HU203469B

HU203469B - Process for producing pharmaceutical compositions containing dibenzo-cyclo-octadiene for treating hepatic insufficiency

Info

Publication number: HU203469B
Application number: HU863336A
Authority: HU
Inventors: Taguchi Heihachirou; Aburada Masaki; Takeda Shigefumi; Ikeya Yukinobu
Original assignee: Tsumura Juntendo Kk
Priority date: 1985-06-07
Filing date: 1986-06-05
Publication date: 1991-08-28
Also published as: DE3690310T1; EP0224596A4; JPH0144167B2; GB2186572A; GB2186572B; JPS61282315A; NL8620225A; WO1986007256A1; GB8702245D0; ATA901886A; AT396588B; EP0224596A1; HUT43785A; EP0224596B1; CH668183A5

Description

A találmány tárgya eljárás májelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények, közelebbről a Schisandrae Fructus-ból extrahált dibenzociklooktadién lignanst tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A hatóanyag hepatitisz kezelésére való alkalmassága ismert. Azonban ezen ismeretből szakember számára nem kézenfekvő a májelégtelenség gyógyítására való alkalmasság is, ugyanis a hepatitisz esetén a máj még funkcionál, a sejtkárosodás kismértékű. Ez ideig a hepatitiszt előidéző okok különbözősége szerint választják meg a gyógyításra alkalmas hatóanyagot és mivel a májelégtelenségnél a sejtkárosodás oly nagy mértékű, hogy a máj már nem funkcionál, tehát a feladat elsőként a működés megindítása, a májsejtek újratermelése.

Tehát a két betegség tünete és oka is más, ezért nem lehetett kézenfekvő a hepatitisz gyógyításából a májelégtelenség kezelésére való alkalmasság.

A májsejtek igen elterjedt elhalása által okozott májelégtelenség olyan betegség, amelynek szimptómái a májsorvadás, a súlyosbodó sárgaság, a nyelőcső vérzése, az emésztőrendszer vérzése, stb. Az eddigi ismeretek szerint a májelégtelenségben szenvedő betegeknél csupán olyan kisegítő kezeléseket alkalmaztak, mint a májfunkció kísérleti fenntartása és kompenzálása. Ezek a hagyományos kezelések azonban csak tüneti kezelések, és ez ideig nem volt ismeretes olyan gyógyszer, amely a májelégtelenséget hatásosan gyógyította volna. így tehát régen kívánatos volt egy' olyan gyógyszer kifejlesztése, amely a májelégtelenség gyógyítására hatásosan megfelel.

A találmány célja tehát májelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítása.

A találmány alapja az a felismerés, hogy a májelégtelenség eredményesen kezelhető olyan készítménnyel, amely hatóanyagként (I) általános képletű vegyűletet tartalmaz, ahol a képletben

Rj és R₂ mindegyike -OCH₃ vagy Rj és R₂ együtt -OCH₂O-,

R₃ és R₄ mindegyike -OCH₃ vagy R₃ és R₄ együtt -OCH₂O-,

R₅ < H, ...CH₃ vagy < OH, a hagyományos jelölést használva, amely szerint a pontozott vonal a papír síkja alatti kötést, a háromszög a papír síkja feletti kötést és a hullámvonal mindkét helyzetet jelenti, és

R₆, R₇ és Rg-«H, vagy ...CH₃.

Ezek a vegyületek ismertek, a koreai Gomisi növény gyümölcsében találhatók és abból extrakcióval kinyerhetők [Ikaya, Y., Taguchi H., Yoshidea J. és Kobayashi H.: The constituents of Schizandra chinensis Baill., Chem. Pharm. Bull., (Tokió), 27., 1383-1394. (1979)].

A koreai Gomisi (Schzandra chinensis Baill.) a

Magnoliaceae családba tartozó lombhullató fa, amely őshonosán nő Japánban, Koreában és Kínában. A Schizandra chinensis Baill. szárított, érett gyümölcse Gomisi (Schizandrae Fructus) vagy Kita-Gomisi néven ismert gyógyszer. A Gomisi vagy Kita-Gomisi a kereskedelemben kapható.

Annak az (I) általános képletű vegyületnek, amelyben Rj, R₂, R3 és R₄ jelentése -OCH₃, R_S<«H, R₆...CH₃, R₇-*H és R_g ...CH₃, a neve dezoxischizandrin.

Annak az (I) általános képletű vegyületnek, amelyben Rj és R₂ együtt -CH₂O-, R₃ és R₄ mindegyike OCH₃, R₅ ...CH₃, Rg^H, R₇ ...CH₃ és R₈-«H, a neve gomizinN.

Annak az (I) általános képletű vegyületnek, amelyben Rj, R₂ , R₃ és R₄ jelentése -OCH₃, R₅«OH, R₆...CH₃, R₇-«H és Rg ...CH₃, a neve schizandrin, míg annak, amelyben Rj és R₂ együtt -OCH₂O-, R₃ és R₄mindegyike -OCH₃, Rj*OH, Rg ...CH₃, R₇-*H és R_g...CH₃, a neve gomizin A.

Annak az (I) általános képletű vegyületnek, amelyben Rj és R₂ együtt -OCH₂O-, R₃ és R₄ mindegyike OCH₃, R₅-<H, Rg ...CH₃, R₇-*H és Rg ...CH₃, a neve γ-schizandrin.

Annak az (I) általános képletű vegyületnek, amelyben R, és R₂ együtt -OCH₂-, R₃ és R₄ együtt OCH₂O-, R_s ...CH₃, R^H, R₇ ...CH₃ és Rg-«H, a neve wuweizisu C.

Az irodalomból ismert, hogy a gomisin A és a schizandrin köhögéscsillapító, tonizáló, nyugtató és fekélygátló hatású [Yakugaku Zasshi, 101 (11)., 1030-1041. oldal, 1981],

A találmány alapja az a felismerés, hogy az (I) általános képletű vegyületek májelégtelenség kezelésére is alkalmasak. Ezt az alábbi kísérletekkel igazoljuk.

1. kísérlet

Hatásakut májelégtelenségben szenvedő egerek túlélési arányára

Hét csoport 6 hetes hím balb/c törzsbeli egeret használtunk. Mindegyik csoport 40 egeret tartalmazott. Az akut májelégtelenséget úgy idéztünk elő, hogy az egereknek 1 pg/egér mennyiségben injekcióban liopopoliszacharidot (LPS, Difco Laboratories) adtunk be, ez előtt 7 nappal pedig az egerek injekcióban 1 mg/egér mennyiségben hővel elpusztított P. acnes-t (Propionibacterium acnes; First Department of Biochemistry in Osaka City Univ. Medical School) kaptak. A fentiek szerint előállított vegyületeket (dezoxischizandrin, gomizin N, schizandrin, gomizin A, γ-schizandrin és wuweizisu C), amelyeket 0,5 %-os karaboximetil-cellulózban (CMC, Wako Junyaku Kogyo, Co. Ltd.) szuszpendáltunk, az LPS injekció után 8 órával mindegyik csoportnak p.o. beadtuk. Egy csoport, a kontrollcsoport csak oldószert (CMC) kapott p.o.

Az akut májelégtelenség előidézése után 24 órával periodikusan vizsgáltuk az egerek túlélési arányát. Az

1. táblázat a fenti vegyületek dózisait és a megfelelő túlélési arányt szemlélteti 24 órával az LPS injekció után.

1. táblázat

Májelégtelenségre gyakorolt hatás

Vegyület Dózis (mg/kg) Túlélési arány (%)

Kontroll - 7.
Dezoxischizandrin	50	55
Gomisin N	20	80
Schizandrin	50	50

HU 203 469 Β

Vegyület	Dózis (mg/kg)	Túlélési arány (%)
Gomisin A	10	80
γ-Schizandrin	50	60
Wuweizisu C	20	70

2. kísérlet

Hatás a szérum GOT-ra (glutamin oxálecetsav transzamináz) akut májelégtelenségben szenvedő patkányoknál

Három csoport hím Wistar patkányt használtunk. Minden csoportban 45 patkány volt Mindegyik csoport valamennyi patkánya P. acnes-t kapott injekcióban, 10 mg/patkány mennyiségben. Négy nappal ezután a 3. előállítási példa szerint előállított gomisin A 100 mg/kg és 50 mg/kg mennyiségeit 2 % Tween 80-at tartalmazó sóoldatban szuszpendáltunk és a három csoport közül kettőnek i.p. beadtuk. A harmadik csoport mint kontrollcsoport csak oldószert (2 % Tween 80/sóoldat) kapott i.p. Hét nappal a P. acnes injekció után valamennyi patkány 50 gg/patkány mennyiségben lipopoliszacharidot (LPS) kapott injekcióban.

Az LPS injekció után 24 órával a túlélő patkányokból szívpunkcióval vérmintákat vettünk, és a szérumGOT-aktivitásokat megmértük. A GOT egyike a májsejtekben található aminosav-transzferázoknak. A nagy szérum-GOT-aktivitás nagyszámú elhalt májsejtre utal.

Az eredmények azt mutatják, hogy míg a kontrollcsoport túlélési aránya 8,8 % volt, addig a két, gomisin A-val (100 mg/kg és 50 mg/kg) kezelt csoport túlélési aránya 100 %, illetve 83,3 %.

Míg a kontrollcsoportban a túlélő patkányok átlagos szérum-GOT-aktivitása 7000 NE (nemzetközi egység) volt, addig a 100 mg/kg mennyiségi gomisin A-val kezelt csoport szérum-GOT-aktivitása 140 NE-re csökkent.

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az előállított gyógyszerek hatásosak májelégtelenségre.

Az 1-5. előállítási példák szerint előállított vegyületek LD₅Q-értékét ddY egerekben a 2. táblázat szemlélteti. Ugyancsak a 2. táblázat mutatja a találmány szerinti gyógyszerek számított klinikai dózisait májelégtelenségben szenvedő betegek részére.

2. táblázat

A vegyületek LD^-értéke egereknek p.o. beadva és számított klinikai dózisok betegek részére

Vegyület	LD^q (mg/kg)	Klinikai napi dózis (mg/kg)
p.o.	i.v.
Dezoxischizandrin	2000	45-100	73-10
Gomizin N	2000	30-60	3-6
Schizandrin	1448	45-100	15-30
Gomizin A	777	15-30	5-10
γ-Schizandrin	2000	45-100	23-5
Wuweizisu C	2000	30-60	23-5

A fenti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerek igen különböző formákban elkészíthetők, így lehetnek folyadékok, porok, granulált porok, pirulák, tabletták, bélben oldódó tabletták és kapszulák A gyógyszerkészítmények a szokásos módokon előállithatók, egy találmány szerint előállított vegyületet megfelelő oldószerekkel, kötőanyagokkal, adjuvánsokkal és hasonlókkal együtt alkalmazva. A fenti gyógyszerkészítmények előírás esetén keverve lehet10 nek más gyógyhatású komponensekkel. Orális beadásra a gyógyszerek lehetnek folyadék, por, granulált por, pirula, tabletta, bélben oldódó tabletta vagy kapszula alakjában és előírás szerint ezekhez legalább egy kötőanyagot, így keményítőt, laktózt, sza15 charózt, mannitot vagy karboximetil-cellulózt használunk.

A fenti gyógyszereket elkészíthetjük síkosítószerek, így magnézium-sztearát, nátrium-laurát vagy talkum, kötőanyagok, így dextrin, kristályos cellulóz, polivinil20 pirrolidon, gumiarábikum, gabonakeményítő vagy zselatin, és a szétesést elősegítő szerek, így buigonyakeményítő vagy karboximetil-cellulóz alkalmazásával. A találmány szerinti vegyületek beadhatók szuszpenzió,-⁹emulzió, szirup vagy elixír alakjában, amelyek egy vagy több íz-, és szagjavító anyagot és színezéket tartalmazhatnak.

Injektálható gyógyszerkészítmények előállítása ese-'’ tében hígítókat, így injekcióhoz alkalmas desztillált^-’ vizet, fiziológiás sóoldatot, dextrózoldatot, injektálható' növényi olajat, propilénglikolt vagy polietilénglikolt' használhatunk. Szükség esetén vagy kívánt esetben a'* készítményekhez izotóniás szereket, stabilizátorokat, antiszeptikumokat vagy fájdalomcsillapítókat is adha-; tünk. Az injekciós célra szolgáló gyógyszereket eló- nyösen sterilizált injekciós közegben oldjuk fel.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az ' alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.

1. példa

Dezoxischizandrin előállítása

A Schizandra chinensis Baill. 9,34 kg szárított porát liter petrol-étenrel 36 °C-on 6 órán át visszafolyatással forralva extraháljuk. Az extraktumot a maradék eltávolítása céljából megszűrjük. A maradékot a fenti módon még kétszer extraháljuk. A három extraktumot egyesítjük és csökkentett nyomáson bepárolva a petrolétert eltávolítjuk, így 1,15 kg száraz extraktumot kapunk.

Az 1,15 kg száraz extraktumot kovasavgél-oszlopon (Kieselgel 60,70-230 mesh, Merck) kromatografáljuk, növekvő mennyiségben acetont tartalmazó benzollal kifejlesztve. A 92:8 arányú benzol-aceton keverékkel eluált frakciót (5 liter) bepárolva az oldószert eltávolítjuk, $ így 129,8 g nyers dezoxischizandrin frakciót kapunk.

A fenti nyers frakcióból 25,4 g száraz extraktumot preparatív vékonyréteg-kromatográfiának alávetünk (Kieselgel PF254 lemez, Merck) a kifejlszető oldószerkeverék benzol-éter (5:1). A kifejlesztés után a 254 nm ultrai60 bolya fényben abszorpciót mutató zónát (R^—0,71) kloro3

HU 203 469 Β form-metanol 4:1 arányú keverékével extraháljuk. Az extraktumot bepárolva az oldószert eltávolítjuk, és az így kapott maradékot tovább tisztítjuk preparatív vékonyréteg-kormatográfiával (Kieselgel PF^ lemez, Merck), a kifejlesztő oldószer hexán és etil-acetát 4:1 arányú keveréke. A kifejlesztés után az ultraibolya fényben (254 nm) abszorpciót mutató zónát (Rj-0,44) kloroform-metanol 4:1 arányú keverékével extraháljuk. Az extraktumot bepárolva az oldószert eltávolítjuk, az így kapott maradékot n-hexán és éter keverékéből átkrístályosítjuk, így színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont 114-116 ‘C. Ennek a terméknek a fizikai és kémiai jellemzői azonosak a dezoxischizandrinra az irodalomban ismertetett adatokkal [Chem. Pharm. Bull., 27, (11) 2695-2709 (1979)].

2. példa

Gomizin N előállítása

4,67 kg porított Schizandrae Fructus-t 12 liter 3739 ’C forráspontú petrol-éterbe keverünk és 8 órán át visszafolyatással forralva extraháljuk. Ezt az extrahálási műveletet háromszor megismételjük. A három extraktumot egyesítjük és csökkentett nyomáson koncentrálva a petrol-étert eltávolítjuk, így 546 g extraktumot kapunk. Ezt az extraktumot 1200 ml vízben szuszpendáljuk és 3 órán át gőzzel desztillálva az illóolajat eltávolítjuk. így maradékot kapunk, a nem desztillált részt a maradékból éterrel hatszor extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük és az étert eltávolítva betöményítjük, így 491 g, petrol-éterben oldódó, illóolajtól mentes részt kapunk.

A fenti 491 g, illóolajtól mentes részt 1 liter n-hexánban feloldjuk és oszlopra visszük, amit úgy készítettünk, hogy 5 kg kovasavgélt n-hexánban duzzasztva 12 cm átmérőjű, 110 cm hosszú üvegcsőbe töltöttünk. A kifejlesztést először n-hexánnal, majd benzollal és végül benzol-aceton keverékkel végeztük. A 47:3 arányú, illetve 46:4 arányú benzol-aceton keverékkel eluált két részt egyesítjük és csökkentett nyomáson bepárolva az oldószert eltávolítjuk. Az így kapott maradékot n-hexán és éter keverékében magasabb hőmérsékleten feloldjuk, szobahőmérsékleten hagyjuk kristályosodni és a gomizin N így kapott kristályait kiszűrjük, olvadáspont 106-107 ’C. A kitermelés 14 g (0,3 %).

3. példa

Gomizin A és schizandrin előállítása

1,38 kg porított Schisandrae Fructus-t 3 liter petroléterrel visszafolyatással forralva négyszer - minden alkalommal 8 órán át - extrahálunk. A kapott extraktumokat egyesítjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk, így 188 g petrol-éteres extraktumhoz jutunk. Ezt az extraktumot 450 ml vízben szuszpendáljuk és 3 órán át gőzzel desztillálva az illóolajat eltávolítjuk A nem desztillált részt éterrel négyszer extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük és az étert eltávolítva betöményítjük, így 179 g illóolajtól mentes, petrol-éterben oldódó részt kapunk (A frakció).

A petrol-éteres extrakció után a Schisandrae Fructus-t forró metanollal háromszor (minden alkalommal órán át) újra extraháljuk, a metanolos extraktumokat egyesítjük és koncentráljuk, így 383 g száraz metanolos extraktumot kapunk. A metanolos extraktumot 580 ml vízben feloldjuk és 850 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A három etil-acetátos extraktumot egyesítjük és csökkentett nyomáson koncentáljuk, így 78 g extraktumot kapunk. Ezt az extraktumot metanolban feloldjuk és celitet (No. 535, Johns-Manville, 300 g) keverünk hozzá. A keveréket kromatografáljuk, 2 liter n-hexánnal kifejlesztve, és az eluátumot csökkentett nyomáson betöményítjük, így 20,8 g extraktumot kapunk (B frakció).

Az A frakciót (179 g) és a B frakciót (20,8 g) egyesítjük, 1200 g kovasavgélen kromatografáljuk, először n-hexánnal, majd benzollal, végül benzol-aceton oldószenendszerekkel kifejlesztjük. A benzol-aceton 4:1 arányú keverékével és benzol-aceton 3:1 arányú keverékével kapott eluátumokat egyesítjük és betöményítjük. Az így kapott maradékot 480 g kovasavgélen újra kromatografáljuk, benzol-éter oldószerrendszerekkel kifejlesztve. A benzol-éter 4:1 arányú keverékével kapott eluátumot metanolból kristályosítjuk, így 3,04 g (0,22 %) gomizin A-t kapunk. Olvadáspont: 90-91 ’C.

A fenti kromatográfiánál a benzol-aceton 7:3 arányú keverékkel kapott eluátumot és a benzol-aceton 3:2 arányú keverékkel kapott eluátumot egyesítjük és koncentráljuk, így 8,3 g maradékot kapunk. Ezt a maradékot 180 g kovasavgélen újra kromatografáljuk, n-hexán-aceton oldószerrendszerekkel kifejlesztve. Az nhexán- aceton 22:3 arányú keverékkel kapott eluátumot n-hexán és éter keverékéből kristályosítjuk, így 3,5 g (0,25 %) schizandrint kapunk. Olvadáspont: 1283-130’C.

4. példa γ-Schizandrin előállítása

A Schizandra chinensis Baill. 9,34 kg szárított porát 24 liter petrol-éterrel 36 ’C-on 6 órán át visszafolyatással forralva extraháljuk. Az extraktumot lehűtjük, majd megszűrjük, így egy maradékot kapunk A maradékot a fenti módon még kétszer extraháljuk. Mind a három extraktumot egyesítjük, a petrol-étert csökkentett nyomáson eltávolítva betöményítjük, így 1,15 kg száraz extraktumot kapunk.

Ezt az 1,15 kg száraz extraktumot kovasavgélen (Kieselgel 60, 70-230 mesh, Merck, 10 kg) oszlopkromatográfiának alávetjük és növekvő mennyiségben acetont tartalmzó benzollal eluáljuk A benzol-aceton 92:8 arányú keverékkel kapott 5 liter eluátumot az oldószert eltávolítva betöményítjük így 129,8 száraz extraktumot kapunk. Ezt a 129,8 g száraz extraktumot n-hexán és éter keverékéből átkrístályosítjuk, így 15,44 g színtelen kristályos terméket kapunk. A 15,44 g színtelen kristályt metanolból még háromszor átkrístályosítjuk, így 1,102 g (0,012 %) végső, színtelen prizmás kristályt kapunk Olvadáspont* 1263-128 ’C. A kristályok fizikai és kémiai tulajdonságai azonosak a γ-schizandrinra az irodalomban ismertetett jellemzőkkel [Chem. Pharm. Bull., 30 (1), 132-139 (1982)].

HU 203 469 Β

5. példa

Wuweizisu előállítása

A Schizandra chinensis Baill. 4,67 kg szárított porát petrol-éterrel 36 ’C-on, 6 órán át visszafolyatással forralva extraháljuk. Mind a három extraktumot egyesítflk és a petrol-étert csökkentett nyomáson eltávolítva koncentráljuk, így 546 g száraz extraktumot kapunk.

A fenti 546 g száraz extraktumot kovasavgélen (kieselgel 60,70-230 mesh, Merck, 10 kg) oszlopkromatográfiának vetjük alá és először 4 liter 1:1 arányú n-hexán-benol keverékkel, majd 3 liter 9:1 arányú nhexán-benzol keverékkel, ezután 65 liter benzollal és végül növekvő mennyiségekben acetont tartalmazó benzollal eluáljuk. A benzollal kapott 65 liter eluátumot, a benzol-aceton 98:2 arányú keverékkel kapott 5 liter eluátumot és a benzol-aceton 96:4 arányú keverékkel kapott 5 liter eluátumot egyesítjük és az oldószert eltávolítva betöményítjük, így 114,0 g száraz extraktumot kapunk. Ezt a 114 g extraktumot kovasavgélen (Kieselgel 60,70-230 mesh, Merck, 2 kg) kromatografáljuk és növekvő mennyiségekben etil-aceátot tartalmazó n-hexánnal eluáljuk. Az n-hexán-etil-acetát 92:8 arányú keverékével kapott 2 liter eluátumot az oldószer eltávolításával betöményítjük, így 6,73 g maradékot kapunk. Ezt a 6,73 g maradékot metanolból átkristályosítjuk, így 3,346 g (0,072 %) színtelen kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 121-123 C. Ezeknek a kristályoknak a fizikai és kémiai tulajdonságai azonosak a wuweizisu C-re az irodalomban megadott jellemzőkkel [Chem. Pharm· Bull., 30 (9), 32073211 (1982)].

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását az alábbi példákon mutatjuk be.

1. készítmény-példa

Az 1. előállítási példa szerint előállított 05 g dezoxischizandrint finoman elporítunk és 905 g laktózzal és 9 g magnézium-sztearáttal elkeverjük. A keveréket tablettázógépen tablettázzuk, 20 mm átmérőjű és 2,3 g tömegű tablettákat készítve. A tablettákat oszcillátorral elporítjuk, osztályozzuk és megszitáljuk, így gyógyszerként 20-50 mesh finomságú granulált port kapunk.

A fenti granulált por 1 g-ja 5 mg dezoxischizandrint tartalmaz. Naponta három dózist kell beadni. A körülményektől függően minden egyes dózis 3-6 g fenti gyószert tartalmaz.

2. készítmény-példa

A 2. előállítási példa szerint előállított 1 g gomisin N-t finoman elporítunk és 90 g laktózzal és 9 g magnézium-sztearáttal elkeverünk. A keveréket tablettázógépen tablettázzuk, igy 20 mm átmérőjű és 2,3 g tömegű tablettákat készítünk. A tablettákat oszcillátorral elporítjuk, osztályozzuk és megszitáljuk, így 20-50 mesh finomságú, granulált por alakú gyógyszert kapunk.

A fenti gyógyszer 1 g granulált pora 10 mg gomisin N-t tartalmaz. Naponta három dózist kell beadni. A körülményektől függően minden egyes dózis 1-2 g fenti gyógyszert tartalmaz.

3. készítmény-példa

A 3. előállítási példa szerint előállított 05 g gomisin A-t finoman elporítunk és 905 g laktózzal és 9 g magnézium-sztearáttal elkeverünk. Akeveréket tablettázógépen tablettázzuk, így 20 mm átmérőjű és 2,3 g tömegű tablettákat készítünk. A tablettákat oszcilátorral elporítjuk, osztályozzuk és megszitáljuk, így 20-50 mesh finomságú granulált port kapunk gyógyszerként.

A fenti granulált por alakú gyógyszer 1 g-ja 5 mg gomisin A-t tartalmaz. Naponta három dózist kell beadni. A körülményeknek megfelelően midnen egyes dózis 1-2 g fenti gyógyszert tartalmaz.

4. készítmény-példa

A 3. előállítási példa szerint előállított 25 g schizandrint 90 g mikrokristályos cellulózzal és 75 g magnézium-sztearáttal keverünk. Akeveréket tablettázógépen tablettázzuk, így 9 mm átmérőjű és 200 mg tömegű tablettákat kapunk.

Minden tabletta 5 mg schizandrint tartalmaz. Naponta három dózist (mindegyik 3-6 tabletta) kell beadni.

5. készítmény-példa i

A 4. előállítási példa szerint előállított 25 g γ- schizandrint 90 mg mikrokristályos cellulózzal és 75 g magnézium-sztearáttal keverünk. A keveréket tablettád zógépen tablettázzuk, így 9 mm átmérőjű és 200 mg*“ tömegű tablettákat kapunk. 3»Egy tabletta 5 mg γ-schizandrint tartalmaz. Naponta’'' három dózist (mindegyik 3-6 tabletta) kell beadni.

!»

6. készítmény-példa

Az 5. előállítási példa szerint előállított 25 g wuwe-' ^rizisu C-t 90 g mikrokristályos cellulózzal és 7,5 g' magnézium-sztearáttal keverjük. A keveréket tablettázógépen tablettázzuk, így 9 mm átmérőjű és 200 mg tömegű tablettákat kapunk.

Minden tabletta 5 mg wuweizisu C-t tartalmaz. Naponta három dózist (mindegyik 3-6 tabletta) kell beadni.

7. készítmény-példa

A 2. előállítási példa szerint előállított 10 g gomisin N-t finoman elporítunk és 90 g laktózzal keverünk. 100-100 g keveréket kemény kapszulákba töltünk, így kapszulázott gyógyszert kapunk.

Mindegyik kapszula 5 mg gomisin N-t tartalmaz. Naponta három dózist (mindegyik 1-2 kapszula) kell beadni.

8. készítmény-példa

A 3. előállítási példa szerint előállított 5 g schizandrint finoman elporítunk és 95 g laktózzal keverünk. 100-100 mg keveréket kemény kapszulákba töltünk, így kapszulázott gyógyszert kapunk.

Egy kapszula 5 mg schizandrint tartalmaz. Naponta három dózist (mindegyik 3-6 kapszula) kell beadni.

9. készítmény-példa

A 4. előállítási példa szerint előállított 5 g γ- schizandrint finoman elporítunk és 90 g laktózzal keve5

HU 203 469 Β rünk. 100-100 mg keveréket kemény kapszulákba töltünk, így kapszulázott gyógyszert kapunk.

Egy kapszula 5 mg γ-schizandrint tartalmaz. Naponta három dózist (3-6 kapszula mindegyik) kell beadni.

10. készítmény-példa

Az 1. előállítási példa szerint előállított 10 mg dezoxischizandrint sterilizált fiolába töltünk és a fiolát lezárjuk. A gyakorlati felhasználásra a fiolában lévő gyógyszert 5 %-os glükőzoldatban vagy fiziológiás sóoldatban feloldjuk és intravénásán becsepegtetve (500 ml/2-4 őrá) injektáljuk.

11. készítmény-példa

A 3. előállítási példa szerint előállított 10 mg gomisin A-t sterilizált fiolába töltünk és a fiolát lezárjuk. A gyakorlati felhasználásra a fiolában lévő gyógyszert 5 %-os glükőzoldatban vagy fiziológiás sóoldatban feloldjuk és intravénásán becsepegtetve (500 ml/2-4 óra) injektáljuk.

12. készítmény-példa

Az 5. előállítási példa szerint előállított 5 mg wuweizisu C-t sterilizált fiolába töltünk és a fiolát lezárjuk. A gyakorlati felhasználásra a fiolában lévő gyógyszert 5 %-os glükózoldatban vagy fiziológiás sóoldatban feloldjuk és intravénás becsepegtetéssel (500 ml/2—4 óra) injektáljuk.

Claims

1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - a képletben

R[ és R₂ mindegyike -OCH₃ vagy Rj és R₂ együtt -OCH₂O-,

R₃ és R₄ mindegyike -OCH₃ vagy R₃ és R₄ együtt -OCH₂O-,

Rj * H, ...CH₃ vagy*OH, és

Rg, R₇ és Rg«H vagy ...CH₃ azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos adalékanyagokkal összekeverve májelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Rp R₂, R₃ és R₄ jelentése -OCH₃, Rj-*H, Rg ...CH₃, R_?-«H és R_g...CH₃.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében és R₂ együtt -OCH₂O-, R₃ és R₄ jelentése -OCH₃, R₅ ...CH₃, Rg«H, R₇ ...CH₃ és Rg^H.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R_t, R₂, R₃ és R₄ jelentése -OCH₃, R₅«OH, Rg ...CH₃, R₇«H és R_g...CH₃.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Rj és R₂ együtt -OCH₂O-, R₃ és R₄ mindegyike -OCH₃, Rj-«OH, Rg ...CH₃, R₇«H, és Rg ...CH₃.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R, és R₂ együtt OCH₂0-, R₃ és R₄ mindegyike OCH₃, R₅«H, Rg ...CH₃, R₇-«H és Rg ...CH₃.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletben R_t és R₂ együtt -OCH₂O-, R₃ és R₄ együtt -OCH₂O-, Rj ...CH₃, Rg«H, R₇...CH₃ésR_g«H.