HU203532B - Process for producing 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinylidene-carboxylic acid-alkyl-esters - Google Patents

Process for producing 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinylidene-carboxylic acid-alkyl-esters Download PDF

Info

Publication number
HU203532B
HU203532B HU895355A HU535588A HU203532B HU 203532 B HU203532 B HU 203532B HU 895355 A HU895355 A HU 895355A HU 535588 A HU535588 A HU 535588A HU 203532 B HU203532 B HU 203532B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ester
dicarboxylic acid
formula
alkyl
pyrrolidinylidene
Prior art date
Application number
HU895355A
Other languages
English (en)
Other versions
HU895355D0 (en
Inventor
Hiralal N Khatri
Michael P Fleming
Gerorge C Schloemer
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/003,162 external-priority patent/US4835288A/en
Priority claimed from US07/003,104 external-priority patent/US4849526A/en
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HU895355D0 publication Critical patent/HU895355D0/hu
Publication of HU203532B publication Critical patent/HU203532B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új (XVII) általános képletű 3-alkoxi-karboml-2-pirrolidinüidén-karbonsavalkilészterek - ebben a képletben az R szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására.
A fenti meghatározásnak megfelelő (XVH) általános képletű vegyületek előnyös köztitermékek az ismert fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, lázcsillapító és enyhe izomrelaxáns hatású (I) általános képletű 5aroil-1,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-l -karbonsavak és (IA) általános képletű észtereik - ezekben a képletekben
Ar jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-,
2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tientil- vagy 2- vagy 3pirril-csoport, mi mellett az egy vagy több szubsztituens a gyűrű bármelyik helyzetében kapcsolódhat és a szubsztituens egy vagy több rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport vagy halogénatom lehet és
R jelentése 1-12 szénatomszámú alkilcsoport előállítására.
Ez utóbbi eljárás azonos elsőbbségű külön szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi és a következő lépésekből áll:
- egy, a jelen találmány szerint előállított (XVH) általános képletű vegyületet valamely 2 halogén-acetaldehiddel való reagáltatás útján a megfelelő (ΧΠ) általános képletű vegyületté alakítunk,
- az R szubsztituensek helyén hidrogénatomot tartalmazó (ΧΠ) képletű dikarbonsavat szelektív észterezéssel a (ΧνΐΠ) általános képletű monoészterré alakítjuk,
-bji (XVHI) általános képletű monoésztert melegítéssel (230-280) ’C-on dekarboxilezzük,
- az így kapott (XIX) általános képletű monokarbonsav-észtert aroilezés útján alakítjuk a kívánt, (IA), illetőleg (I) általános képletű vegyületté.
A (XVH) általános képletű vegyületeket a találmány szerint oly módon állít juk elő, hogy
a) valamely (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom - aprotikus poláros oldószerben egy erős bázissal reagáltatunk, hogy
b) valamely (XV) általános képletű vegyület - ahol R jelentése egyezik a fent megadottal, Ms jelentése metánszulfonil-csoport - aprotikus oldószerben, fázis-transzfer katalizátor jelenlétében egy erős bázissal reagáltatunk.
A teljes eljárás különféle változatait a (B) és (C) reakcióvázlat szemlélteti.
A fenti a) eljárás gyakorlati kivitele során először az ugyancsak új (ΧΙΠ) általános képletű köztiterméket állítjuk elő, oly módon, hogy egy (IV) általános képletű acetondikarbonsav-alküésztert - ahol R a fent megadott jelentésű - vizes oldatban egy 2-halogén-etilamin hidrohalogenid-só jával reagáltatunk. A vizes oldat pH-értéke előnyösen 5-12 közötti, még előnyösebben 5-8 közötti lehet. A pH-t általában egy gyenge bázis, például nátrium-acetát vizes oldatának reakcióközegként való alkalmazásával szabályozzuk, de más pH-t szabályozó módszert is alkalmazhatunk A reakciópartnereket egyidejűleg vagy egymás után is hozzáadhatjuk, de kívánatos hogy a 2-halogén-etil-amin hidrogén-halogenid sóját ne adjuk hozzá a bázikus oldathoz mindaddig, amíg az oldat az acetondikarbonsav-észtert nem tartalmazza, hogy az aziridinek keletkezését elkerüljük Általában úgy járunk el, hogy a 2halogén-etü-amint és az acetondikarbonsav-észtert egyidejűleg vagy a megadott sorrendben vízben oldjuk és a gyenge bázist szüárd alakban hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A reakciót előnyösen 0-35 ’C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, például 20 ’C-on végezzük, előnyösen 15 perc-24 óra, még előnyösebben 4-18 óra hosszat. A keletkező 3-(2-halogénetü-amino)-2-penténdikarbonsav-di(rövidszénláncú) alkil-észter („halogén-amin”) általában kikristályosodik és az E és Z izomerek elegyeként szűréssel izolálható. A fentebb említett továbbfeldolgozás szempontjából előnyösek az R helyén metilcsoportot és az X helyén bróm- vagy klóratomot tartalmazó (XEH) általános képletű vegyületek; a pH szabályozására előnyösen nátrium-acetátot alkalmazunk
A fenti módon előállított (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet azonban a találmány szerinti a) eljárásban oly módon alakítjuk át a (XVH) általános képletű vegyületté, hogy a (ΧΠΙ) általános képletű halogén-enamint valamely alkalmas oldószerben, például diklór-metánban feloldjuk és 1-2 ekvivalens, előnyösen 1,1-1,5 ekvivalens erős bázist adunk hozzá szilárd alakban. Amennyiben a bázis az oldószerben nem oldódik, akkor egy fázis-transzfer-katalizátort, például tetraalkfl-ammónium-halogenidet vagy hasonlókat adhatunk a reakcióelegyhez a reakció minél nagyobb mértékű végbemenetelének elősegítésére. A reakciót előnyösen 15-3 5 ’-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, 1-30 óra hosszat folytatjuk le. A kapott (XVII) általános képletű ciklikus enamint például az oldat vizes extrakció jával izolálhatjuk és golyóshűtőcsővel végzett desztillációval és/vagy átkristályosítással tisztíthatjuk.
A találmány szerinti b) eljárásban először a (XV) általános képletű köztiterméket - ahol R a fent megadott jelentésű, Ms jelentése metánszulfonilcsoport állítjuk elő, oly módon, hogy a (IV) általános képletű acetondikarbonsav-dialkil-észtert aprotikus, poláros oldószerben 2-hidroxi-etil-aminnal reagáltatjuk, majd az így kapott (XTV) általános képletű hidroxienamint mezil-kloriddal reagáltatva alakítjuk át a (XV) általános képletű mezilén-aminná. A műveletet általában úgy folytatjuk le, hogy az acetondikarbonsav-dialkil-észtert az oldószerben feloldjuk, majd a 2hidroxi-etü-amint lassan hozzáadjuk a kapott oldathoz és a reakció során keletkezett vizet azeotrópos desztillációval eltávolítjuk. A hidroxi-enamin előállítását kevésbé erőteljes körülmények között is el lehet végezni (vö. például a 4 089 969 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírással), azonban a következő reakcióban a hidroxi-enamin vízmentes oldatára van szükség, ezért a hidroxi-enamin előállítását célszerű aprotikus közegben lefolytatni. A kapott oldat a hidroxi-enamin E és Z izomerjeinek elegyét tartal-21
HU 203 532 Β mázzá és a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználható.
A (XIV) általános képletű hidroxi-enaminok észterezését egy szerves bázis, például egy tercier amin és kívánt esetben aprotikus, poláros oldószer jelenlété- 5 ben mezil-kloriddal végezzük -10 ’C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen 0-10 ’C közötti hőmérséklet-tartományban. A tercier amint a megfelelő hőmérsékletre lehűtve célszerűen az előző reakcióból adjuk hozzá, majd a kapott oldathoz 30 perc-10 óra alatt, 10 általában 2-3 óra alatt lassan hozzáadjuk a mezil-kloridot A (XV) általános képletű mezilén-amin oldódását víz hozzáadásával megszakítjuk és az oldószert a szerves fázisból eltávolítjuk, a mezilén-amin E és Z izomerjeit tartalmazó velegyet további tisztítás nélkül 15 is felhasználhatjuk a következő reakciólépésben, ha azonban a mezilén-amint halogén-enaminná történő átalakítás nélkül közvetlenül ciklizáljuk, akkor előnyös a tisztítás elvégzése.
A találmány szerinti b) eljárás tehát a (XV) általá- 20 nos képletű mezilén-aminoknak a (XVH) általános képletű 3-alkoxi-karbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav-alkil-észterekké történő ciklizálását az a) lépéshez hasonló módon folytatjuk le, azonban általában több bázist, így például a mezilén-aminra számítva egészen 25 6 ekvivalens mennyiségű bázist alkalmazunk és a reakciót erőteljesebb körülmények között, így magasabb hőmérsékleten, például a visszafolyás hőmérsékletén és hosszabb idő alatt folytatjuk le. A bázis és oldószer elegyeként előnyösen vizes nátrium-hidroxid-oldat és 30 diklór-metán elegyét alkalmazzuk fázis-transzfer katalizátor jelenlétében. így termékként a megfelelő (XVII) általános képletű vegyületet kapjuk.
A találmány szerinti eljárást, valamint a kiindulási vegyületek előállítását közelebbről az alábbi példák 35 szemléltetik.
1. példa
3-(2-Bróm-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása - a) eljárásváltozat 40
A) 12,35 g (60 mmól) 2-bróm-etil-amin-hidrobromidot szobahőmérsékleten (20 ’C-on), keverés közben 30 ml vízben oldunk, majd 10,0 g (57 mmól) acetondikarbonsav-dimetil-észtert adunk hozzá. 5-10 perc elteltével 14,35 g (175 mmól) szilárd, vízmentes nát- 45 rium-acetátot adunk hozzá és a keverést folytatjuk. Mintegy 80 perc múlva megkezdődik a 3-(2-brómetil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter kicsapódása, az oldatot szobahőmérsékleten 17 óra hosszat keverjük. Ezt követően a sűrű szuszpenziót 50 20 ml hideg vízzel hígítjuk, 30 percig 0-5 ’C-on tartjuk, majd szűrjük, a csapadékot 50 ml 0-5 ’C-os hideg vízzel mossuk és tömegállandóságig szárítjuk. Termékként 13,9 g 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk fehér, szilárd anyag 55 alakjában. Hozam: 86%. Op.: 71-72 ’C.
NMR (CDClj): δ: 8,80 (IH, széles s); 4,60 (IH, s); 3,85 (3H, s); 3,77 (3H, s); 3,35-3,72 (4H, széles m); 3,25 (2H, s).
B) A 2-bróm-ctil-amin-hidrobromid helyett 7,0 g 60 (60 mmól) 2-klór-etil-amin-hidroklorid alkalmazásával az A) szakasz szerinti eljárással 10,8 g 3-(2-klóretil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Hozam: 80%. Op.: 75-76’C.
NMR (CDC13): δ: 8,80 (IH, széles s); 4,60 (IH, s); 3,75 (3H, s); 3,65 (3H, s); 3,60 (4H, m); 3,27 (2H,s).
C) E példa A) vagy B) szakasza szerint járunk el, azonban az aceton-dikarbonsav-dimetil-észter helyett az alábbi kiindulási vegyületeket alkalmazzuk:
aceton-dikarbonsav-dietil-észter, aceton-dikarbonsav-dipropil-észter, acetoon-dikarbonsav-di(izopropü)-észter, aceton-dikarbonsav-di(terc-butil)-észter vagy aceton-dikarbonsav-dihexil-észter, így az alábbi termékeket kapjuk:
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dietü-észter
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dipropil-észter,
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-di(izopropil)-ész^ tér,
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsavdi(terc-butil)-észter,
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pcntén-dikarbonsav-di^jrhexil-észter,
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di-jjj etil-észter,
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsavdipropil-észter,
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav- s di(izopropil)-észter,
3-(2-klór-ctil-amino)-2-pentén-dikarbonsavdi(terc-butü)-észter,
3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsavdihexil-észter.
2. példa
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di metil-észter előállítása - b) eljárásváltozat
A) 196,1 g (1,13 mól) aceton-dikarbonsav-dimetilésztert, egy keverővei és hőmérővel, a visszafolyató hűtőhöz csatlakoztatott víz-extrahálóval és egy adagolótölcsérrel ellátott 3 literes, háromnyakú lombikba teszünk, majd a lombikot nitrogéngázzal átöblítjük. A víz-extrahálót megtöltjük diklór-metánnal és 800 ml diklór-metánt adunk a lombikba. Az adagolótölcséren keresztül 10 percig 68,8 g (1,13 mól) amino-etanolt csepegtetünk a lombikba és az elegyet 30 ’C-ra melegítjük, majd visszafolyatás közben 24 óra hosszat forraljuk. Ezt követően a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint nagyon kevés dikarboxilát marad vissza és a víz-extraktorban 20 ml víz gyűlik össze.
A 3-(2-hidroxi-etil-amino)-2-pentén-dÍkarbonsavdimetü-észter oldatát 0 ’C-ra hűtjük és egy adagban 170,6 g, 235 ml (1,69 mól) trietil-amint adunk hozzá. Ezután 3,75 óra alatt 168,8 g (1,47 mól) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk a tölcséren keresztül a lombikba, a hőmérséklet közben 5-7 ’C-ra emelkedik. A
HU 203 532 Β közép-sárga színű szuszpenzió az utolsó 10 ml metánszulf onű-klorid hozzáadásakor narancsos-sárgára sötétedik. Az elegyet 0 ’C-on további 2 óra hosszat keverjük és 250 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist négyszer 500 ml vízzel, majd 250 ml só-oldattal mossuk, majd éjszakán át vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk Szűrés után az oldószert rotációs bepárlóban, csökkentett nyomáson, 50 ’C-on elpárologtatjuk Termékként 310,0 g 3-(2-metánszulfonü-etü-amino)-2pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk piros olaj alakjában. Hozam; 93%. A mezüén-amint szükséges vagy kívánt esetben tisztíthatjuk és halogén-enaminná alakíthatjuk át az alábbimódszer szerint vagy pedig all. változat 2. lépése szerint közvetlenül felhasználhatjuk
156,3 g (529 mmól) 3-(2-metánszulfonil-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetfl-észtert egy 2 literes, háromnyakú, mechanikai keverővei, hőmérővel és a visszafolyató hűtővel ellátott lombikba teszünk 750 ml diklór-metánt adunk a lombikba és mindaddig keverjük amíg a mezilát tökéletesen fel nem oldódik, majd 69,0 g (794 mmól) vízmentes lítium-bromidot adunk hozzá és az elegyet 35 ’C-on 19 óra hosszat keverjük Ezt követően az elegyet 0 ’C-ra lehűtjük, 250 ml vizet adunk hozzá, 5 percig keverjük és a fázisokat szétválasztjuk A szerves fázist háromszor 258τη1 vízzel, majd 150 ml só-oldattal mossuk és 15 percig vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk Az oldóázért rotációs desztilláló készülékben, csökkentett nydtnáson, 50 ’C-on lepároljuk, így 128,4 g nyers 3(24Sóm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetilés^íért kapunk sárga ojaj alakjában, amely gyorsan sáí^a anyaggá szilárdul. A nyers terméket ötször 750ml forró hexánnal extrahálva és hexánból átkristáfybsítva tisztítjuk és a maradék extrahálása és átkristályosítása után termékként összesen 90,8 g 3-(2bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetü-ész tért kapunk fehér tűkristályok alakjában. Hozam: 61,2%. Az NMR spektrum (CDC13) szerint a Z/E izomerek aránya 19:1 és a CDC13 oldat 3 nappal későbbi újramérésekor a ZZE izomerek aránya 4:1 volt. A két izomert nem különítettük el.
B) A 2. példa A) szakasza szerinti eljárással azonban lítium-bromid helyett nátrium-jodid, a diklórmetán helyett pedig aceton vagy acetonitril alkalmazásával világosbarna olajos 3-(2-jód-etü-amino)-2pentén dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk, amely szokásos módszerekkel tisztítható.
C) A 2. példa A) eljárása szerint, azonban a lítiumbromid helyett lítium-klorid alkalmazásával 3-(2klór-etíl-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetü-észtert állítunk elő.
D) a 2. példa A)-C) szakaszai szerinti eljárásokhoz hasonlóan, de más aceton-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)-alkil-észterek alkalmazásával a megfelelő 3-(2klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkü-észtereket kapjuk.
3. példa
3-(Metoxi-karbonil)-2-pirrolidinilidén-karbonsavmetü-észter előállítása - a) eljárásváltozat.
A) 5,00 g (17,8 mmól) 3-(2-bróm-etil-amino)-2pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert egy keverővei ellátott 100 ml-es lombikba teszünk, majd 50 ml diklórmetánt adunk hozzá és az elegyet addig keverjük, amíg a teljes oldódás meg nem történik. Ezután 1,92 g (35,5 mmól) nátrium-metoxidot adagolunk hozzá 18 perc alatt, miközben hő fejlődik.
A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 23 óra hosszat keverjük, majd négyszer 50 ml vízzel és 50 ml só-oldattal extraháljuk, utána vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer rotációs elpárologtatása után 2,27 g halványsárga szilárd terméket kapunk, amelyet preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel három komponensre választunk szét. A legnagyobb mennyiségben kapott terméket hexánból átkristályosítjuk, így kristályos (Z)-3-(metoxikarbonil)-2-pirrolidinüidén-karbonsav-metü-észtert kapunk.
Op.: 84-85’C.
NMR (CDC13): δ: 7,8-8,0 (IH, széles s); 4,70 (IH, d, J = 0,67 Hz); 3,75 (3H, s); 3,64 (3H, s); 3,5-3,8 (3H, m); 2,1-2,5 (2H, m).
Kisebb mennyiségben olajos termékként (E)-3(metoxi-karbonil)-2-pirrolidinilidén-karbonsav-metü-észtert izolálunk.
NMR (CDC13): β: 7,8-8,0 (IH, széles s); 4,64 (IH, s);
4,08 (IH, d); J=11 Hz); 3,77 (3H, s); 3,65 (3H, s); 3,55 (IH, d, J=11 Hz); 3,5-3,9 (IH, m); 2,0-2,4 (2H, m).
Nagyon kis mennyiségben olajos termékként 3-(laziridinil)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert izoláltunk.
B) 4,71 g (20 mmól) 3-(2-klór-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetü-észter 50 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 1,62 g (30 mmól) nátrium-metoxidot adunk négy egyenlő részletben 45 perc alatt. A reakcióelegyet, amely kicsit sárgás színűvé változik és csapadék válik ki benne, 27 óra hosszat keverjük, majd e példa A) szakaszában ismertetett módon feldolgozzuk, 2,8 g sárga, olajos terméket kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás és NMR meghatározás szerint (Z)- és (E)-3-(metoxikarbonü)-2-pirrolidinilidén-karbonsav-metil-észter.
C) 3,3 g (10 mmól) 3-(2-jód-etil-amino)-2-penténdikarbonsav-dimetil-észter 20 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,32 g (1 mmól) tetrabutil-ammónium-bromidot és 0,41 g (10,3 mmól) nátrium-hidroxid szemcséket adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 5,5 óra hosszat keverjük. Ezután 30 ml diklór-metánt és 20 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 5 percig keverjük, ennek során egy világosbarna felső vizes fázis és egy halványsárga alsó szerves fázis keletkezik. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist kétszer 20 ml diklór-metánnal mossuk. A mosás utáni oldatokat egyesítjük a szerves fázissal és az így kapott elegyet kétszer 20 ml vízzel és 20 ml só-oldattal mossuk, majd az oldószert rotációs desztilláló készülékben elpárologtatjuk. Ilyen módon 1,8 g világosbarna olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. Hozam: 90%. Vékonyrétegkromatográfiás és
HU 203 532 Β
NMR meghatározás szerint nagy és kis mennyiségű (Z)-, illetve (E)-3-metoxi-karbonil-2-pirrolidinilidénkarbonsav-metil-észter, valamint nagyon kis mennyiségű 3-(vinil-ammo)-2-pentén-dikarbonsav-dimetilészter keletkezik.
D) Hasonlóképpen, más 3-(2-halogén-etil-amino)2-pentén-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észterek és kívánt esetben más erős bázisok és/vagy aprotikus poláros oldószerek alkalmazásával, a jelen példa A)-C) szakaszai szerinti eljárással más 3-(rövidszénláncú) aloxi-karbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav(rővidszénláncú) alkil-észtereket állítunk elő.
b) eljárásváltozat
Nitrogénnel átöblített, 1 literes, háromnyakú, keverővei és visszafolyó hűtővel felszerelt lombikba 32,0 g (800 mmól) nátrium-hidroxidot és 32,0 ml vizet adunk, majd az elegyet addig keverjük, amíg a teljes oldódás be nem következik. Ezután 640 ml diklór-metánt, majd 40,12 g (136 mmól) 3-(2-metánszulfoniletil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert és
6,57 g (20 mmól) tetrabutil-ammónium-bromidot teszünk a lombikba. A reakcióelegyet 7 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, ekkorra vékonyrétegkromatográfiás meghatározással a kiindulási mezilén-amidnak még kis mennyisége kimutatható. A reakcióelegyet ezért további 14 óra hosszat keverjük, amikor is a vékonyrétegkromatográfiás meghatározás már semmilyen mezil-amin maradékot nem mutat ki. Ezt követően az elegyet háromszor 200 ml vízzel és 200 ml só-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, sárga színű oldatot kapunk. Az oldószert csökkentett nyomáson rotációs desztilláló készülékben elpárologtatjuk, így piros színű folyadékot kapunk, ezt golyóshűtő-csöves desztilláló készülékben 0,3 Hgmm nyomáson 50-55 ’C-on desztilláljuk. Tiszta, színtelen olaj alakjában 19,74 g (Z)- és (E)-3-metoxi-karbonil-2-pÍrrolidÍnilidén-karbonsavmetil-észtert kapunk Hozam: 72,9%, desztillálva.
Más 3-(2-mezil-etil-amino)-2-pentén~dikarbonsavdi(rövidszénláncú) alkil-észterek és kívánt esetben más erős bázisok és/vagy aprotikus, poláros oldószerek alkalmazásával a jelen példa E) szakasza szerinti eljárással más 3-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-210 pirrolidinilidén-karbonsav-(rövidszénláncú)alkil-észtereket állítunk elő.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    15 1. Eljárás a (XVII) általános képletű 3-alkoxi-karbonil)-2-pirrolidinilidén-karbonsav-alkilészterek ebben a képletben az R szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy
    20 a) valamely (ΧΠΙ) általános képletű vegyűletet ebben a képletben R és X jelentése a fent megadottal egyezik - aprotikus, poláros oldószerben egy erős bázissal reagáltatunk, vagy
    b) valamely (XV) általános képletű vegyűletet - eb25 ben a képletben R jelentése a fent megadottal egyezek és Ms jelentése mezilcsoport - aprotikus oldószerből fázis-transzfer katalizátor jelenlétében egy erős bázissal reagáltatunk. zj'
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás az R helyen
    30 metilcsoportot tartlamzó (XVH) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy azR helyén metilcsoportot és azXhelyén bróm-vagy klóra t<fc mot tartahnazó (XE) általános képletű kiindulási gyületet alkalmazunk
HU895355A 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinylidene-carboxylic acid-alkyl-esters HU203532B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/003,162 US4835288A (en) 1987-01-14 1987-01-14 Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates
US07/003,104 US4849526A (en) 1987-01-14 1987-01-14 Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU895355D0 HU895355D0 (en) 1990-01-28
HU203532B true HU203532B (en) 1991-08-28

Family

ID=26671322

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875631A HU198927B (en) 1987-01-14 1987-12-14 Process for producing 1-/substituted aminomethyl/-octa-hydroindolo-(2,3-a)quinolizine derivatives, pharmaceutically applicable acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same
HU88117A HU200606B (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing (+/-)-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1,7-dicarboxylic acid and esters thereof
HU895356A HUT52046A (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing alkyl-esters of n-/2-halogeno-ethyl/-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrol-acetic acid
HU895354A HU201728B (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing 3-(2-halogenethylamino)-3-pentenedicarboxylic acid-dialkyl esters
HU895355A HUT52045A (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing alkyl-esters of 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinilidene-carboxylic acids
HU895354A HUT51595A (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for production of 3-/2-halogene-ethil-amin/-3-penten dicarbonic acid dialkyl esthers
HU895355A HU203532B (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinylidene-carboxylic acid-alkyl-esters
HU895356A HU203721B (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing alkyl-esters of n-(2-halogen-ethyl)-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolo-acetic acid

Family Applications Before (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875631A HU198927B (en) 1987-01-14 1987-12-14 Process for producing 1-/substituted aminomethyl/-octa-hydroindolo-(2,3-a)quinolizine derivatives, pharmaceutically applicable acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same
HU88117A HU200606B (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing (+/-)-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1,7-dicarboxylic acid and esters thereof
HU895356A HUT52046A (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing alkyl-esters of n-/2-halogeno-ethyl/-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrol-acetic acid
HU895354A HU201728B (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing 3-(2-halogenethylamino)-3-pentenedicarboxylic acid-dialkyl esters
HU895355A HUT52045A (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing alkyl-esters of 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinilidene-carboxylic acids
HU895354A HUT51595A (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for production of 3-/2-halogene-ethil-amin/-3-penten dicarbonic acid dialkyl esthers

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895356A HU203721B (en) 1987-01-14 1988-01-13 Process for producing alkyl-esters of n-(2-halogen-ethyl)-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolo-acetic acid

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0275092B1 (hu)
JP (1) JP2665342B2 (hu)
KR (1) KR960001475B1 (hu)
AU (1) AU613334B2 (hu)
CA (1) CA1340404C (hu)
DE (1) DE3871533T2 (hu)
DK (2) DK174999B1 (hu)
ES (1) ES2041703T3 (hu)
FI (1) FI90344C (hu)
GR (1) GR3004788T3 (hu)
HK (1) HK39097A (hu)
HU (8) HU198927B (hu)
IE (1) IE62987B1 (hu)
IL (1) IL85094A (hu)
NO (1) NO169124C (hu)
NZ (1) NZ223175A (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0140134B1 (ko) * 1994-11-16 1998-06-01 강재헌 피롤리진 유도체의 제조방법
CN112898307A (zh) * 2021-02-07 2021-06-04 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 一种酮咯酸杂质c及其制备方法与应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4089969A (en) * 1976-07-14 1978-05-16 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
JPS539789A (en) * 1976-07-14 1978-01-28 Syntex Inc Production of 55*22floyl** * 55*22thenoyl** * 55*33 floyl** and 55*33thenoyl** 1*22dihydroo3hhpyroro * 1*22a*pyrolee11carboxylic acid derivative
US4097579A (en) * 1977-03-31 1978-06-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
US4344943A (en) * 1980-06-09 1982-08-17 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof
US4353829A (en) * 1980-11-21 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters
US4560699A (en) * 1983-01-17 1985-12-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-(4-Vinylbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof and use as analgesics and anti-inflammatories

Also Published As

Publication number Publication date
HU203721B (en) 1991-09-30
FI880133A (fi) 1988-07-15
KR880009022A (ko) 1988-09-13
AU1024088A (en) 1988-07-21
DK14388A (da) 1988-07-15
GR3004788T3 (hu) 1993-04-28
HU895355D0 (en) 1990-01-28
IL85094A (en) 1991-09-16
FI880133A0 (fi) 1988-01-13
DK175516B1 (da) 2004-11-15
HU201728B (en) 1990-12-28
NO169124C (no) 1992-05-13
NO880127D0 (no) 1988-01-13
DK174999B1 (da) 2004-04-13
HUT48881A (en) 1989-07-28
HUT52045A (en) 1990-06-28
HU895354D0 (en) 1990-01-28
JP2665342B2 (ja) 1997-10-22
NZ223175A (en) 1992-08-26
DE3871533D1 (de) 1992-07-09
JPS63198684A (ja) 1988-08-17
KR960001475B1 (ko) 1996-01-31
DK200000691A (da) 2000-04-27
EP0275092A1 (en) 1988-07-20
AU613334B2 (en) 1991-08-01
IL85094A0 (en) 1988-06-30
IE62987B1 (en) 1995-03-08
FI90344B (fi) 1993-10-15
HUT52046A (en) 1990-06-28
HU895356D0 (en) 1990-01-28
HU198927B (en) 1989-12-28
HK39097A (en) 1997-04-04
EP0275092B1 (en) 1992-06-03
NO169124B (no) 1992-02-03
HU200606B (en) 1990-07-28
HUT51595A (en) 1990-05-28
CA1340404C (en) 1999-02-23
DK14388D0 (da) 1988-01-13
FI90344C (fi) 1994-01-25
ES2041703T3 (es) 1993-12-01
NO880127L (no) 1988-07-15
IE880083L (en) 1988-07-14
DE3871533T2 (de) 1992-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4321387A (en) Process for the preparation of optically active nicotine analogs
KR20080020613A (ko) (치환된) (ｒ)- 또는 (ｓ)-만델산의 동적 분할 방법
JP4667691B2 (ja) ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法
US4403096A (en) Optically active imidazolidin-2-one derivatives
RU2470018C2 (ru) Новые производные пирокатехина
JPS6125012B2 (hu)
US3227721A (en) Process for preparing 2-methyl-3-hydroxypyridines
CH627432A5 (en) Process for the preparation of vinylcyclopropanecarboxylates
HU203532B (en) Process for producing 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinylidene-carboxylic acid-alkyl-esters
NO166712B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater.
US5498799A (en) Process for producing optically active 2-norbornanone
JPH0144708B2 (hu)
HU194857B (en) Process for production of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic acid and its 2/r/ methilesther
DK169322B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 1-carboxymethyl-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1)-benzazepin-2-oner eller salte deraf med syrer eller baser
US5840964A (en) Process for the preparation of the enantiomers of 2-(2-fluoro-4-biphenyl)propionic acid
JP3081854B2 (ja) 光学活性なレボブノロール合成中間体の製造方法
JPH0692913A (ja) アニリン誘導体の製造方法
US4879400A (en) Process for producing alpha-(benzylidene)acetonylphosphonates
JPH04368375A (ja) イソオキサゾール誘導体
HU182338B (en) Process for producing bis-hydroxybenzyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5475118A (en) 1-phenylpyrrolidone derivatives having optical activity, intermediate for the preparation thereof and processes for their preparation
US4849526A (en) Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates
JPH02256672A (ja) グリシジルエーテルの製造法
KR0142140B1 (ko) 2-벤조일-3-아미노아크릴레이트 유도체의 제조방법
SU953980A3 (ru) Способ получени замещенных производных хинолизидина или индолизидина ,или их солей, или четвертичных солей