ES2244666T3 - Derivados de acidos 3-(heteroaril-acetamido)-2-oxoazetidina-1-sulfonicos utilizados como agentes antibacterianos. - Google Patents

Derivados de acidos 3-(heteroaril-acetamido)-2-oxoazetidina-1-sulfonicos utilizados como agentes antibacterianos.

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ES2244666T3
ES2244666T3 ES01980829T ES01980829T ES2244666T3 ES 2244666 T3 ES2244666 T3 ES 2244666T3 ES 01980829 T ES01980829 T ES 01980829T ES 01980829 T ES01980829 T ES 01980829T ES 2244666 T3 ES2244666 T3 ES 2244666T3
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Ronald George Micetich
Samarendra Nath Maiti
Charles Fiakpui
George Thomas
Andhe V. Narender Reddy
Sameeh M. Salama
Rajeshwar Singh
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Abstract

Compuesto de fórmula I en la que M es H o un catión formador de una sal farmacéuticamente aceptable; R es CH3, CH2F ó CH2OCONH2; R1 es OH y R2 es hidrógeno, o R1 y R2 conjuntamente son ¿CH=C(OH)-C(OH)=CH- que, junto con los átomos C a los que están unidos R1 y R2, forman un anillo cíclico de seis elementos; y R3 y R4 son cada uno hidrógeno, o R3 y R4 junto con el átomo de C al que están unidos, son ciclopropilo.

Description

Derivados de ácidos 3-(heteroaril-acetamido)-2-oxoazetidina-1-sulfónicos utilizados como agentes antibacterianos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos isómeros Syn de racematos y a isómeros ópticos de los ácidos 3-(heteroaril acetamido)-2-oxoazetidina-1-sulfónicos y a su utilización en el tratamiento de infecciones producidas por bacterias patógenas gram-negativas.
Antecedentes de la invención
Las bacterias son microorganismos muy adaptables que poseen la capacidad de adaptarse y sobrevivir en condiciones desfavorables. Los doctores en los hospitales y clínicas alrededor del mundo están perdiendo la batalla contra una embestida de nuevas infecciones bacterianas resistentes a los fármacos incluyendo las producidas por Staphylococci, Streptococci, Enterococci y Pseudomonas.
La resistencia bacteriana a los antibióticos actuales ha experimentado un aumento pronunciado debido a la alteración de la diana, al cambio en el modelo de permeabilidad o por la salida de ingrediente activo y por la desactivación del antibiótico antes de alcanzar la zona activa.
Los antibióticos con \beta-lactama (penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y carbapenemes) son el grupo de antibióticos utilizado más ampliamente para el tratamiento de muchas enfermedades infecciosas, debido a su probada eficacia clínica y a su excelente perfil de seguridad. La resistencia bacteriana para con los patógenos gram-positivos frente a los antibióticos de \beta-lactama se debe principalmente a la alteración de las proteínas que se unen a la penicilina (PBP), a la salida del ingrediente activo y a la desactivación del ingrediente activo. Vista la resistencia bacteriana para con los patógenos gram-negativos frente a los antibióticos de \beta-lactama además de los del patógeno gram-positivo, también se debe a cambios en el modelo de permeabilidad de la membrana externa.
Para superar los cambios en la permeabilidad de la membrana externa, en los últimos años numerosos compuestos de \beta-lactama (cefem y monobactam) que contienen grupos catecólicos quelantes del hierro y de dihidroxipiridona han sido descritos (29º ICAAC, Houston, Texas, 18 de septiembre de 1989, resumen nº 355, 356; 30º ICAAC, Atlanta, Georgia, 22 de octubre de 1990, resumen nº 458; Antimicrobial Agents and chemotherapy 1991, 35, 104-110). La potente actividad de estos compuestos se debe a la utilización de los sistemas de transporte de hierro dependientes de TonB para el transporte a través de la membrana bacteriana externa (Antimicrobial Agents and chemotherapy 1995, 39, 613-619).
Los monobactámicos son una clase de agentes antibacterianos y se han utilizado para tratar infecciones producidas por microorganismos gram-negativos. Actualmente Aztreonam y Carumonam están en uso clínico. Está en desarrollo la quinoxalina unida directamente a la cadena lateral de la oxima del núcleo de monobactam (Curr. Opin. Anti-Infect. Drugs 1999, 1(1), 96-100; Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1997, 41, 1010-1016).
El documento US-A-5.888.998 da a conocer dihidroxipiridina unida mediante un espaciador de metileno a una cadena lateral de oxima antisentido, como inhibidor de \beta-lactamasa.
Pseudomonas aeruginosa continua siendo un patógeno oportunista muy frecuente, capaz de producir una amplia variedad de infecciones en el paciente inmunodeprimido. Estas infecciones con frecuencia están asociadas a una morbilidad significativa y son de difícil tratamiento.
Sumario de la invención
La presente invención describe una clase de compuestos en los que un grupo dihidroxipiridona está unido mediante un espaciador adecuado a una cadena lateral de oxima en un núcleo de monobactam, y su utilización para tratar infecciones gram-negativas, particularmente las producidas por Pseudomonas.
Los compuestos de la presente invención son nuevos isómeros Syn de racematos e isómeros ópticos de los ácidos 3-(heteroaril acetamido)-2-oxoazetidina-1-sulfónicos de fórmula I
1
en la que
M es H o un catión formador de sales farmacéuticamente aceptable;
R es CH_{3}, CH_{2}O o CH_{2}OCONH_{2};
R_{1} es OH y R_{2} es hidrógeno, o R_{1} y R_{2} conjuntamente son -CH=C(OH)-(OH)=CH- los cuales, junto con los átomos C a los que están unidos R_{1} y R_{2}, forman un anillo cíclico de seis elementos; y
R_{3} y R_{4} son cada uno hidrógeno, o R_{3} y R_{4} junto con el átomo de C al que están unidos, son ciclopropilo.
Según otro aspecto de la invención, se utiliza un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento, destinado al tratamiento de una infección bacteriana.
Descripción de la invención
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "racemato" significa la mezcla de diastereoisómeros con una rotación óptica cero de la molécula de fórmula I.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "isómeros ópticos" significa los diastereoisómeros R y S únicos puros en los átomos de carbono asimétricos presentes en la molécula de fórmula I.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "catión formador de sales farmacéuticamente aceptable" significa los metales alcalinos (p. ej. sodio, potasio), los metales alcalinotérreos (p. ej. calcio y magnesio), bases orgánicas (p. ej. trietilamina, etanolamina, N-metilmorfolina) o aminoácidos básicos (p. ej. lisina, arginina, ornitina o histidina). Por otra parte, cuando M es hidrógeno en la fórmula I, el compuesto puede formar iones bipolares (sal interior o sal interna) interactuando con un átomo de nitrógeno básico presente en la molécula de fórmula I.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar infecciones bacterianas producidas por bacterias gram-negativas, que incluyen a título no limitativo Pseudomonas, E. eloaecae, C. freundii, M. Morganii, K. pneumoniae y E. coli, solos o en combinación con otros fármacos, en mamíferos incluyendo el hombre. Los compuestos pueden administrarse en formas de dosificación farmacéuticas que comprenden preparaciones parenterales tales como inyecciones, supositorios o aerosoles y preparaciones orales tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, polvos, gránulos, cápsulas o líquidos. Dichas preparaciones se formulan de una manera bien conocida en la técnica.
Para la formulación de preparaciones sólidas para administración oral, se añade al compuesto de la invención un excipiente y, si se desea, un aglutinante, disgregador, lubricante, agente colorante, correctivo, esencia, etc., y a continuación se preparan los comprimidos, comprimidos recubiertos, gránulos, polvos, cápsulas o similares de forma convencional.
Para la formulación de inyectables, se añade un agente de ajuste de pH, tampón, estabilizante, agente isotónico, anestésico local o similares al ingrediente activo de la invención. Las formulaciones para inyectables destinados a administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, pueden prepararse de forma convencional.
Para la formulación de supositorios, se añade una base, y si se desea, tensioactivos al ingrediente activo de la invención y los supositorios se preparan de forma convencional.
Los excipientes útiles para las preparaciones sólidas destinadas a administración oral son las utilizadas generalmente en la técnica y ejemplos útiles son los excipientes tales como lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, almidones, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, metilcelulosa, glicerina, alginato de sodio, goma arábiga y similares, aglutinantes tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, etilcelulosa, goma arábiga, goma laca, sacarosa, agua, etanol, propanol, carboximetilcelulosa, fosfato de potasio y similares, lubricantes tales como estearato de magnesio, talco y similares e incluyen además aditivos tales como los conocidos agentes colorantes habituales, disgregadores y similares. Ejemplos de bases útiles para la formulación de supositorios son las bases oleaginosas tales como manteca de cacao, polietilenglicol, lanolina, triglicéridos de ácidos grasos, witepsol (marca registrada, Dynamite Nobel Co. Ltd.) y similares. Las preparaciones líquidas pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleaginosa, solución, jarabe, elixir y similares, que pueden prepararse de manera convencional utilizando aditivos.
La cantidad del compuesto I de la invención incorporada a la composición farmacéutica de la invención varía con la forma de dosificación, solubilidad y propiedades químicas del compuesto, vía de administración, esquema de administración y similares. La cantidad está preferentemente comprendida aproximadamente entre el 1 y el 25% p/p en el caso de las preparaciones orales y aproximadamente entre el 0,1 y el 5% p/p en el caso de inyecciones que sean preparaciones parenterales.
La dosificación del compuesto I de la invención se determina de manera adecuada dependiendo de cada caso teniendo en cuenta los síntomas, la edad y el sexo del individuo y similares. Normalmente la dosificación en caso de administración oral está comprendida aproximadamente entre 50 y 1.500 mg al día para un adulto en 2 a 4 dosis divididas y la dosificación en caso de inyección, por ejemplo, mediante administración intravenosa es de 2 ml (aproximadamente 1 a 100 mg) que se administra una vez al día para adultos en los que la inyección puede diluirse con solución salina fisiológica o inyección líquida de glucosa si así se desea, y se administra lentamente durante por lo menos 5 minutos. La dosis en el caso de supositorios es aproximadamente de 1 a 1.000 mg que se administra una o dos veces al día con un intervalo de 6 a 12 horas en el que los supositorios se administran por inserción en el
recto.
Los compuestos de la presente invención de fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar el ácido 3-amino-azetidina-2-ona sulfónico de fórmula (II) con ácido heteroarilcarboxílico de fórmula III seguido de desprotección del grupo protector. En los Esquemas siguientes, X es CH.
Esquema 1
2
Se prepararon determinados derivados de fórmula general IV mediante acoplamiento del ácido 3-aminoazetidina-2-ona sulfónico (II) con un ácido heteroarilcarboxílico (III) en presencia de diciclohexilcarbodiimida (DCC) o con un cloruro de ácido del compuesto (III) en presencia de una base, o con un éster activado del compuesto (III) dentro de los conocimientos de las técnicas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I pueden prepararse también de la forma siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la preparación del compuesto II (R=CH_{3}) siguiendo el esquema 2 de síntesis tal como se describe en J. Org. Chem. 1982, 47, 5160-5167.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó la preparación del compuesto II (R=CH_{2}F, CH_{2}OCONH_{2}) siguiendo el esquema 3 de síntesis del compuesto intermedio V común tal como se describe en J. Antibiotics 1983, 36, 1201-1204 y J. Antibiotics 1985, 38, 346-357.
\newpage
Esquema 3
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto intermedio V común siguiendo la vía de síntesis descrita en el esquema 4. Se separaron los diastereoisómeros del compuesto VI por procedimientos de resolución óptica (J. Antibiotics 1985, 38, 346).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
6
\text{*} representa isómeros cis en los carbonos 3 y 4
La preparación de los compuestos III se realizó haciendo reaccionar el ácido 2-heteroaril-2-oxo acético (VII) con una O-heteroaril-hidroxilamina (VIII) a temperatura ambiente y proporcionó exclusivamente el isómero syn. La preparación del compuesto VIII se realizó tal como se describe en el Esquema 5 partiendo del heteroarilmetanol (J. Antibiotics 1990, 43, 189-198).
\newpage
Esquema 5
7
En las descripciones anteriores (esquemas 1 a 5), se hicieron reaccionar los reactivos junto con un disolvente adecuado a temperaturas elevadas o bajas durante un tiempo suficiente para dejar que continúe la reacción hasta la terminación. Las condiciones de reacción dependerán de la naturaleza y reactividad de los reactivos. Siempre que se utilice una base en una reacción, se seleccionan de entre trietilamina, tributilamina, trioctilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio o carbonato de cesio.
La desprotección del grupo protector se realiza por hidrogenación o por hidrólisis con ácidos apropiados tales como el ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético o ácido acético en un disolvente tal como metanol, etanol, propanol o acetato de etilo. La reacción de hidrogenación se realiza normalmente en presencia de un catalizador metálico, tal como Pd, Pt o Rh a presión normal hasta alta presión.
Los disolventes de elección para la reacción se seleccionan basándose en los reactivos utilizados y en disolventes tales como benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, etanol, metanol, cloroformo, acetato de etilo, cloruro de metileno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, triamida del ácido hexametilfosfórico o similares. Pueden utilizarse asimismo mezclas de disolventes.
Las temperaturas de reacción variarán generalmente entre -70ºC y 150ºC. La relación molar de reactivos preferida está comprendida entre 1:1 y 1:5. El intervalo de reacción oscila entre 0,5 y 72 horas, dependiendo de los reactivos.
La presente invención se pondrá más claramente de manifiesto a partir de los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1 Sal sódica del ácido (3S)-trans-3[(2-amino)tiazol-4-il)-(Z)-2-{(1,5-dihidroxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino}acetamido]-4-metil-2-oxoazetidina-1-sulfónico
Etapa 1
1,5-dibenzohidriloxi-2-(N-ftalimido)oximetil-4-piridona
8
Una solución de 1,5-dibenzohidriloxi-2-hidroximetil-4-piridona (20,0 g, 0,041 moles) y N-hidroxiftalamida (6,64 g, 0,048 moles) en una mezcla de THF (200 ml) y DMF anhidra (200 ml) se trató con trifenilfosfeno bajo nitrógeno y se enfrió a 0ºC. La mezcla de reacción se añadió a continuación con azodicarboxilato de dietilo gota a gota durante 10 min., se agitó a 0ºC durante 1 h, a continuación se diluyó con acetato de etilo y agua. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla con gradiente de EA:hexano (1:2 a 1:0) para dar el compuesto del título puro.
Rendimiento: 19,0 g, 73%
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4,78 (s, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 6,29 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 7,18-7,38 (m, 20 H), 7,62 (s, 1 H), 7,85 (s, 4 H).
Etapa 2
Ácido 2-(2-tritilamino)-tiazol-4-il)-(Z)-2-[1,5-dibenzohidriloxi-4-piridon-2-il-metoxi]-imino acético.
9
Una solución de 1,5-dibenzohidrildroxi-2-(N-ftalimido)oximetil-4-piridona (10 g, 15,8 mmoles) en etanol (98%, 100 ml) se trató con hidrazina (0,76 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión obtenida de este modo se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad y se trató con cloroformo. El sólido separado de este modo se filtró, se concentraron las soluciones madre y el residuo obtenido se disolvió en etanol (98%) a continuación se trató con una solución de ácido 2-oxo-2-[(N-tritilamino)tiazol-5-il]acético (6,38 g) en cloroformo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se evaporó al vacío. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo y se diluyó con hexanos. El sólido separado se filtró y se secó para dar ácido 2-(2-tritilamino)tiazol-4-il)-(Z)-2[1,5-dibenzohidriloxi-4-piridon-2-il-metoxi]imino acético.
Rendimiento: 11,2 g, 79%
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4,62 (s, 2 H), 6,03 (s, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 7,18-7,35 (m, 35 H), 7,48 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H).
Etapa 3
Ácido (3S)-trans-3-[2-(2-tritilamino)tiazol-4-il)-(Z)-2-{(1,5-dibenzohidriloxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino]ace- tamido]-4-metil-2-oxoazetidina-1-sulfónico
10
Una mezcla de ácido (3S)-trans-3-amino-4-metil-2-oxoazotidina-1-sulfónico [7,30 g, 40,52 mmoles, J. Org. Chem., 47, 5160, (1982)], ácido 2-(2-tritilamino)tiazol-4-il)-(Z)-2-[1,5-dibenzohidriloxi-4-piridon-2-il metoxi]imino acético (de la etapa 36,50 g, 40,51 mmoles), DCC (9,15 g, 44,34 mmoles) y 1-hidrobenzotriazol (5,47 g, 40,5 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. en DMF anhidra (400 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y a esta mezcla se añadió NaHCO_{3} (3,40 g, 40,52 mmoles). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche y se filtró. La solución madre se evaporó al vacío para eliminar el DMF y el residuo obtenido se filtró en acetato de etilo y agua destilada y se ajustó a pH \sim3. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío.
El producto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna HP-20 utilizando una mezcla con gradiente de agua:acetonitrilo (1:0 a 1:9) para dar el compuesto del título.
La cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla con gradiente de acetato de etilo: metanol (1:0 a 9:1) dio el compuesto del título.
Rendimiento: 37,00 g, 85,9%
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,29 (d, 3 H, J=6,0 Hz), 3,54-3,61 (m, 1 H), 4,30-4,35 (m, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 5,98 (s, 1 H), 6,29 (s, 2 H), 6,71 (s, 1 H), 7,25-7,35 (m, 35 H), 7,51 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 9,39 (d, 1 H, J=7,7 Hz).
Etapa 4
Ácido (3S)-trans-3-[(2-amino)tiazol-4-il)-(Z)-2-{(1,5-dihidroxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino)acetamido]-4-metil-2-oxoazetidina-1-sulfónico
11
Una suspensión del ácido (3S)-trans-3-[-2-(2-tritilamino)tiazol-4-il)-(Z)2-{(1,5-dibenzohidriloxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino}acetamido]-4-metil-2-oxoazetidina-1-sulfónico (5,00 g, 4,703 mmoles) en anisol anhidro (14 ml) a -10ºC, bajo nitrógeno se trató con ácido trifluoroacético (25 ml) y se agitó a 0ºC durante 2 h. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se disgregó con una mezcla de éter-hexano y acetato de etilo (1:1:1). El sólido obtenido de este modo se filtró, se lavó con una mezcla de éter-hexano y acetato de etilo (1:1:1) para dar un sólido. El sólido anterior se purificó más por cromatografía en columna HP-20 utilizando una mezcla con gradiente de agua destilada y acetonitrilo (1:0 a 9:1) y las fracciones apropiadas se liofilizaron para dar el compuesto del título.
Rendimiento: 2,7 g, 92%, punto de fusión: 200ºC con descomposición.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,41 (d, 3 H, J=6,2 Hz), 3,70-3,80 (m, 1 H), 4,46 (dd, 1 H, J=2,4 Hz y 5,2 Hz), 5,30 (s, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,35 (br, s, 2 H), 8,17 (s, 1 H), 9,50 (d, 1 H, J=7,7 Hz).
Etapa 5
Sal sódica del ácido (3S)-trans-3[(2-amino)tiazol-4-il)-(Z)-2-{(1,5-dihidroxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino}aceta- mido]-4-metil-2-oxoazetidina-1-sulfónico
12
Se enfrió entre -5 y -6ºC una suspensión de ácido (3S)-trans-3[(Z)-(2-amino)tiazol-4-il)-2-{(1,5-dihidroxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino}acetamido]-4-metil-2-oxoazetidina-1-sulfónico (1,30 g, 2,66 mmoles) en agua destilada (15 ml) y se añadió en fracciones NaHCO_{3} (s, 0,223 g, 2,654 mmoles) en agitación. La solución transparente obtenida de este modo en 10 min. se filtró y se liofilizó para dar la sal sódica del ácido (3S)-trans-3{(2-amino)tiazol-4-il)-(Z)-2-{(1,5-dihidroxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino}acetamido]-4-metil-2-oxoazetidina-1-sulfónico.
Rendimiento: 1,32 g, 97,13%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,42 (d, 3 H, J=6,1 Hz), 3,70-3,80 (m, 1 H), 4,48-4,53 (m, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 7,24 (br, s, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 9,52 (d, 1 H, J=7,0 Hz).
Ejemplo 2 Sal sódica del ácido 3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-{(1,5-dihidroxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino}acetamido]-4-carbamoiloximetil-2-azetidinona-1-sulfónico
Etapa 1
3-[2-(2-tritilamino)-tiazol-4-il)-(Z)-2-{(1,5-dibenzohidriloxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino}acetamido]-4-car- bamoiloximetil-2-azetidinona
13
Una solución de ácido 2-(2-tritilamino)-tiazol-4-il)-(Z)-2-[(1,5-dibenzohidriloxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino acético (0,34 g, 0,377 mmoles) en DMF anhidro (20 ml) se trató con DCC (0,078 g, 0,377 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (0,050 g, 0,0377 mmoles). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 min. y a esta mezcla se añadió NaHCO_{3} (0,032 g, 0,377 mmoles) y 3-amino-4-carbomoiloximetil-2-azetidinona (0,06 g, 0,377 mmoles) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y el DMF se eliminó al vacío. El producto obtenido de este modo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice mediante una mezcla de gradiente acetato de etilo y metanol (10:1 a 9,5:0,5) para dar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,2 g, 97,13%
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,80-3,92 (m, 2 H), 3,97-4,06 (m, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 5,17-5,25 (m, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 6,53 (br, s, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 7,24-7,38 (m, 35 H), 7,58 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 9,29 (d, 1 H, J=9,0 Hz).
Etapa 2
Ácido 3-[{2-(2-tritilamino)tiazol-4-il}]-(Z)-2-[(1,5-dibenzohidriloxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino]acetamido]-4- carbamoiloximetil-2-azetidinona-1 sulfónico
14
Se trató una solución de 3-[{2-(2-tritilamino)tiazol-4-il}]-(Z)-2-[(1,5-dibenzohidriloxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino]acetamido]-4-carbamoiloximetil-2-azetidinona (0,25 g, 0,244 mmoles) en piridina (2 ml) con complejo de trioxidepiridina de azufre (0,153 g, 0,96 mmoles) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 45 min. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se trató con éter dietílico y se filtró el sólido, se lavó con agua destilada seguido de éter y se secó para dar el ácido cis-3-[{2-(2-tritilamino)tiazol-4-il}]-(Z)-2-[(1,5-dibenzohidriloxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino]acetamido]-4-carbamoiloximetil-2-azetidinona-1 sulfónico.
Rendimiento: 0,23 g, 85%
\newpage
Etapa 3
Sal sódica del ácido 3-[2-(2-tritilamino)-tiazol-4-il]-(Z)-2-[(1,5-dibenzohidriloxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino] acetamido]-4-carbamoiloximetil-2-azetidinona-1-sulfónico 
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una suspensión del ácido 3-[2-(2-tritilamino)-tiazol-4-il]-(Z)-2-[(1,5-dibenzohidriloxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino]acetamido]-4-carbamoiloximetil-2-azetidinona-1-sulfónico (0,390 g, 0,353 mmoles) en agua destilada (10 ml) con NaHCO_{3} (s, 0,050 g, 0,595 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y se liofilizó la solución transparente. El sólido obtenido se purificó por cromatografía en columna HP-20 utilizando una mezcla con gradiente de agua bidestilada y acetonitrilo (1:0 a 3:7) y las fracciones apropiadas se liofilizaron para dar la sal disódica del ácido 3-[2-(2-tritilamino)-tiazol-4-il]-(Z)-2-[(1,5-dibenzohidriloxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino]acetamido]-4-carbamoil-oximetil-2-azetidinona-1-sulfónico.
Rendimiento: 0,21 g, 52%
Etapa 4
Ácido 3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-[(1,5-dihidroxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino]-acetamido]-4-carbamoiloxi- metil-2-azetidinona-1-sulfónico 
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de la sal sódica del ácido 3-[2-(2-tritilamino)-tiazol-4-il]-(Z)-2-[(1,5-dibenzohidriloxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino]acetamido]-4-carbamoiloximetil-2-azetidinona-1-sulfónico (0,8 g, 0,874 mmoles) en anisol (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se enfrió a \sim0ºC y se trató con ácido trifluoroacético (25 ml) y la mezcla se agitó a menos de 10ºC durante 2 h se trató con éter. El sólido separado se filtró, se lavó con acetona y se disolvió en una mezcla de acetonitrilo/H_{2}O bidestilada y se liofilizó para dar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,34 g, 89%; punto de fusión: 190ºC con descomposición.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,90-4,30 (m, 3 H), 5,22-5,40 (m, 5 H), 6,50 (br, s, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,33 (br, s, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 9,45 (d, 1 H, J=7,5 Hz).
\newpage
Etapa 5
Sal disódica del ácido 3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-{(1,5-dihidroxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino}acetamido]-4-carbamoiloximetil-2-azetidinona-1-sulfónico
17
Se añadió NaHCO_{3} (s, 6 mg, 0,073 mmoles) a una suspensión del ácido 3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-{(1,5-dihidroxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino}acetamido]-4-carbamoil-oximetil-2-azetidinona-1-sulfónico (40 mg, 0,073 mmoles) en agua destilada. Tras agitación durante 25 min. se liofilizó la mezcla para dar el compuesto del título como un sólido.
Rendimiento: 30 mg, 71%
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4,03-4,16 (M, 2 H), 4,20-4,33 (m, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 5,26-5,37 (m, 1 H), 6,54 (br, s, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 7,24 (br, s, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 9,38 (d, 1H, J=7,5 Hz).
Ejemplo 3 Sal sódica del ácido 3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-{(1,5-dihidroxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino]acetamido]-4-fluorometil-2-azetidinona-1-sulfónico
Etapa 1
Ácido 3-[2-(2-tritilamino)-tiazol-4-il]-(Z)-2-{(1,5-dibenzohidriloxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino}acetamido]-4- carbamoiloximetil-2-azetidinona-1-sulfónico
18
Se trató una solución de la sal de tetrabutilamonio del ácido 3-(N-benciloxicarbonil)amino-4-fluorometil-2-azetidinona-1-sulfónico (0,5 g, 0,89 mmoles) en DMF (20 ml) con Pd-C (0,3 g) y la suspensión se hidrogenó a 50 psi durante 5 h. La suspensión se filtró a través de celite y al filtrado se añadió DCC (0,18 g, 0,89 mmoles), 1-HBT (0,12 g, 0,89 mmoles) seguido de ácido 2-{(2-tritilamino)-tiazol-4-il}-(Z)-2-[1,5-dibenzohidriloxi-4-piridon-2-il-metoxi]imino acético (0,4 g, 0,89 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se evaporó al vacío. Se disolvió el residuo en acetona tratada con nonafluoroborato de potasio (0,6 g) en acetona y se agitó durante 18 h más. Se evaporaron los disolventes y se trató el residuo con una mezcla de acetato de etilo-éter-hexano (1:1:1). El sólido separado se filtró y se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice utilizando una mezcla con gradiente de acetato de etilo y metanol (10:1 a 9:1) para dar el compuesto del título.
Rendimiento: 0,22 g, 42,8%
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4,00-4,20 (m, 2 H), 4,40-4,50 (m, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 5,16-5,24 (m, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 7,27-7,43 (m, 35 H), 7,63 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 9,46 (d, 1 H, J=9,0 Hz).
\newpage
Etapa 2
Sal sódica del ácido 3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-[(1,5-dihidroxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino]acetamido]-4-fluorometil-2-azetidinona-1-sulfónico 
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del ácido 3-[2-(2-tritilamino)-tiazol-4-il]-(Z)-2-[(1,5-dibenzohidriloxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino]acetamido]-4-fluorometil-2-azetidinona-1-sulfónico (0,5 g, 0,46 mmoles) en anisol (2 ml), bajo nitrógeno a -10ºC se trató con ácido trifluoroacético (20 ml) y se agitó entre 5 y 10ºC durante 2 h. Se evaporó la mezcla de reacción al vacío y se disgregó el residuo con una mezcla de éter:acetato de etilo y hexanos (1:1:1). El sólido separado se filtró, se disolvió en acetonitrilo, mezcla de agua y se liofilizó. El producto en bruto obtenido se purificó más por cromatografía en columna HP-20 utilizando una mezcla con gradiente de H_{2}O bidestilada y acetonitrilo (1:0 a 9,4:0,6) para dar ácido 3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-{(1,5-dihidroxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino}-acetamido]-4-fluorometil-2-azetidinona-1-sulfónico.
Rendimiento: 80 mg, 34%; punto de fusión: 200ºC con descomposición.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,83-4,35 (m, 2 H), 4,47-4,63 (m, 1 H), 4,68-4,85 (m, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 5,29 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,30 (br, s, 3 H), 8,12 (s, 1 H), 9,45 (d, 1 H, J=8,1 Hz).
Etapa 3
Sal sódica del ácido 3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-[(1,5-dihidroxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino]acetamido]-4-fluorometil-2-azetidinona-1-sulfónico 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió NaHCO_{3} (s, 13 mg, 0,155 mmoles) a una suspensión del ácido 3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-{(1,5-dihidroxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino}acetamido]-4-fluorometil-2-azetidinona-1-sulfónico (80 mg, 0,158 mmol) en agua destilada. La mezcla se agitó durante 5 minutos y se liofilizó para dar la sal sódica del ácido 3-[2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-[(1,5-dihidroxi-4-piridon-2-il-metoxi)imino]acetamido]-4-fluorometil-2-azetidinona-1-sulfónico.
Rendimiento: 75 mg, 89%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,83-4,30 (m, 2 H), 4,47-4,64 (m, 1 H), 4,73-4,84 (m, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 5,30 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 7,27 (br, s, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 9,57 (br, s, 1 H).
Prueba de actividad antibacteriana
Se determinó la concentración inhibidora mínima (MIC) de los compuestos de la presente invención frente a las bacterias relacionadas en la Tabla 1 según el procedimiento de dilución normalizado con microcaldo de cultivo como se describe en el documento NCCLS. La concentración inhibidora mínima se expresa en \mug/ml.
TABLA 1
Actividad antibacteriana de los compuestos de fórmula I
Organismos Compuestos analizados (MIC en \mug/ml)
1 2 3 Aztreonam Carumonam
TEM-2 de E. coli 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06
K-1150 de K. pneumoniae 0,13 0,06 0,06 0,06 0,06
K 1250 de M. Morganii 0,06 0,13 0,06 0,06 0,06
K 500 de C. freundii 0,13 0,50 0,50 0,13 0,06
S 480-2 de E. cloaacae 0,05 0,25 2,0 0,13 0,06
CL 1267 de P. aeruginosa 0,06 0,06 0,06 32 8,0
S 1598 de P. aeruginosa 0,13 0,13 0,13 32 8
PD 2721 de P. aeruginosa 4,0 128 32 64 32

Claims (13)

1. Compuesto de fórmula I
21
en la que
M es H o un catión formador de una sal farmacéuticamente aceptable;
R es CH_{3}, CH_{2}F ó CH_{2}OCONH_{2};
R_{1} es OH y R_{2} es hidrógeno, o R_{1} y R_{2} conjuntamente son -CH=C(OH)-C(OH)=CH- que, junto con los átomos C a los que están unidos R_{1} y R_{2}, forman un anillo cíclico de seis elementos; y
R_{3} y R_{4} son cada uno hidrógeno, o R_{3} y R_{4} junto con el átomo de C al que están unidos, son ciclopropilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en forma de racemato.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en forma de un isómero óptico que es un único diastereoisómero R y S puro.
4. Compuesto según la reivindicación 1, que es la sal sódica del ácido (3S)-trans-3[(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-{(1,5-dihidroxi-4-piridon-2-ilmetoxi)imino}acetamido]-4-metil-2-oxoazetidina-1-sulfónico.
5. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Composición según la reivindicación 5, en forma de preparación oral que comprende entre el 1 y el 25% p/p del compuesto.
7. Composición según la reivindicación 5, en forma de preparación parenteral que comprende entre el 0,1 y el 5% p/p del compuesto.
8. Composición según la reivindicación 5, en la que el compuesto se diluye con solución salina fisiológica o inyección de glucosa líquida.
9. Composición según la reivindicación 5, en forma de supositorio que contiene de 1 a 1.000 mg del compuesto.
10. Procedimiento de producción de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende (a) hacer reaccionar un ácido 3-aminoazetidin-2-ona sulfónico correspondiente de fórmula (II)
22
con un ácido heteroarilcarboxílico correspondiente de fórmula (III)
23
y (b) eliminar el grupo protector.
11. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una infección bacteriana.
12. Utilización según la reivindicación 11, en la que la infección es producida por un organismo gram-negativo.
13. Utilización según la reivindicación 11, en la que la infección es producida por Pseudomonas.
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