HU206109B - Process for producing heterocyclic carbonylpropyl pyrimidinyl piperazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing heterocyclic carbonylpropyl pyrimidinyl piperazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU206109B
HU206109B HU876036A HU603687A HU206109B HU 206109 B HU206109 B HU 206109B HU 876036 A HU876036 A HU 876036A HU 603687 A HU603687 A HU 603687A HU 206109 B HU206109 B HU 206109B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
pyrimidinyl
preparation
acid
Prior art date
Application number
HU876036A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT58724A (en
Inventor
Willard M Welch
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to HU876036A priority Critical patent/HU206109B/hu
Publication of HUT58724A publication Critical patent/HUT58724A/hu
Publication of HU206109B publication Critical patent/HU206109B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás bizonyos típusú új l-acil-3(4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-propán vegyületek előállítására, amelyek nyugtató hatással rendelkeznek. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás olyan fenti vegyületek előállítására, amelyekben az acil szubsztituens egy heterociklusos karbonilcsoport.
A 3 717634 számú amerikai szabadalmi leírásban leírták, hogy a (III) általános képletű N-(heterociklusos)-piperazinil-alkil-azaspiro-alkán-dionok, ahol az általános képletben A jelentése 2-6 szénatomszámú alkiléncsoport, B jelentése többek között 2-pirímidinilcsoport, és n jelentése 4 vagy 5, nyugtató és hányásellenes hatással rendelkeznek.
A kutatásaink kimutatták, hogy bizonyos (I) általános képletű 1 -acil-3-[4-(2-pirimidinil)-l -piperazinil]propánok nyugtató hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletben R jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (í), (j), (k), (1), (m) vagy (n) képletű csoport.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületek és sóik könnyen előállíthatok dehidratálásos kapcsolási reakció segítségével, amelynek során a 4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-buíánsavat a megfelelő RH általános képletű aminnal reagáltatjuk a reakcióban inért, azaz sem a reaktánsokkal, sem a termékkel nem reagáló oldószerben. Alkalmas dehidratáló kapcsoló reagensek a szakirodalomban ismert vegyületek, mint például a karbodiimidek, például a diciklohexil-karbodiimid és a di-(p-dimetil-amino-fenil)karboditmid, az Ν,Ν’-karboniI-diimidazol, az etil-5-fenil-izoxazolin-3’-szulfonát és a dietil-ciano-foszfát. A reakcióelegyhez általában 1-hidroxi-benzotriazolt adunk, hogy a reakciót elősegítsük. A reakcióban alkalmazható inért oldószerek például a diklór-metán, a kloroform, a tetrahidrofurán, a dioxán és a bisz(2-metoxi-etil)-éter.
A kapcsolási reakció sztöchiometriája az egyes reaktánsok ekvímoláris mennyiségét igényli, a gyakorlatban azonban az amin(sav) kapcsoló reagens (1-hidroxibenzotriazol) alkalmazott mólaránya 1: 1 : 1-1: 1,5. A reaktánsok más mólarányát is alkalmazhatjuk az (I) általános képletű tennék hozamának optimalizálása céljából, amely változtatások a szakember számára ismertek. A reakciót általában 0 °C-szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A termékeket ismert eljárással izoláljuk.
A reakcióban alkalmazott 4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinilj-butánsav savkomponens általában dihidroklorid-só formában áll rendelkezésre és ennélfogva ilyen formában használjuk a reakcióban. Emiatt megfelelő mennyiségű bázist kell alkalmazni, hogy a sóban jelen lévő savat neutralizáljuk. Különféle bázisok alkalmazhatók erre a célra. Előnyösen alkalmazható bázisok a tercier szerves aminok, mint például a trietilamin és az N-metil-morfolin.
A 4-[4-(2-pirimidinil)~ 1-piperazinílj-butánsavat 1(2-pirimidinil)-piperazin és etil-4-bróm-butiráttal a reakcióban inért oldószerben, például metil-izobutil-ketonban. az elegy visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén a reakció teljes befejeződéséig reagáltatva állíthatjuk elő. A reaktánsokat moláris arányban alkalmazzuk mintegy 10% felesleg nátrium-hidrogénkarbonát savkötőszer alkalmazása mellett. A reakció meggyorsítása érdekében az etil-4-bróm-butirát mennyiségére számított 1-10 tömeg% mennyiségű káliumjodidot is alkalmazunk a reakcióelegyben. Az így előállított észtert a szilárd melléktermékek leszűrésével, majd az oldószer eltávolításával izoláljuk. Az észter savas hidrolízisével, amelyet például sósavval végezhetünk az elegy visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén a kívánt savat állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nyugtató aktivitását a módosított Vogel anti-konfliktus teszttel határoztuk meg. Az eljárás azon alapul, hogy a vegyületek milyen mértékben képesek növelni az elviselt sokkok számát olyan szomjas patkányokban, amelyeket ivásra késztetünk. A vizsgálat során hím CD patkányokat (160-170 g) 6 állat/ketrec osztásban helyezünk el 1 héttel a vizsgálat megkezdése előtt. Az állatoktól a konfliktus tesztvizsgálat megkezdése előtt 48 órával a vizet megvonjuk.
A tesztvizsgálat előtt az állatokat 8-as csoportokban kísérleti cellába helyezzük 3 perces betanítás céljából. Mitán az ivófejet a ketrecre szereltük, minden állatot hagyunk büntetésmentesen 3 percig inni, majd kiveszszük őket a ketrecből.
Ezután az állatokat hordozóanyaggal vagy a hatóanyaggal beoltjuk, majd változó előkezelési idő után visszahelyezzük a ketrecbe a konfliktusteszt végrehajtásához. Az első 20 korty ivás után 0,5 másodperces sokkot adunk az itatócsövön és a cella alaprácsán keresztül az állatoknak. A szájbani sokk az ívócsőtől való visszahúzódással mérhető vagy észlelhető. Ezután az állatoknak sokkot adunk minden huszadik korty után körülbelül 15 perc időtartamig. Az analízisből azokat az állatokat elhagyjuk, amelyek az első 5 perc alatt nem találják meg az ivófejet. Az első sokk utáni 10 perc adatait analizáljuk.
Egy standard nyugtató hatású anyagot is alkalmazunk, hogy a találmány szerinti vizsgált vegyületek hatását ennek hatásával összehasonlítsuk. Az egyes csoportokban alkalmazott átlagos sokkértéket összehasonlítjuk statisztikus módszerrel a megfelelő kontroll csoport átlag válaszával.
A találmány szerinti vegyületek legalább megkettőzik azoknak a sokkoknak a számát, amit a kezelt állatok elviselnek a kontroll állatokhoz hasonlítva. A kontroll állatok nem kapnak nyugtató hatóanyag-kezelést.
A találmány szerinti vegyületeket nyugtató hatás kifejtésére, vagy önmagukban, vagy gyógyszerészeti formált alakban alkalmazzuk oly módon, hogy a gyógyszerészeti formált alak az (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat vagy hígítóanyagokat tartalmaz. A gyógyszerészeti formált alakban az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója aránya általában 20: 1-1: 1, előnyösen 10: 1—1: 1 a hordozóanyagra vonatkoztatva; azonban bármely adott arányt is választunk. Ez függ például az aktív hatóanyag oldhatósá2
HU 206 109 Β gától, a kívánt dózistól és a pontos dózishatártól. Az orális előnyös adagolási forma esetében az alkalmazható gyógyszerészeti hatóanyagok inért hígító- vagy töltőanyagok, és ezekkel tabletta, por, kapszula és hasonló formált alak állítható elő. Ezek a gyógyszerészeti formált alakok kívánt esetben további adalékanyagokat, mint például ízesítő-, kötő-, hordozóanyagot is tartalmazhatnak. Például a tabletta formált alak különféle hordozóanyagot, mint például nátrium-citrátot tartalmazhat, és emellett különféle dezintegráló szerek, mint például keményítő, algininsav és bizonyos komplex szilikátok is alkalmazhatók, valamint kötőanyagok, mint például polivinil-pirrolidon, szukróz, zselatin, és akácia is alkalmazhatók. Ezen túlmenően a formált alakban kenőanyagok, mint például magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is alkalmazhatók a jobb tabletta előállítása céljából. A hasonló típus szilárd formált alakok, mint töltőanyagok is alkalmazhatók lágy és kemény zselatin kapszulákban. Ebből a célból alkalmazható előnyös töltőanyagok a laktóz, a tejcukor és a nagymolekulasúlyú polietilén-glikolok.
Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet emberre alkalmazzuk, a napi dózist az orvos határozza meg. Általában ez a dózis függ a beteg korától, és a betegség szimptómáitól. Azonban a legtöbb esetben az (I) általános képletű vegyületeknek, vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóiknak nyugtatóként hatásos dózisa 1-300 mg/nap, előnyösen 5-100 mg/nap egyszeri, vagy megosztott dózisban alkalmazva. Természetesen a találmány szerinti aktívabb hatóanyagok alacsonyabb dózisban alkalmazandók, míg a kevésbé hatásos hatóanyagokat magasabb dózisban kell alkalmazni.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen bemutatjuk. A magmágneses magrezonancia spektroszkópiai (NMR) analízis adatokat ppm értékben a tetrametil-szilánra vonatkoztatva adjuk meg.
1-14. példák
Az (I) általános képletű vegyületek általános előállítási eljárása
A megfelelő amin, egy mólekvivalens 4-[4-(2-pirimidinil-)l-piperazinil]-butánsav-dihidroklorid, 2 ekvivalens 1-hidroxi-benzotriazol diklór-metánban készült oldatát háromnyakú hűtővel, nitrogéngáz bevezetővel, mágneses keverővei és hőmérővel ellátott gömblombikba helyezzük, majd jeges vizes fürdővel 0 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 1.1 ekvivalens diciklohexil-karbodiimidet adunk. A kapott keveréket 3 óráig 0 °C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük.
A diciklohexil-karbamidot leszűrjük, és a szűrletet 3x100 ml vízzel, majd kétszer telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, hogy az 1-hidroxi-benzotriazol nyomait eltávolítsuk. A vizes oldatokat egyesítjük és diklór-metánnal visszamossuk. Az egyesített szerves oldatokat megszárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. Félszilárd terméket kapunk, amelyet minimális mennyiségű acetonban oldunk és egy óráig keverünk, hogy a maradék esetleges diciklohexil-karbamid kikristályosodjon. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és a szűrletet barna olajos anyaggá bepároljuk.
A tisztított terméket vagy közvetlenül a barna, olajos anyag etil-acetátból történő átkristályosításával, vagy szilikagélen végzett gyorskromatográfia segítségével állítjuk elő. A végterméket ezután etil-acetátból átkristályosítjuk. A termelések nem optimált értékek. A fentiek szerint az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
Az alábbiakban a 3-azabiciklo(3.2.2)nonamid-származék (12. sz. vegyület) előállítását részletesen is ismertetjük:
4-[4-(2-pirimidinil)-piperazinil]-vajsav-etil-észter
11,0 g (46 mmól) 4-(2-pirimidinil)-piperazin-dihidrokloridot 30 ml vízben oldunk, pH-értékét tömény nátrium-hidroxid-oldattal 14-re állítjuk be, a kapott szabad bázist háromszor 30 ml metil-izobutil-ketonnal extraháljuk, az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szűrjük, majd az egyesített oldathoz 7,50 g (38,5 mmól) 4-bróm-vajsav-etil-észtert adunk, és 4,50 g (42,5 mmól) vízmentes nátrium-karbonát-oldattal és katalitikus mennyiségű nátrium-jodiddal kezeljük, majd az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet bepárolva halványsárga olajat kapunk, melyet 80 g szilikagélen kromatografálunk. Eluensként etil-acetátot alkalmazva és az eluátumot bepárolva a kívánt terméket 49%-os kitermeléssel és analitikai tisztaságban kapjuk. A termék egy részletét az igen higroszkópos dihidrokloriddá alakítjuk acetonban.
Op.: 179—182 °C, 160 °C-on történő lágyulás után dihidroklorid.
4-[4-(2-pirimidinil)-piperazinil]-vajsav
1,03 g (3,67 mmól) 4-[4-(2-pirimidinil)-piperazinil]vajsav-etil-észter 10 ml 6 n sósavval készített oldatát
3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk.
A lehűtött reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a színtelen maradékot abszolút etanolban felvesszük, majd abból az aminosav-hidrokloridot fehér szilárd anyagként kikristályosítjuk.
Kitermelés: 660 mg (66%), op.: 227-229 °C.
4-[4-(2-pirimidinil)-piperazinil]-vajsav-3-azabiciklo-(3.2.2.) nonamid
500 ml-es, mágneses keverövel, kondenzáló feltéttel és hőmérővel ellátott háromnyakú lombikba 8,6 g (26,6 mmöl) 4-[4-(2-pirimidinil)-piperazinil]-vajsavat, 3,4 g (26,6 mmól) 3-azabiciklo-(3.2.2.) nonánt, 7,8 ml (5,62 g, 55,6 mmól) trietil-amint 5,4 g (39,9 mmól) 1hidroxi-benzotriazolt és 200 ml metilén-dikloridot mérünk be. A kapott elegyet nitrogénatmoszférában, 05 °C hőmérsékleten keverjük, majd 6,0 g (29,1 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A keletkezett reakcióelegyet 3 órán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és egy éjszakán át keverjük.
A keletkezett fehér diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és eldobjuk, a szűrletet vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal alaposan kirázzuk. A vizes fázist egyszer metilén-dikloriddal extraháljuk, és az extraktumot egyesítjük a szerves fázissal, majd szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot
HU 206 109 Β minimális mennyiségű acetonban felvesszük, melyből a visszamaradt benzotriazol mellékterméket kikristályosítjuk, és elválasztjuk, A szűrletet barna olajjá pároljuk be, majd etil-acetátból kikristályosítjuk a kívánt terméket (két részletben). Kitermelés: 2,23 g (23%), op.: 105-106 °C.
Példa szám R csoport Op. °C Termelés % NMR (ppm) IR (KBr) mikron MS nagy felbontású (m/c)
1. (a) 115-116 18 (CDC13) delta 8,26 (2H, d) 7,20-7,40 (5H, m) 6,42 (IH, t) 3,80 (4H, t) 3,38 (2H, t) 3,10 (2H,t) 2,30-2,50 (12H, m) 1,92 (3H, s) 1,80-1,90 (2H, m) 2,96, 3,44, 3,56, 6,00,6,20, 6,44, 6,52, 6,78, 7,22, 7,42,7,70, 8,00 435.2610 (M+, a C^H^NjO;, képletre számított 435.2631), 435, 420, 272 (100%), 191, 177,163
2. (b) 87-88 47 (CDC13) 8,28 (2H, d) 6,42 (IH, t) 3,80 (4H, t) 3,54 (2H, t) 3,38 (2H, t) 2,48 (6H, t) 2.30- 2,50 (4H, m) 1,96 (2H,t) 1.30- 1,40 (2H,m) 0,98 (6H, s) 3,45, 3,58, 3,65, 5,80,6,18, 6,35, 6,45,6,72, 6,98, 7,22,7,42, 7,70, 8,00 345.2553 (M+, a (J9H31N5O képletre számított 345.2524), 345, 250, 225,191, 182 (100%), 177, 163
3. (c) 98-99 22 (CDC13) 8,30 (2H, d) 6,50 (lH,t) 3,80-4,00 (4H, széles t) 3,54 (2H,t) 3,40 (2H, t) 2.40- 2,70 (12H, m) 1,94 (2H, m) 1,54-1,70 (4H, m) 1.40- 1,52 (4H, m) 2,92, 3,40, 3,50, 3,54,6,14,6,34 6,52,6,72,6,94 7,35,7,86, 7,96 371.2720 (M+, a C2]H33NsO képletre számított 371.2680), 371, 224,208(100%), 191, 177,163
4. (d) 138-139 20 (CDC13) 8,30 (4H, m) 6,52 (IH, t) 6,48 (lH,t) 3,80-3,90 (8H, m) 3,70 (2H, t) 3,58 (2H, t) 2,40-2,60 (8H, m) 1,90-2,00 (2H.m) 2,86, 3,42, 3,50 3,58,6,10, 6,34 6,44, 6,72, 6,90 7,40,7,68,8,00 396.2397 (M+, a CJoHijNjO képletre számított 396.2386), 396, 288, 233. 191, 177,(100%), 163
5. (e) 178-180 25 (DMSO) 8,44 (2H, d) 6,78 (IH, t) 4,68 (2H, d) 3,00-3,60 (12H,m) 2,40 (2H, t) 1,70-2,02 (6H, m) 303.1936 (M+, a CjgHyNjO képletre számított 303.2056), 303.3 (P) 233,208. 191, 177, 163, 148, 140(100%)
HU 206 109 Β
Példa szám R csoport Op. °C Terme- lésbe NMR (ppm) ÍR (KBr) mikron MS nagy felbontású (m/e)
6. (f) 178-180 37 (DMSO) 8.44 (2H, d) 6,80 (ÍH, t) 4,68 (2H, d) 3,38-3,60 (8H, m) 3,00-3,20 (4H, m) 2.44 (2H, t) 1,90-2,04 (2H,m) 1,40-1,64 (6H,m) 317.2264 (M+, a C^HjyNjO képletre számított 317.2212), 317 (P) 222,197,191,177, 163,154(100%)
7. (g) 168-170 41 (DMSO) 8,44 (2H,d) 6,80 (ÍH, t) 4,70 (2H, d) 3,40-3,60 (4H, m) 3,30 (2H, s) 3,18 (2H, s) 3,0-3,1 (4H, m) 2,38 (2H, t) 1,90-2,0 (2H,m) 0,90 (12H, s) 359.2604 (M+, a C2oH33N50 képletre számított 359.2680), 360 (P) 239,196 (100%), 191,177,163
8. (h) 114-115 34 (CDC13) 8,30 (2H,d) 6,50 (ÍH, t) 3,82 (4H, széles t) 3,20-3,50 (4H,m) 2,10-2,60 (10H, m) 1,80-2,00 (2H, m) 1,30-1,70 (8H,m) 3,40,3,56,3,68 6,30,6,52,6,62 6,90,7,04,7,28 7,50,8,02 357.2503 (M+, a C2oH3iN50 képletre számított 357.2529), 357,262, 249,194(100%), 191, 177,163
9. (i) 110-111 39 (CDCI3) 8,30 (2H,d) 6,42 (lH,t) 3,80 (4H, széles t) 3,60-3,70 (2H,m) 3,10-3,20 (2H, m) 2,00-2,60 (12H,m) 1,80-2,00 (2H, m) 1,30-1,50 (3H, m) 1,00-1,20 (3H,m) 3,42,3,54, 3,68, 6,18,6,40, 6,52, 6,80,7,02, 7,42, 7,70,8,20 369.2556 (M+, a C21H31N5O képletre számított 369.2529),369,274, 261,249,224,206(100%), 191,177,163
10. ()) 94-95 30 (CDCI3) 8,30 (2H, d) 6,44 (lH,t) 6,10-6,20 (2H, ni) 3,82 (4H, széles t) 3,60-3,70 (2H, m) 3.20- 3,40 (2H,m) 2.20- 2,80 (12H, m) 1,80-2,00 (2H, m) 1,40-1,50 (2H, m) 3,46,3,58, 6,22, 6,38,6,42, 6,82, 7,00,7,40, 7,70, 8,20 367.2350 (M+, a C21H29N5O képletre számított 367.0372), 367,301,247,204, 191,177 (100%), 163
HU 206 109 Β
Példa szám R csoport Op. °C Termelés % NMR (ppm) IR (KBr) mikron MS nagy felbontású (m/e)
11. (k) 123-124 21 (CDClj) 8,30 (2H, d) 6.42 (lH,t) 4,34 (2H, széles s) 3.80- 3,90 (6H, m) 3.20- 3,30 (2H, m) 2.20- 2,60 (10H, m) 1.80- 2,00 (2H, m) 1,60-1,80 (2H, m) 1.42 (2H,d) 3,42,3,52,6,15 6,38, 6,44, 6,70, 6,90,7,30, 7,52, 7,92 371.231 (M+, a C20H29N5O2 képletre számított 371.2321), 371,251,208 (100%), 191, 177,163
12. 0) 105-106 22 (CDCI3) 8,24 (2H, d) 6,42 (1H, t) 3,80 (4H, t) 3,70 (2H, t) 3,50 (2H, t) 2,40-2,60 (8H, m) 2,00 (2H,.m) 1,80-1,94 (2H, m) 1,50-1,70 (8H, m) 3,24, 3,30, 3,42, 3,55, 3,60, 6,12, 6,35,6,45, 6,92, 7,30,7,60, 7,78, 7,88 357.249 (M+, a C20H71N5O képletre számított 357.2514), 357,194, (100%), 191, 177, 163
13. (m) 210-211,5 45 (DMSO) 8,44 (2H,d) 6,80 (lH,t) 4,70 (2H, d) 4,00 (lH,d) 3,60-3,80 (5H, m) 3,00-3,12 (4H, m) 2,30-2,60 (4H, m) 1,90-2,10 (2H, m) 1,20-1,60 (6H, m) 1,00 (6H, s) 3,25,3,50, 3,58, 4,12, 6,32, 6,60, 7,02, 7,22, 7,38, 7,62,7,90, 8,22 371.2710 (M+, a C2[H33N5O képletre számított 371.2685),371,251, 208 (100%), 191, 177, 163
14« (n) 77-78 17 (CaCl3) 8.30 (2H, d) 6,42 (1H, t) 4.30 (lH,d) 3,80 (4H, széles t) 3,60 (1H, d) 3,10 (lH,d) 2,20-2,70 (11H, m) 1,80-2,00 (2H,m) 1,40-1,80 (6H, m) 3.52, 3,58, 3,12, 6.28.6.52, 6,78, 7,20,7,64, 7,88 343.2348 (M+, a CI9H29N5O képletre számított 343.2368), 343, 248, 203, 191, 180(100%), 177, 163
]. előállítás 50
Etil-4-[4-(2-pirímidinil)-]-piperazinil]-butirát 1,2 ekvivalens l-(2-pirimidinil)-piperazin-hidrokloridot oldunk vízben, és az oldatot 10%-os nátriumhidroxiddal erősen meglúgosítjuk (pH 12-14). A kétfázisú elegyet háromszor metil-izobutil-ketonnal extra- 55 háljuk. A szerves oldatot mágneses keverővei, visszacsepegő hűtővel és nitrogéngáz bevezetővel ellátott egynyakú gömblombikba mérjük, amelyre Dean-Stark vízelválasztót is szerelünk. Az oldathoz 1 ekvivalens etil-4-bróm-butirátot, 1,1 ekvivalens nátriumkarbonátot és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot adunk. A kapott elegyet 4 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A szervetlen sókat kiszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Olajos, sárga címbeli vegyületet kapunk. Termelés 75%.
2. előállítás
4-[ 4-(pirimidinil)-l-piperazinil]-butánsav-hidroklorid
Az 1. előállításban kapott terméket és 6 n sósavat mágneses keverővei, nitrogéngáz bevezetővel és hűtő60
HU 206 109 B vei ellátott gömblombikba mérjük, és az elegyet 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük, és a vizet vákuumban elpárologtatjuk. 70% termeléssel a címbeli savat kapjuk, amely sárga szilárd anyag, és amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
Op.: 254-255 °C. M/e: 250, 191, 177, 163, 122, 108 (100%), 80.
NMR (DMSO), ppm: 8,44 (2H, d), 6,80 (IH, t), 4,62 (2H, d), 3,52 (2H, d), 3,38-3,50 (2H, széles t), 3,003,20 (4H, m), 2,32 (2H, t), 1,70-2,00 (2H, m).

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol az általános képletben R jelentése (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (1), (m) vagy (n) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a 4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinilj-butánsavat RH általános képletű aminnal, ahol az általános képletben
R jelentése a fenti, a reakcióban inért oldószerben dehidratálásos kapcsolási reakcióban reagáltatjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol R jelentése (c) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol R jelentése (h) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol R jelentése (k) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagot alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol R jelentése (1) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Eljárás humángyógyászati célra, idegesség kezelésére alkalmas gyógyszerészeti formált alakok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját egy vagy több gyógyszerészeti hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal elegyítünk.
HU876036A 1987-10-26 1987-10-26 Process for producing heterocyclic carbonylpropyl pyrimidinyl piperazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU206109B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU876036A HU206109B (en) 1987-10-26 1987-10-26 Process for producing heterocyclic carbonylpropyl pyrimidinyl piperazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/002855 WO1989003831A1 (en) 1987-10-26 1987-10-26 Anti-anxiety agents
HU876036A HU206109B (en) 1987-10-26 1987-10-26 Process for producing heterocyclic carbonylpropyl pyrimidinyl piperazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT58724A HUT58724A (en) 1992-03-30
HU206109B true HU206109B (en) 1992-08-28

Family

ID=22202642

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU876036A HU206109B (en) 1987-10-26 1987-10-26 Process for producing heterocyclic carbonylpropyl pyrimidinyl piperazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU913849A HU208690B (en) 1987-10-26 1987-10-26 Process for producing 1-hjeterocyclic sulfonyl-3-(pyrimidinyl piperazinyl)-propane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913849A HU208690B (en) 1987-10-26 1987-10-26 Process for producing 1-hjeterocyclic sulfonyl-3-(pyrimidinyl piperazinyl)-propane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4994455A (hu)
EP (1) EP0314363B1 (hu)
JP (1) JPH0643406B2 (hu)
KR (1) KR900006722B1 (hu)
CN (1) CN1022246C (hu)
AT (1) ATE87919T1 (hu)
AU (1) AU598161B2 (hu)
CA (1) CA1314881C (hu)
CS (2) CS274441B2 (hu)
DD (2) DD298397A5 (hu)
DE (1) DE3880077T2 (hu)
DK (1) DK171788B1 (hu)
ES (1) ES2054823T3 (hu)
FI (1) FI94638C (hu)
HU (2) HU206109B (hu)
IE (1) IE63285B1 (hu)
IL (1) IL88085A (hu)
MX (1) MX173180B (hu)
MY (1) MY103435A (hu)
NO (2) NO901652L (hu)
NZ (1) NZ226691A (hu)
PH (1) PH25106A (hu)
PL (2) PL153184B1 (hu)
PT (1) PT88835B (hu)
RU (1) RU2029768C1 (hu)
WO (1) WO1989003831A1 (hu)
YU (1) YU46592B (hu)
ZA (1) ZA887925B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
SE8803429D0 (sv) * 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
DE68918832T2 (de) * 1988-12-28 1995-02-09 Suntory Ltd Benzoxazepinderivate.
US5114936A (en) * 1990-08-23 1992-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use
UA77526C2 (en) * 2002-06-07 2006-12-15 Sanofi Aventis Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy
FR2862968B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2862967B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
US20110166124A1 (en) * 2008-07-23 2011-07-07 Mccormick Kevin D Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use
US8617801B2 (en) * 2009-06-03 2013-12-31 Carestream Health, Inc. Film with blue dye

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US466691A (en) * 1892-01-05 Egg-crate
US2672460A (en) * 1952-06-24 1954-03-16 American Cyanamid Co Disubstituted piperazines and methods of preparing the same
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US4666911A (en) * 1981-07-14 1987-05-19 Taiho Pharmaceutical Company Limited Allophanoylpiperazine compound and analgesic composition containing same as active ingredient
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS6175A (ja) * 1984-03-06 1986-01-06 ブリストル−マイア−ズ　コムパニ− 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
US4562255A (en) * 1984-03-30 1985-12-31 American Home Products Corporation Substituted bi-alicyclic imides
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides

Also Published As

Publication number Publication date
CN1022246C (zh) 1993-09-29
AU598161B2 (en) 1990-06-14
ZA887925B (en) 1990-06-27
YU198988A (en) 1990-06-30
US4994455A (en) 1991-02-19
HUT58724A (en) 1992-03-30
PL153184B1 (en) 1991-03-29
DE3880077D1 (de) 1993-05-13
JPH0643406B2 (ja) 1994-06-08
PL279558A1 (en) 1990-01-08
NO901652D0 (no) 1990-04-11
KR900006722B1 (ko) 1990-09-20
HUT59393A (en) 1992-05-28
JPH01157979A (ja) 1989-06-21
NO901652L (no) 1990-04-11
PT88835B (pt) 1993-01-29
IE883218L (en) 1989-04-26
YU46592B (sh) 1993-11-16
DK591488D0 (da) 1988-10-25
AU2432788A (en) 1989-04-27
RU2029768C1 (ru) 1995-02-27
HU913849D0 (en) 1992-03-30
DE3880077T2 (de) 1993-07-22
NZ226691A (en) 1990-04-26
DD298397A5 (de) 1992-02-20
FI902070A0 (fi) 1990-04-25
CA1314881C (en) 1993-03-23
NO901826D0 (no) 1990-04-25
PH25106A (en) 1991-02-19
EP0314363A2 (en) 1989-05-03
IE63285B1 (en) 1995-04-05
CS274441B2 (en) 1991-04-11
DK171788B1 (da) 1997-05-26
DK591488A (da) 1989-04-27
PL275476A1 (en) 1989-09-18
FI94638C (fi) 1995-10-10
ATE87919T1 (de) 1993-04-15
HU208690B (en) 1993-12-28
PL152117B1 (en) 1990-11-30
FI94638B (fi) 1995-06-30
IL88085A (en) 1993-02-21
KR890006621A (ko) 1989-06-14
DD283388A5 (de) 1990-10-10
ES2054823T3 (es) 1994-08-16
WO1989003831A1 (en) 1989-05-05
CS708088A2 (en) 1990-08-14
MX13562A (es) 1993-04-01
CS274446B2 (en) 1991-04-11
MX173180B (es) 1994-02-07
CN1042148A (zh) 1990-05-16
MY103435A (en) 1993-06-30
EP0314363A3 (en) 1990-07-11
EP0314363B1 (en) 1993-04-07
CS135189A2 (en) 1990-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69831233T2 (de) Barbitursaure derivaten mit antimetastatischer und antitumorischer wirkung
US5872115A (en) 2-ureido-benzamide derivatives
HU206109B (en) Process for producing heterocyclic carbonylpropyl pyrimidinyl piperazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
KR850000216B1 (ko) 피페라진 유도체의 제조방법
AU569537B2 (en) Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives
KR100300566B1 (ko) 피리미디논유도체와그의제조방법및용도
EP0228959B1 (en) Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same
EP0549796A1 (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
JP3053418B2 (ja) 新規の置換アルキルピペリジンとコレステロール合成阻害剤としてのその用途
US4547519A (en) Tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizine-7a(5H)-carboxylic acid and benzyl esters and amides thereof and their use in reversing amnesia
FR2522000A1 (fr) Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication
EP0174136B1 (en) Derivatives of dihydro-1h-pyrrolo(1,2-c)imidazol-3,5-dione as cognition activators
EP0152799B1 (en) Compounds having peripheral calcium antagonist, anticonvulsive and eumetabolic activity, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US2870152A (en) Unilcu
US5158950A (en) 1,3-dithiol-2-ylidene derivatives and process for the preparation thereof
EP0625514B1 (fr) Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0243817A1 (en) Novel pyrimidine compounds
US2642428A (en) Quaternary ammonium ethyl thiocarbamates
EP0532506B1 (en) 4-[(Thiophene-2-carbonyl)oxy]pyrrolidine-2-carboxylic acid, its preparation and its use as anti-inflammatory and anti-dystrophic agent
RU1838298C (ru) Цис-1-(3 @ -ацетилтиоприпионил)-6-метил-пипеколинова кислота, обладающа антинипертензивной активностью, и способ ее получени
JPS61249970A (ja) 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体
GB2141713A (en) Carboxylic acid amides and imides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4333936A (en) Novel amidino-benzylpyrimidines, processes for their manufacture and antibacterial and antiprotozoal use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee