2H, d, J= 55 Hz),

7,69 (2H, br), 7,98 (IH, br), 8,10 (IH, br).

E20 példa 30

2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-fluor-metoxi-imino-ecetsav (139. képletű kiindulási vegyület)

1,1 g E19 példa szerint nyert vegyületet elkeverünk 10 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, a kapott ke- 35 veréket 50 °C-on 5 órán át keverjük, majd lehűtjük, a pH-értékét koncentrált sósavval 1-re beállítjuk, majd 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot ezután vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot izo- 40 propil-étemel mossuk, amikor is 0,8 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen fordított fázisú

163. példa

Injekció készítmény előállítása g 151. példa szerinti vegyületet 50 ml desztillált vízben oldunk, majd 5 ml-es fiolákba töltjük, végül liofilizáljuk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek akut toxicitását és antibakteriális hatását a következőképpen határoztuk meg.:

1. Akut toxicitás mérése egereknél

A találmány szerinti eljárással nyert vegyületeket fiziológiás sóoldatban oldjuk és intravénásán 5 ICR, 6 hetes hím egereknek adagoljuk. A kapott eredmények alapján a következő példák szerinti vegyületek 2 g/kg érték feletti akut toxicitást mutattak: 1, 2-1, 2-2, 3-1,

3-2, 5, 6-1, 6-2, 7-1, 7-2, 9-1, 9-2, 9-3, 10, 11, 12, 13—1, 13-2,96, 121, 137, 145, 146, 150, 151, 154 és 155.

2. Antibakteriális aktivitás (MIC)

A MIC értékeket (gg/ml) agar hígításos módszerrel határoztuk meg [Chemotherapy (Japán), 29, 76-79, 1981], A baktériumtörzseket 1 éjszakán át MuellerHinton táptalajon tenyésztettünk, majd kb. 10⁶ CFU/ml koncentrációra hígítottuk és minden baktériumszuszpenzió 5 μΐ-ével egy-egy Mueller-Hinton agar lemezt beoltottunk, amely lemezek kétszeres hígítású antibiotikum hatású vegyületet tartalmaztak. A MIC értékeket 18 órán át 37 °C-on végzett inkubálás után határoztuk meg.

Kontrollként CAZ (cefetazidim) és CTM (cefotiam) ismert vegyületeket alkalmaztuk.

Vizsgált baklérium	MIC(gg/ml)
Vizsgált vegyület	Slaph. aurelius 209-P	Escher. coli NIHJ	Kleb. pneumoniae EK-6	Ser. marcescens ES-75	Morganella morganii EP-14	Pseud. aeruginosa EP-0I
1	0.2	<0.025	<0.025	0.1	<0.025	0.8
2-1	0.4	0.05	0.05	0.05	0.05	1.56
2-2	0.4	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	1.56
3-1	0.2	<0.025	<0.025	0.05	<0.025	0.8
3-2	0.2	<0.025	<0.025	0.1	<0.025	1.56
4	0.4	0.05	<0.025	0.1	0.05	0.8
5	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
6-1	0.2	0.05	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
6-2	0.1	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
7-1	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8

HU 207 088 Β

Vizsgált baktérium	MIC ^g/ml)
Vizsgált vegyület	Staph. aurclius 209-1’	Escher. coli NIHJ	Kleb. pneumoniae EK-6	Ser. marcescens ES-75	Morganella morganii EP-14	Pseud. aeruginosa EP-01
7-2	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
⁸	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
9-1	0.4	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0,8
9-2	0.4	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
9-3	0.4	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
10	0.8	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	1.56
Π	0.4	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
12	0.4	0.05	<0.025	0.1	0.05	1.56
13-1	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
13-2	0.2	<0.025	<0.025	0.05	0.05	1.56
14	0.2	<0.025	<0.025	0.05	<0.025	0.8
15-1	0.4	0.05	<0.025	<0.025	<0.025	1.56
15-2	0.4	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	1.56
16	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
17	0.4	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
19	0.2	<0.025	<0.025	0.05	<0.025	0.8
20	0.2	<0.025	<0.025	0.05	<0.025	1.56
21	0.2	<0.025	<0.025	0.1	<0.025	1.56
22	0.2	0.05	0.05	0.2	0.05	3.13
23-i	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	1.56
23-2	0.2	0.05	<0.025	<0.025	0.05	1.56
24	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	1.56
26	0.2	0.1	0.1	0.4	0.1	0.8
27	0.4	0.05	<0.025	0.1	0.05	1.56
28	0.4	0.05	0.05	0.2	0.05	1.56
29	0.4	<0.025	<0.025	0.1	<0.025	0.8
30	0.4	0.05	0.05	0.2	0.05	1.56
31	0.4	0.05	<0.025	0.1	<0.025	1.56
32	0.2	<0.025	<0.025	0.05	<0.025	1.56
35	0.4	0.05	<0.025	0.1	0.05	0.8
36	0.2	0.05	<0.025	0.1	0.05	1.56
37	0.2	0.05	<0.025	0.1	0.05	1.56
38	0.4	0.1	0.05	0.2	0.1	1.56
39	0.2	0.05	<0.025	0.1	0.05	1.56
40	0.4	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
42	0.2	<0.025	0.05	<0.025	<0.025	1.56
43	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
44	0.4	0.05	<0.025	0.1	0.05	1.56
45	0.4	<0.025	<0.025	0.1	<0.025	0.8
50	0.4	0.05	0.05	0.2	0.05	1.56
51	0.4	0.05	0.05	0.05	0.05	1.56
53	0.8	0.05	0.05	0.1	0.05	0.8
55	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.4 '

HU 207 088 B

Vizsgált baktérium	MIC (gg / ml)
Vizsgált vegyület	Staph. aurelius 209-P	Escher. coli NIHJ	Kleb. pneumoniae EK-6	Ser. marcescens ES-75	Morganella morganiiEP-14	Pseud. aeruginosa EP-01
56	0.4	0.05	0.05	0.1	0.05	1.56
57	0.2	0.05	0.05	0.2	<0.025	0.8
58	0.2	<0.025	0.05	0.05	0.05	1.56
59	0.4	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	1.56
60	0-2	<0.025	0.05	<0.025	<0.025	1.56
61	0.4	0.1	0.05	0.05	0.1	1.56
62	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.4
63	0.4	<0.025	0.05	<0.025	<0.025	0.8
64	0.2	<0.025	<0.025	0.1	<0.025	0.8
65	0.4	<0.025	<0.025	0.05	<0.025	0.8
66	0.4	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
67	0.1	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
68	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
69	0.2	<0.025	<0.025	0.05	<0.025	0.8
70	0.1	<0.025	<0.025	0.1	<0.025	0.8
72	0.4	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
73	0.4	0.05	0.05	0.05	0.1	1.56
74	0.8	0.1	0.05	0.4	0.1	1.56
75	0.4	0.05	0.05	0.2	0.05	1.56
77	0.4	0.2	0.2	0.2	0.4	3.13
78	0.4	0.2	0.2	0.2	0.2	3.13 .
81	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	1.56
82	0.4	<0.025	<0.025	0.05	<0.025	1.56
83	0.8	0.05	<0.025	0.1	<0.025	3.13
84	0.4	0.05	<0.025	0.1	0.05	1.56
85	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	1.56
88	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
89-1	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
89-2	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
90	0.2	0.05	<0.025	<0.025	0.05	0.8
91	0.2	0.05	<0.025	<0.025	<0.025	1.56
92	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
93	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
94	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
95	0.2	0.05	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
96	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
97	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
98	0.4	0.05	0.05	0.05	<0.025	3.13
99	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	1.56
100	0.2	<0.025	<0.025	0.05	<0.025	1.56
101	0.2	0.05	<0.025	<0.025	<0.025	1.56
102	0.2	<0.025	<0.025	0.05	<0.025	1.56
103	0.1	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	3.13

HU 207 088 B

Vizsgált baktérium	MIC (gg/ ml)
Vizsgált vegyület	Staph. aurelius 209-P	Escher. coli NIHJ	Kleb. pneumoniae EK-6	Ser. marccsccns ES-75	Morganella morganíi EP-14	Pseud. aeruginosa EP-OI
106	0.4	<0.025	0.05	0.1	0.05	3.13
107	0.2	0.05	<0.025	0.05	<0.025	1.56
108	0.4	0.05	<0.025	0.1	0.05	3.13
114	0.2	0.05	<0.025	0.05	<0.025	0.8
115	0,8	<0.025	<0.025	0.05	<0.025	3.13
116	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	1.56
117	0.4	0.05	0.05	0.2	<0.025	1.56
118	0.2	<0.025	<0.025	0.1	<0.025	0.4
119	0.2	<0.025	<0.025	0.05	<0.025	0.8
120	0.2	<0.025	<0.025	0.05	<0.025	0.8
121	0.2	<0.025	<0.025	0.1	<0.025	0.8
122-A	0.2	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	0.8
122-B	0.1	<0.025	<0.025	0.05	<0.025	0.8
123	0.4	0.05	0.05	0.2	0.05	1.56
124	0.2	0.05	<0.025	0.1	0.05	0.8
125	0.4	<0.025	<0.025	<0.025	<0.025	1.56
126	0.1	<0.025	<0.025	0.05	<0.025	' 0.8
127	0-1	<0.025	<0.025	0.05	<0.025	0.8
128	0.2	0.05	0.05	0.1	0.05	0.8
129	0.2	<0.025	<0.025	0.05	<0.025	0.8
143	0.2	0.05	<0.025	0.1	<0.025	0.8
144	0.2	<0.025	0.05	0.1	<0.025	0.8
145	0.4	0.2	0.1	0.1	0.1	1.56
146	0.4	0.1	0.05	0.05	0.05	1.56
147	0.2	0.1	0.05	0.2	0.05	1.56
148	0.4	0.1	0.05	0.05	0.1	1.56
149	0.2	0.1	0.05	0.05	0.05	1.56
150	0.4	0.2	0.1	0.1	0.1	1.56
151	0.4	0.1	0.05	0.05	0.05	1.56
152	0.2	0.1	0.05	0.05	0.05	1.56
153	0.4	0.2	0.1	0.1	0.1	1.56
154	0.4	0.1	0.1	0.1	0.1	0.8
155	0.4	0.1	0.05	0.2	0.1	1.56
156	0.4	0.1	0.1	0.1	0.1	0.8
¹⁵⁷	0.4	0.1	0.1	0.2	0.1	1.56
158	0.2	<0.025	<0.025	0.1	0.1	1.56
159	0.4	0.05	0.05	0.1	o.i	1.56
160-A	0.1	<0.025	<0.025	0.1	0.05	0.8
160-B	0.1	0.05	0.05	0.2	0.05	0.8
161	0.2	0.05	0.05	0.2	0.1	1.56
CAZ	6.25	0.2	0.1	0.2	0.1	1.56
CTM	0.2	0.1	0.1	6.25	>100	0.2

HU 207 088 Β

3. Antibakteriális aktivitás (MIC)

Összehasonlító vizsgálatot végeztünk az antibakteriális hatásra vonatkozóan a 140. képletnek megfelelő vegyület és egy olyan kontrollvegyíilet között, amelyben Rj jelentése metil-csoport. A méréseket az előző pontban leírtak szerint végeztük. A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.

A	R.	MIC (\|ig / ml) Vizsgált baktérium
Staph. aureus E3II06	Enterobacter cloacae, E-74	Proteus vulgáris E 08042	Xantomonas mallophilia E 04004
141 képletű vegyület	-CH,F(126. példa)	1.56	0.05	0.05	12.5
-CH₃ (kontroll)	6.25	0.1	1.56	100
142 képletű vegyület	-CH₂F(127. példa)	3.13	<0.025	<0.025	6.25
-CH₃ (kontroll)	6.25	0.4	3.13	50
143 képletű vegyület	-CH₂F(125. példa)	6.25	0.4	0.2	25
-CH₃ (kontroll)	12.5	3.13	12.5	50
144 képletű vegyület	-CH₂F(128. példa)	3.13	0.1	0.1	25
-CH₃ (kontroll)	6.25	0.2	6.25	>100

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű 3-propenil-cefemszármazékok és sóik előállítására - a képletben Rj jelentése fluor- rövid szénláncú alkil- vagy cianorövid szénláncú alkilcsoport,

A jelentése (a’) általános képletű csoport, ahol 30

R₂, R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil-, hidroxil-rövid szénláncú alkil-, karbamoil-rövid szénláncú alkil-, amino-, (rövid szénláncú alkil)-karbonil-amíno-rövid szénláncú 35 alkil-, amino-szulfonil-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil)-szulfonilamino-karbonilrövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szén- 40 láncú alkil-, (hidroxil) (karbonil)-rövid szénláncú alkil-, hidroxil- és hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil-oxij-amino-karbonil- 45 rövid szénláncú alkil·-, hidroxi-aminokarbonil-rövid szénláncú alkil-, amino-karbonil(rövid szénláncú alkil)amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, [(rövid szénláncú alkil)-amino rövid 50 szénláncú alkil-], ciano-rövid szénláncú alkil-, karboxilát(rövid szénláncú alkil)-di-(rövid szénláncú alkil)-ammónio-rövid szénláncú alkil-, di-(rövid szénláncú alkil)-amino-rövid szén- 55 láncú alkil-, [(rövid szénláncú alkil)amino]- és hidroxil-rövid szénláncú alkil-, karbamido-, hidroxil-, karboxil-rövid szénláncú alkil-, (hidroxil) (karbamoil)-rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkiloxi-rövid szénláncú alkil-, di(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, dikarbamoil-rövid szénláncú alkil-, bisz/hidroxi(rövid szénláncú alkil)/amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, dihidroxi-rövid szénláncú alkil-, trihidroxi-rövid szénláncú alkil-, bisz/hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-rövid szénláncú alkil-, amino-rövid szénláncú alkil-, oxo-rövid szénláncú alkil-, di-(rövid szénláncú alkilamino)-rövid szénláncú alkil-, 5-tagú heterociklusos rövid szénláncú alkil-csoport, ahol a heterociklusos csoport jelentése pirazolíl-imidazolil-, oxadiazolil- vagy tetrazolilcsoport, továbbá,

A jelentése lehet még (a)-(r) általános képletű csoport, amely képletben

R₅ jelentése rövid szénláncú alkil-, karbamoil-rövid szénláncú alkil-, amino-rövid szénláncú alkil-, hidroxil-rövid szénláncú alkil-, karboxilrövid szénláncú alkil-, ciano-rövid szénláncú alkil-, dihidroxi-rövid szénláncú alkil- vagy karbamido-rövid szénláncú alkilcsoport és a fenti (a)-(r) csoportok a gyűrűn még egy vagy több valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: hidroxi-rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, forrni!-, sulfon-, karboxil-rövid szénláncú alkil-, karbamoil-, sulfamoil-, karboxil-, hidroxi-imino-rövid szénláncú alkil-, imino-rövid szénláncú alkil-, bisz/hidroxi(rövid szénláncú alkil)/amino-karbonil-, hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-, amino-, morfolinokarbonil-, karboxi(rövid szénláncú alkiloxi)-rövid szénláncú alkil-, karboxi(rövid szénláncú alkil-tio), rövid szénláncú alkil- és szulfon-rövid szénláncú alkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a fenti és X jelenté45

HU 207 088 Β se halogénatom - vagy e vegyiilet sóját vagy aminoés/vagy karboxil-csoportján védett formáját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben A’jelentése a fenti A csoportnak megfelelő amino-csoport - vagy e vegyűlet védett formájával vagy sójával reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1987. október 12.)

2. Eljárás (1) általános képletű 3-propenil-cefemszármazékok és sóik előállítására - a képletben

R, jelentése ciano-rövid szénláncú alkilcsoport,

A jelentése (a’) általános képletű csoport, ahol

R₂, R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil-, hidroxid-rövid szénláncú alkil-, karbamoil-rövid szénláncú alkil-, οχο-rövid szénláncú alkilcsoport, továbbá

A jelentése lehet még (a) képletű csoport, ahol

R₅ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és az (a) képletű csoport a gyűrűn még egy vagy több valamely csoporttal szubsztituálva lehet: hidroxil- vagy hidroxil-rövid szénláncú alkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - vagy e vegyűlet sóját vagy aminoés/vagy karboxil-csoportján védett formáját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben A’jelentése a fenti A csoportnak megfelelő amino-csoport - vagy e vegyűlet védett formájával vagy sójával reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1987. szeptember 7.)

3. Eljárás (I) általános képletű 3-propenil-cefemszármazékok és sóik előállítására - a képletben

R, jelentése fluor- rövid szénláncú alkilcsoport,

A jelentése (a’) általános képletű csoport, ahol

R₂, R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül rövid szénláncú alkil-, hidroxid-rövid szénláncú alkil-, karbamoil-rövid szénláncú alkil-, amino-, (rövid szénláncú alkil)-karboni!-amino-rövid szénláncú alkil-, amino-szulfonilamino-karbonilrövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alki!)-szulfonilamino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, (hidroxil) (karbonil)-rövid szénláncú alkil-, (hidroxil)-hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil-oxi)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, hidroxi-amÍno-karbonil-rövid szénláncú alkil-, amino-karbonil (rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonilrövid szénláncú alkil-, (rövid szénláncú alkil)-amino, rövid szénláncú alkil-, cianorövid szénláncú alkil-, karboxilát(rövid szénláncú alkil)-di-(rővid szénláncú alkil)-amino-rövid szénláncú alkil-, di(rövid szénláncú alkil)-amino-rövid szénláncú alkil-, [(rövid szénláncú alkil)-amino]- (hidroxil)-rövid szénláncú alkil-, karbamido-, hidroxil-, karboxi 1-rövid szénláncú alkil-, (hidroxil) (karbamoii)-rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkil-oxi-rövid szénláncú alkil-, di(rövid szénláncú alkil)-aminokarbonil-rövid szénláncú alkil-, dikarbamoilrövid szénláncú alkil-, bisz/hidroxi(rövid szénláncú alkil)/amino-karbonil-rövid szénláncú alkil-, diliidroxi-rövid szénláncú alkil-, trihidroxi-rövid szénláncú alkil-, bisz/hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-rövid szénláncú alkil-, 5-tagú heterociklusos rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a heterociklusos csoport jelentése oxadiazolil- vagy tetrazolilcsoport, továbbá,

A jelentése lehet még (a)-(m) általános képletű csoport, amely képletben

R₅ jelentése rövid szénláncú alkil-, karbamoil-rövid szénláncú alkil-, amino-rövid szénláncú alkil-, hidroxil-rövid szénláncú alkil-, karboxilrövid szénláncú alkil-, ciano-rövid szénláncú alkil-, diliidroxi-rövid szénláncú alkil- vagy karbamido-rövid szénláncú alkilcsoport, és a fenti (a)-(m) csoportok a gyűrűn még egy vagy több valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek:

hidroxi-rövid szénláncú alkil-, hidroxil-, formilsulfon-, karboxii-rövíd szénláncú alkil-, karbamoil-, sulfamoil-, karboxil-, hidroxi-imino-rövid szénláncú alkil-, imino-rövid szénláncú alkil-, bisz/hidroxi(rövid szénláncú alkil)/amino-karbamoil-, hidroxi(rövid szénláncú alkil)-amino-karbamoil-, amino- morfolino-karbonil-, karboxi(rövid szénláncú alkil-oxi)-rövid szénláncú alkil-, karboxi(rövid szénláncú alkil-tio)-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - vagy e vegyűlet sóját vagy aminoés/vagy karboxil-csoportján védett formáját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben A’jelentése a fenti A csoportnak megfelelő aminocsoport - vagy e vegyűlet védett formájával vagy sójával reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.

Elsőbbsége: 1987. szeptember 3.

4. Eljárás (I) általános képletű 3-propenil-cefemszármazékok és sóik előállítására - a képletben R, jelentése fluor-rövid szénláncú alkilcsoport A jelentése (a’) általános képletű csoport, ahol

R₂ és Rj jelentése hidroxil-rövid szénláncú alkilcsoport,

R₄ jelentése rövid szénláncú alkil- vagy hidroxilrövid szénláncú alkilcsoport azzaljellemezve, hogy egy (II) általános képletű ve46

HU 207 088 B gyületet - a képletben R, jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - vagy e vegyület sóját vagy aminoés/vagy karboxil-csoportján védett formáját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben A’jelentése a fenti A csoportnak megfelelő amino-csoport - vagy e vegyület védett tonnájával vagy sójával reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.

Elsőbbsége: 1987. február 3.

5. Eljárás (I) általános képletű 3-propenil-cefemszármazékok és sóik előállítására - a képletben

R| jelentése fluor-rövid szénláncú alkilcsoport,

A jelentése (a’) általános képletű csoport, ahol

R₂ és R₃ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és R₄ jelentése rövid szénláncú alkil-, amino-, karbamoil-rövid szénláncú alkil-, hidroxil-rövid szénláncú alkil-, amino-rövid szénláncú alkil-, di(rövid szénláncú alkil)-amino-rövid szénláncú alkil-, 5-tagú heterociklusos-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a heterociklusos csoport jelentése pirazolil-, imidazolil-, oxadiazolil- vagy tetrazolilcsoport, továbbá

A jelentése lehel még a, b, c, d, f, j, 1, m-q általános képletű csoport, ahol

R₅ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és a fenti ciklusos csoportok a gyűrűn még egy vagy több valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: rövid szénláncú alkil-, hidroxil-rövid szénláncú alkil-, karboxi-, karboxi-rövid szénláncú alkil-, karbamoil-, imino-rövid szénláncú alkil-, szulfamoil- vagy szulfoncsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - vagy e vegyület sóját vagy aminoés/vagy karboxil-csoportján védett formáját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben A’ jelentése a fenti A csoportnak megfelelő amino-csoport - vagy e vegyület védett formájával vagy sójával reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.

Elsőbbsége: 1986. november 6.

6. Eljárás (I) általános képletű 3-propenil-cefemszármazékok és sóik előállítására - a képletben

R| jelentése ciano-rövid szénláncú alkilcsoport A jelentése (a’) általános képletű csoport, ahol

R₂ és R₃ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport,

R₄ jelentése rövid szénláncú alkil-, amino-, karbamoil-rövid szénláncú alkil-, 5-tagú heterociklusos-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a heterociklusos csoport jelentése pirazolil-, oxadiazolil-, imidazolil- vagy tetrazolilcsoport, továbbá

A jelentése lehet még a, b, d, f, j, 1, n, o, p, r általános képletű csoport, ahol

R_s jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és a fenti csoportok a gyűrűn még egy vagy több valamely következő csoporttal szubsztituálva lehetnek: hidroxil-, rövid szénláncú alkil-, karboxi-.

karbamoil-, rövid szénláncú alkil-, szulfamoilvagy imino-rövid szénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R| jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - vagy e vegyület sóját vagy aminoés/vagy karboxil-csoportján védett formáját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben A’ jelentése a fenti A csoportnak megfelelő amino-csoport - vagy e vegyület védett formájával vagy sójával reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.

Elsőbbsége: 1986. október 13.

7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3-propenilcefem-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R, és A jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészeti lég elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

Elsőbbsége: 1987. október 12.

8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3-propenilcefem-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R, és A jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészeti lég elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

Elsőbbsége: 1987. szeptember 7.

9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3-propenilcefem-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R, és A jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészeti lég elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

Elsőbbsége: 1987. szeptember 3.

10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3-propenil-cefem-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben Rj és A jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

Elsőbbsége: 1987. február 3.

11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 5. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3-propenil-cefem-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R| és A jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

Elsőbbsége: 1986. november 6.

HU 207 088 Β

12. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 6. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 3-propenil-cefem-származékot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R, és A jelentése az 1.

igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

5 Elsőbbsége; 1986. október 13.