DD298397A5

DD298397A5 - Verfahren zur herstellung von 1-(heterocyclylsulfonyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanen

Info

Publication number: DD298397A5
Application number: DD88337989A
Authority: DD
Inventors: Welch W Mckowan Jr
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1987-10-26
Filing date: 1988-10-24
Publication date: 1992-02-20
Also published as: PL153184B1; CS708088A2; EP0314363B1; RU2029768C1; MX13562A; CA1314881C; HU913849D0; DD283388A5; HUT58724A; PT88835B; CN1042148A; AU2432788A; CS274446B2; JPH0643406B2; AU598161B2; CS135189A2; US4994455A; PL152117B1; IE883218L; CS274441B2

Abstract

Die Erfindung stellt Anxiolytica zur Verfuegung, naemlich * sowie Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung.{Therapeutika; Anxiolytica; Herstellungsverfahren; * 3-Chlorpropylsulfonamid; heterocyclische Sulfonamide}

Description

(C)

(d)

(e)

(f)

oder

(g)

dadurch gekennzeichnet, daß 1-(2-Pyrimidyl)piperazin mit einem 3-Chlorpropyl-sulfonamid mit der Formel

CI(CHz)₃-SO₂-R¹

umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ die mit (a) bezeichnete Gruppe ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ die mit (e) bezeichnete Gruppe ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ die mit (f) bezeichnete Gruppe ist.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf bestimmte 1-Acyl-3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propane, die als Anxiolytica-Mittel von Wert sind. Insbesondere bezieht sie sich auf solche Verbindungen, in denen der Acyl-Substituent eine Heterocyciyi· sulfonylgiuppeist.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik Das US-Patent 3.717.634 beschreibt eine Reihe von N-IHeteroarcyclusJpiperazinyl-azaspiroalkandionen mit der Formel

worin A C:-«-Alkylen ist, B unter anderem 2-Pyrimidinyl ist und η 4 oder 5 bedeutet. Diese Verbindungen haben beruhigende und antiemetische Eigenschaften.

Ziel der Erfindung

Es ist nun gefunden worden, daß bestimmte 1-Acyl-3-I4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propane mit der Formel Il als Anxioiytica von Wert sind. In den Verbindungen dieser Erfindung enthalten die Acyl-Substituenten bestimmte Heterocyclylsulfonylgruppen (Foimelll).

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die allgemeine Struktur der Verbindungen mit der Formel (II) lautet: O / ^ Χ"

worin R' bedeutet:

CH.

U)

(b)

(O

H-

(d)

(e)

(f)

Ebenfalls In diese Erfindung eingeschlossen sind pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze von Verbindungen mit der Formel (II), pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen, die Verbindungen mit der Formel (II) oder ein Salz dieser Verbindungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, sowie die Anwendung von Verbindungen mit der Formel (II) und/oder deren Salzen für die Behandlung von Angstzuständen in einem Säuger, insbesondere einem Menschen, der daran leidet.

Der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel (II)" bezieht sich auf die Hydrochloride Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat-, Sulfamat-, p-Toluolsulfonat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Ascorbat- und Methansulfonat-Salze und auf Salze mit anderen organischen Säuren, die dem Fachmann bekannt sind und die bei der Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalzen zur Verwendung gelangen. Diese Salze werden nach bekannten Verfahren hergestellt, zum Beispiel durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung mit der Formel (II) mit einem oder im wesentlichen einem Äquivalent der gewünschten Säure in einem reaktionsinerten Solvens (Ethanol, Wasser, halogenierte Kohlenwasserstoffe) und Isolieren des Salzes durch Filtration oder durch ''-"dampfen des Solvens. Die Verbindungen mit der Formel (II) lassen sich bequem herstellen, indem man 1-(2-Pyrimidyl)piperazin mit einem geeigneten 3-Chloriiropylsulfonamid mit der Formel

CI(CH₂)J-SOj-R¹

umsetzt, worin R¹ wie oben definiert ist. Die Reaktion wird in einem reaktionsinarten Soivens durchgeführt, das in der Tat ein beliebiges Solvens sein kann, welches nicht an der Reaktion teilnimmt, indem es mit Reaktanden oder Produkten interagiert. Ein bevorzugtes Solvens ist Methylisobutvlketon. Die Reaktion wird bei der Siedetemperatur durchgeführt, bis sie vollständig oder im wesentlichen vollständig ist. Im allgemeinen werden Reaktionstemperaturen von etwa 60°C bis 1SO⁰C bevorzugt, um die Reaktion zu erleichtern. Wenn die obere Grenze des Temperaturbereichs für die Umsetzung gewählt wird, wird ein Solvens wie Bis(2-methoxymethyl)ether ausgesucht.

Das Amin und das Chlorpropylsulfonamid werden im allgemeinen in einem Molverhältnis von 1:1 in Gegenwart eines Säureakzeptors wie von wasserfreiem Carbonat oder eines tertiären Amins wie Triethylamin, N-Methylmorpr. )lin oder Pyridin umgesetzt. Um die Reaktion zu beschleunigen, wird der Reaktionsmischung Kaliumiodid in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf den chlorhaltigen Reaktionspartner, zugesetzt. Das Produkt wird nach bekannten Verfahren isoliert. Die benötigten 3-Chlorpropylsulfonamido lassen sich leicht herstellen, indem man das entsprechende Amin R¹H (worin R¹ eine heterocyclische Gruppe mit der obigen Formel [ll-a-ll-g] ist) in Methylenchlorid bei etwa O⁰C bis Umgebungstemperatur mit 3-Chlorpropan-sulfonsäurechlorid umsetzt. In der Praxis gibt man bei etwa 0°C bis 10°C ein Äquivalent des 3-Chlorpropansulfonsäurechlorids zu einer Lösung, die jeweils ein Äquivalent des entsprechenden Amins sowie ein Triethylamin enthält. Wenn die Zugabe vollständig erfolgt ist, läßt man die Reaktionsmischung weitere zehn Minuten rühren und dann auf Raumtemperatur aufwärmen. Das Produkt wird mit Hilfe von Extraktion isoliert, wie hier an anderer Stelle erläutert. Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Anxiolytica wird mit Hilfe einer Modifikation des Vogelschen Amikonflikt-Tests bestimmt. Das Verfahren basiert auf der Fähigkeit der Testverbindungen, die Anzahl der elektrischen Schläge zu erhöhen, die von durstigen Ratten hingenommen werden, wenn diese jeweils beim Trinken einen solchen Schlag erhalten. Das Verfahren umfaßt, iaß man männliche CD-Ratten (160-170g) beim Eintreffen bei der Testeinrichtung eine Woche vor Beginn des Experiments .'u je 6 Ratten pro Käfig in den Tierunterkünften unterbringt. DenTieren wird 48 Stunden vor dem Konflikt-Test kein Wasser mehr gegeben.

Vor dem Test werden die Tiere (N = 8 pro Gruppe) für ein dreiminütiges Training in Experimentier-Kammern gesetzt. Nach Anbringen der Tränke darf jedes Tier drei Minuten lang trinken, ohne bestraft zu werden, und dann wird es aus der Kammer genommen.

Dann wird den Tieren ein Vehikel oder das Arzneimittel injiziert, und nach einer variablen Vorbehandlungszeit werden sie für den Konflikt-Test zurück in die Testkammer gesetzt. Nach den ersten 20 Schleckbewegungen wird über das Trinkrohr und den Gitterboden ein 0,5 Sekunden dauernder elektrischer Schlag versetzt. Der Schlag auf das Maul wird deshalb von dem Versuchstier kontrolliert, indem es sich vom Trinkrohr fernhält. Danach wird den Tieren nach jeder zwanzigsten Schleckbewegung bis zu einem Zeitraum von 15 Minuten ein Schlag versetzt. Die Daten von Tieren, die die Tränke innerhalb der ersten fünf Min¹ Λοη nicht finden, werden aus der Analyse eliminiert. Die Daten der ersten 10 Minuten nach dem ersten Schlag werden analysiert.

Ein Standard-Anxiolyticum wird verabreicht und gleichzeitig mit den zu untersuchenden Verbindungen getestet. Die mittlere Anzahl der Schläge, die von jeder Gruppe erhalten werden, wird statistisch mit der mittleren Antwort der entsprechenden Kontrollgruppe verglichen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen verdoppeln zumindest die Anzahl der von den Tieren hingenommenen Schläge im Vergleich zu der Anzahl, die von den Kontrollgruppen, d.h. denjenigen, die kein Anxiolyticum erhielten, hingenommen wird. Wenn sie für die Behandlung von Angstzuständen eingesetzt werden, werden sie als solche oder in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, die eine Verbindung mit der Formel (II) oder ein pharmazeutisch annahmbares Säure-Additionssalz hiervon und pharmazeutisch annehmbare Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. In einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung mit der Formel (II) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz davon enthält, wird das Gewichtsverhältnis von Träger zu aktivem Bestandteil im allgemeinen im Bereich von 20:1 bis 1:1 und vorzugsweise von 10:1 bis 1:1 liegen. Das gewählte Verhältnis wird jedoch im Einzelfall von solchen Faktoren wie der Löslichkeit des aktiven Bestandteils, der in Aussicht genommenen Dosierung und dem präzisen Dosisbereich abhängen. Für die orale Verabreichung, dem bevorzugten Darreichungsweg dieser Verbindungen, umfassen geeignete pharmazeutische Träger inerte Verdünnungs- odar Füllmittel, wobei Dosierungsformen wie Tabletten, Pulver, Kapseln und ähnliches gebildet werden. Diosa pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf Wunsch zusätzliche Bestandteile enthalten, wie z. B. Aromastoffe, Bindemittel, Korrigentien und ähnliches. Beispielsweise werden Tabletten verwendet, die verschiedene Korrigentien wie z. B. Natriumeitrat enthalten, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln wie Stärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum. Außerdem sind Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Laurylsulfat und Talcum häufig für Tablettierungszwecke günstig. Feste

Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllmittel In weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln eingesetzt werden. Bevorzugte Materialien hierfür umfassen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht.

Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung in einem menschlichen Patienten eingesetzt werden soll, wird die tägliche Dosierung vom verschreibenden Arzt bestimmt werden. Im allgemeinen wird die Dosierung vom Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten abhängen, wie auch von der Schwere der Symptome des Patienten. In den meisten Fällen wird jedoch eine wirksam die Angst lindernde Menge einer der Verbindungen mit der Formel (II) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalzes davon 1 bis 300mg pro Tag und vorzugsweise 5 bis 100mg pro Tag in einzelnen oder geteilten Dosen betragen. Natürlich wird man die stärker aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen mit den niedrigeren Dosierungen einsetzen, während man die weniger aktiven Verbindungen in den höheren Dosen verwenden wird.

Die folgenden Beispiele und Herstollungsboispiele sind einzig zum Zwecke der weiteren Erläuterung angegeben. Bezüglich der Spektren der kernmagnetischen Resonanz (NMR-Spektren) sind die Absorptionen in Teilen pro Million (ppm), im Vergleich zu Tetranrmthylsilan zu tieferem Feld verschoben, angegeben.

Ausführungsbeispiele

Beispiele 1-7

Allgemeine Herstellung der Verbindungen mit der Formel (II)

Das 1-(2-Pyrimidyl)piperazin-Hydrochloridsalz wurde in Wasser gelöst, und dann wurde die Lösung mit 10%iger NaOH stark

basisch (pH 12-14) gemacht. Die zweipdasige Mischung (das Produkt ist ein gelbes Öl) wurd ι dreimal mit Methylisobutylketon (MIBK) extrahiert.

In einen einhalsigen Rundkolben, ausgestattet mit einem Rührmagneten, einem Dean-Stark-Wassersammler, Rückflußkühler und Stickstoffeinleitungsrohr, gab man die vereinigten MIBK-Phasen, die die freie 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin-Base enthielten.

Hierzu fügte man ein Äquivalent des entsprechend geeigneten 3-Chlorpropylsulfonamids [CI(CH₂)S-SO₂NR¹, worin R' wie oben definiert ist], 1,3 Äquivalente wasserfreies Na₂COa und eine katalytische Menge Kl. Dann ließ man die Reaktionsmischung über Nacht bei mäßigem Rückfluß sieden.

Die anorganischen Bestandteile in der abgekühlten Reaktionsmischung wurden aus der Mischung abfiltriert, und das Filtrat

wurdo zu einem Öl eingeengt. In den meisten Fällen wurde das Öl über Silicagel chromatographiert, wobei Ethylacetat als Elutionsrnittel diente. Gelegentlich kristallisierte das Produkt aus dem rohen Öl, wenn es in Ethylacetat gelöst wurde. In allen Fällen lieferte das Umkristallisieren des gereinigten Produkts aus Ethylacetat oder Isopropylalkohol ein reines, kristallines Produkt.

Beisp. R¹ = Smp. %	NMR (ppm)	IR(KBr)	HRMS (m/e)
Gruppe ⁰C Ausbeute		Mikrom.
1 a 117-118 15,9	(CDCI₃)	2,82,3,38,3,52,	381,2191 (M⁺,berechn. für
	8,28 (2 H, d)	6,31,6,51,6,75,	C₁₈H₃₁N₆SO,:
	6,46(1 H, t)	6,91,7,30,7,60,	381,2200), 381,273,
	3,81 (4 H, breites s)	8,70	261,205,177,
	3,2? (4 H, t)		126(100%)
	3,00 (2 H, t)
	2,52 (6 H, breites ii
	2,04 (2 H, breites s)
	1,54 (2 H, breites s)
	1,42 (4 H, t)
	0,94 (6 H, s)
2 b 115-116,5 9,8	(CDCI₃)	2,90,3,38,3,51,	407,2383 (M⁺, berechn. für
	8,27 (2 H, d)	6,28,6,50,6,69,	C₂₀H₃₃N₆SO₂:
	6,45(1 H, t)	6,78,6,95,7,42	407,2355), 407,299,
	3,80 (4 H, t)		287,205,177(100%),
	3,24 (4 H, t)		162,152,108
	2,98 (2 H, t)
	2,43 (6 H, m)
	2,0 (2 H, m)
	1,32-1,64 (12 H, m)
3 c 152-153,5 27,8	(CDCI₃)	3,20,3,38,3,44,	479,1715 (M⁺, berechn.
	8,30 (2 H, d)	3,55,6,30,6,45,	WrC₂₂H₃₀N₆O₃SCI:
	7,41 (2 H, d)	6,70,6,85	479,1756),481,479,
	7,32 (2 H, d)		373,371,361,359,
	6,50(1 H, t)		177 (100%), 16:2,148,
	3,72-3,90 (6 H, m)		108
	3,28 (2 H, t)
	3,09 (2 H, t)
	2,54-2,64 (6 H, breites s)
	2,10-2,21 (4 H, m)
	1,80-1,84 (2 H, m)

	R¹ =	Smp.	%	NMR (ppm)	IR(KBr)	-5- 298 397	HRMS (m/e)
Beisp.	Gruppe	•c	Ausbeute		Mikrom.
	d	242-242,5	66,2	(CDCI₃)	3,55,5,90,6,39,	485,2239 (M⁺, berechn.
4				8,79(1 H, breites s)	6,45,6,75,6,90	für C₂₃H₃₁N₇O₃S:
				8,50 (2 H, d)		485,2209), 485,377,
				7,18-7,71 (7 H, m)		365,265,177(100%),
				7,08 (2 H, d)		148
				6,48(1 H, t)
				4,50(1 H, m)
				3,82-4,06 (β H, m)
				3,12 (2 H, t)
				2,98 (2 H, t)
				2,46-2,64 (6 H, m)
				2,12(2 H,m)
				1,92 (2 H, m)
	e	175,5-178	10,7	8,28 (4 H, m)	2,85,3,32,3,42,	432,2013 (M⁺, berechn.
5				6,50(1 H, t)	3,48,3,52,3,58,	KIrC₁₈Hj₈N₃O₂S:
				6,42(1 H, t)	6,25,6,40,6,75,	432,20561,432,337,
				3,92 (4 H, t)	6,96	324,298,177(100%)
				3,78 (4 H, breites s)		148,122,108 '
				3,30 (4 H, t)
				2,99 (2 H, t)
				2,40-2,50 (6 H, breites 8)
				1,94-2,06 (2 H, m)
	f	135,5-137	15,2	(CDCI₃)-	1,91,3,38,3,48,	405,2216 (M⁺, berechn.
6	endo-			8,14(2H,d)	3,52,3,54,3,60,	fürC₂,H₃₁N₆O₂S:
	Form)			6,34(1 H, t)	6,35,6,52,6,80,	405,2198), 405,297,
				3,62-3,80 (4 H, breites s)	6,92,7,39,7,52,	285,205,177(100%),
				3,24-3,40 (2 H, d)	7,68,7,80,7,91	162,151,148
				2,89-3,10 (4 H, m)
				2,34-2,56 (6 H, m)
				2,12-2,22 (2 H, breites i)
				1,90-2,06 (2 H, breiteao)
				1,22-1,62 (8 H, m)
	g	223-224	5,7	(DMSO)	2,89,3,40,3,49,	403,2061 (M⁺, berechn.
7	(endo-	(HCI-SaI?)		8,42 (2 H, d)	3,90,4,09,6,28,	(UrC₂₀H₂₉N₆O₂S:
	Form)			6,74(1 H,t)	6,45,6,70,6,85,	403,2042), 403,295,
				6,24 (2 H, s)	6,98,7,18,7,26,	283,265,177(100%),
				4,62-4,74 (2 H, d)	7,50,7,89	1,62,1,48,136,132,
				2,76-3,59 (16 H, m)		111,108
				2,OO-",17(2H,breitess)
				1,40-1,49 (2 H, breites s)

Herstellungsbeispiel 1 Allgemeines Verfahren zum Herstellen von 3-Chlorpropylsulfonamiden: CI(CH₂Ir-SO₂R¹

Eine Lösung, die 1 Äquivalent des entsprechenden Amins R¹H (oben definiert) und 1 Äquivalent Triethylamin in Methylenchlorid enthielt, wurde in einem Eis-Salz-Bad auf 0°C-5°C gekühlt. Nach Abkühlung der Mischung gab man tropfenweise 1 Äquivalent 3-Chlorpropan-sulfonsäurechlorid hinzu, wobei man die Temperatur zwischen O⁰C und 1O⁰C hielt. Dann ließ man die Reaktionsmischung im Eisbad weitere 10 Minuten lang rühren und anschließend auf Raumtemperatur aufv -armen. Die Rsaktionsmiscl lung wurde in Wasser gegossen. Die organischen Phasen wurde dreimal mit Wasser extrahiert, und dann wurden die wäßrigen Phasen vereinigt und zweimal mit Methyienchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengdgeben, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das rohe 3-Chlorpropylsulfonamid, CI(CH₂I₃-SO₂-R¹, erhielt, worin R¹ wie hier voranstehend definiert ist, und das man ohne weitere Reinigung in den Beispielen 1-7 einsetzen kann.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel (II)

8 ^{2 3}

worin R bedeutet:
CH

ο,Λ-Λ

(a)

HO

οο-

(b)