HU203282B - Process for producing pharmaceutical composition for treating cardiac decomposition containing 7,8-dimethoxy-3-/3-(/2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl/-methyl- -amino)-propyl/-1,3,4,5-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one - Google Patents
Process for producing pharmaceutical composition for treating cardiac decomposition containing 7,8-dimethoxy-3-/3-(/2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl/-methyl- -amino)-propyl/-1,3,4,5-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one Download PDFInfo
- Publication number
- HU203282B HU203282B HU885641A HU564188A HU203282B HU 203282 B HU203282 B HU 203282B HU 885641 A HU885641 A HU 885641A HU 564188 A HU564188 A HU 564188A HU 203282 B HU203282 B HU 203282B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dimethoxy
- propyl
- tetrahydro
- active ingredient
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya szívelégtelenség kezelésére alkalmas új gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként 7,8-dimetoxi-3-[3-{/2(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-metil-amino}-propil]-l, 3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ont tartalmaznak.
Az EP-B- 0 065 229. számú szabadalmi leírásban ismertetik az (1) általános képletű vegyületeket — amely képletben
A jelentése etiléncsoport, viniléncsoport, olyan NH-CO- illetve -CH2-CO- csoport, amelyeknél a nitrogénatom, illetve a metiléncsoport szénatomja képezi a gyűrűrendszer 5-helyzetű atomját, vagy olyan -C(R7)=N- általános képletű csoport, amelyben a szénatom a gyűrűrendszer 5-helyzetű atomja, és amelyben R7 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; és
B jelentése metilén- vagy karbonilcsoport; vagy
A jelentése -CO-CO- csoport, és
B jelentése metiléncsoport;
E jelentése adott esetben egy 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált etilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncsoport, 2-helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált trimetiléncsoport, vagy 2- vagy 3helyzetben hidroxilcsoporttal szubsztituált tetrametiléncsoport;
G jelentése adott esetben egy 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metilén- vagy etiléncsoport;
Rl és R2 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidroxilcsoport, az alkil-részben 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, alkoxi- vagy fenil-alkoxicsoport, vagy egyikük hidrogénatom, vagy Rí és R2 együtt 1 -2 szénatomos alkiléndioxicsoportot jelentenek;
R3 és R4 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, trifluor-metil- vagy cianocsoport, vagy egyikük nitrocsoport, vagy R3 és R4 együtt 1 -2 szénatomos alkiléndioxicsoportot jelentenek;
R5 jelentése hidrogénatom, alkil-, hidroxil-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, alkanoil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino- vagy bisz(alkoxi-karbonil)-aminocsoport, amelyekben az alkilrész 1-3 szénatomot tartalmaz vagy egy trifluormetilcsoporttal szubsztituált metil-amino- vagy etil-aminocsoport; és
Ró jelentése hidrogénatom, az alkil-részben 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil-alkil-, alkanoilvagy alkoxi-karbonilcsoport, vagy 3-5 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport — és ezek savaddíciós sóit, főként szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóit, és megállapítják, hogy az ilyen (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal, például hosszantartó szívritmuscsökkentő hatással valamint a szív oxigénigényét csökkentő hatással rendelkeznek.
Ezeket a vegyületeket olyan újfajta anyagokként fejlesztették ki, amelyek a szívritmust a szinuszcsomóra való közvetlen ráhatáson át csökkentik. Ezáltal az anyagok antiischémiás tulajdonságokkal is rendelkeznek, azaz a miokardiális energiafelhasználásnak a szívritmus lassulása miatti csökkenése mellett a diasztole meghosszabbodása által egyidejűleg nő az oxigénkínálat. Farmakológiai kutatások szerint az anyagok nem befolyásolják sem az inotrópiát, sem a vérnyomást vagy az atrioventikuláris átvezetést. Állatkísérletekkel még egy továbi úgynevezett szívizomvédő (myokardioprotektív) hatás is kimutatható volt
A szívizomvédő hatáson a szívizomzat iszkémia elleni védőhatása értendő, ami a terheléssel kiváltott szívizomzat iszkémia ellen a hatóanyagok elsősorban a szívfrekvencia csökkentő hatása révén létrejövő védöhatása.
Megállapítottuk, hogy a fent ismertetett (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 7,8-dimetoxi-3-[3-{/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-metil-ami no}-propil]-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin2-on (UL-FS 49 CL) és fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói, elsősorban hidrokloridja felhasználható szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A szívgyengeség következtében kialakult elégtelen véráramoltató hatáson alapuló szívelégtelenség kezelésére való alkalmasság a hatóanyag specifikus vérnyomáscsökkentő hatásának következménye, és nincs okozati összefüggésben az ismert szívizomvédő hatással,
A találmány tárgya tehát eljárás gyógyszerkészítmények előállítására oly módon, hogy az ismert eljárással előállított fenti hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
A hatóanyag előállítására szolgáló ismert eljárásokon a technika állásából ismert módszereket értjük, így az (1) általános képletű vegyületeknek az EP-B-0 065 229. számú leírásban ismertetett előállítási eljárását.
A napi dózis naponta kétszer 0,015-0,2 mg/testtömeg kb, előnyösen 0,0175-0,175 mg/testömeg kb. A pontos adag nyilvánvalóan függ a paciens állapotától és a betegség megfelelő prognózisától, és az előbb megadott dózistól el is térhet.
Gyógyászati felhasználásra a hatóanyagot szokásos galenusi segédanyagok, így például tejcukor, mannit, nyerscukor, mikrokristályos cellulóz, magnézium-sztearát, polivinilpirrolidon, citromsav, borkősav, víz, víz/etanol, víz/glicerin, víz/szorbit, víz/polietilénglikol elegy, propilénglikol, (karboximetil-cellulóz vagy zsírtartalmú anyagok, így kemény zsír vagy ezek alkalmas keverékeinek felhasználásával a szokásos készítményekké, például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká, cseppekké, ampullákká, oldatokká vagy kúpokká kell feldolgozni.
A vegyületek hatását a következőképpen állapítjuk meg.
Az UL-FS 49 CL antianginás hatásának szívkoszorúér-megbetegedésben szenvedő pacienseken végzett kettősvak, placebokontrollált klinikai vizsgálata során egy vizsgálatba összesen összesen 60 pacienst vontunk be. A vizsgálat kezdetekor valamennyi paciens kezeletlen volt. Az első héten (a -7től -1. napig) mind a 60 paciens placebot kapott. Az ezt követő 4 hét során a 60 pacienst 3, egyenként 20 paciensből álló csoportba osztottuk. Az 1. csoport
-2HU 203282Β ezalatt az idő alatt továbbra is placebot kapott. A 2. csopot 2x2,5 mg hatóanyagot, a 3. csoport 2x7,5 mg hatóanyagot kapott szájon át naponta kétszer. (Lásd 1. ábrát.)
A -7., 03. és +28. napon a következő vizsgálatokat végeztük:
Klinikai kivizsgálás, labor valamint EKG, szívfrekvencia és vérnyomás nyugalmi és terheléses állapotban.
Közbülső kiértékelés során 48 paciens összes adata volt felhasználható. A szívfrekvencia csökkentése és a terhelhetőségi időtartam növelése mellett meglepő módon jelentős vérnyomáscsökkenés volt megállapítható. A következő adatok mindig az alkalmazást 2 órával követő időpontokra vonatkoznak.
A placebo-csoportban (n= 17) mind a szisztolés mind a diasztolés vérnyomás gyakorlatilag változatlan maradt (1., 2. táblázat és 2., 3. ábra). A 2,5 mg-os csoportban (n= 15) a szisztolés vérnyomás 157 ± 10 Hgmm-ről (-7. nap) p,001-gyel (1. táblázat, 2. ábra) 142 ± 16 Hgmm-re esett (+28. nap). Ugyanezen időtartam alatt adiasztolés vérnyomás 95 ± 8 Hgmm-ről ugyancsak p,001-gyel (2. táblázat, 3. ábra) 86 ± 6 Hgmm-re esett. A 7,5 mg-os csoportban (n= 16) a szisztolés vérnyomás 154 ± 14Hgmm-röl (-7. nap) p,001-gyel(l. táblázat, 2. ábra) 137 ±13 Hgmm-re (+28. nap) süllyedt. A diasztolés vérnyomás ebben a kezelési csoportban 93 ± 8 Hgmm-ről p 0,01-gyei 85 ± 6 Hgmm-re csökkent (2. táblázat, 3. ábra).
Sem farmakológiailag, sem klinikai-farmakológiailag nem írták le eddig UL-FS 49 Cl és savaddíciós sóinak vérnyomáscsökkentő hatásait. Fiziológiásán nézve a szívfrekvencia csökkenésénél, ha egyáltalán kell, akkor a szisztolés vérnyomás emelkedésével és egyidejűleg a diasztolés vérnyomás csekély csökkenésével kell számolni. Az artériás középnyomásnak azonban eközben változatlannak kellene maradnia.
Az előbbi vizsgálatban egyértelműen bizonyítható volt a szisztolés és diasztolés vérnyomás statisztikusan jelentős és klinikailag bizonyított esése.
Ezen új észleletek alapján az UL-FS 49 Cl megfelelő szívelégtelenség kezelésére.
Akut toxicitás
Az UL-FS 49 Cl akut toxicitását egerekre, patkányokra és nyulakra a szokásos módszerekkel határoztuk meg. A különböző dózisok után 14 napon belül elhullott állatok százalékos arányából Litchfield és Wilcoxon szerint [J. Pharmacol exp. Ther., 96,99 (1949)] számoltuk az LD50 értéket.
| Állatfaj | LD50 mg/kg szájon át | parenterálisan |
| Egér | 1350 | iv. 89 |
| Patkány | 479 | - |
| Nyúl | - | iv.45 |
Elkészítési eljárás:
A hatóanyagot, kukoricakeményítőt és laktózt összekeverjük, granuláló folyadékkal (etano:víz= 1:1 tömeg/tömeg) átnedvesítjük, és szitán áttörjük.
1. példa
1,25 mg-os filmbevonatú tabletták.
A tablettamag.
Összetétel:
(01) UL-FS 49 Cl 1,25 mg (02)Laktóz-monohidrát 30,00 mg (03) Kukoricakeményítő 16,00 mg (04) KoUidon 25 2,50 mg (05) Magnézium-sztearát 0,25 mg
50,000 mg
Elkészítés:
A hatóanyagot 5 mg (02)-vel alaposan összekeverjük. A keveréket összekeverjük (03)-mal és a (02) maradékával, és a (04) vizes oldatával egyenletesen átnedvesítjük. A nedves masszát 1,5 mm csomótávolságú szitán áttörjük, és egy légátfúvásos szárítószekrényben megszárítjuk, újból szitáljuk (1,0 mm csomótávolság), és a (05)-tel összekeverjük. Ebből a keverékből tablettázógépen 5 mm átmérőjű és 50 mg súlyú kettős domború ívelésű tablettákat készítünk.
B. Filmbevonás.
Összetétel:
(01) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz 1,5 mg (02) Polietilénglikol 6000 0,3 mg
Elkészítés:
A (01) és (02) filmbevonat-összetevőket vízben feloldjuk, és egy kétfúvókás porlasztó segítségével a tablettamagokra permetezzük.
Egy filmbevonatú tabletta leírása:
Külső kinézés: fehér, kerek, kétszer domború
Átmérő: körülbelül 5,1 mm
Súly: körülbelül 51,8 mg.
2. példa
1,25 mg-os drazsék
A. Drazsémag
Lásd az 1. példa A pontjánál.
B. Drazsébevonás
Szokásos módon történik valamilyen cukortartalmú drazsírozó szuszpenzióval egy alkalmas drazsírozó üstben.
Egy drazsé leírása:
Külső kinézés: fehér, kerek, kétszer domború
Átmérő: körülbelül 6 mm
Súly: körülbelül 70 mg.
3. példa
7,5 mg UL-FS 49 Cl-t tartalmazó kapszula
Összetétel:
kapszula tartalma
| UL-49CL | 7.500 mg |
| Kukoricakeményítő, szárított | 85.7500 mg |
| Laktóz-monohidrát | 85.7500 mg |
| Magnézium-sztearát | 1.0000 mg 180.0000 mg |
| Kapszulaburok: 3. sz. bőrszínű keményzselatin | |
| kapszula | 50.0000 mg 230.0000 mg |
-3HU 203282Β ‘C-on való szárítás után a granulátumot mégegyszer megszitáljuk, és utána hozzáadjuk a magnézium-sztearátot.
A komplett kapszulagranulátumot homogénre összekeverjük, és alkalmas kapszulázógépen ke- 5 ményzselatin kapszulákba töltjük.
4. példa
| 5 mg UL-FS 49 CL-t tartalmazó ampullák | |
| Összetétel | mg/5ml 10 |
| UL-FS 49 CL | 5,000 mg |
| Citromsav-monohidrát 1 n nátrium-hidroxidoldt | 2,000 mg |
| pH 6-ig kb. | 0,025 ml |
| Nátrium-klorid Injekciós minőségű víz kiegészítve 5,000 ml-re. Elkészítési eljárás: | 46,500 mg 15 |
| 6 Összetétel: | |
| UL-FS49 CL | 0,50 g |
| (Hidroxi-etil)-cellulóz | 0,15g |
| Borkösav | 0,10g |
| 70% szárazanyagtartalmú | |
| szorbitoldat | 30,00 g |
| Glicerin | 10,00 g |
| Benzoesav | 0,15g |
| Desztillált vízzel kiegészítve 100,00 ml-re |
Injekciós minőségű vízben szobahőmérsékleten feloldjuk a cítromsavat, hatóanyagot és nátrium- 20 kloridot. Beállítjuk a pH-t 6-ra 1 n nátrium-hidroxid oldattal, és injekciós minőségű vízzel feltől tjük a végtérfogatra. Sterilre szűrés után az oldatokat szúróampullákba töltjük. A megtöltött ampullákat percig 121 ”C-on autoklávozzuk. 25
Elkészítési eljárás:
A desztillált vizet 70 ’C-ra felmelegítjük. Utána keverés közben feloldjuk benne a (hidroxi-etü)-cellulózt, benzoesavat és borkősavat. Lehűtjük szobahőmérsékletre, és keverés közben hozzáadjuk a glicerint és a szorbitoldatot. Ezután szobahőmérsékleten hozzáadjuk a hatóanyagot, és teljes oldódásig keverjük. Végül az oldatot légtelenítés céljából keverés közben evakuáljuk ml, azaz 20 cseppnek megfelelő cseppentőoldat 5,0 mg UL-FS 49 CL-t tartalmaz.
7. példa ml-enként 2,5 mg UL-FS 49 CL-t tartalmazó oldat.
Összetétel:
5. példa mg UL-FS 49 Cl-t tartalmazó kúpok Összetétel:
| UL-FS 49 CL | 0,010g |
| Keményzsír (például Witepsol H19 és Witepsol W 45) | 1,690 g |
| Elkészítési eljárás: | 1,700 g |
A keményzsírt megolvasztjuk. A megó'rölt ható- 35 anyagot 38 °C-on homogénen eldiszpergáljuk az olvadékban. A keveréket lehűtjük 35 ’C-ra, és erősen előhűtött kúpformákba kiöntjük.
Egy 1,7 g tömegű kúp 10 mg UL-FS 49 CL-t tatalmaz. 40
6. példa
Cseppentő oldat, amely 5 mg/1 ml/20 csepp ULFS 49 CL-t tartalmaz.
| UL-49CL | 0,05 g |
| (karboxi-metil)-cellulóz | O.lOg |
| p-Hidroxi-benzoesav- | |
| -metil-észter | 0,05 g |
| p-Hidroxi-benzoesav- | |
| -propil-észter | 0,03 g |
| Szacharóz | 10,00 g |
| Glicerin | 5,00 g |
| Szorbitoldat, 70%-os | 20,00 g |
| Aroma | 0,30 g |
| Desztillált vízzel kiegészítve | 100,00 ml-re. |
Elkészítési eljárás:
A desztillált vizet 70 ’C-ra felmelegítjük. Ezután keverés közben oldjuk a p-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és -propil-észtert valamint a glicerint és (karboxi-metil)-cellulózt. Utána lehűtjük szobahőmérsékletre, és keverés közben hozzáadjuk a hatóanyagot, és oldjuk. A szacharóz, a szorbitoldat és az aroma hozzáadása és feloldása után az oldatot légtelenítés céljából keverés közben evakuáljuk.
ml oldat 2,5 mg UL-FS 49 CL-t tartalmaz 1. táblázat
Szisztolés vérnyomás
| Placebo | 2x2,5 mg UL-FS 49 CL | 2x7,5 mg UL-FS 49 CL | |
| -7. nap | 148 ± 18 | 157 ± 10 | 154 ± 14 |
| +l.nap | 147 ± 13 | 145 ± 18 | 146 ± 16 |
| +28. nap | 150 + 14 | 142 ± 16 | 137 ± 13 |
-4HU 203282Β
2. táblázat
Diasztolés vérnyomás
| Placebo | 2x2,5 mg UL-FS49CL | 2x7,5 mg UL-FS49CL | |
| -7. nap | 91 ±7 | 95 ± 8 | 93 ± 8 |
| +l.nap90 ± 7 | 90 ± 6 | 91 ±7 | |
| +28.nap89 ± 8 | 86 ± 6 | 86 ± 6 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás 7,8-dimetoxl-3-[3-{/2-(3,4-dimetoxifenil)-etil/-metü-amino}-propil]-l,3,4,5-tetrahid ro-2H-3-benzazepin-2-ont vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagok15 kai együtt szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savaddíciós sóként a hidrokloridot alkalmazzuk.20 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dózisegységenként 1,25-7,5 mg hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873736866 DE3736866A1 (de) | 1987-10-30 | 1987-10-30 | Mittel zur behandlung des bluthochdrucks und der herzinsuffizienz |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48464A HUT48464A (en) | 1989-06-28 |
| HU203282B true HU203282B (en) | 1991-07-29 |
Family
ID=6339463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU885641A HU203282B (en) | 1987-10-30 | 1988-10-28 | Process for producing pharmaceutical composition for treating cardiac decomposition containing 7,8-dimethoxy-3-/3-(/2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl/-methyl- -amino)-propyl/-1,3,4,5-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5516773A (hu) |
| EP (2) | EP0471388B1 (hu) |
| JP (1) | JP2665357B2 (hu) |
| KR (1) | KR960011240B1 (hu) |
| AT (1) | ATE91418T1 (hu) |
| AU (1) | AU607012B2 (hu) |
| DE (2) | DE3736866A1 (hu) |
| DK (1) | DK603688A (hu) |
| HK (1) | HK175896A (hu) |
| HU (1) | HU203282B (hu) |
| ZA (1) | ZA888090B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10018401A1 (de) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen |
| DE60200160T2 (de) * | 2002-07-25 | 2004-11-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Cilobradine oder pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Behandlung oder Prävention von Herzversagen |
| US20040138306A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-07-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of a specific cyclic amine derivative or the pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment or prevention of heart failure |
| EP1762179A1 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Method for improving diagnostic quality in echocardiography |
| FR2894825B1 (fr) * | 2005-12-21 | 2010-12-03 | Servier Lab | Nouvelle association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| RU2014109079A (ru) | 2011-08-12 | 2015-09-20 | Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | Фармацевтическая композиция с маскированным вкусом |
| EP2953612A1 (en) | 2013-02-11 | 2015-12-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Kit-of-parts |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2639718A1 (de) * | 1976-09-03 | 1978-03-16 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylaethylamine |
| US4490369A (en) * | 1981-05-19 | 1984-12-25 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use |
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
-
1987
- 1987-10-30 DE DE19873736866 patent/DE3736866A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-10-15 DE DE91118481T patent/DE3882381D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-15 EP EP91118481A patent/EP0471388B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-15 EP EP19880117181 patent/EP0313945A3/de not_active Withdrawn
- 1988-10-28 AU AU24438/88A patent/AU607012B2/en not_active Ceased
- 1988-10-28 KR KR1019880014066A patent/KR960011240B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 DK DK603688A patent/DK603688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-28 JP JP63272855A patent/JP2665357B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-28 ZA ZA888090A patent/ZA888090B/xx unknown
- 1988-10-28 HU HU885641A patent/HU203282B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-30 AT AT91118481T patent/ATE91418T1/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-08-09 US US08/104,224 patent/US5516773A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-09-19 HK HK175896A patent/HK175896A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5516773A (en) | 1996-05-14 |
| HUT48464A (en) | 1989-06-28 |
| EP0471388A2 (de) | 1992-02-19 |
| EP0471388B1 (de) | 1993-07-14 |
| DE3736866A1 (de) | 1989-05-11 |
| HK175896A (en) | 1996-09-27 |
| DK603688D0 (da) | 1988-10-28 |
| DE3882381D1 (hu) | 1993-08-19 |
| DK603688A (da) | 1989-05-01 |
| EP0313945A2 (de) | 1989-05-03 |
| AU2443888A (en) | 1989-05-04 |
| ATE91418T1 (de) | 1993-07-15 |
| KR890006234A (ko) | 1989-06-12 |
| JP2665357B2 (ja) | 1997-10-22 |
| EP0471388A3 (de) | 1992-03-11 |
| ZA888090B (en) | 1990-07-25 |
| AU607012B2 (en) | 1991-02-21 |
| EP0313945A3 (de) | 1990-12-05 |
| KR960011240B1 (ko) | 1996-08-21 |
| JPH02138123A (ja) | 1990-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4248858A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| US4248856A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| EP1675591B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an acetylcholinesterase inhibitor | |
| US20050182090A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and a dopamine agonist | |
| JP5620340B2 (ja) | 光学活性ピリジル−４ｈ−１，２，４−オキサジアジン誘導体およびその血管疾患の治療における使用 | |
| JP2007518755A (ja) | モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤及びｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ｎｍｄａ）受容体アンタゴニストを含む医薬組成物 | |
| JPS6341429A (ja) | セロトニンきっ抗物質の治療的用途 | |
| EA014707B1 (ru) | Новая форма введения рацекадотрила | |
| CZ282679B6 (cs) | Použití 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolu pro výrobu farmaceutického prostředku | |
| US20080026050A1 (en) | Solid dose formulations of a thrombin receptor antagonist | |
| HU203282B (en) | Process for producing pharmaceutical composition for treating cardiac decomposition containing 7,8-dimethoxy-3-/3-(/2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl/-methyl- -amino)-propyl/-1,3,4,5-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one | |
| KR100197065B1 (ko) | 백내장의 예방 및 치료약 | |
| EP0306846A2 (de) | Neue synergistische Kombination bestehend aus einem Phosphodiesterase-Hemmer und einem Thromboxan-A2-Antagonisten und deren Verwendung bzw. Herstellung | |
| EP0667349B1 (en) | Depression remedy | |
| US4042697A (en) | Isoquinolium compounds for treating diabetes | |
| GB2081708A (en) | Novel derivatives of (1-benzyl-1h-indazol-3-yl) oxyacetic acid and pharmaceutical composition containing it | |
| US5369120A (en) | Pharmaceutical composition of 7-((substituted)amino-8-((substituted)carbonyl)-(methylamino)-1-oxasp iro(4,5)decanes and L-dopa | |
| KR100192534B1 (ko) | 소마토스타틴 분비증가제와 분비저하 억제제 | |
| CN108309949B (zh) | 一种***渗透泵片的制备方法及其产品 | |
| CN107674014B (zh) | 含有异吲哚啉片段的3，5-二硝基苯甲酰胺类化合物及其制备方法 | |
| CA1326632C (en) | Long-active drug formulations comprising galanthamine for treatment of alzheimer's disease | |
| SK11695A3 (en) | Use of 3-benzoyl-3,7-diazobicyclo£3,3,1| nonane compounds as antiarhytmic effective medicament and method of its production | |
| US3140229A (en) | Laxative compositions containing (4, 4'-dihydroxy-2''-amino)-triphenylmethane and method of using same | |
| US4645770A (en) | Agent for treating Parkinson's disease or Parkinsonism | |
| US4329346A (en) | Pharmaceutical compositions containing 2,6-bis-(diethanolamino)-4-piperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |