RU2284325C2

RU2284325C2 - Derivatives of phenyl-3-aminomethylquinolone-2 as inhibitors of no-synthase, method for their preparing, biologically active compounds and pharmaceutical composition based on thereof

Info

Publication number: RU2284325C2
Application number: RU2003136378/04A
Authority: RU
Inventors: Михаил Алексеевич Кирпиченок (RU); Михаил Алексеевич Кирпиченок; Дмитрий Владимирович Генис (RU); Дмитрий Владимирович Генис; Олег Геннадьевич Родин (RU); Олег Геннадьевич РОДИН; Александр Николаевич Соловьев (RU); Александр Николаевич Соловьев; Валерий Сергеевич Кочубей (RU); Валерий Сергеевич Кочубей; Юрий Алексеевич Федотов (RU); Юрий Алексеевич Федотов; Иль Игоревич Афанасьев (RU); Илья Игоревич Афанасьев
Original assignee: Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим"
Priority date: 2003-12-17
Filing date: 2003-12-17
Publication date: 2006-09-27
Also published as: RU2003136378A

Abstract

FIELD: organic chemistry, biochemistry, medicine, pharmacy.

SUBSTANCE: invention relates to novel amino- and hydroxy-derivatives of phenyl-3-aminomethylquinolone-2 of the general formula (1):

wherein R1, R2, R3 and R4 are independently similar or different and R1 is chosen from hydrogen atom (H), Alk, OAlk; R2 is chosen from H, Alk, OAlk, -OCF₃; R3 is chosen from H, Alk, OAlk, -SCH₃; R4 is chosen from H. Alk, OAlk, or R2 and R3 are chosen from -(CH₂)₃, -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-; R5 means H or Alk; R6, R7 and R9 mean H; R8 is chosen independently from the following substitutes:

wherein n = 1, 2, 3; Het represents furan; R represents hydrogen atom or alkyl. In case of hydroxy-derivatives at least one among R6, R7, R8 or R9 is -OH and other represent H. Also, invention relates to methods for synthesis of these compounds and to a pharmaceutical composition based on these compounds inhibiting activity of NO-synthase. Invention provides preparing novel compounds and pharmaceutical compositions based on thereof in aims for treatment of diseases associated with hyperactivity of phagocytizing cells, for example, rheumatic arthritis, asthma and others.

EFFECT: improved preparing method, valuable medicinal and biochemical properties of compounds and pharmaceutical composition.

32 cl, 1 tbl, 132 ex

Description

Изобретение относится к органической химии и медицине и предназначено для получения соединений, ингибирующих NO-синтетазу, биологически активных соединений и фармацевтических композиций на их основе.The invention relates to organic chemistry and medicine and is intended to produce compounds that inhibit NO synthetase, biologically active compounds and pharmaceutical compositions based on them.

NO-синтетаза - это фермент, осуществляющий каталитическое превращение L-аргинина в оксид азота (II) (NO). Данный процесс впервые был открыт в конце 80-х годов, и с тех пор до настоящего времени обнаруживают все новые и новые функции NO в организме. Соответственно, значимость NO-синтетазы для регулирования различных функций организма постоянно возрастает, а следовательно, возрастает и значимость различных ингибиторов и модуляторов этого фермента для лечения болезней, связанных с нарушениями этих функций. В общем случае можно сказать, что оксид азота (II) участвует:NO synthetase is an enzyme that catalyzes the conversion of L-arginine to nitric oxide (II) (NO). This process was first discovered in the late 80s, and since then until now have been discovered more and more NO functions in the body. Accordingly, the importance of NO synthetase for regulating various body functions is constantly increasing, and therefore, the importance of various inhibitors and modulators of this enzyme for the treatment of diseases associated with impaired functions is also increasing. In the general case, we can say that nitric oxide (II) is involved:

1) в регулировании тонуса гладкой мускулатуры, что приводит к расслаблению\сокращению и, следовательно, к расширению\сжатию кровеносных сосудов (сердечно-сосудистые заболевания, а также различные нарушения функционирования половых органов) и кишечника (желудочно-кишечные заболевания);1) in regulating the tone of smooth muscles, which leads to relaxation \ reduction and, consequently, to the expansion / contraction of blood vessels (cardiovascular diseases, as well as various disorders of the functioning of the genital organs) and intestines (gastrointestinal diseases);

2) в функционировании всех фагоцитирующих клеток организма, которые необходимы для борьбы организма с микробами и инородными телами. NO опосредует воспалительные процессы и необходим при формировании всех связанных с этим ответов;2) in the functioning of all phagocytic cells of the body, which are necessary for the body to fight microbes and foreign bodies. NO mediates inflammatory processes and is necessary in the formation of all related responses;

3) в нейропередаче (при передаче сигнала между нейронами, в том числе и некоторых структур головного мозга). Воздействие на этот процесс приводит к возможности облегчить течение эпилептических припадков и последствия инсультов, регулировать ощущение боли, продолжительность сна и т.д.3) in neurotransmission (when transmitting a signal between neurons, including some structures of the brain). Exposure to this process leads to the possibility of alleviating the course of epileptic seizures and the effects of strokes, regulating the sensation of pain, duration of sleep, etc.

Предлагаемые вещества, новые производные хинолона-2, а именно амино- и гидрокси-производные фенил-3-аминометил-хинолона-2, позиционируются как ингибиторы так называемой индуцибельной формы NO-синтетазы, отвечающей за генерацию NO в основном в фагоцитирующих клетках. Созданные на основе этих веществ лекарственные средства могут быть использованы для лечения болезней, таких как ревматоидный артрит, астма и им подобные. В мире существуют лекарственные средства, применяемые при этих заболеваниях, в том числе и основанные на действии ингибиторов NO-синтетазы. Однако большинство существующих ингибиторов этого фермента отличаются недостаточной селективностью по отношению к различным его изоформам, что приводит к развитию разнообразных побочных эффектов при применении лекарственных препаратов на их основе.The proposed substances, new derivatives of quinolone-2, namely amino and hydroxy derivatives of phenyl-3-aminomethyl-quinolone-2, are positioned as inhibitors of the so-called inducible form of NO synthetase, which is responsible for the generation of NO mainly in phagocytic cells. Medicines created on the basis of these substances can be used to treat diseases such as rheumatoid arthritis, asthma and the like. In the world there are drugs used for these diseases, including those based on the action of NO synthase inhibitors. However, most of the existing inhibitors of this enzyme are not very selective in relation to its various isoforms, which leads to the development of various side effects when using drugs based on them.

В настоящей заявке описаны способы синтеза заявленных структур, учитывая особенности строения конечных соединений. Структурные аналоги предложенных веществ описаны в научно-технической и патентной литературе. Например, в патенте US №5874472 боковая цепь аргинина модифицируется путем включения пяти- или шестичленного ароматического или гетероароматического циклов (тиофен, бензол, пиридин и т.д). Приведенные данные по активности в отношении NO-синтетазы, выделенной из разных источников, показывают активность на уровне Ki 0,5-50 и выше нМ. Данные по токсичности отсутствуют.This application describes methods for the synthesis of the claimed structures, taking into account the structural features of the final compounds. Structural analogues of the proposed substances are described in the scientific, technical and patent literature. For example, in US patent No. 5874472, the side chain of arginine is modified by the inclusion of five- or six-membered aromatic or heteroaromatic rings (thiophene, benzene, pyridine, etc.). The data on activity against NO synthetase isolated from various sources show activity at Ki levels of 0.5-50 and higher nM. No toxicity data available.

Среди других запатентованных соединений, проявляющих активность по отношению к NO-синтетазе без указания ее конкретных значений, необходимо отметить заявку JP №10-120654, в которой описаны производные 4-метил-3,4-дегидро-2-иминопиперидина.Among other patented compounds exhibiting activity against NO synthetase without specifying its specific values, JP 10-120654, which describes 4-methyl-3,4-dehydro-2-iminopiperidine derivatives, is to be noted.

Данные по активности, встречающиеся среди производных хинолона-2, следующие: иммуносупрессанты, противовоспалительные и противоаллергические препараты [патент US №6509352]; вещества, применяемые для лечения гипертонии, ишемии, инфаркта миокарда, стенокардии и др. [патент RU №2167874]; антиаллергические и противоастматические вещества [заявка JP №58-225065]; вещества, применяемые для лечения различных форм эпилепсии, болезни Альцгеймера, шизофрении и склероза [патенты US №№5536709, 5646132], антиконвульсанты и подобные им вещества [заявка RU №95109098]. В патентах US №№6509352 и 6605616 описаны производные хинолина, представляющие собой амиды 4-оксо-хинол-2-он-3-карбоновых кислот на ароматических аминах, содержащие обязательно при атоме азота метильный заместитель. Соединения, заявленные в настоящем изобретении, представляют собой вторичные амины, в то время как соединения, описанные в указанных патентах, являются третичными амидами. Это коренное отличие обусловливает различие методик синтеза и физико-химических свойств получаемых соединений. Кроме того, в заявленных соединениях заместителем в положении 4 хинолиного кольца является Н в отличие от аклокси-заместителя (-OR₄) в этом же положении у известных соединений, описанных в вышеуказанных патентах. Известные соединения исследовались в качестве ингибиторов острого экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. В этих патентах отсутствуют какие-либо упоминания об активности описываемых в них соединений в качестве ингибиторов NO-синтетазы. Таким образом, можно сделать вывод о том, что предлагаемые соединения и обнаруженная высокая биологическая активность в отношении NO-синтетазы из научной технической и патентной литературы не известны.The activity data found among quinolone-2 derivatives are as follows: immunosuppressants, anti-inflammatory and anti-allergic drugs [US patent No. 6509352]; substances used to treat hypertension, ischemia, myocardial infarction, angina pectoris, etc. [patent RU No. 2167874]; anti-allergic and anti-asthmatic substances [JP application No. 58-225065]; substances used to treat various forms of epilepsy, Alzheimer's disease, schizophrenia and sclerosis [US patent No. 5536709, 5646132], anticonvulsants and the like [application RU No. 95109098]. In patents US No. 6509352 and 6605616 described derivatives of quinoline, which are amides of 4-oxo-quinol-2-one-3-carboxylic acids on aromatic amines, necessarily containing a methyl substituent at the nitrogen atom. The compounds of the present invention are secondary amines, while the compounds described in these patents are tertiary amides. This fundamental difference causes a difference in the synthesis methods and the physicochemical properties of the obtained compounds. In addition, in the claimed compounds, the substituent at position 4 of the quinoline ring is H, unlike the acloxy substituent (-OR ₄ ) at the same position in the known compounds described in the above patents. Known compounds have been investigated as inhibitors of acute experimental autoimmune encephalomyelitis. In these patents, there is no mention of the activity of the compounds described therein as inhibitors of NO synthetase. Thus, we can conclude that the proposed compounds and the detected high biological activity against NO synthetase are not known from the scientific technical and patent literature.

Задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является получение амино- и гидрокси-производных фенил-3-аминометил-хинолона-2, обладающих значительно более высокой активностью (IC₅₀ 1-10 нМ), а также более высокой селективностью по отношению к соответствующей изоформе фермента (NO-синтетазы), мало токсичных для организма человека при не выявленных побочных эффектах.The problem to which the present invention is directed, is to obtain amino and hydroxy derivatives of phenyl-3-aminomethyl-quinolone-2, with significantly higher activity (IC ₅₀ 1-10 nm), as well as higher selectivity with respect to the corresponding isoform of the enzyme (NO synthetase), which are slightly toxic to the human body with no side effects detected.

Исходя из вышеизложенного, в данном изобретении предлагаются новые ингибиторы аргининового сайта индуцибельной NO-синтетазы, не влияющие на ее эндотелиальную форму в физиологически допустимом диапазоне концентраций. В описании настоящей заявки представлены методика ингибирования превращения аргинина в оксид азота под действием индуцибельной формы NO-синтетазы, то есть концентрация описанных ниже ингибиторов, достаточная для эффективного ингибирования фермента в физиологических условиях, условия их введения, а также методика ингибирования избыточного превращения аргинина в оксид азота при таких состояниях, как патологически пониженное кровяное давление, септический шок или аутоиммунные нарушения, способы их введения и дозировки этих ингибиторов, достаточные для достижения терапевтического эффекта.Based on the foregoing, the present invention provides new inhibitors of the arginine site of inducible NO synthetase that do not affect its endothelial form in a physiologically acceptable concentration range. The description of the present application provides a method for inhibiting the conversion of arginine to nitric oxide under the action of the inducible form of NO synthetase, that is, a concentration of the inhibitors described below that is sufficient for effective inhibition of the enzyme under physiological conditions, the conditions for their administration, and a method for inhibiting the excessive conversion of arginine to nitric oxide in conditions such as pathologically low blood pressure, septic shock or autoimmune disorders, methods for their administration and dosage of these inhibitors Sufficient to achieve a therapeutic effect.

Поставленная задача решается тем, что предложенные амино-производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 имеют общую формулу (I):The problem is solved in that the proposed amino derivatives of phenyl-3-aminomethyl-quinolone-2 have the general formula (I):

где:Where:

R1, R2, R3, R4 независимо являются одинаковыми или различными, причемR1, R2, R3, R4 are independently the same or different, moreover

R1 выбран из Н, Alk, OAlk, Cl, Br, NO₂, NH₂;R1 is selected from H, Alk, OAlk, Cl, Br, NO ₂ , NH ₂ ;

R2 выбран из H, Alk, OAlk, F, OCF₃, ОС₆Н₅;R2 is selected from H, Alk, OAlk, F, OCF ₃ , OC ₆ H ₅ ;

R3 выбран из Н, Alk, OAlk, SCH₃;R3 is selected from H, Alk, OAlk, SCH ₃ ;

R4 выбран из H, Alk, OAlk, Cl, Br, CH₂C₆H₅, NO₂,R4 is selected from H, Alk, OAlk, Cl, Br, CH ₂ C ₆ H ₅ , NO ₂ ,

илиor

R3, R4 выбраны из (CH₂)₃, ОСН₂О, ОСН₂СН₂О;R3, R4 are selected from (CH ₂ ) ₃ , OCH ₂ O, OCH ₂ CH ₂ O;

R5=Н или Alk;R5 = H or Alk;

R6, R7, R9 являются Н;R6, R7, R9 are H;

R8 выбран из Н или из следующих заместителей:R8 is selected from H or from the following substituents:

Поставленная задача также решается тем, что гидрокси-производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 имеют общую формулу (2):The problem is also solved by the fact that the hydroxy derivatives of phenyl-3-aminomethyl-quinolone-2 have the general formula (2):

где:Where:

R2 выбран из H, Alk, OAlk, F, OCF₃, OC₆H₅;R2 is selected from H, Alk, OAlk, F, OCF ₃ , OC ₆ H ₅ ;

R4 выбран из H, Alk, OAlk, Cl, Br, СН₂С₆Н₅, NO₂;R4 is selected from H, Alk, OAlk, Cl, Br, CH ₂ C ₆ H ₅ , NO ₂ ;

илиor

R3, R4 выбраны из (СН₂)₃, ОСН₂О, ОСН₂CH₂О;R3, R4 are selected from (CH ₂ ) ₃ , OCH ₂ O, OCH ₂ CH ₂ O;

R5=Н или Alk:R5 = H or Alk:

по меньшей мере, один изat least one of

R6, R7, R8 или R9 является ОН, при этом остальные представляют собой Н.R6, R7, R8 or R9 is OH, with the rest being N.

Поставленная задача решается способами получения предложенных амино- и гидрокси-производных фенил-3-аминометил-хинолона-2, имеющих вышеуказанные общие формулы, а также биологически активными соединениями и фармацевтической композицией на их основе.The problem is solved by methods for producing the proposed amino and hydroxy derivatives of phenyl-3-aminomethyl-quinolone-2 having the above general formulas, as well as biologically active compounds and a pharmaceutical composition based on them.

Синтез предложенных соединений, имеющих общую формулу (1), осуществляют путем взаимодействия соответствующих замещенных 2-хинолон-3-карбальдегидов с соответствующими замещенными п-фенилендиамина с последующим восстановлением образующихся оснований Шиффа. Синтез предложенных соединений, имеющих общую формулу (2), осуществляют путем взаимодействия соответствующих замещенных 2-хинолон-3-карбальдегидов с анизидинами, восстановления образующихся оснований Шиффа с образованием алкиловых эфиров в результате такого восстановления и их последующего расщепления кислотами Льюиса.The synthesis of the proposed compounds having the general formula (1) is carried out by reacting the corresponding substituted 2-quinolone-3-carbaldehydes with the corresponding substituted p-phenylenediamine, followed by reduction of the resulting Schiff bases. The synthesis of the proposed compounds having the general formula (2) is carried out by reacting the corresponding substituted 2-quinolone-3-carbaldehydes with anisidines, reducing the resulting Schiff bases with the formation of alkyl esters as a result of such reduction and their subsequent cleavage with Lewis acids.

Более подробно, синтез соответствующих замещенных 2-хинолон-3-карбальдегидов проводят в несколько стадий по следующей схеме:In more detail, the synthesis of the corresponding substituted 2-quinolone-3-carbaldehydes is carried out in several stages according to the following scheme:

Сначала из анилинов (для упрощения заместители на схеме не показаны) синтезируют соответствующие замещенные ацетанилиды. Затем полученный ацетанилид добавляют к формилирующей смеси Вильсмейера, полученной в результате прикапывания POCl₃ к диметилформамиду. Возможны два режима на этой стадии: с охлаждением реакционной смеси (пример 1) или с ее нагревом до 50°С (пример 3). В качестве ацетанилидов по указанной методике подходят соединения, содержащие электрондонорные заместители в бензольном кольце либо слабые электроноакцепторные заместители (выход в данном случае значительно снижается). Ход реакции в случае мета-замещенных ацетанилидов идет региоселективно с образованием практически одного изомера (7-замещенных хинолинов). Реакционную смесь выдерживают, после чего плавно поднимают температуру до 90-100°С. Время реакции колеблется от 8 до 24 часов. Выделение продуктов реакции 2-хлор-хинолин-3-карбальдегидов осуществляется путем гидролиза реакционной смеси в большом избытке мелкоизмельченного льда (на 100 мл реакционной смеси берется не менее 1 кг льда). Выпавшие при гидролизе продукты реакции используется чаще всего без дополнительной очистки, однако при необходимости их можно перекристаллизовать из ацетона, хлороформа либо из этилацетата.First, the corresponding substituted acetanilides are synthesized from anilines (to simplify the substituents in the diagram). Then, the obtained acetanilide is added to the Vilsmeier formative mixture obtained by dropping POCl ₃ to dimethylformamide. Two modes are possible at this stage: with cooling the reaction mixture (example 1) or with its heating to 50 ° C (example 3). Compounds containing electron-donating substituents in the benzene ring or weak electron-withdrawing substituents are suitable as acetanilides by the indicated procedure (the yield in this case is significantly reduced). The reaction in the case of meta-substituted acetanilides is regioselective with the formation of almost one isomer (7-substituted quinolines). The reaction mixture is maintained, after which the temperature is gradually raised to 90-100 ° C. The reaction time ranges from 8 to 24 hours. The reaction products of 2-chloro-quinoline-3-carbaldehydes are isolated by hydrolysis of the reaction mixture in a large excess of finely divided ice (at least 1 kg of ice is taken per 100 ml of the reaction mixture). The reaction products precipitated during hydrolysis are most often used without additional purification; however, if necessary, they can be recrystallized from acetone, chloroform, or from ethyl acetate.

Заключительной стадией синтеза замещенных 2-хинолон-3-карбальдегидов является гидролиз соответствующих 2-хлор-хинолин-3-карбальдегидов путем их кипячения в водной уксусной кислоте (порядка 80-90%) (пример 2). Время реакции колеблется от 4 до 12 часов. Продукт реакции чаще всего выкристаллизовывается по мере протекания реакции (либо при охлаждении реакционной смеси). При необходимости полученные продукты можно почистить путем перекристаллизации из уксусной кислоты или диметилформамида.The final step in the synthesis of substituted 2-quinolone-3-carbaldehydes is the hydrolysis of the corresponding 2-chloro-quinoline-3-carbaldehydes by boiling them in aqueous acetic acid (about 80-90%) (example 2). The reaction time ranges from 4 to 12 hours. The reaction product most often crystallizes as the reaction proceeds (or when the reaction mixture is cooled). If necessary, the resulting products can be cleaned by recrystallization from acetic acid or dimethylformamide.

Соответствующие замещенные п-фенилендиамина получают в две стадии по следующей схеме:The corresponding substituted p-phenylenediamine is obtained in two stages according to the following scheme:

В качестве исходного соединения используют 4-хлорнитробензол. На первой стадии в результате реакции нуклеофильного замещения получают соответствующие N,N-дизамещенные п-нитробензола при 80-100°С (пример 43). Реакцию чаще всего проводят с избытком соответствующего амина или в среде самого вторичного амина либо в среде диметилформамида (пример 61) или иного растворителя (ацетонитрила, диоксана и др.) в присутствии неорганического основания (поташ, сода и др.). Очистку полученного нитросоединения осуществляют перекристаллизацией или методом колоночной хроматографии на силикагеле.As the starting compound, 4-chloronitrobenzene is used. In the first stage, the corresponding N, N-disubstituted p-nitrobenzene at 80-100 ° C is obtained as a result of nucleophilic substitution reaction (Example 43). The reaction is most often carried out with an excess of the corresponding amine either in the medium of the secondary amine itself or in the medium of dimethylformamide (example 61) or another solvent (acetonitrile, dioxane, etc.) in the presence of an inorganic base (potash, soda, etc.). Purification of the obtained nitro compound is carried out by recrystallization or by column chromatography on silica gel.

На второй стадии восстанавливают полученные нитропроизводные с применением любых доступных восстанавливающих реагентов (каталитический гидрогенолиз (пример 44), восстановление гидразин-гидратом в присутствии никеля Ренея (пример 72), железом в соляной кислоте, хлоридом олова и др.). Полученный амин либо перекристаллизовывают, либо чистят путем колоночной хроматографии на силикагеле. Подобные амины чаще всего не стойкие и быстро окисляются кислородом воздуха. Поэтому необходимы тщательные условия их хранения либо использовать их в дальнейших синтезах сразу же после получения.In the second stage, the obtained nitro derivatives are reduced using any available reducing reagents (catalytic hydrogenolysis (example 44), reduction with hydrazine hydrate in the presence of Raney nickel (example 72), iron in hydrochloric acid, tin chloride, etc.). The resulting amine is either recrystallized or purified by silica gel column chromatography. Such amines are most often unstable and are rapidly oxidized by atmospheric oxygen. Therefore, careful storage conditions are necessary or to use them in further syntheses immediately after receipt.

Целевые продукты - амино-производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 получают по следующей схеме:The target products - amino derivatives of phenyl-3-aminomethyl-quinolone-2 receive according to the following scheme:

В качестве исходных соединений используют соответствующие замещенные 2-хинолон-3-карбальдегидов и п-фенилендиамина, полученные по вышеприведенным схемам (I) и (II).As starting compounds, the corresponding substituted 2-quinolone-3-carbaldehydes and p-phenylenediamine obtained according to the above schemes (I) and (II) are used.

Основания Шиффа и соответствующие гидроксиенамины как один из возможных интермедиатов, образующиеся в результате реакции, восстанавливают с получением целевых продуктов. Возможно промежуточное выделение оснований Шиффа. В этом случае реакцию чаще всего проводят либо в диоксане, либо в диметилформамиде при температуре порядка 100°С. Полученное основание Шиффа без дальнейшей очистки восстанавливают боргидридом натрия в спирте (метанол, этанол).Schiff bases and the corresponding hydroxyenamines, as one of the possible intermediates resulting from the reaction, are reduced to obtain the desired products. Perhaps an intermediate allocation of Schiff bases. In this case, the reaction is most often carried out either in dioxane or in dimethylformamide at a temperature of about 100 ° C. The resulting Schiff base is reduced without further purification with sodium borohydride in alcohol (methanol, ethanol).

В случае синтеза без промежуточного выделения основания Шиффа реакцию проводят в инертном растворителе (ацетонитрил, дихлорэтан и др.). Первоначально в течение некоторого времени (около 1 часа) проводят реакцию между альдегидом и первичным амином при слабом нагревании. В дальнейшем в реакционную массу порциями при эффективном перемешивании добавляют триацетоксиборгидрид натрия или цианборгидрид натрия (пример 73). В случае необходимости добавляют небольшое количество уксусной кислоты. По окончании протекания реакции смесь разбавляют водным раствором соды (поташ). Органический слой отделяют, сушат. Полученные целевые продукты перекристаллизовывают либо чистят методом колоночной хроматографии на силикагеле.In the case of synthesis without intermediate isolation of the Schiff base, the reaction is carried out in an inert solvent (acetonitrile, dichloroethane, etc.). Initially, a reaction between the aldehyde and the primary amine is carried out for some time (about 1 hour) with gentle heating. Subsequently, sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride is added in portions with effective stirring in the reaction mass (example 73). If necessary, add a small amount of acetic acid. At the end of the reaction, the mixture is diluted with an aqueous solution of soda (potash). The organic layer was separated, dried. The obtained target products are recrystallized or purified by column chromatography on silica gel.

Проведение синтеза с промежуточным выделением оснований Шиффа или без их выделения обусловлено только с точки зрения удобства и целесообразности. Например, если образующиеся основания Шиффа являются нестабильным, то, очевидно, их выделение нецелесообразно. С другой стороны, если для дальнейшего синтеза необходима дополнительная очистка оснований Шиффа, их выделение является желательным.The synthesis with intermediate isolation of Schiff bases or without their allocation is due only from the point of view of convenience and expediency. For example, if the Schiff bases formed are unstable, then, obviously, their isolation is impractical. On the other hand, if further synthesis requires additional purification of Schiff bases, their isolation is desirable.

Целевые продукты - гидрокси-производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 получают по следующей схеме:Target products - hydroxy-derivatives of phenyl-3-aminomethyl-quinolone-2 receive according to the following scheme:

В этом случае в качестве исходных соединений используют соответствующие замещенные 2-хинолон-3-карбальдегидов, полученные по вышеприведенной схеме, и анизидины. В результате восстановления оснований Шиффа получают не целевой продукт, а соответствующие алкиловые эфиры, которые расщепляют кислотами Льюиса с получением целевого продукта, содержащего свободную гидроксильную группу в бензольном кольце. В зависимости от исходного анизидина возможно получение целевого продукта с несколькими гидроксильными группами в положениях 6, 7, 8, 9. Для синтеза можно использовать анизидины, синтезированные известными способами или выпускаемые промышленностью. В качестве кислоты Льюиса применяют трибромид бора (пример 128). Реакцию осуществляют при сильно отрицательных температурах (~-50°С) в инертных растворителях типа хлористого метилена. По окончании реакции смесь разлагают абсолютизированным метанолом. Полученные вещества чаще всего перекристаллизовывают из подходящего растворителя.In this case, the corresponding substituted 2-quinolone-3-carbaldehydes obtained according to the above scheme and anisidines are used as starting compounds. As a result of the Schiff base reduction, it is not the target product that is obtained, but the corresponding alkyl esters, which are cleaved with Lewis acids to obtain the target product containing a free hydroxyl group in the benzene ring. Depending on the starting anisidine, it is possible to obtain the target product with several hydroxyl groups at positions 6, 7, 8, 9. Anisidines synthesized by known methods or commercially available can be used for synthesis. As the Lewis acid, boron tribromide is used (Example 128). The reaction is carried out at very low temperatures (~ -50 ° C) in inert solvents such as methylene chloride. At the end of the reaction, the mixture is decomposed with absolute methanol. The resulting substances are most often recrystallized from a suitable solvent.

Изобретение демонстрируется на следующих примерах.The invention is illustrated by the following examples.

В примерах 1-42 показано получение различных карбальдегидов в соответствии со схемой (I). Эти примеры отличаются использованием различных исходных реагентов для различных целевых продуктов, соответствующих общей формуле (1).Examples 1-42 show the preparation of various carbaldehydes in accordance with scheme (I). These examples are distinguished by the use of different starting reagents for various target products corresponding to the general formula (1).

Пример 1.Example 1

Синтез 2-хлор-6-метилхинолин-3-карбальдегида (I).Synthesis of 2-chloro-6-methylquinoline-3-carbaldehyde (I).

К формилирующей смеси Вильсмейера, полученной посредством прикапывания с одновременным охлаждением 170 мл (1.75 моль) POCl₃ к 60 мл (0.75 моль) диметилформамида, прибавляют небольшими порциями при одновременном интенсивном перемешивании и охлаждении 37.3 г (0.25 моль) N-пара-толилацетанилида. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем плавно поднимают температуру реакционной смеси до 90-100°С и выдерживают в течение 8 часов. Далее реакционную смесь охлаждают и выливают на 1,5 кг мелко размельченного льда. По окончании гидролиза (не менее 2-3 часов) образовавшуюся суспензию фильтруют, осадок промывают водой до слабокислой или нейтральной реакции (рН>5). Получают 38 г (75%) продукта (I). Аналитически чистый образец выделяют путем перекристаллизации из ацетона или хлороформа. Т.пл. 127-128°С (лит. 124-125°С, этилацетат, [9]).To a Vilsmeier formulating mixture obtained by dropping with simultaneous cooling of 170 ml (1.75 mol) of POCl ₃ to 60 ml (0.75 mol) of dimethylformamide, 37.3 g (0.25 mol) of N-para-tolylacetanilide are added in small portions while vigorous stirring and cooling. The reaction mixture was kept at room temperature for 1 hour and then the temperature of the reaction mixture was gradually raised to 90-100 ° C and held for 8 hours. Next, the reaction mixture is cooled and poured onto 1.5 kg of finely divided ice. After hydrolysis (at least 2-3 hours), the resulting suspension is filtered, the precipitate is washed with water until slightly acidic or neutral (pH> 5). 38 g (75%) of product (I) are obtained. An analytically pure sample is isolated by recrystallization from acetone or chloroform. Mp 127-128 ° C (lit. 124-125 ° C, ethyl acetate, [9]).

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.4 (3Н, с), 7.8 (1H, д, J=8.5 Гц), 7.9 (1Н, д, J=8.5 Гц), 8.0 (1H, д, J=3.5 Гц), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.4 (3H, s), 7.8 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.9 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.0 (1H, d , J = 3.5 Hz), 8.8 (1H, s), 10.4 (1H, s).

Пример 2.Example 2

Синтез 6-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (II).Synthesis of 6-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (II).

2-Хлор-6-метилхинолин-3-карбальдегид (38 г, 0.185 моль), полученный в примере 1, растворяют в 250 мл смеси уксусная кислота - вода (соотношение 10:1), нагревают до кипения и кипятят 3-4 часа.2-Chloro-6-methylquinoline-3-carbaldehyde (38 g, 0.185 mol) obtained in Example 1 is dissolved in 250 ml of a mixture of acetic acid - water (10: 1 ratio), heated to boiling and boiled for 3-4 hours.

По окончании реакции из кипящего раствора начинает выпадать осадок продукта (II). Реакционную смесь охлаждают, осадок фильтруют, промывают смесью спирт-вода, затем водой до удаления остатков уксусной кислоты. Выделяют 22 г (65%) продукта (II). Аналитически чистый образец получают путем перекристаллизации из диметилформамида. Т.пл. 310-312°С (лит. 275°С, уксусная кислота, [10]).At the end of the reaction, a precipitate of the product (II) begins to precipitate from the boiling solution. The reaction mixture is cooled, the precipitate is filtered, washed with a mixture of alcohol-water, then with water to remove residual acetic acid. 22 g (65%) of product (II) are isolated. An analytically pure sample is obtained by recrystallization from dimethylformamide. Mp 310-312 ° C (lit. 275 ° C, acetic acid, [10]).

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.2 (3Н, с), 7.2 (1H, д, J=8.5 Гц), 7.5 (1H, д, J=8.5 Гц), 7.6 (1Н, д, J=3.5 Гц), 8.5 (1Н, с), 10.1 (1Н, с), 12.0 (1H, уширенный пик).H-NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.2 (3H, s), 7.2 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.5 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.6 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.5 (1H, s), 10.1 (1H, s), 12.0 (1H, broad peak).

Пример 3.Example 3

Синтез 2-хлор-8-метилхинолин-3-карбальдегида (III).Synthesis of 2-chloro-8-methylquinoline-3-carbaldehyde (III).

Формилирующую смесь готовят согласно примеру 1 и при температуре около 50°С прибавляют небольшими порциями 37.3 г (0.25 моль) N-орто-толилацетанилида. Полученную реакционную смесь выдерживают при указанной температуре в течение 1 часа, затем плавно поднимают температуру реакционной смеси до 90-100°С и выдерживают в течение 24 часа. Далее реакционную смесь охлаждают и выливают на 1,5 кг мелко размельченного льда. По окончании гидролиза (не менее 2-3 часов) образовавшуюся суспензию отфильтровывают, промывают водой до слабокислой или нейтральной реакции (рН>5). Выделяют 28 г (54%) продукта (III). Аналитически чистый образец получают перекристаллизацией из ацетона или хлороформа. Т.пл. 134-136°С (лит. 137-138°С, этилацетат, [9]).The formulating mixture is prepared according to Example 1, and at a temperature of about 50 ° C. 37.3 g (0.25 mol) of N-ortho-tolyl acetanilide are added in small portions. The resulting reaction mixture was kept at this temperature for 1 hour, then the temperature of the reaction mixture was gradually raised to 90-100 ° C and held for 24 hours. Next, the reaction mixture is cooled and poured onto 1.5 kg of finely divided ice. After hydrolysis (at least 2-3 hours), the resulting suspension is filtered off, washed with water until slightly acidic or neutral (pH> 5). 28 g (54%) of product (III) are isolated. An analytically pure sample is obtained by recrystallization from acetone or chloroform. Mp 134-136 ° C (lit. 137-138 ° C, ethyl acetate, [9]).

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.6 (3Н, с), 7.6 (1H, т, J=8.5 Гц), 7.9 (1Н, д, J=8.5 Гц), 8.0 (1H, д, J=8.5 Гц), 8.9 (1H, с), 10.2 (1H, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.6 (3H, s), 7.6 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.9 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.0 (1H, d , J = 8.5 Hz), 8.9 (1H, s), 10.2 (1H, s).

Пример 4.Example 4

Синтез 8-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (IV).Synthesis of 8-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (IV).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (III). Получают 26.5 г (74%) продукта (IV). Т.пл 299-300°С.Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (III). 26.5 g (74%) of product (IV) are obtained. Mp 299-300 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.4 (3Н, с); 7.1 (1H, т, J=8.5 Гц); 7.5 (1H, д, J=8.5 Гц); 7.7 (1Н, д, J=8.5 Гц); 8.5 (1Н, с); 10.1 (1Н, с); 11.0 (1H, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.4 (3H, s); 7.1 (1H, t, J = 8.5 Hz); 7.5 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.7 (1H, d, J = 8.5 Hz); 8.5 (1H, s); 10.1 (1H, s); 11.0 (1H, broad peak).

Пример 5.Example 5

Синтез 2-хлор-7-метилхинолин-3-карбальдегида (V).Synthesis of 2-chloro-7-methylquinoline-3-carbaldehyde (V).

Проводят по методике, приведенной в примере 1. Получают 42 г (82%) продукта (V). Т.пл. 143-144°С (лит. 144-145°С, этилацетат, [9]).Conducted according to the methodology described in example 1. Receive 42 g (82%) of product (V). Mp 143-144 ° C (lit. 144-145 ° C, ethyl acetate, [9]).

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.4 (3Н, с), 7.6 (1H, д, J=8.5 Гц), 7.7 (1H, д, J=3.5 Гц), 8.2 (1H, д, J=8.5 Гц), 8.9 (1H, с), 10.4 (1H, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.4 (3H, s), 7.6 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.7 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.2 (1H, d , J = 8.5 Hz), 8.9 (1H, s), 10.4 (1H, s).

Пример 6.Example 6

Синтез 7-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (VI).Synthesis of 7-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (VI).

Проводят по методике, приведенной в примере 2. Получают 24.5 г (78%) целевого продукта. Т.пл. 296-297°С.Conducted according to the methodology described in example 2. Receive 24.5 g (78%) of the target product. Mp 296-297 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.2 (3Н, с); 6.9 (1H, д, J=8.5 Гц); 7.1 (1H, с); 7.7 (1H, д, J=8.5 Гц); 8.2 (1H, с); 10.1 (1H, с); 12.0 (1H, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.2 (3H, s); 6.9 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.1 (1H, s); 7.7 (1H, d, J = 8.5 Hz); 8.2 (1H, s); 10.1 (1H, s); 12.0 (1H, broad peak).

Пример 7.Example 7

Синтез 2-хлор-6-этоксихинолин-3-карбальдегида (VII).Synthesis of 2-chloro-6-ethoxyquinoline-3-carbaldehyde (VII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3. Получают 36 г (60%) целевого продукта. Т.пл. 168-170°С.Conducted according to the methodology described in example 3. Receive 36 g (60%) of the target product. Mp 168-170 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.3 (3Н, т, J=7.5 Гц), 4.2 (2Н, q, J=7.5 Гц), 7.6 (3Н, м), 7.9 (1H, д, J=8.5 Гц), 8.8 (1Н, с), 10.4 (1H, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.3 (3Н, t, J = 7.5 Hz), 4.2 (2Н, q, J = 7.5 Hz), 7.6 (3Н, m), 7.9 (1H, d , J = 8.5 Hz), 8.8 (1H, s), 10.4 (1H, s).

Пример 8.Example 8

Синтез 6-этокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (VIII).Synthesis of 6-ethoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (VIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (VII). Получают 25 г (73%) продукта (VIII). Т.пл. 298-300°С (с разл.).Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (VII). 25 g (73%) of product (VIII) are obtained. Mp 298-300 ° C (decomp.).

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.1 (3Н, т, J=7.5 Гц); 4.0 (2Н, кв, J=7.5 Гц); 7.2 (2Н, м); 7.4 (1H, с); 8.4 (1H, с); 10.1 (1H, с); 12.0 (1H, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.1 (3H, t, J = 7.5 Hz); 4.0 (2H, q, J = 7.5 Hz); 7.2 (2H, m); 7.4 (1H, s); 8.4 (1H, s); 10.1 (1H, s); 12.0 (1H, broad peak).

Пример 9.Example 9

Синтез 2-хлор-5,8-диметилхинолин-3-карбальдегида (IX).Synthesis of 2-chloro-5,8-dimethylquinoline-3-carbaldehyde (IX).

Проводят по методике, приведенной в примере 3. Получают 30 г (55%) целевого продукта. Т.пл. 184-185°С.Conducted according to the methodology described in example 3. Obtain 30 g (55%) of the target product. Mp 184-185 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.6 (3Н, с), 2.7 (3Н, с), 7.4 (1H, д, J=8.5 Гц), 7.7 (1H, д, J=8.5 Гц), 8.8 (1Н, с), 10.4 (1Н, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.6 (3H, s), 2.7 (3H, s), 7.4 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.7 (1H, d, J = 8.5 Hz ), 8.8 (1H, s), 10.4 (1H, s).

Пример 10.Example 10

Синтез 5,8-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (X).Synthesis of 5.8-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (X).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (IX). Получают 26.5 г (74%) продукта (X). Т.пл. 297-298°С.Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (IX). 26.5 g (74%) of product (X) are obtained. Mp 297-298 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.2 (3Н, с); 2.5 (3Н, с); 6.9 (1H, д, J=8.5 Гц); 7.2 (1H, д, J=8.5 Гц); 8.5 (1H, с); 10.1 (1H, с); 11.1 (1H, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.2 (3H, s); 2.5 (3H, s); 6.9 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.2 (1H, d, J = 8.5 Hz); 8.5 (1H, s); 10.1 (1H, s); 11.1 (1H, broad peak).

Пример 11.Example 11

Синтез 2-хлор-7-метоксихинилин-3-карбальдегида (XI).Synthesis of 2-chloro-7-methoxyquiniline-3-carbaldehyde (XI).

Проводят по методике, приведенной в примере 1. Выход 45 г (81%). Т.пл. 187-189°С (лит. 197-198°С, этилацетат, [9]).Conducted according to the methodology described in example 1. Yield 45 g (81%). Mp 187-189 ° C (lit. 197-198 ° C, ethyl acetate, [9]).

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.8 (3Н, с), 7.3 (3Н, м), 8.1 (1H, д, J=8.5 Гц), 8.8 (1H, с), 10.4 (1H, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 3.8 (3Н, s), 7.3 (3Н, m), 8.1 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.8 (1H, s), 10.4 (1H , from).

Пример 12.Example 12

Синтез 7-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XII).Synthesis of 7-methoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (XII).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (XI). Получают 22 г (64%) продукта (XII). Т.пл. 286-288°С.Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (XI). 22 g (64%) of product (XII) are obtained. Mp 286-288 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.8 (3Н, с), 6.7 (1H, д, J=3.5 Гц), 6.8 (1Н. d/d, J=8.5 Гц / 3.5 Гц), 7.8 (1Н, д, J=8.5 Гц), 8.4 (1H, с), 10.2 (1Н, с), 12.0 (1H, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 3.8 (3H, s), 6.7 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.8 (1H. D / d, J = 8.5 Hz / 3.5 Hz), 7.8 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.4 (1H, s), 10.2 (1H, s), 12.0 (1H, broad peak).

Пример 13.Example 13

Синтез 2-хлор-6-этилхинолин-3-карбальдегида (XIII).Synthesis of 2-chloro-6-ethylquinoline-3-carbaldehyde (XIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 1. Получают 40 г (78%) продукта (XIII). Т.пл. 95-97°С.Conducted according to the methodology described in example 1. Receive 40 g (78%) of the product (XIII). Mp 95-97 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.2 (3Н, т, J=7.5 Гц); 2.9 (2Н, кв, J=7.5 Гц); 7.85 (1H, д/д, J=8.5 Гц / J=3.5 Гц); 7.95 (1H, д, J=8.5 Гц); 8.05 (1H, д, J=3.5 Гц); 8.9 (1H, с); 10.2 (1H, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.2 (3H, t, J = 7.5 Hz); 2.9 (2H, q, J = 7.5 Hz); 7.85 (1H, d / d, J = 8.5 Hz / J = 3.5 Hz); 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz); 8.05 (1H, d, J = 3.5 Hz); 8.9 (1H, s); 10.2 (1H, s).

Пример 14.Example 14

Синтез 6-этил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XIV).Synthesis of 6-ethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (XIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (XIII). Получают 24.5 г (78%) продукта (XIV). Т.пл. 240-241°С.Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (XIII). 24.5 g (78%) of product (XIV) are obtained. Mp 240-241 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.2 (3Н, т, J=7.5 Гц); 2.65 (2Н, кв, J=7.5 Гц); 7.3 (1H, д, J=8.5 Гц); 7.5 (1H, д/д, J=8.5 Гц / J=3.5 Гц); 7.7 (1H, д, J=3.5 Гц); 8.3 (1H, с); 10.2 (1H. с); 12.0 (1H, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.2 (3H, t, J = 7.5 Hz); 2.65 (2H, q, J = 7.5 Hz); 7.3 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.5 (1H, d / d, J = 8.5 Hz / J = 3.5 Hz); 7.7 (1H, d, J = 3.5 Hz); 8.3 (1H, s); 10.2 (1H. S); 12.0 (1H, broad peak).

Пример 15.Example 15

Синтез 2-хлор-7,8-диметилхинолин-3-карбальдегида (XV).Synthesis of 2-chloro-7,8-dimethylquinoline-3-carbaldehyde (XV).

Проводят по методике, приведенной в примере 1. Получают 40 г (75%) продукта (XV). Т.пл. 124-126°С.Conducted according to the methodology described in example 1. Receive 40 g (75%) of the product (XV). Mp 124-126 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.4 (3Н, с), 2.6 (3Н, с), 7.5 (1Н, д, J=8.5 Гц), 8.0 (1Н, д, J=8.5 Гц), 8.8 (1Н, с), 10.4 (1Н, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.4 (3Н, s), 2.6 (3Н, s), 7.5 (1Н, d, J = 8.5 Hz), 8.0 (1Н, d, J = 8.5 Hz ), 8.8 (1H, s), 10.4 (1H, s).

Пример 16.Example 16

Синтез 7,8-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XVI).Synthesis of 7,8-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (XVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (XV). Получают 26.5 г (74%) продукта (XVI). Т.пл. >330°С.Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (XV). 26.5 g (74%) of product (XVI) are obtained. Mp > 330 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.4 (3Н, с); 2.6 (3Н, с); 7.2 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.6 (1Н, д, J=8.5 Гц); 8.3 (1Н, с), 10.3 (1Н, с); 11.6 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.4 (3H, s); 2.6 (3H, s); 7.2 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.6 (1H, d, J = 8.5 Hz); 8.3 (1H, s), 10.3 (1H, s); 11.6 (1H, broad peak).

Пример 17.Example 17

Синтез 2-хлор-6,7-диметилхинолин-3-карбальдегида (XVII).Synthesis of 2-chloro-6,7-dimethylquinoline-3-carbaldehyde (XVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 1. Получают 39 г (70%) продукта (XVII). Т.пл. 164-166°С.Conducted according to the methodology described in example 1. Receive 39 g (70%) of the product (XVII). Mp 164-166 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.3 (3Н, с), 2.4 (3Н, с), 7.6 (1Н, с), 7.9 (1Н, с), 8.7 (1Н, с), 10.4 (1Н, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.3 (3H, s), 2.4 (3H, s), 7.6 (1H, s), 7.9 (1H, s), 8.7 (1H, s), 10.4 (1H, s).

Пример 18.Example 18

Синтез 6,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XVIII).Synthesis of 6,7-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (XVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (XVII). Получают 26.5 г (74%) продукта (XVIII). Т.пл. 236-238°С.Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (XVII). 26.5 g (74%) of product (XVIII) are obtained. Mp 236-238 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.3 (3Н, с), 2.4 (3Н, с), 7.1 (1Н, с), 7.5 (1Н, с), 8.2 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.0 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.3 (3H, s), 2.4 (3H, s), 7.1 (1H, s), 7.5 (1H, s), 8.2 (1H, s), 10.2 (1H, s), 12.0 (1H, broad peak).

Пример 19.Example 19

Синтез 6-хлор-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолин-7-карбальдегида (XIX).Synthesis of 6-chloro- [1,3] dioxolo [4,5-g] quinoline-7-carbaldehyde (XIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 1. Получают 40 г (72%) продукта (XIX). Т.пл. 188-190°С.Conducted according to the methodology described in example 1. Receive 40 g (72%) of the product (XIX). Mp 188-190 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 6.3 (2Н, с), 7.4 (1Н, с), 7.6 (1Н, с), 8.7 (1Н, с), 10.4 (1Н, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 6.3 (2H, s), 7.4 (1H, s), 7.6 (1H, s), 8.7 (1H, s), 10.4 (1H, s).

Пример 20.Example 20

Синтез 6-оксо-5,6-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолин-7-карбальдегида (XX).Synthesis of 6-oxo-5,6-dihydro [1,3] dioxolo [4,5-g] quinoline-7-carbaldehyde (XX).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (XIX). Получают 28 г (80%) продукта (XX). Т.пл. >300°С.Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (XIX). Obtain 28 g (80%) of product (XX). Mp > 300 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 6.1 (2Н, с), 6.6 (1Н, с), 7.6 (1Н, с), 8.6 (1H, с), 10.2 (1Н, с), 12.0 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 6.1 (2H, s), 6.6 (1H, s), 7.6 (1H, s), 8.6 (1H, s), 10.2 (1H, s), 12.0 (1H, broad peak).

Пример 21.Example 21

Синтез 7-хлор-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-g]хинолин-8-карбальдегида (XXI).Synthesis of 7-chloro-2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-g] quinoline-8-carbaldehyde (XXI).

Проводят по методике, приведенной в примере 1. Получают 42 г (73%) продукта (XXI). Т.пл.226-228°С.Conducted according to the methodology described in example 1. Receive 42 g (73%) of the product (XXI). Mp 226-228 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 4.1 (4Н, с), 7.5 (1Н, с), 8.0 (1Н, с), 8.5 (1Н, с), 10.5 (1Н, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 4.1 (4H, s), 7.5 (1H, s), 8.0 (1H, s), 8.5 (1H, s), 10.5 (1H, s).

Пример 22.Example 22

Синтез 7-оксо-6,7-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-g]хинолин-8-карбальдегида (XXII).Synthesis of 7-oxo-6,7-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-g] quinoline-8-carbaldehyde (XXII).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (XXI). Получают 28 г (80%) продукта (XXII). Т.пл. >300°С.Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (XXI). Obtain 28 g (80%) of product (XXII). Mp > 300 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 6.1 (2Н, с), 6.6 (1Н, с), 7.6 (1H, с), 8.6 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.0 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 6.1 (2H, s), 6.6 (1H, s), 7.6 (1H, s), 8.6 (1H, s), 10.2 (1H, s), 12.0 (1H, broad peak).

Пример 23.Example 23

Синтез 2-хлор-6,8-диметилхинолин-3-карбальдегида (XXIII).Synthesis of 2-chloro-6,8-dimethylquinoline-3-carbaldehyde (XXIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 3. Получают 35 г (65%) продукта (XXIII). Т.пл. 107-108°С (лит. 110-111°С, [12]).Conducted according to the methodology described in example 3. Receive 35 g (65%) of the product (XXIII). Mp 107-108 ° C (lit. 110-111 ° C, [12]).

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.4 (3Н, с), 2.6 (3Н, с), 7.6 (1Н, с), 7.7 (1Н, с), 8.7 (1Н, с), 10.4 (1Н, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.4 (3H, s), 2.6 (3H, s), 7.6 (1H, s), 7.7 (1H, s), 8.7 (1H, s), 10.4 (1H, s).

Пример 24.Example 24

Синтез 6,8-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXIV).Synthesis of 6,8-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (XXIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (XXIII). Получают 24.5 г (78%) продукта (XXIV). Т.пл. 299-301°С.Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (XXIII). 24.5 g (78%) of product (XXIV) are obtained. Mp 299-301 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.2 (3Н, с); 2.4 (3Н, с); 7.2 (1Н, с); 7.5 (1Н, с); 8.4 (1Н, с); 10.1 (1Н, с); 11.2 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.2 (3H, s); 2.4 (3H, s); 7.2 (1H, s); 7.5 (1H, s); 8.4 (1H, s); 10.1 (1H, s); 11.2 (1H, broad peak).

Пример 25.Example 25

Синтез 2-хлор-7-этоксихинолин-3-карбальдегида (XXV).Synthesis of 2-chloro-7-ethoxyquinoline-3-carbaldehyde (XXV).

Проводят по методике, приведенной в примере 3. Получают 36 г (60%) продукта (XXV). Т.пл. 166-167°С.Conducted according to the methodology described in example 3. Receive 36 g (60%) of the product (XXV). Mp 166-167 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.4 (3Н, т, J=7.5 Гц); 4.25 (2Н, кв, J=7.5 Гц); 7.2 (1Н, д/д, J=8.5/3.5 Гц); 7.4 (1Н, д, J=3.5 Гц); 8.1 (1Н, д, J=8.5 Гц); 8.9 (1Н, с); 10.1 (1Н, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.4 (3H, t, J = 7.5 Hz); 4.25 (2H, q, J = 7.5 Hz); 7.2 (1H, d / d, J = 8.5 / 3.5 Hz); 7.4 (1H, d, J = 3.5 Hz); 8.1 (1H, d, J = 8.5 Hz); 8.9 (1H, s); 10.1 (1H, s).

Пример 26.Example 26

Синтез 7-этокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXVI).Synthesis of 7-ethoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (XXVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (XXV). Получают 22 г (64%). Т.пл. 288-290°С.Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (XXV). 22 g (64%) are obtained. Mp 288-290 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.35 (3Н, т, J=7.5 Гц); 4.1 (2Н, кв, J=7.5 Гц); 6.8 (1Н, д, J=3.5 Гц); 6.9 (1Н, д/д, J=8.5/3.5 Гц); 7.8 (1Н, д, J=8.5 Гц); 8.2 (1Н, с); 10.1 (1Н, с); 12.0 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.35 (3H, t, J = 7.5 Hz); 4.1 (2H, q, J = 7.5 Hz); 6.8 (1H, d, J = 3.5 Hz); 6.9 (1H, d / d, J = 8.5 / 3.5 Hz); 7.8 (1H, d, J = 8.5 Hz); 8.2 (1H, s); 10.1 (1H, s); 12.0 (1H, broad peak).

Пример 27.Example 27

Синтез 2-хлор-5,7-диметилхинолин-3-карбальдегида (XXVII).Synthesis of 2-chloro-5,7-dimethylquinoline-3-carbaldehyde (XXVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 1. Получают 44 г (78%) продукта (XXVII). Т.пл. 96-98°С.Conducted according to the methodology described in example 1. Receive 44 g (78%) of the product (XXVII). Mp 96-98 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.5 (3Н, с), 2.7 (3Н, с), 7.4 (1Н, с), 7.6 (1Н, с), 8.8 (1Н, с), 10.4 (1Н, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.5 (3H, s), 2.7 (3H, s), 7.4 (1H, s), 7.6 (1H, s), 8.8 (1H, s), 10.4 (1H, s).

Пример 28.Example 28

Синтез 5,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXVIII).Synthesis of 5,7-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (XXVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (XXVII). Получают 24.5 г (78%) продукта (XXVIII). Т.пл. 253-254°С.Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (XXVII). 24.5 g (78%) of product (XXVIII) are obtained. Mp 253-254 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.3 (3Н, с), 6.9 (1Н, с), 7.0 (1Н, с), 8.45 (1Н, с), 10.2 (1Н, с), 12.0 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.3 (3H, s), 6.9 (1H, s), 7.0 (1H, s), 8.45 (1H, s), 10.2 (1H, s), 12.0 (1H, broad peak).

Пример 29.Example 29

Синтез 2-хлор-хинолин-3-карбальдегида (XXIX).Synthesis of 2-chloro-quinoline-3-carbaldehyde (XXIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 1. Получают 37 г (78%) продукта (XXIX). Т.пл. 178-180°С.Conducted according to the methodology described in example 1. Receive 37 g (78%) of the product (XXIX). Mp 178-180 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 7.4 (1Н, т, J=8.5 Гц); 7.6 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.8 (1Н, т, J=8.5 Гц); 8.9 (1Н, с); 10.2 (1Н, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 7.4 (1H, t, J = 8.5 Hz); 7.6 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.8 (1H, t, J = 8.5 Hz); 8.9 (1H, s); 10.2 (1H, s).

Пример 30.Example 30

Синтез 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXX).Synthesis of 2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (XXX).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (XXIX). Получают 24.5 г (78%) продукта (XXX). Т.пл. 307-310°С.Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (XXIX). 24.5 g (78%) of product (XXX) are obtained. Mp 307-310 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 7.1 (1Н, т, J=8.5 Гц); 7.3 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.6 (1Н, т, J=8.5 Гц); 8.5 (1Н, с); 10.0 (1Н, с); 12.0 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 7.1 (1H, t, J = 8.5 Hz); 7.3 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.6 (1H, t, J = 8.5 Hz); 8.5 (1H, s); 10.0 (1H, s); 12.0 (1H, broad peak).

Пример 31.Example 31

Синтез 2-хлор-6-изопропилхинолин-3-карбальдегида (XXXI).Synthesis of 2-chloro-6-isopropylquinoline-3-carbaldehyde (XXXI).

Проводят по методике, приведенной в примере 1. Получают 40 г (68%) продукта (XXXI). Т.пл. 125-126°С.Conducted according to the methodology described in example 1. Receive 40 g (68%) of the product (XXXI). Mp 125-126 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.35 (6Н, д, J=7.5 Гц), 3.06 (1Н, м), 7.77 (1Н, д, J=8.5 Гц), 7.89 (1Н, д, J=8.5 Гц), 8.02 (1Н, д, J=3.5 Гц), 8.76 (1Н, с), 10.55 (1Н, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.35 (6Н, d, J = 7.5 Hz), 3.06 (1Н, m), 7.77 (1Н, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1Н, d , J = 8.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.76 (1H, s), 10.55 (1H, s).

Пример 32.Example 32

Синтез 6-изопропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXXII).Synthesis of 6-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (XXXII).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (XXXI). Получают 24.5 г (78%) продукта (XXXII). Т.пл. 221-222°С.Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (XXXI). 24.5 g (78%) of product (XXXII) are obtained. Mp 221-222 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.2 (6Н, д, J=8.5 Гц); 2.95 (1Н, сеп, J=7.5 Гц); 7.2 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.5 (1Н, д/д, J=8.5/3.5 Гц); 7.9 (1Н, д, J=3.5 Гц); 8.4 (1Н, с); 10.2 (1Н, с); 12.0 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.2 (6H, d, J = 8.5 Hz); 2.95 (1H, sep, J = 7.5 Hz); 7.2 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.5 (1H, d / d, J = 8.5 / 3.5 Hz); 7.9 (1H, d, J = 3.5 Hz); 8.4 (1H, s); 10.2 (1H, s); 12.0 (1H, broad peak).

Пример 33.Example 33

Синтез 2-хлор-5,6,7-триметоксихинолин-3-карбальдегида (XXXIII).Synthesis of 2-chloro-5,6,7-trimethoxyquinoline-3-carbaldehyde (XXXIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 1. Получают 44 г (78%) продукта (XXXIII). Т.пл. 114-116°С.Conducted according to the methodology described in example 1. Receive 44 g (78%) of the product (XXXIII). Mp 114-116 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.9 (3Н, с); 4.0 (3Н, с); 4.1 (3Н, с); 7.3 (1Н, с); 8.75 (1Н, с); 10.3 (1Н, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 3.9 (3H, s); 4.0 (3H, s); 4.1 (3H, s); 7.3 (1H, s); 8.75 (1H, s); 10.3 (1H, s).

Пример 34.Example 34

Синтез 5,6,7-триметокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXXIV).Synthesis of 5,6,7-trimethoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (XXXIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (XXXIII). Получают 24.5 г (78%) продукта (XXXIV). Т.пл. 268-270°С (с разлож.).Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (XXXIII). 24.5 g (78%) of product (XXXIV) are obtained. Mp 268-270 ° C (decomp.).

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.7 (3Н, с); 3.8 (3Н, с); 3.9 (3Н, с); 6.7 (1Н, с); 8.4 (1Н, с); 10.2 (1Н, с); 12.0 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 3.7 (3H, s); 3.8 (3H, s); 3.9 (3H, s); 6.7 (1H, s); 8.4 (1H, s); 10.2 (1H, s); 12.0 (1H, broad peak).

Пример 35.Example 35

Синтез 2-хлор-6-третбутилхинолин-3-карбальдегида (XXXV).Synthesis of 2-chloro-6-tert-butylquinoline-3-carbaldehyde (XXXV).

Проводят по методике, приведенной в примере 1. Получают 38 г (62%) продукта (XXXV). T.пл.101-102°C.Conducted according to the methodology described in example 1. Receive 38 g (62%) of the product (XXXV). T.pl. 101-102 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.36 (9Н, с), 7.59 (1Н, д, J=8.5 Гц), 7.92 (1Н, д, J=8.5 Гц), 8.13 (1Н, д, J=3.5 Гц), 8.95 (1Н, с), 10.55 (1Н, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.36 (9H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.13 (1H, d , J = 3.5 Hz), 8.95 (1H, s), 10.55 (1H, s).

Пример 36.Example 36

Синтез 6-третбутил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXXVI).Synthesis of 6-tert-butyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (XXXVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (XXXV). Получают 26.5 г (67%) целевого продукта. Т.пл. 228-230°С.Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (XXXV). 26.5 g (67%) of the expected product are obtained. Mp 228-230 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.25 (9Н, с); 7.2 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.5 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.95 (1Н, д, J=3.5 Гц); 8.5 (1Н, с); 10.2 (1Н, с); 12.0 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.25 (9H, s); 7.2 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.5 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.95 (1H, d, J = 3.5 Hz); 8.5 (1H, s); 10.2 (1H, s); 12.0 (1H, broad peak).

Пример 37.Example 37

Синтез 2-хлор-6-пропилхинолин-3-карбальдегида (XXXVII).Synthesis of 2-chloro-6-propylquinoline-3-carbaldehyde (XXXVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 1. Получают 40 г (68%) продукта (XXXVII). Т.пл. 105-106°С.Conducted according to the methodology described in example 1. Receive 40 g (68%) of the product (XXXVII). Mp 105-106 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 0.9 (3Н, т, J=7.5 Гц); 1.6 (2Н, кв, J=7.5 Гц); 2.6 (2Н, т, J=7.5 Гц); 7.4 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.8 (1Н, д, J=8.5 Гц); 8.2 (1Н, с); 8.8 (1Н, с); 10.3 (1Н, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 0.9 (3H, t, J = 7.5 Hz); 1.6 (2H, q, J = 7.5 Hz); 2.6 (2H, t, J = 7.5 Hz); 7.4 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.8 (1H, d, J = 8.5 Hz); 8.2 (1H, s); 8.8 (1H, s); 10.3 (1H, s).

Пример 38.Example 38

Синтез 6-пропил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXXVIII).Synthesis of 6-propyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (XXXVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (XXXVII). Получают 25 г (68%) продукта (XXXVIII). Т.пл. 213-215°С.Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (XXXVII). 25 g (68%) of product (XXXVIII) are obtained. Mp 213-215 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 0.9 (3Н, т, J=7.5 Гц); 1.6 (2Н, кв, J=7.5 Гц); 2.5 (2Н, т, J=7.5 Гц); 7.1 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.5 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.8 (1Н, с); 8.4 (1Н, с); 10.1 (1Н, с); 12.0 (1H, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 0.9 (3H, t, J = 7.5 Hz); 1.6 (2H, q, J = 7.5 Hz); 2.5 (2H, t, J = 7.5 Hz); 7.1 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.5 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.8 (1H, s); 8.4 (1H, s); 10.1 (1H, s); 12.0 (1H, broad peak).

Пример 39.Example 39

Синтез 2-хлор-7,8-дигидро-6Н-циклопента[g]хинолин-3-карбальдегида(IXL).Synthesis of 2-chloro-7,8-dihydro-6H-cyclopenta [g] quinoline-3-carbaldehyde (IXL).

Проводят по методике, приведенной в примере 1. Получают 40 г (68%) продукта (IXL). T.пл.138-140°C.Conducted according to the methodology described in example 1. Receive 40 g (68%) of the product (IXL). T. pl. 138-140 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.1 (2Н, м, J=7.5 Гц); 3.05 (2Н, м, J=7.5 Гц); 3.15 (2Н, м, J=7.5 Гц); 7.8 (1Н, с); 8.05 (1Н, с); 8.8 (1Н, с); 10.4 (1Н, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.1 (2H, m, J = 7.5 Hz); 3.05 (2H, m, J = 7.5 Hz); 3.15 (2H, m, J = 7.5 Hz); 7.8 (1H, s); 8.05 (1H, s); 8.8 (1H, s); 10.4 (1H, s).

Пример 40.Example 40

Синтез 2-оксо-2,6,7,8-тетрагидро-1Н-циклопента[g]хинолин-3-карбальдегида (XL).Synthesis of 2-oxo-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta [g] quinoline-3-carbaldehyde (XL).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (IXL). Получают 40 г (68%) продукта (XL). Т.пл. >310°С.Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (IXL). 40 g (68%) of product (XL) are obtained. Mp > 310 ° C.

Н-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.0 (2Н, м, J=7.5 Гц); 2.9 (2Н, м, J=7.5 Гц); 3.0 (2Н, м, J=7.5 Гц); 7.1 (1Н, с); 7.6 (1Н, с); 8.2 (1H, с); 10.1 (1Н, с); 12.0 (1Н, уширенный пик).H-NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.0 (2H, m, J = 7.5 Hz); 2.9 (2H, m, J = 7.5 Hz); 3.0 (2H, m, J = 7.5 Hz); 7.1 (1H, s); 7.6 (1H, s); 8.2 (1H, s); 10.1 (1H, s); 12.0 (1H, broad peak).

Пример 41.Example 41

Синтез 2-хлор-6-метокси-3-карбальдегида (XLI).Synthesis of 2-chloro-6-methoxy-3-carbaldehyde (XLI).

Проводят по методике, приведенной в примере 3. Получают 40 г (68%) продукта (XLI).T.пл. 158-159°C.Conducted according to the methodology described in example 3. Receive 40 g (68%) of the product (XLI). T. pl. 158-159 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.8 (3Н, с); 7.9 (1Н, д/д, J=8.5 Гц/3.5 Гц); 8.1 (1Н, д, J=8.5 Гц); 8.2 (1Н, д, J=3.5 Гц); 9.0 (1Н, с); 10.2 (1Н, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 3.8 (3H, s); 7.9 (1H, d / d, J = 8.5 Hz / 3.5 Hz); 8.1 (1H, d, J = 8.5 Hz); 8.2 (1H, d, J = 3.5 Hz); 9.0 (1H, s); 10.2 (1H, s).

Пример 42.Example 42

Синтез 6-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XLII).Synthesis of 6-methoxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (XLII).

Проводят по методике, приведенной в примере 2, с использованием продукта (XLI). Получают 25 г (68%) продукта (XLII). Т.пл. 282-284°С.Conducted according to the methodology described in example 2, using the product (XLI). 25 g (68%) of product (XLII) are obtained. Mp 282-284 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.7 (3Н, с); 7.5 (1Н, д/д, J=8.5 Гц / 3.5 Гц); 7.9 (1Н, д, J=8.5 Гц); 8.0 (1Н, д, J=3.5 Гц); 8.6 (1Н, с); 10.0 (1H, с); 12.0 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 3.7 (3H, s); 7.5 (1H, d / d, J = 8.5 Hz / 3.5 Hz); 7.9 (1H, d, J = 8.5 Hz); 8.0 (1H, d, J = 3.5 Hz); 8.6 (1H, s); 10.0 (1H, s); 12.0 (1H, broad peak).

В примерах 43-82 показано получение различных замещенных п-фенилендиамина в соответствии со схемой (II). Эти примеры отличаются использованием различных аминов.Examples 43-82 show the preparation of various substituted p-phenylenediamine in accordance with scheme (II). These examples are distinguished by the use of various amines.

Пример 43.Example 43

Синтез 1-(4-нитрофенил)-пирролидина (XLIII).Synthesis of 1- (4-nitrophenyl) pyrrolidine (XLIII).

Смесь 4-хлорнитробензола (16 г, 0.1 моль) и 30 мл пирролидина (25.5 г, 0.36 моль) нагревают при перемешивании с обратным холодильником при температуре порядка 80-85°С. По окончании реакции смесь разбавляют водой (200-300 мл). Образовавшийся продукт в виде густого масла затирают до затвердевания и отделяют фильтрованием. Полученный таким образом продукт очищают пропусканием через слой силикагеля (КСК, 60\100 мкм) в системе гексан-эфир. Фракции, содержащие продукт, концентрируют в вакууме. Получают 13.6 г (71%) продукта XLIII.A mixture of 4-chloronitrobenzene (16 g, 0.1 mol) and 30 ml of pyrrolidine (25.5 g, 0.36 mol) is heated under stirring under reflux at a temperature of about 80-85 ° C. At the end of the reaction, the mixture was diluted with water (200-300 ml). The resulting product in the form of a thick oil is wiped to solidify and separated by filtration. Thus obtained product is purified by passing through a layer of silica gel (KSK, 60 \ 100 microns) in a hexane-ether system. The fractions containing the product are concentrated in vacuo. 13.6 g (71%) of product XLIII are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 193LC-Mass (M + H) ⁺ : 193

Пример 44.Example 44

Синтез 4-пирролидин-1-ил-анилина (XLIV).Synthesis of 4-pyrrolidin-1-yl-aniline (XLIV).

Полученный в предыдущем примере 1-(4-нитрофенил)-пирролидин (13.6 г, 0.07 моль) растворяют в 100 мл чистого метанола и гидрируют в присутствии палладия на активированном угле (10% мас., 1.5 гр., 1.4 ммоль) при 2-2.5 атм и температуре не более 20°С на установке Parr Instruments (USA). По окончании реакции реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 8.1 г (70%) продукта XLIV.Obtained in the previous example 1- (4-nitrophenyl) -pyrrolidine (13.6 g, 0.07 mol) was dissolved in 100 ml of pure methanol and hydrogenated in the presence of palladium on activated carbon (10% wt., 1.5 g., 1.4 mmol) at 2- 2.5 atm and a temperature of not more than 20 ° C at the installation of Parr Instruments (USA). At the end of the reaction, the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. 8.1 g (70%) of product XLIV are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 163LC-Mass (M + H) ⁺ : 163

Пример 45.Example 45

Синтез 1-(4-нитрофенил)-пиперидина (XLV).Synthesis of 1- (4-nitrophenyl) piperidine (XLV).

Проводят по методике, приведенной в примере 43, используя вместо пирролидина пиперидин. Получают 17.6 г (85%) продукта XLV.Conducted according to the methodology described in example 43, using piperidine instead of pyrrolidine. 17.6 g (85%) of XLV product are obtained.

LC-Mass (M+H)⁺: 207LC-Mass (M + H) ⁺ : 207

Пример 46.Example 46

Синтез 4-пиперидин-1-ил-анилина (XLVI).Synthesis of 4-piperidin-1-yl-aniline (XLVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 44, с использованием продукта (XLV). Получают 12 г (80%) продукта XLVI.Conducted according to the methodology described in example 44, using the product (XLV). 12 g (80%) of XLVI product are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 177.LC-Mass (M + H) ⁺ : 177.

Пример 47.Example 47

Синтез 4-метил-1-(4-нитрофенил)-пиперидина (XLVII).Synthesis of 4-methyl-1- (4-nitrophenyl) piperidine (XLVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 43, используя вместо пирролидина 4-метилпиперидин. Получают 17.1 г (77%) продукта XLVII.Carried out according to the procedure described in example 43, using 4-methylpiperidine instead of pyrrolidine. 17.1 g (77%) of product XLVII are obtained.

LC-Mass (M+H)⁺: 221.LC-Mass (M + H) ⁺ : 221.

Пример 48.Example 48

Синтез 4-(4-метилпиперидин-1-ил)-анилина (XLVIII).Synthesis of 4- (4-methylpiperidin-1-yl) -aniline (XLVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 44, с использованием продукта (XLVII) Получают 12 г (80%) продукта XLVIII.Conducted according to the methodology described in example 44, using the product (XLVII) Get 12 g (80%) of product XLVIII.

LC-Mass (M+H)⁺: 191LC-Mass (M + H) ⁺ : 191

Пример 49.Example 49

Синтез 3-метил-1-(4-нитрофенил)-пиперидина (IL).Synthesis of 3-methyl-1- (4-nitrophenyl) piperidine (IL).

Проводят по методике, приведенной в примере 43, используя вместо пирролидина 3-метилпиперидин. Получают 16.2 г (73%) продукта IL.Conducted according to the methodology described in example 43, using 3-methylpiperidine instead of pyrrolidine. 16.2 g (73%) of IL product are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 221.LC-Mass (M + H) ⁺ : 221.

Пример 50.Example 50

Синтез 4-(3-метилпиперидин-1-ил)-анилина (L).Synthesis of 4- (3-methylpiperidin-1-yl) -aniline (L).

Проводят по методике, приведенной в примере 44, с использованием продукта (IL) Получают 10.5 г (77%) продукта L.Conducted according to the methodology described in example 44, using the product (IL) Receive 10.5 g (77%) of product L.

LC-Mass (М+Н)⁺: 191LC-Mass (M + H) ⁺ : 191

Пример 51.Example 51

Синтез 3,5-диметил-1-(4-нитрофенил)-пиперидина (LI).Synthesis of 3,5-dimethyl-1- (4-nitrophenyl) piperidine (LI).

Проводят по методике, приведенной в примере 43, используя вместо пирролидина 3,5-диметилпиперидин. Получают 17.8 г (76%) продукта LI.Carried out according to the procedure described in example 43, using 3,5-dimethylpiperidine instead of pyrrolidine. 17.8 g (76%) of LI product are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 235.LC-Mass (M + H) ⁺ : 235.

Пример 52.Example 52

Синтез 4-(3,5-диметилпиперидин-1-ил)-анилина (LII).Synthesis of 4- (3,5-dimethylpiperidin-1-yl) -aniline (LII).

Проводят по методике, приведенной в примере 44, с использованием продукта (LI) Получают 11.2 г (72%) продукта LII.Conducted according to the procedure described in example 44, using the product (LI) Get 11.2 g (72%) of the product LII.

LC-Mass (M+H)⁺: 205.LC-Mass (M + H) ⁺ : 205.

Пример 53.Example 53

Синтез 4-гидрокси-1-(4-нитрофенил)-пиперидина (LIII).Synthesis of 4-hydroxy-1- (4-nitrophenyl) piperidine (LIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 43, используя вместо пирролидина 4-гидроксипиперидин. Получают 16.7 г (75%) продукта LIII.Conducted according to the methodology described in example 43, using 4-hydroxypiperidine instead of pyrrolidine. 16.7 g (75%) of product LIII are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 223.LC-Mass (M + H) ⁺ : 223.

Пример 54.Example 54

Синтез 4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-анилина (LIV).Synthesis of 4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) -aniline (LIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 44, с использованием продукта (LIII). Получают 12.1 г (84%) продукта LIV.Conducted according to the methodology described in example 44, using the product (LIII). 12.1 g (84%) of LIV product are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 193.LC-Mass (M + H) ⁺ : 193.

Пример 55.Example 55

Синтез 3-гидрокси-1-(4-нитрофенил)-пиперидина (LV).Synthesis of 3-hydroxy-1- (4-nitrophenyl) piperidine (LV).

Проводят по методике, приведенной в примере 43, используя вместо пирролидина 3-гидроксипиперидин. Получают 15.2 г (69%) продукта LV.Conducted according to the methodology described in example 43, using 3-hydroxypiperidine instead of pyrrolidine. 15.2 g (69%) of the product LV are obtained.

LC-Mass (M+H)⁺: 223.LC-Mass (M + H) ⁺ : 223.

Пример 56.Example 56

Синтез 4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-анилина (LVI).Synthesis of 4- (3-hydroxypiperidin-1-yl) -aniline (LVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 44, с использованием продукта (LV) Получают 11.2 г (79%) продукта LVI.Conducted according to the methodology described in example 44, using the product (LV) Get 11.2 g (79%) of the product LVI.

LC-Mass (M+H)⁺: 193.LC-Mass (M + H) ⁺ : 193.

Пример 57.Example 57

Синтез 1-(4-нитрофенил)-пиперидин-4-этилкарбоксилат (LVII).Synthesis of 1- (4-nitrophenyl) piperidin-4-ethylcarboxylate (LVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 43, используя вместо пирролидина этилизонипекотат. Получают 20.7 г (74%) продукта LVII.Conducted according to the methodology described in example 43, using instead of pyrrolidine, ethyl isonipecotate. 20.7 g (74%) of product LVII are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 279.LC-Mass (M + H) ⁺ : 279.

Пример 58.Example 58

Синтез 4-(4-карбоэтоксипиперидин-1-ил)-анилина (LVIII).Synthesis of 4- (4-carboethoxypiperidin-1-yl) -aniline (LVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 44, с использованием продукта (LVII) Получают 15.2 г (83%) продукта LVIII.Conducted according to the methodology described in example 44, using the product (LVII) Get 15.2 g (83%) of product LVIII.

LC-Mass (M+H)⁺: 249.LC-Mass (M + H) ⁺ : 249.

Пример 59.Example 59

Синтез 1-(4-нитрофенил)-пиперидин-3-этилкарбоксилат (LIX).Synthesis of 1- (4-nitrophenyl) -piperidin-3-ethylcarboxylate (LIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 43, используя вместо пирролидина этилнипекотат. Получают 18.6 г (67%) продукта LIX.Conducted according to the methodology described in example 43, using ethylnipecotate instead of pyrrolidine. 18.6 g (67%) of LIX product are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 279.LC-Mass (M + H) ⁺ : 279.

Пример 60.Example 60

Синтез 4-(3-карбоэтоксипиперидин-1-ил)-анилина (LX).Synthesis of 4- (3-carboethoxypiperidin-1-yl) -aniline (LX).

Проводят по методике, приведенной в примере 44, с использованием продукта (LIX) Получают 13.1 г (79%) продукта LX.Conducted according to the procedure described in example 44, using the product (LIX) Get 13.1 g (79%) of the product LX.

LC-Mass (M+H)⁺: 249.LC-Mass (M + H) ⁺ : 249.

Пример 61.Example 61

Синтез 1-(4-нитрофенил)-пиперидин-4-карбамид (LXI).Synthesis of 1- (4-nitrophenyl) -piperidin-4-carbamide (LXI).

Смесь 4-хлорнитробензола (16 г, 0.1 моль) и изонипекотамида (27.5 г, 0.22 моль) в 50 мл диметилформамида нагревают при перемешивании с обратным холодильником при температуре порядка 100°С. По окончании реакции смесь разбавляют водой (200-300 мл). Образовавшийся продукт в виде густого масла затирают до затвердевания и отделяют фильтрованием. Полученный таким образом продукт очищают пропусканием через слой силикагеля (КСК, 60/100 мкм) в системе гексан-этилацетат. Фракции, содержащие продукт, концентрируют в вакууме. Получают 15.8 г (63%) продукта LXI.A mixture of 4-chloronitrobenzene (16 g, 0.1 mol) and isonipecotamide (27.5 g, 0.22 mol) in 50 ml of dimethylformamide is heated under stirring under reflux at a temperature of about 100 ° C. At the end of the reaction, the mixture was diluted with water (200-300 ml). The resulting product in the form of a thick oil is wiped to solidify and separated by filtration. The product thus obtained was purified by passing through a layer of silica gel (KSK, 60/100 μm) in a hexane-ethyl acetate system. The fractions containing the product are concentrated in vacuo. 15.8 g (63%) of LXI product are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 250.LC-Mass (M + H) ⁺ : 250.

Пример 62.Example 62

Синтез 4-(4-карбамидопиперидин-1-ил)-анилина (LXII).Synthesis of 4- (4-urea-piperidin-1-yl) -aniline (LXII).

Проводят по методике, приведенной в примере 44, с использованием продукта (LXI). Получают 10.1 г (76%) продукта LXII.Conducted according to the methodology described in example 44, using the product (LXI). 10.1 g (76%) of LXII product are obtained.

LC-Mass (M+H)⁺: 220.LC-Mass (M + H) ⁺ : 220.

Пример 63.Example 63

Синтез циклогексил-метил-(4-нитрофенил)-амина (LXIII).Synthesis of cyclohexyl-methyl- (4-nitrophenyl) -amine (LXIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 43, используя вместо пирролидина N-метилциклогексиламин. Получают 14.2 г (60%) продукта LXIII.Conducted according to the methodology described in example 43, using N-methylcyclohexylamine instead of pyrrolidine. Obtain 14.2 g (60%) of product LXIII.

LC-Mass (М+Н)⁺: 235.LC-Mass (M + H) ⁺ : 235.

Пример 64.Example 64

Синтез N-циклогексил-N-метил-пара-фенилендиамина (LXIX).Synthesis of N-cyclohexyl-N-methyl-para-phenylenediamine (LXIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 44, с использованием продукта (LXIII). Получают 8.7 г (71%) продукта LXIX.Conducted according to the methodology described in example 44, using the product (LXIII). 8.7 g (71%) of LXIX product are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 205.LC-Mass (M + H) ⁺ : 205.

Пример 65.Example 65

Синтез 1-метил-4(4-нитрофенил)-пиперазина (LXV).Synthesis of 1-methyl-4 (4-nitrophenyl) piperazine (LXV).

Проводят по методике, приведенной в примере 43, используя вместо пирролидина N-метилпиперазин. Получают 15.3 г (69%) продукта LXV.Conducted according to the methodology described in example 43, using N-methylpiperazine instead of pyrrolidine. 15.3 g (69%) of LXV product are obtained.

LC-Mass (M+H)⁺: 222.LC-Mass (M + H) ⁺ : 222.

Пример 66.Example 66

Синтез 4-(4-метил-пиперизин-1-ил)-анилина (LXVI).Synthesis of 4- (4-methyl-piperisin-1-yl) -aniline (LXVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 44, с использованием продукта (LXV). Получают 9.6 г (72%) продукта LXVI.Conducted according to the methodology described in example 44, using the product (LXV). 9.6 g (72%) of LXVI product are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 192.LC-Mass (M + H) ⁺ : 192.

Пример 67.Example 67

Синтез 1-[4-(4-нитрофенил)-пиперазин-1-ил]-ацетамида (LXVII).Synthesis of 1- [4- (4-nitrophenyl) piperazin-1-yl] -acetamide (LXVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 61, используя вместо изонипекотамида N-ацетилпиперазин. Получают 19.1 г (77%) продукта LXVII.Conducted according to the methodology described in example 61, using N-acetylpiperazine instead of isonipecotamide. 19.1 g (77%) of product LXVII are obtained.

LC-Mass (M+H)⁺: 250.LC-Mass (M + H) ⁺ : 250.

Пример 68.Example 68

Синтез 1-[4-(4-аминофенил)-пиперазин-1-ил]-ацетамида (LXVIII).Synthesis of 1- [4- (4-aminophenyl) piperazin-1-yl] -acetamide (LXVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 44, с использованием продукта (LXVII). Получают 11.6 г (79%) продукта LXVIII.Conducted according to the methodology described in example 44, using the product (LXVII). 11.6 g (79%) of product LXVIII are obtained.

LC-Mass (M+H)⁺: 220.LC-Mass (M + H) ⁺ : 220.

Пример 69.Example 69

Синтез фуран-2-ил-[4-(4-нитрофенил)-пиперазин-1-ил]-амида (LXIX).Synthesis of furan-2-yl- [4- (4-nitrophenyl) piperazin-1-yl] amide (LXIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 61, используя вместо изонипекотамида N-фуроилпиперазин. Получают 19.8 г (66%) продукта LXIX.Conducted according to the methodology described in example 61, using N-furoylpiperazine instead of isonipecotamide. 19.8 g (66%) of LXIX product are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 302.LC-Mass (M + H) ⁺ : 302.

Пример 70.Example 70

Синтез фуран-2-ил-[4-(4-аминофенил)-пиперазин-1-ил]-амида (LXX).Synthesis of furan-2-yl- [4- (4-aminophenyl) piperazin-1-yl] amide (LXX).

Проводят по методике, приведенной в примере 44, с использованием продукта (LXIX). Получают 15.3 г (86%) продукта LXX.Conducted according to the methodology described in example 44, using the product (LXIX). 15.3 g (86%) of LXX product are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 272.LC-Mass (M + H) ⁺ : 272.

Пример 71.Example 71

Синтез 1-бензил-4(4-нитрофенил)-пиперазина (LXXI).Synthesis of 1-benzyl-4 (4-nitrophenyl) piperazine (LXXI).

Проводят по методике, приведенной в примере 43, используя вместо пирролидина N-бензилпиперазин. Получают 17.3 г (58%) продукта LXXI.Carried out according to the procedure described in example 43, using N-benzylpiperazine instead of pyrrolidine. 17.3 g (58%) of LXXI product are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 298.LC-Mass (M + H) ⁺ : 298.

Пример 72.Example 72

Синтез 4-(4-бензил-пиперизин-1-ил)-анилина (LXXII).Synthesis of 4- (4-benzyl-piperisin-1-yl) -aniline (LXXII).

Полученный в предыдущем примере 1-бензил-4(4-нитрофенил)-пиперазин (17.3 г, 0.06 моль) растворяют в 150 мл метанола, доводят температуру реакционной смеси до 40-45°С и затем вносят гидразин-гидрат (80%, 10 мл, 0.15 моль) и далее порциями (поддерживая равномерное кипение и выделение газа) свежеприготовленный никель Ренея. По мере проведения реакции температуру в реакционной массе поддерживают в районе 45-55°С. По окончании реакции реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом продукт очищают пропусканием через слой силикагеля (КСК, 60\100 мкм) в системе хлороформ-метанол. Фракции, содержащие продукт, концентрируют в вакууме. Получают 9.1 г (58%) продукта LXXII.Obtained in the previous example, 1-benzyl-4 (4-nitrophenyl) piperazine (17.3 g, 0.06 mol) was dissolved in 150 ml of methanol, the temperature of the reaction mixture was brought to 40-45 ° C, and then hydrazine hydrate (80%, 10 ml, 0.15 mol) and then in portions (maintaining uniform boiling and evolution of gas) freshly prepared Raney nickel. As the reaction is carried out, the temperature in the reaction mass is maintained in the region of 45-55 ° C. At the end of the reaction, the reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The product thus obtained is purified by passing through a layer of silica gel (KSK, 60 \ 100 μm) in the chloroform-methanol system. The fractions containing the product are concentrated in vacuo. 9.1 g (58%) of product LXXII are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 268.LC-Mass (M + H) ⁺ : 268.

Пример 73.Example 73

Синтез 1-(4-нитрофенил)-4-фенил-пиперазина (LXXIII).Synthesis of 1- (4-nitrophenyl) -4-phenyl-piperazine (LXXIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 43, используя вместо пирролидина N-фенилпиперазин. Получают 16.3 г (58%) продукта LXXIII.Conducted according to the methodology described in example 43, using N-phenylpiperazine instead of pyrrolidine. 16.3 g (58%) of product LXXIII are obtained.

LC-Mass (M+H)⁺: 284.LC-Mass (M + H) ⁺ : 284.

Пример 74.Example 74

Синтез 4-(4-фенил-пиперазин-1-ил)-анилина (LXXIV).Synthesis of 4- (4-phenyl-piperazin-1-yl) -aniline (LXXIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 44, с использованием продукта (LXXIII). Получают 10.3 г (70%) продукта LXXIV.Conducted according to the methodology described in example 44, using the product (LXXIII). 10.3 g (70%) of product LXXIV are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 254.LC-Mass (M + H) ⁺ : 254.

Пример 75.Example 75

Синтез 2-(4-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (LXXV).Synthesis of 2- (4-nitrophenyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (LXXV).

Проводят по методике, приведенной в примере 43, используя вместо пирролидина тетрагидроизохинолин. Получают 16.3 г (65%) продукта LXXV.Carried out according to the methodology described in example 43, using tetrahydroisoquinoline instead of pyrrolidine. 16.3 g (65%) of LXXV product are obtained.

LC-Mass (M+H)⁺: 255.LC-Mass (M + H) ⁺ : 255.

Пример 76.Example 76

Синтез 4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-анилина (LXXVI).Synthesis of 4- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -aniline (LXXVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 44, с использованием продукта (LXXV). Получают 9.5 г (66%) продукта LXXVI.Conducted according to the methodology described in example 44, using the product (LXXV). 9.5 g (66%) of LXXVI product are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 225.LC-Mass (M + H) ⁺ : 225.

Пример 77.Example 77

Синтез 1-(4-нитрофенил)-4-пирид-2-ил-пиперазина (LXXVII).Synthesis of 1- (4-nitrophenyl) -4-pyrid-2-yl-piperazine (LXXVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 61, используя вместо изонипекотамида 2-пиридилпиперазин. Получают 15.6 г (55%) продукта LXXVII.Carried out according to the methodology described in example 61, using 2-pyridylpiperazine instead of isonipecotamide. 15.6 g (55%) of product LXXVII are obtained.

LC-Mass (M+H)⁺: 285.LC-Mass (M + H) ⁺ : 285.

Пример 78.Example 78

Синтез 4-(4-пирид-2-ил-пипераз-1-ил)-анилин (LXXVIII).Synthesis of 4- (4-pyrid-2-yl-piperaz-1-yl) -aniline (LXXVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 44, с использованием продукта (LXXVII). Получают 9.8 г (70%) продукта LXXVIII.Conducted according to the methodology described in example 44, using the product (LXXVII). 9.8 g (70%) of product LXXVIII are obtained.

LC-Mass (M+H)⁺: 255.LC-Mass (M + H) ⁺ : 255.

Пример 79.Example 79

Синтез 2-[4-(4-нитрофенил)-пиперазин-1-ил]-пиримидина (LXXIX).Synthesis of 2- [4- (4-nitrophenyl) piperazin-1-yl] pyrimidine (LXXIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 61, используя вместо изонипекотамида 2-пиримидилпиперазин. Получают 16.8 г (59%) продукта LXXIX.Carried out according to the methodology described in example 61, using 2-pyrimidylpiperazine instead of isonipecotamide. 16.8 g (59%) of LXXIX product are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 286.LC-Mass (M + H) ⁺ : 286.

Пример 80.Example 80

Синтез 4-(4-пиримид-2-ил-пипераз-1-ил)-анилина (LXXX).Synthesis of 4- (4-pyrimid-2-yl-piperaz-1-yl) -aniline (LXXX).

Проводят по методике, приведенной в примере 44, с использованием продукта (LXXIX). Получают 10.7 г (71%) продукта LXXX.Conducted according to the methodology described in example 44, using the product (LXXIX). 10.7 g (71%) of LXXX product are obtained.

LC-Mass (М+Н)⁺: 256.LC-Mass (M + H) ⁺ : 256.

Пример 81.Example 81

Синтез 2-[бензил-(4-нитрофенил)-амино]-этанола (LXXXI).Synthesis of 2- [Benzyl- (4-nitrophenyl) amino] ethanol (LXXXI).

Проводят по методике, приведенной в примере 43, используя вместо пирролидина N-бензилэтаноламин. Получают 14.8 г (54%) продукта LXXXI.Conducted according to the methodology described in example 43, using N-benzylethanolamine instead of pyrrolidine. Obtain 14.8 g (54%) of the product LXXXI.

LC-Mass (М+Н)⁺: 273.LC-Mass (M + H) ⁺ : 273.

Пример 82.Example 82

Синтез 2-[бензил-(4-аминофенил)-амино]-этанола (LXXXII).Synthesis of 2- [Benzyl- (4-aminophenyl) amino] ethanol (LXXXII).

Проводят по методике, приведенной в примере 72, с использованием продукта (LXXXI). Получают 9.2 г (70%) продукта LXXXII.Conducted according to the methodology described in example 72, using the product (LXXXI). 9.2 g (70%) of product LXXXII are obtained.

LC-Mass (M+H)⁺: 243.LC-Mass (M + H) ⁺ : 243.

В примерах 83-127 показано получение целевых соединений, имеющих общую формулу (1), в соответствии со схемой (III).In examples 83-127, the preparation of the target compounds having the general formula (1) is shown in accordance with scheme (III).

Пример 83.Example 83

Синтез 3-[(4-диметиламино-фениламино)-метил]-5,6,7-триметокси-1Н-хинолин-2-она (LXXXIII).Synthesis of 3 - [(4-dimethylamino-phenylamino) methyl] -5,6,7-trimethoxy-1H-quinolin-2-one (LXXXIII).

Смесь вещества XXXIV (2.63 г, 10 ммоль) и N,N-диметил-пара-фенилендиамина (1.5 г, 11 ммоль) растворяют в 50 мл сухого дихлорэтана. Реакционную смесь перемешивают с нагреванием при температуре ~70°С в течение 1 часа и далее вносят порциями при интенсивном перемешивании триацетоксиборгидрид натрия (3.5 г, 16.5 ммоль). По окончании реакции (контроль - ТСХ, хлороформ-метанол) смесь охлаждают, разбавляют водным раствором соды, слои разделяют, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия (магния) и концентрируют при пониженном давлении. Выделенный таким образом продукт перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1.87 г (49%) продукта LXXXIII. Т.пл. 193-194.A mixture of substance XXXIV (2.63 g, 10 mmol) and N, N-dimethyl-para-phenylenediamine (1.5 g, 11 mmol) was dissolved in 50 ml of dry dichloroethane. The reaction mixture was stirred with heating at a temperature of ~ 70 ° C for 1 hour and then sodium triacetoxyborohydride (3.5 g, 16.5 mmol) was added portionwise with vigorous stirring. At the end of the reaction (control - TLC, chloroform-methanol), the mixture is cooled, diluted with an aqueous solution of soda, the layers are separated, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate (magnesium) and concentrated under reduced pressure. The product thus isolated is recrystallized from ethyl acetate. Obtain 1.87 g (49%) of product LXXXIII. Mp 193-194.

LC-Mass (М+Н)⁺: 384.LC-Mass (M + H) ⁺ : 384.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.8 (3Н, с); 3.6 (3Н, с); 3.7 (3Н, с); 3.75 (3Н, с); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 5.2 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.6 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (1Н. с); 7.6 (1Н, с); 11.6 (1Н, уширенный).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.8 (3H, s); 3.6 (3H, s); 3.7 (3H, s); 3.75 (3H, s); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 5.2 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.6 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (1H. S); 7.6 (1H, s); 11.6 (1H, broad).

Пример 84.Example 84

Синтез 3-[(4-диметиламино-фениламино)-метил]-6-этил-1Н-хинолин-2-она (LXXXIV).Synthesis of 3 - [(4-dimethylamino-phenylamino) methyl] -6-ethyl-1H-quinolin-2-one (LXXXIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя XIV вместо XXXIV. Получают 1,44 г (45%) продукта LXXXIV. Т.пл. 228-229°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using XIV instead of XXXIV. 1.44 g (45%) of product LXXXIV are obtained. Mp 228-229 ° C.

LC-Mass (M+H)⁺: 322.LC-Mass (M + H) ⁺ : 322.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.2 (3Н, т, J=7.3 Гц); 2.6 (2Н, кв, J=7.3 Гц); 2.7 (6Н, с); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J-8.5 Гц); 6.65 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.2 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.3 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.4 (1Н, д, J=3.0 Гц); 7.7 (1Н, с); 11.6 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.2 (3H, t, J = 7.3 Hz); 2.6 (2H, q, J = 7.3 Hz); 2.7 (6H, s); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J-8.5 Hz); 6.65 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.2 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.3 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.4 (1H, d, J = 3.0 Hz); 7.7 (1H, s); 11.6 (1H, broad peak).

Пример 85.Example 85

Синтез 6-этокси-3[(4-пирролидин-1-ил-фениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она (LXXXV).Synthesis of 6-ethoxy-3 [(4-pyrrolidin-1-yl-phenylamino) methyl] -1H-quinolin-2-one (LXXXV).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения VIII и XLIV в качестве исходных реагентов. Получают 1.58 г (43%) продукта LXXXV. Т.пл. 248-250°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds VIII and XLIV as starting reagents. Obtain 1.58 g (43%) of product LXXXV. Mp 248-250 ° C.

LC-Mass (M+H)⁺: 364.LC-Mass (M + H) ⁺ : 364.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.2 (3Н, т, J=7.5 Гц); 1.8 (4Н, м); 3.0 (4Н, м); 4.0 (4Н, суперпозиция квадруплета с J=7.5 Гц и дуплета с J=5 Гц); 5.2 (1Н, т, J=5 Гц); 6.4 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.6 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (1Н, д/д, J=8.5/3.25 Гц); 6.8 (1H, д, J=3.25 Гц); 7.4 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.6 (1Н, с); 11.4 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.2 (3H, t, J = 7.5 Hz); 1.8 (4H, m); 3.0 (4H, m); 4.0 (4H, superposition of a quadruplet with J = 7.5 Hz and a doublet with J = 5 Hz); 5.2 (1H, t, J = 5 Hz); 6.4 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.6 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (1H, d / d, J = 8.5 / 3.25 Hz); 6.8 (1H, d, J = 3.25 Hz); 7.4 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.6 (1H, s); 11.4 (1H, broad peak).

Пример 86.Example 86

Синтез 7-метокси-3[(4-пиперидин-1-ил-фениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она (LXXXVI).Synthesis of 7-methoxy-3 [(4-piperidin-1-yl-phenylamino) methyl] -1H-quinolin-2-one (LXXXVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XII и XLVI в качестве исходных реагентов. Получают 1.98 г (55%) продукта LXXXVI. Т.пл. 240-242°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XII and XLVI as starting reagents. Obtain 1.98 g (55%) of product LXXXVI. Mp 240-242 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 364.LC-Mass (M + H) ⁺ : 364.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.4 (2Н, м); 1.6 (4Н, м); 2.8 (4Н, м); 3.7 (3Н, с); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 5.6 (1Н, т, J=5 Гц); 6.4 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.6 (3Н, м); 6.8 (1Н, с); 7.4 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.6 (1Н, с); 11.6 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.4 (2H, m); 1.6 (4H, m); 2.8 (4H, m); 3.7 (3H, s); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 5.6 (1H, t, J = 5 Hz); 6.4 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.6 (3H, m); 6.8 (1H, s); 7.4 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.6 (1H, s); 11.6 (1H, broad peak).

Пример 87.Example 87

Синтез 7-этокси-3[(4-пиперидин-1-ил-фениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она (LXXXVII).Synthesis of 7-ethoxy-3 [(4-piperidin-1-yl-phenylamino) methyl] -1H-quinolin-2-one (LXXXVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XXVI и XLVI в качестве исходных реагентов. Получают 1.92 г (51%) продукта LXXXVII. Т.пл. 258-260°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XXVI and XLVI as starting reagents. Obtain 1.92 g (51%) of product LXXXVII. Mp 258-260 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 378.LC-Mass (M + H) ⁺ : 378.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.3 (3Н, т, J=7.5 Гц); 1.5 (2Н, м); 1.6 (4Н, м); 2.9 (4Н, м); 4.1 (4Н, суперпозиция квадруплета с J=7.3 Гц и дуплета с J=5 Гц); 5.4 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (3Н, суперпозиция 2Н - д с J=8.5 Гц и 1Н - д с J=8.5 Гц); 6.8 (1Н, д, J=3 Гц); 7.4 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.65 (1Н, с); 11.4 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.3 (3H, t, J = 7.5 Hz); 1.5 (2H, m); 1.6 (4H, m); 2.9 (4H, m); 4.1 (4H, superposition of a quadruplet with J = 7.3 Hz and a doublet with J = 5 Hz); 5.4 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (3H, superposition 2H - d with J = 8.5 Hz and 1H - d with J = 8.5 Hz); 6.8 (1H, d, J = 3 Hz); 7.4 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.65 (1H, s); 11.4 (1H, broad peak).

Пример 88.Example 88

Синтез 7-метил-3[(4-морфолин-1-ил-фениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она (LXXXVIII).Synthesis of 7-methyl-3 [(4-morpholin-1-yl-phenylamino) methyl] -1H-quinolin-2-one (LXXXVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединение VI и 4-морфолин-4-ил-анилина в качестве исходных реагентов. Получают 1.77 г (51%) продукта LXXXVIII. Т.пл. 263-265°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compound VI and 4-morpholin-4-yl-aniline as starting reagents. Obtain 1.77 g (51%) of product LXXXVIII. Mp 263-265 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 350.LC-Mass (M + H) ⁺ : 350.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.39 (3Н, с); 2.8 (4Н, м); 3.6 (4Н, м); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 5.6 (1Н, т, J=5 Гц); 6.4 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.8 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.0 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.1 (1Н, с); 7.4 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.6 (1Н, с); 11.6 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.39 (3H, s); 2.8 (4H, m); 3.6 (4H, m); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 5.6 (1H, t, J = 5 Hz); 6.4 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.8 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.0 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.1 (1H, s); 7.4 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.6 (1H, s); 11.6 (1H, broad peak).

Пример 89.Example 89

Синтез 6-этокси-3[(4-морфолин-1-ил-фениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она (LXXXIX).Synthesis of 6-ethoxy-3 [(4-morpholin-1-yl-phenylamino) methyl] -1H-quinolin-2-one (LXXXIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединение VIII и 4-морфолин-4-ил-анилина в качестве исходных реагентов. Получают 1.94 г (51%) продукта LXXXIX. Т.пл. 228-229°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compound VIII and 4-morpholin-4-yl-aniline as starting reagents. Obtain 1.94 g (51%) of the product LXXXIX. Mp 228-229 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 380.LC-Mass (M + H) ⁺ : 380.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.2 (3Н, т, J=7.5 Гц); 2.8 (4Н, м); 3.6 (4Н, м); 3.9 (2Н, кв, J=7.5 Гц); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 5.6 (1Н, т, J=5 Гц); 6.4 (2Н. д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.0 (3Н, м); 7.2 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.6 (1Н, с); 11.6 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.2 (3H, t, J = 7.5 Hz); 2.8 (4H, m); 3.6 (4H, m); 3.9 (2H, q, J = 7.5 Hz); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 5.6 (1H, t, J = 5 Hz); 6.4 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.0 (3H, m); 7.2 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.6 (1H, s); 11.6 (1H, broad peak).

Пример 90.Example 90

Синтез 6-изопропил-3[(4-морфолин-1-ил-фениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она (ХС).Synthesis of 6-isopropyl-3 [(4-morpholin-1-yl-phenylamino) methyl] -1H-quinolin-2-one (CS).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединение XXXII и 4-морфолин-4-ил-анилина в качестве исходных реагентов. Получают 1.52 г (40%) продукта ХС. Т.пл. 258-259°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using the compound XXXII and 4-morpholin-4-yl-aniline as starting reagents. Obtain 1.52 g (40%) of the product of the cholesterol. Mp 258-259 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 378.LC-Mass (M + H) ⁺ : 378.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.2 (6Н, д, J=7.3 Гц); 2.9 (4Н, м); 3.6 (4Н, м); 4.1 (2Н, д, J=5 Гц); 5.4 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.6 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.2 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.3 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.4 (1Н, д, J=3.0 Гц); 7.7 (1Н, с); 11.6 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.2 (6H, d, J = 7.3 Hz); 2.9 (4H, m); 3.6 (4H, m); 4.1 (2H, d, J = 5 Hz); 5.4 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.6 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.2 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.3 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.4 (1H, d, J = 3.0 Hz); 7.7 (1H, s); 11.6 (1H, broad peak).

Пример 91.Example 91

Синтез 7[(4-морфолин-1-ил-фениламино)-м-этил-5Н-[1,3]диоксоло[4.5g]хинолин-6-она (XIC).Synthesis of 7 [(4-morpholin-1-yl-phenylamino) -m-ethyl-5H- [1,3] dioxolo [4.5g] quinolin-6-one (XIC).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединение XX и 4-морфолин-4-ил-анилина в качестве исходных реагентов. Получают 1.45 г (38%) продукта XIC. Т.пл. 270-274°С (разл).Conducted according to the methodology described in example 83, using the compound XX and 4-morpholin-4-yl-aniline as starting reagents. Obtain 1.45 g (38%) of XIC product. Mp 270-274 ° C (decomp.).

LC-Mass (М+Н)⁺: 380.LC-Mass (M + H) ⁺ : 380.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.9 (4Н, м); 3.7 (4Н, м); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.0 (2Н, с); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.8 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.9 (1Н, с); 7.1 (1Н, с); 7.6 (1Н, с); 11.6 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.9 (4H, m); 3.7 (4H, m); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.0 (2H, s); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.8 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.9 (1H, s); 7.1 (1H, s); 7.6 (1H, s); 11.6 (1H, broad peak).

Пример 92.Example 92

Синтез 6-метил-3{[4-(4-метил-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (XIIC).Synthesis of 6-methyl-3 {[4- (4-methyl-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one (XIIC).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения II и XLVIII в качестве исходных реагентов. Получают 1.76 г (49%) продукта XIIC. Т.пл. 256-258°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds II and XLVIII as starting reagents. Obtain 1.76 g (49%) of product XIIC. Mp 256-258 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 362.LC-Mass (M + H) ⁺ : 362.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.0 (3Н, д, J=7.5 Гц); 1.3 (3Н, м); 1.7 (2Н, м); 2.2 (3Н, с); 2.5 (2Н, м); 3.2 (2Н, м); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.2 (2Н, м); 7.4 (1Н, с); 11.5 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.0 (3H, d, J = 7.5 Hz); 1.3 (3H, m); 1.7 (2H, m); 2.2 (3H, s); 2.5 (2H, m); 3.2 (2H, m); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.2 (2H, m); 7.4 (1H, s); 11.5 (1H, broad peak).

Пример 93.Example 93

Синтез 7-метокси-3{[4-(4-метил-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (XIIIC).Synthesis of 7-methoxy-3 {[4- (4-methyl-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one (XIIIC).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XII и XLVIII в качестве исходных реагентов. Получают 1.88 г (50%) продукта XIIIC. Т.пл. 242-243°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XII and XLVIII as starting reagents. Obtain 1.88 g (50%) of product XIIIC. Mp 242-243 ° C.

LC-Mass (M+H)⁺: 378.LC-Mass (M + H) ⁺ : 378.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 0.9 (3Н, д, J=7.5 Гц); 1.2 (2Н, м); 1.4 (1Н, м); 1.6 (2Н, м); 2.5 (2Н, м); 3.3 (2Н, м); 3.9 (3Н, с); 4.1 (2Н, д, J=5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (3Н, м); 6.8 (1Н, с); 7.5 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.7 (1Н, с); 11.5 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 0.9 (3H, d, J = 7.5 Hz); 1.2 (2H, m); 1.4 (1H, m); 1.6 (2H, m); 2.5 (2H, m); 3.3 (2H, m); 3.9 (3H, s); 4.1 (2H, d, J = 5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (3H, m); 6.8 (1H, s); 7.5 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.7 (1H, s); 11.5 (1H, broad peak).

Пример 94.Example 94

Синтез 7-метил-3{[4-(4-метил-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (XIVC).Synthesis of 7-methyl-3 {[4- (4-methyl-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one (XIVC).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения VI и XLVIII в качестве исходных реагентов. Получают 1.91 г (53%) продукта XIVC. Т.пл. 254-255°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds VI and XLVIII as starting reagents. Obtain 1.91 g (53%) of product XIVC. Mp 254-255 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 362.LC-Mass (M + H) ⁺ : 362.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.09 (3Н, д, J=7.5 Гц); 1.3 (3Н, м); 1.6 (2Н, м); 2,4 (3Н, с); 2.5 (2Н, м); 3.4 (2Н, м); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.9 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.0 (1Н, д, J=3 Гц); 7.45 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.7 (1Н, с); 11.5 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.09 (3H, d, J = 7.5 Hz); 1.3 (3H, m); 1.6 (2H, m); 2.4 (3H, s); 2.5 (2H, m); 3.4 (2H, m); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.9 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.0 (1H, d, J = 3 Hz); 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.7 (1H, s); 11.5 (1H, broad peak).

Пример 95.Example 95

Синтез 6-метил-3{[4-(3-метил-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (XVC).Synthesis of 6-methyl-3 {[4- (3-methyl-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one (XVC).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения II и XLV в качестве исходных реагентов. Получают 1.56 г (43%) продукта XVC. Т.пл. 233-234°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds II and XLV as starting reagents. Obtain 1.56 g (43%) of product XVC. Mp 233-234 ° C.

LC-Mass (M+H)⁺ 362.LC-Mass (M + H) ⁺ 362.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 0.8 (4Н, м); 1.6 (4Н, м); 2.0 (1Н, м); 2.3 (3Н, с); 2.4 (1Н, м); 3.2 (2Н, м, перекрытый с сигналом H₂O); 4.0 (2Н. д, J=5 Гц); 5.4 (1Н, т, J=5 Гц); 6.4 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.8 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.2 (2Н, м); 7.3 (1Н, с); 7.6 (1Н, с); 11.6 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 0.8 (4H, m); 1.6 (4H, m); 2.0 (1H, m); 2.3 (3H, s); 2.4 (1H, m); 3.2 (2H, m, overlapped with the signal H ₂ O); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 5.4 (1H, t, J = 5 Hz); 6.4 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.8 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.2 (2H, m); 7.3 (1H, s); 7.6 (1H, s); 11.6 (1H, broad peak).

Пример 96.Example 96

Синтез 5,6,7-триметокси-3{[4-(3-метил-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (XVIC).Synthesis of 5,6,7-trimethoxy-3 {[[4- (3-methyl-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl] -1H-quinolin-2-one (XVIC).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XXXIV и XLV в качестве исходных реагентов. Получают 1.94 г (44%) продукта XVIC. Т.пл. 179-180°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XXXIV and XLV as starting reagents. Obtain 1.94 g (44%) of product XVIC. Mp 179-180 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 438.LC-Mass (M + H) ⁺ : 438.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 0.9 (4Н, м); 1.7 (4Н, м); 2.1 (1Н, м); 2.4 (1Н, м); 3.7 (3Н, с); 3.8 (3Н, с); 3.84 (3Н, с); 4.1 (2Н, д, J=5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (1Н, с); 6.75 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.8 (1Н, с); 11.5 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 0.9 (4H, m); 1.7 (4H, m); 2.1 (1H, m); 2.4 (1H, m); 3.7 (3H, s); 3.8 (3H, s); 3.84 (3H, s); 4.1 (2H, d, J = 5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (1H, s); 6.75 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.8 (1H, s); 11.5 (1H, broad peak).

Пример 97.Example 97

Синтез 6-этокси-3{[4-(3,5-диметил-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (XVIIC).Synthesis of 6-ethoxy-3 {[4- (3,5-dimethyl-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one (XVIIC).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения VIII и LII в качестве исходных реагентов. Получают 1.88 г (46%) продукта XVIIC. Т.пл. 179-180°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds VIII and LII as starting reagents. Obtain 1.88 g (46%) of product XVIIC. Mp 179-180 ° C.

LC-Mass (M+H)⁺: 406.LC-Mass (M + H) ⁺ : 406.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 0.8-1.0 (3Н, д, J=7.5 Гц); 1.3 (3Н, т, J=7.5 Гц); 1.6 (2Н, м); 2.0 (2Н, м); 3.0-3.4 (2Н, м); 3.9 (2Н, кв, J=7.5 Гц); 4.1 (2Н, д, J=5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.1 (3Н, м); 7.2 (1Н,д, J=8.5 Гц); 7.7 (1Н, с); 11.5 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 0.8-1.0 (3H, d, J = 7.5 Hz); 1.3 (3H, t, J = 7.5 Hz); 1.6 (2H, m); 2.0 (2H, m); 3.0-3.4 (2H, m); 3.9 (2H, q, J = 7.5 Hz); 4.1 (2H, d, J = 5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.1 (3H, m); 7.2 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.7 (1H, s); 11.5 (1H, broad peak).

Пример 98.Example 98

Синтез 3-{[4-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (XVIIIC).Synthesis of 3 - {[4- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one (XVIIIC).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XXX и LIV в качестве исходных реагентов. Получают 1.88 г (46%) продукта XVIIIC. Т.пл. 226-227°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XXX and LIV as starting reagents. Obtain 1.88 g (46%) of product XVIIIC. Mp 226-227 ° C.

LC-Mass (M+H)⁺: 350.LC-Mass (M + H) ⁺ : 350.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.5 (2Н, м); 1.8 (2Н, м); 2.5 (2Н, м); 3.2 (2Н, м); 3.6 (1Н, м); 4.1 (2Н, д, J=5 Гц); 4.4 (1Н, д, J=4.0 Гц); 5.6 (1Н, т, J=5 Гц); 6.4 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.1 (1Н, т, J=8.5 Гц); 7.3 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.45 (1Н, т, J=8.5 Гц); 7.6 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.8 (1H, с); 12.0 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.5 (2H, m); 1.8 (2H, m); 2.5 (2H, m); 3.2 (2H, m); 3.6 (1H, m); 4.1 (2H, d, J = 5 Hz); 4.4 (1H, d, J = 4.0 Hz); 5.6 (1H, t, J = 5 Hz); 6.4 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.1 (1H, t, J = 8.5 Hz); 7.3 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.45 (1H, t, J = 8.5 Hz); 7.6 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.8 (1H, s); 12.0 (1H, broad peak).

Пример 99.Example 99

Синтез 3-{[4-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-8-метил-1Н-хинолин-2-она (IC).Synthesis of 3 - {[4- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -8-methyl-1H-quinolin-2-one (IC).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XXX и LIV в качестве исходных реагентов. Получают 1.49 г (41%) продукта IC. Т.пл. 208-209°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XXX and LIV as starting reagents. Obtain 1.49 g (41%) of product IC. Mp 208-209 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 364.LC-Mass (M + H) ⁺ : 364.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.5 (2Н, м); 1.65 (2Н, м); 2.3 (3Н, с); 2.6 (2Н, м); 3.19 (2Н, м); 3.60 (1Н, м); 4.1 (2Н, д, J=5 Гц); 4.4 (1Н, д, J=4.5 Гц); 5.6 (1Н, т, J=5 Гц); 6.4 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.0 (1Н, т, J=8.5 Гц); 7.25 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.4 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.7 (1Н, с); 10.8 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.5 (2H, m); 1.65 (2H, m); 2.3 (3H, s); 2.6 (2H, m); 3.19 (2H, m); 3.60 (1H, m); 4.1 (2H, d, J = 5 Hz); 4.4 (1H, d, J = 4.5 Hz); 5.6 (1H, t, J = 5 Hz); 6.4 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.0 (1H, t, J = 8.5 Hz); 7.25 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.4 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.7 (1H, s); 10.8 (1H, broad peak).

Пример 100.Example 100

Синтез 3-{[4-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-7,8-диметил-1Н-хинолин-2-она (С).Synthesis of 3 - {[4- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -7,8-dimethyl-1H-quinolin-2-one (C).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XVI и LIV в качестве исходных реагентов. Получают 1.67 г (44%) продукта С. Т.пл. 208-209°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XVI and LIV as starting reagents. 1.67 g (44%) of product C. are obtained. M.p. 208-209 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 378.LC-Mass (M + H) ⁺ : 378.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.55 (2Н, м); 1.65 (2Н, м); 2.3 (6Н, с); 2.45 (2Н, м); 3.20 (2Н, м); 3.50 (1Н, м); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 4.4 (1Н, д, J=4.5 Гц); 5.6 (1Н, т, J=5 Гц); 6.4 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.6 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.95 (1H, д, J=8.5 Гц); 7.20 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.65 (1Н, с); 10.8 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.55 (2H, m); 1.65 (2H, m); 2.3 (6H, s); 2.45 (2H, m); 3.20 (2H, m); 3.50 (1H, m); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 4.4 (1H, d, J = 4.5 Hz); 5.6 (1H, t, J = 5 Hz); 6.4 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.6 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.20 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.65 (1H, s); 10.8 (1H, broad peak).

Пример 101.Example 101

Синтез 8-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-2,3-дигидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-g]-хинолин-7-она (CI).Synthesis of 8 - {[4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -2,3-dihydro-6H- [1,4] dioxino [2,3-g] -quinolin-7-one (CI).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XXII и LIV в качестве исходных реагентов. Получают 1.95 г (48%) продукта CI. Т.пл. 257-259°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XXII and LIV as starting reagents. Obtain 1.95 g (48%) of product CI. Mp 257-259 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 408.LC-Mass (M + H) ⁺ : 408.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.3 (2Н, м); 1.6 (2Н, м); 2.45 (2Н, с); 3.15 (2Н, м); 3.4 (1Н, м); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 4.3 (4Н, м); 4.4 (1Н, д, J=4.5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.4 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.8 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.85 (1Н, с); 7.0 (1Н, с); 7.5 (1Н, с); 11.6 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.3 (2H, m); 1.6 (2H, m); 2.45 (2H, s); 3.15 (2H, m); 3.4 (1H, m); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 4.3 (4H, m); 4.4 (1H, d, J = 4.5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.4 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.8 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.85 (1H, s); 7.0 (1H, s); 7.5 (1H, s); 11.6 (1H, broad peak).

Пример 102.Example 102

Синтез 7-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]-хинолин-6-она(CII).Synthesis of 7 - {[4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -5H- [1,3] dioxolo [4,5-g] quinolin-6-one (CII).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XXII и LIV в качестве исходных реагентов. Получают 1.79 г (46%) продукта CII. Т.пл. 234-235°С(разл).Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XXII and LIV as starting reagents. Obtain 1.79 g (46%) of product CII. Mp 234-235 ° C (decomp.).

LC-Mass (М+Н)⁺: 394.LC-Mass (M + H) ⁺ : 394.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.4 (2Н, м); 1.7 (2Н, м); 2.5 (2Н, м); 3.0 (2Н, м); 3.5 (1Н, м); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 4.5 (1Н, уширенный); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.0 (2Н, с); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.8 (1Н, с); 7.0 (1Н, с); 7.5 (1Н, с); 11.0 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.4 (2H, m); 1.7 (2H, m); 2.5 (2H, m); 3.0 (2H, m); 3.5 (1H, m); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 4.5 (1H, broad); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.0 (2H, s); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.8 (1H, s); 7.0 (1H, s); 7.5 (1H, s); 11.0 (1H, broad peak).

Пример 103.Example 103

Синтез 3-{[4-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-7-метил-1Н-хинолин-2-она (CIII).Synthesis of 3 - {[4- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -7-methyl-1H-quinolin-2-one (CIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения VI и LVI в качестве исходных реагентов. Получают 1.97 г (54%) продукта CIII. Т.пл. 214-216°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds VI and LVI as starting reagents. Obtain 1.97 g (54%) of product CIII. Mp 214-216 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 364.LC-Mass (M + H) ⁺ : 364.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.1 (1Н, м); 1.4 (1Н, м); 1.6 (1Н, м); 1.9 (1Н, м); 2.2 (3Н, с); 2.49 (2Н, м); 3.3 (2Н, м); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 4.5 (1Н, д, J=4.5 Гц); 5.5 (1Н. т. J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.6 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.9 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.0 (1Н, д, 1=3.0 Гц); 7.45 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.6 (1Н, с); 11.6 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.1 (1H, m); 1.4 (1H, m); 1.6 (1H, m); 1.9 (1H, m); 2.2 (3H, s); 2.49 (2H, m); 3.3 (2H, m); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 4.5 (1H, d, J = 4.5 Hz); 5.5 (1H, t. J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.6 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.9 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.0 (1H, d, 1 = 3.0 Hz); 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.6 (1H, s); 11.6 (1H, broad peak).

Пример 104.Example 104

Синтез 3-{[4-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-6-этил-1Н-хинолин-2-она (CIV).Synthesis of 3 - {[4- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -6-ethyl-1H-quinolin-2-one (CIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XIV и LVI в качестве исходных реагентов. Получают 1.65 г (44%) продукта CIV. Т.пл. 213-214°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XIV and LVI as starting reagents. Obtain 1.65 g (44%) of product CIV. Mp 213-214 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 378.LC-Mass (M + H) ⁺ : 378.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.1 (4Н, м); 1.4 (1Н, м); 1.6 (1Н, м); 1.9 (1Н, м); 2.2 (2Н, м); 2.49 (2Н, м); 3.3 (2Н, м); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 4.5 (1Н, д, J=4.5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.4 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.2 (2Н, м); 7.4 (1Н, с); 7.6 (1Н, с); 11.5 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.1 (4H, m); 1.4 (1H, m); 1.6 (1H, m); 1.9 (1H, m); 2.2 (2H, m); 2.49 (2H, m); 3.3 (2H, m); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 4.5 (1H, d, J = 4.5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.4 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.2 (2H, m); 7.4 (1H, s); 7.6 (1H, s); 11.5 (1H, broad peak).

Пример 105.Example 105

Синтез 3-{[4-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-6-пропил-1Н-хинолин-2-она (CV).Synthesis of 3 - {[4- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -6-propyl-1H-quinolin-2-one (CV).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XXXVIII и LVI в качестве исходных реагентов. Получают 1.27 г (32%) продукта CV. Т.пл. 217-218°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XXXVIII and LVI as starting reagents. Obtain 1.27 g (32%) of the product CV. Mp 217-218 ° C.

LC-Mass (M+H)⁺: 392.LC-Mass (M + H) ⁺ : 392.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 0.9 (3Н, т, J=7.5 Гц); 1.0-1.9 (6Н, м); 2.4 (1Н, м); 2.5 (1Н, м); 2.65 (2Н, т, J=7.5 Гц); 3.0 (4Н, м); 3.5 (1Н, м); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 4.5 (1Н, д, J=4.5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.25 (2Н, м); 7.4 (1Н. с); 7.70 (1Н, с); 11.5 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 0.9 (3H, t, J = 7.5 Hz); 1.0-1.9 (6H, m); 2.4 (1H, m); 2.5 (1H, m); 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz); 3.0 (4H, m); 3.5 (1H, m); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 4.5 (1H, d, J = 4.5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.25 (2H, m); 7.4 (1H. S); 7.70 (1H, s); 11.5 (1H, broad peak).

Пример 106.Example 106

Синтез 3-{[4-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-6-изопропил-1Н-хинолин-2-она (CVI).Synthesis of 3 - {[4- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -6-isopropyl-1H-quinolin-2-one (CVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XXXII и LVI в качестве исходных реагентов. Получают 1.43 г (37%) продукта CVI. Т.пл. 219-220°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XXXII and LVI as starting reagents. Obtain 1.43 g (37%) of the product CVI. Mp 219-220 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 392.LC-Mass (M + H) ⁺ : 392.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.0 (7Н, м); 1.4 (1Н, м); 1.7 (1Н, м); 1.9 (1Н, м); 2.2 (1Н, м); 2.9 (1Н, м); 3.1 (1Н, м); 3.5 (1Н, м); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 4.5 (1Н, д, J=4.5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.8 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.1 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.3 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.4 (1Н, с); 7.6 (1Н, с); 11.5 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.0 (7H, m); 1.4 (1H, m); 1.7 (1H, m); 1.9 (1H, m); 2.2 (1H, m); 2.9 (1H, m); 3.1 (1H, m); 3.5 (1H, m); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 4.5 (1H, d, J = 4.5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.8 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.1 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.3 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.4 (1H, s); 7.6 (1H, s); 11.5 (1H, broad peak).

Пример 107.Example 107

Синтез 3-{[4-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-6-третбутил-1Н-хинолин-2-она (CVII).Synthesis of 3 - {[4- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -6-tert-butyl-1H-quinolin-2-one (CVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XXXVI и LVI в качестве исходных реагентов. Получают 1.75 г (43%) продукта CVII. Т.пл. 243-245°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XXXVI and LVI as starting reagents. Obtain 1.75 g (43%) of product CVII. Mp 243-245 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 406.LC-Mass (M + H) ⁺ : 406.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.2 (10Н, м); 1.5 (1Н, м); 1.7 (1Н, м); 1.9 (1Н, м); 2.3 (1Н, м); 2.5 (1Н, м); 3.2 (1Н, м); 3.6 (1Н, м); 4.1 (2Н, д, J=5 Гц); 4.5 (1Н, д, J=4.5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.2 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.5 (2Н, м); 7.7 (1Н, с); 11.5 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.2 (10H, m); 1.5 (1H, m); 1.7 (1H, m); 1.9 (1H, m); 2.3 (1H, m); 2.5 (1H, m); 3.2 (1H, m); 3.6 (1H, m); 4.1 (2H, d, J = 5 Hz); 4.5 (1H, d, J = 4.5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.2 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.5 (2H, m); 7.7 (1H, s); 11.5 (1H, broad peak).

Пример 108.Example 108

Синтез 3-{[4-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-6,7-диметил-1Н-хинолин-2-она (CVIII).Synthesis of 3 - {[4- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -6,7-dimethyl-1H-quinolin-2-one (CVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XVIII и LVI в качестве исходных реагентов. Получают 2.05 г (54%) продукта CVIII. Т.пл. 260-262°С(разл.).Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XVIII and LVI as starting reagents. Obtain 2.05 g (54%) of product CVIII. Mp 260-262 ° C (decomp.).

LC-Mass (М+Н)⁺: 378.LC-Mass (M + H) ⁺ : 378.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.2 (1Н, м); 1.5 (1Н, м); 1.7 (1Н, м); 1.9 (1Н, м); 2.2 (3Н, с); 2.25 (3Н, с); 2.45 (2Н, м); 3.1 (1Н, м); 3.2 (1Н, м); 3.5 (1Н, м); 4.0 (2Н, д, 1=5 Гц); 4.5 (1Н, д, J=4.5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, 1=8.5 Гц); 7.0 (1Н, с); 7.35 (1Н, м); 7.6 (1Н, с); 11.5 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.2 (1H, m); 1.5 (1H, m); 1.7 (1H, m); 1.9 (1H, m); 2.2 (3H, s); 2.25 (3H, s); 2.45 (2H, m); 3.1 (1H, m); 3.2 (1H, m); 3.5 (1H, m); 4.0 (2H, d, 1 = 5 Hz); 4.5 (1H, d, J = 4.5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, 1 = 8.5 Hz); 7.0 (1H, s); 7.35 (1H, m); 7.6 (1H, s); 11.5 (1H, broad peak).

Пример 109.Example 109

Синтез 3-{[4-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-7-метокси-1Н-хинолин-2-она (CIX).Synthesis of 3 - {[4- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -7-methoxy-1H-quinolin-2-one (CIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XII и LVI в качестве исходных реагентов. Получают 1.91 г (50%) продукта CIX. Т.пл. 239-241°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XII and LVI as starting reagents. Obtain 1.91 g (50%) of the product CIX. Mp 239-241 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 380.LC-Mass (M + H) ⁺ : 380.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.1 (1H, м); 1.5 (1H, м); 1.7 (1H, м); 1.9 (1H, м); 2.3 (1H, т, J=7.5 Гц); 2.5 (1H, т, J=7.5 Гц); 3.2 (2Н, м); 3.6 (1H, м); 3.8 (3Н, с); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 4.5 (1H, д, J=4.5 Гц); 5.5 (1H, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.8 (1H, д, J=8.5 Гц); 6.9 (1H, с); 7.5 (1H, д, J=8.5 Гц); 7.7 (1H, с); 11.5 (1H, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.1 (1H, m); 1.5 (1H, m); 1.7 (1H, m); 1.9 (1H, m); 2.3 (1H, t, J = 7.5 Hz); 2.5 (1H, t, J = 7.5 Hz); 3.2 (2H, m); 3.6 (1H, m); 3.8 (3H, s); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 4.5 (1H, d, J = 4.5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.8 (1H, d, J = 8.5 Hz); 6.9 (1H, s); 7.5 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.7 (1H, s); 11.5 (1H, broad peak).

Пример 110.Example 110

Синтез 3-{[4-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-5,6,7-триметокси-1Н-хинолин-2-она (СХ).Synthesis of 3 - {[4- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -5,6,7-trimethoxy-1H-quinolin-2-one (CX).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XXXIV и LVI в качестве исходных реагентов. Получают 2.12 г (48%) продукта СХ. Т.пл. 209-210°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XXXIV and LVI as starting reagents. Obtain 2.12 g (48%) of product CX. Mp 209-210 ° C.

LC-Mass (M+H)⁺: 440.LC-Mass (M + H) ⁺ : 440.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.1 (1H, м); 1.5 (1H, м); 1.7 (1H, м); 1.9 (1H, м); 2.3 (1H, т, J=7.5 Гц); 2.4 (1H, т, J=7.5 Гц); 3.2 (2Н, м); 3.5 (1H, м); 3.7 (3Н, с); 3.8 (6Н, с); 4.1 (2Н, д, J=5 Гц); 4.5 (1H, д, J=4.5 Гц); 5.5 (1H, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (3Н, м); 7.8 (1H, с); 11.5 (1H, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.1 (1H, m); 1.5 (1H, m); 1.7 (1H, m); 1.9 (1H, m); 2.3 (1H, t, J = 7.5 Hz); 2.4 (1H, t, J = 7.5 Hz); 3.2 (2H, m); 3.5 (1H, m); 3.7 (3H, s); 3.8 (6H, s); 4.1 (2H, d, J = 5 Hz); 4.5 (1H, d, J = 4.5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (3H, m); 7.8 (1H, s); 11.5 (1H, broad peak).

Пример 111.Example 111

Синтез 7-{[4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]-хинолин-6-она (CXI).Synthesis of 7 - {[4- (3-hydroxypiperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -5H- [1,3] dioxolo [4,5-g] quinolin-6-one (CXI).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XX и LVI в качестве исходных реагентов. Получают 1.91 г (49%) продукта CXI. Т.пл. 264-267°С(разл).Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XX and LVI as starting reagents. Obtain 1.91 g (49%) of the product CXI. Mp 264-267 ° C (decomp.).

LC-Mass (M+H)⁺: 394.LC-Mass (M + H) ⁺ : 394.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.1 (1H, м); 1.5 (1H. м); 1.7 (1H, м); 1.9 (1H, м); 2.3 (1H, т, J=7.5 Гц); 2.4 (1H, т, J=7.5 Гц); 3.0 (2Н, м); 3.6 (1H, м); 4.1 (2Н, д, J=5 Гц); 4.6 (1H, д, J=4.5 Гц); 5.4 (1H, т, J=5 Гц); 6.0 (2Н, с); 6.3 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.6 (2Н, д, J=8.5 Гц): 6.65 (1H. с); 7.1 (1H, с); 7.7 (1H, с); 11.4 (1H, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.1 (1H, m); 1.5 (1H. M); 1.7 (1H, m); 1.9 (1H, m); 2.3 (1H, t, J = 7.5 Hz); 2.4 (1H, t, J = 7.5 Hz); 3.0 (2H, m); 3.6 (1H, m); 4.1 (2H, d, J = 5 Hz); 4.6 (1H, d, J = 4.5 Hz); 5.4 (1H, t, J = 5 Hz); 6.0 (2H, s); 6.3 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.6 (2H, d, J = 8.5 Hz): 6.65 (1H. S); 7.1 (1H, s); 7.7 (1H, s); 11.4 (1H, broad peak).

Пример 112.Example 112

Синтез 8-{[4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-2,3-дигидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-g]-хинолин-7-она (CXII).Synthesis of 8 - {[4- (3-hydroxypiperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -2,3-dihydro-6H- [1,4] dioxino [2,3-g] -quinolin-7-one (Cxii).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XXII и LIV в качестве исходных реагентов. Получают 2.12 г (52%) продукта CXII. Т.пл. 270-272°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XXII and LIV as starting reagents. Obtain 2.12 g (52%) of product CXII. Mp 270-272 ° C.

LC-Mass (M+H)⁺: 408.LC-Mass (M + H) ⁺ : 408.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.1 (1Н, м); 1.5 (1Н, м); 1.7 (1Н, м); 1.9 (1Н. м); 2.3 (1Н, т, J=7.5 Гц); 2.4 (1Н, т, J=7.5 Гц); 3.1 (1Н, м); 3.4 (1Н, м); 3.5 (1Н, м); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 4.25 (4Н, м); 4.5 (1Н, д, J=4.0 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.8 (1Н, с); 7.0 (1Н, с); 7.5 (1Н, с); 11.5 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.1 (1H, m); 1.5 (1H, m); 1.7 (1H, m); 1.9 (1N.m); 2.3 (1H, t, J = 7.5 Hz); 2.4 (1H, t, J = 7.5 Hz); 3.1 (1H, m); 3.4 (1H, m); 3.5 (1H, m); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 4.25 (4H, m); 4.5 (1H, d, J = 4.0 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.8 (1H, s); 7.0 (1H, s); 7.5 (1H, s); 11.5 (1H, broad peak).

Пример 113.Example 113

Синтез 3-{[4-(4-карбоэтокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-7-метил-1Н-хинолин-2-она (CXIII).Synthesis of 3 - {[4- (4-carboethoxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -7-methyl-1H-quinolin-2-one (CXIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения VI и LVIII в качестве исходных реагентов. Получают 2.01 г (48%) продукта CXIII. Т.пл. 234-236°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds VI and LVIII as starting reagents. 2.01 g (48%) of product CXIII is obtained. Mp 234-236 ° C.

LC-Mass (M+H)⁺: 420.LC-Mass (M + H) ⁺ : 420.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.1 (3Н, т, J=7.5 Гц); 1.65 (2Н, м); 1.90 (2Н, м); 2.4 (4Н, суперпозиция 3Н/с и 1Н/м); 2.5 (2Н, м); 3.4 (2Н, м); 4.0 (4Н, суперпозиция кв/J=7.5 Гц и д/J=5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.0 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.1 (1H, д, J=8.5 Гц); 7.4(1H, д, J=8.5 Гц); 7.7 (1H, c); 11.5 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.1 (3H, t, J = 7.5 Hz); 1.65 (2H, m); 1.90 (2H, m); 2.4 (4H, superposition 3H / s and 1H / m); 2.5 (2H, m); 3.4 (2H, m); 4.0 (4H, superposition q / J = 7.5 Hz and d / J = 5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.0 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.1 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.4 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.7 (1H, s); 11.5 (1H, broad peak).

Пример 114.Example 114

Синтез 3-{[4-(4-карбоэтокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-8-метил-1Н-хинолин-2-она (CXIV).Synthesis of 3 - {[4- (4-carboethoxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -8-methyl-1H-quinolin-2-one (CXIV).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения IV и LVIII в качестве исходных реагентов. Получают 2.08 г (50%) продукта CXIV. Т.пл. 178-179°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds IV and LVIII as starting reagents. Obtain 2.08 g (50%) of product CXIV. Mp 178-179 ° C.

LC-Mass (M+H)⁺: 420.LC-Mass (M + H) ⁺ : 420.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.0 (3Н, т, J=7.5 Гц); 1.6 (2Н, м); 2.0 (2Н, м); 2.4 (4Н, суперпозиция 3Н/с и 1Н/м); 2.6 (2Н, м); 3.4 (2Н, м); 4.0 (4Н, суперпозиция кв/J=7.5 Гц и д/J=5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.1 (1Н, т. J=8.5 Гц); 7.25 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.5 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.7 (1Н, с); 11.0 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.0 (3H, t, J = 7.5 Hz); 1.6 (2H, m); 2.0 (2H, m); 2.4 (4H, superposition 3H / s and 1H / m); 2.6 (2H, m); 3.4 (2H, m); 4.0 (4H, superposition q / J = 7.5 Hz and d / J = 5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.1 (1H, t. J = 8.5 Hz); 7.25 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.5 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.7 (1H, s); 11.0 (1H, broad peak).

Пример 115.Example 115

Синтез 3-{[4-(3-карбоэтокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-6-метокси-1Н-хинолин-2-она (CXV).Synthesis of 3 - {[4- (3-carboethoxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -6-methoxy-1H-quinolin-2-one (CXV).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XLII и LX в качестве исходных реагентов. Получают 2.10 г (48%) продукта CXV. Т.пл. 171-172°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XLII and LX as starting reagents. Obtain 2.10 g (48%) of product CXV. Mp 171-172 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 436.LC-Mass (M + H) ⁺ : 436.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.2 (3Н, т, J=7.5 Гц); 1.6 (2Н, м); 2.0 (2Н. м); 2.55 (2Н, м); 2.8 (1Н, м); 3.30 (2Н, м); 3.60 (3Н, с); 4.0 (4Н, суперпозиция кв/J=7.5 Гц и д/J=5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.1 (2Н, суперпозиция 1Н/с и 1Н/д с J=8.5 Гц); 7.25 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.7 (1Н, с); 11.0 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.2 (3H, t, J = 7.5 Hz); 1.6 (2H, m); 2.0 (2H. M); 2.55 (2H, m); 2.8 (1H, m); 3.30 (2H, m); 3.60 (3H, s); 4.0 (4H, superposition q / J = 7.5 Hz and d / J = 5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.1 (2H, superposition 1H / s and 1H / d with J = 8.5 Hz); 7.25 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.7 (1H, s); 11.0 (1H, broad peak).

Пример 116.Example 116

Синтез 3-{[4-(3-карбоэтокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-7-метокси-1Н-хинолин-2-она (CXVI).Synthesis of 3 - {[4- (3-carboethoxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -7-methoxy-1H-quinolin-2-one (CXVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XII и LX в качестве исходных реагентов. Получают 1.93 г (44%) продукта CXVI. Т.пл. 193-194°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XII and LX as starting reagents. Obtain 1.93 g (44%) of the product CXVI. Mp 193-194 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 436.LC-Mass (M + H) ⁺ : 436.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.1 (3Н, т, J=7.5 Гц); 1.6 (2Н, м); 2.0 (2Н, м); 2.6 (2Н, м); 2.7 (1Н, м); 3.40 (2Н, м); 3.75 (3Н, с); 4.0 (4Н, суперпозиция кв/J=7.5 Гц и д/J=5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (3Н, м); 6.8 (1Н, с); 7.5 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.7 (1Н, с); 11.0 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.1 (3H, t, J = 7.5 Hz); 1.6 (2H, m); 2.0 (2H, m); 2.6 (2H, m); 2.7 (1H, m); 3.40 (2H, m); 3.75 (3H, s); 4.0 (4H, superposition q / J = 7.5 Hz and d / J = 5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (3H, m); 6.8 (1H, s); 7.5 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.7 (1H, s); 11.0 (1H, broad peak).

Пример 117.Example 117

Синтез 3-{[4-(циклогексил-метил-амино)-фениламино]-метил}-5,8-диметил-1Н-хинолин-2-она (CXVII).Synthesis of 3 - {[4- (cyclohexyl-methyl-amino) phenylamino] methyl} -5,8-dimethyl-1H-quinolin-2-one (CXVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения Х и LXIV в качестве исходных реагентов. Получают 1.77 г (46%) продукта CXVII. Т.пл. 195-196°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds X and LXIV as starting reagents. Obtain 1.77 g (46%) of product CXVII. Mp 195-196 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 390.LC-Mass (M + H) ⁺ : 390.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.0-1.8 (6Н, с); 2.3 (3Н, с); 2.35 (3Н, с); 2.5 (3Н, с); 3.2 (1H, м, наложение с Н₂О); 4.1 (2Н, д, J=5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.6 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.9 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.15(1Н, д, J=8.5 Гц); 8.0 (1Н, с); 10.5 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.0-1.8 (6H, s); 2.3 (3H, s); 2.35 (3H, s); 2.5 (3H, s); 3.2 (1H, m, overlay with H ₂ O); 4.1 (2H, d, J = 5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.6 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.9 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz); 8.0 (1H, s); 10.5 (1H, broad peak).

Пример 118.Example 118

Синтез 7-{[4-(циклогексил-метил-амино)-фениламино]-метил}-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]-хинолин-6-она (CXVIII).Synthesis of 7 - {[4- (cyclohexyl-methyl-amino) phenylamino] methyl} -5H- [1,3] dioxolo [4,5-g] -quinolin-6-one (CXVIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XX и LXIV в качестве исходных реагентов. Получают 2.23 г (55%) продукта CXVIII. Т.пл. 209-210°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XX and LXIV as starting reagents. Obtain 2.23 g (55%) of product CXVIII. Mp 209-210 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 406.LC-Mass (M + H) ⁺ : 406.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.0-1.9 (6Н, с); 2.55 (3Н, с); 3.2 (1Н, м, наложение с Н₂О); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.0 (2Н, с); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.65 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.8 (1Н, с); 7.1 (1Н, с); 10.5 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.0-1.9 (6H, s); 2.55 (3H, s); 3.2 (1H, m, overlay with H ₂ O); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.0 (2H, s); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.65 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.8 (1H, s); 7.1 (1H, s); 10.5 (1H, broad peak).

Пример 119.Example 119

Синтез 6-метил-3-{[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она(CXIX).Synthesis of 6-methyl-3 - {[4- (4-methyl-piperazin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one (CXIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения II и LXVI в качестве исходных реагентов. Получают 2.27 г (63%) продукта CXIX. Т.пл. 275-277°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds II and LXVI as starting reagents. Obtain 2.27 g (63%) of the product CXIX. Mp 275-277 ° C.

LC-Mass (M+H)⁺: 363.LC-Mass (M + H) ⁺ : 363.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.1 (3Н, с); 2.3 (3Н, с); 2.35 (4Н, м); 2.8 (4Н, м); 4.1 (2Н, д, J=5 Гц); 5.6 (1Н, т, J=5 Гц); 6.4 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.6 (2Н, д, J=8.5 Гц); 7.2 (2Н, м); 7.25 (1Н, с); 7.6 (1Н, с); 11.6 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.1 (3H, s); 2.3 (3H, s); 2.35 (4H, m); 2.8 (4H, m); 4.1 (2H, d, J = 5 Hz); 5.6 (1H, t, J = 5 Hz); 6.4 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.6 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.2 (2H, m); 7.25 (1H, s); 7.6 (1H, s); 11.6 (1H, broad peak).

Пример 120.Example 120

Синтез 5,8-диметил-3-{[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (СХХ).Synthesis of 5,8-dimethyl-3 - {[4- (4-methyl-piperazin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one (CXX).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения Х и LXVI в качестве исходных реагентов. Получают 1.99 г (53%) продукта СХХ. Т.пл. 225-226°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds X and LXVI as starting reagents. Obtain 1.99 g (53%) of the product CXX. Mp 225-226 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 377.LC-Mass (M + H) ⁺ : 377.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.1 (3Н, с); 2.4 (10Н, м); 2.9 (4Н, м); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.9 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.2 (1Н, д, J=8.5 Гц); 8.0 (1Н, с); 10.6 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.1 (3H, s); 2.4 (10H, m); 2.9 (4H, m); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.9 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.2 (1H, d, J = 8.5 Hz); 8.0 (1H, s); 10.6 (1H, broad peak).

Пример 121.Example 121

Синтез 3-{[4-(4-ацетил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-метил}-7-этокси-1Н-хинолин-2-она (CXXI).Synthesis of 3 - {[4- (4-acetyl-piperazin-1-yl) phenylamino] methyl} -7-ethoxy-1H-quinolin-2-one (CXXI).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XXVI и LXVIII в качестве исходных реагентов. Получают 2.05 г (49%) продукта CXXI. Т.пл. 266-267°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XXVI and LXVIII as starting reagents. Obtain 2.05 g (49%) of the product CXXI. Mp 266-267 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 421.LC-Mass (M + H) ⁺ : 421.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.2 (3Н, т, J=8.5 Гц); 2.0 (3Н, с); 2.8 (4Н, м); 3.6 (4Н, м); 4.0 (4Н, суперпозиция кв/J=8.5 Гц и д/J=5 Гц); 5.6 (1Н, т, J=5 Гц); 6.4 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.8 (4Н, м); 7.4 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.6 (1Н, с); 11.6 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.2 (3H, t, J = 8.5 Hz); 2.0 (3H, s); 2.8 (4H, m); 3.6 (4H, m); 4.0 (4H, superposition q / J = 8.5 Hz and d / J = 5 Hz); 5.6 (1H, t, J = 5 Hz); 6.4 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.8 (4H, m); 7.4 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.6 (1H, s); 11.6 (1H, broad peak).

Пример 122.Example 122

Синтез 7-{[4-(4-ацетил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-метил}-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]-хинолин-6-она (CXXII).Synthesis of 7 - {[4- (4-acetyl-piperazin-1-yl) phenylamino] methyl} -5H- [1,3] dioxolo [4,5-g] quinolin-6-one (CXXII).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XX и LXVIII в качестве исходных реагентов. Получают 1.97 г (47%) продукта CXXII. Т.пл. 280°С(разл).Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XX and LXVIII as starting reagents. Obtain 1.97 g (47%) of product CXXII. Mp 280 ° C (decomp.).

LC-Mass (М+Н)⁺: 421.LC-Mass (M + H) ⁺ : 421.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.9 (3Н, с); 2.9 (4Н. м); 3.6 (4Н, м); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.0 (2Н, с); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.9 (1Н, с); 7.1 (1Н, с); 7.8 (1Н, с); 11.6 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.9 (3H, s); 2.9 (4H. M); 3.6 (4H, m); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.0 (2H, s); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.9 (1H, s); 7.1 (1H, s); 7.8 (1H, s); 11.6 (1H, broad peak).

Пример 123.Example 123

Синтез 3-({4-[4-(фуран-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-фениламино}-метил)-5,7-диметил-1Н-хинолин-2-она (CXXIII).Synthesis of 3 - ({4- [4- (furan-2-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylamino} methyl) -5,7-dimethyl-1H-quinolin-2-one (CXXIII).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XXVIII и LXX в качестве исходных реагентов. Получают 2.12 г (46%) продукта CXXIII. Т.пл. 203-204°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XXVIII and LXX as starting reagents. Obtain 2.12 g (46%) of product CXXIII. Mp 203-204 ° C.

LC-Mass (M+H)⁺: 457.LC-Mass (M + H) ⁺ : 457.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.25 (3Н, с); 2.35 (3Н. с); 3.0 (4Н, м); 3.75 (4Н, м); 4.05 (2Н, д, J=5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.6 (3Н, м); 6.8 (3Н, м); 7.0 (2Н, м); 7.8 (1Н, с); 7.9 (1Н, с); 11.6 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.25 (3H, s); 2.35 (3H, s); 3.0 (4H, m); 3.75 (4H, m); 4.05 (2H, d, J = 5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.6 (3H, m); 6.8 (3H, m); 7.0 (2H, m); 7.8 (1H, s); 7.9 (1H, s); 11.6 (1H, broad peak).

Пример 124.Example 124

Синтез 3-({4-[4-(фуран-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-фениламино}-метил)-5,8-диметил-1Н-хинолин-2-она (CXXIV),Synthesis of 3 - ({4- [4- (furan-2-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylamino} methyl) -5,8-dimethyl-1H-quinolin-2-one (CXXIV),

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения Х и LXX в качестве исходных реагентов. Получают 1.94 г (42%) продукта CXXIV. Т.пл. 219-220°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds X and LXX as starting reagents. Obtain 1.94 g (42%) of product CXXIV. Mp 219-220 ° C.

LC-Mass (M+H)⁺: 457.LC-Mass (M + H) ⁺ : 457.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.35 (3Н, с); 2.4 (3Н, с); 3.0 (4Н, м); 3.75 (4Н, м); 4.2 (2Н, д, J=5 Гц); 5.6 (1Н, т, J=5 Гц); 6.6 (3Н, м); 6.75 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.9 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.0 (1Н, д, J=3.5 Гц); 7.15 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.8 (1Н, с); 8.0 (1Н, с); 11.6 (1Н. уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.35 (3H, s); 2.4 (3H, s); 3.0 (4H, m); 3.75 (4H, m); 4.2 (2H, d, J = 5 Hz); 5.6 (1H, t, J = 5 Hz); 6.6 (3H, m); 6.75 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.9 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.0 (1H, d, J = 3.5 Hz); 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.8 (1H, s); 8.0 (1H, s); 11.6 (1H broad peak).

Пример 125.Example 125

Синтез 7-метил-3-{[4-(4-бензил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (CXXV).Synthesis of 7-methyl-3 - {[4- (4-benzyl-piperazin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one (CXXV).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединеия VI и LXXII в качестве исходных реагентов. Получают 2.27 г (63%) продукта CXXV. Т.пл. 236-237°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds VI and LXXII as starting reagents. Obtain 2.27 g (63%) of the product CXXV. Mp 236-237 ° C.

LC-Mass (М+Н)⁺: 439.LC-Mass (M + H) ⁺ : 439.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.3 (3Н, с); 2.8 (4Н, м); 3.2 (4Н, наложение с Н₂О); 3.45 (2Н, с); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 5.6 (1Н, т, J=5 Гц); 6.4 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.7 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.95 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.1 (1Н, с); 7.25 (4Н, м); 7.4 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.7 (1Н, с); 11.6 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.3 (3H, s); 2.8 (4H, m); 3.2 (4H, overlay with H ₂ O); 3.45 (2H, s); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 5.6 (1H, t, J = 5 Hz); 6.4 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.7 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.1 (1H, s); 7.25 (4H, m); 7.4 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.7 (1H, s); 11.6 (1H, broad peak).

Пример 126.Example 126

Синтез 5,6,7-триметокси-3-{[4-(4-фенил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она (CXXVI).Synthesis of 5,6,7-trimethoxy-3 - {[4- (4-phenyl-piperazin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one (CXXVI).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения XXXIV и LXXIV в качестве исходных реагентов. Получают 2.63 г (53%) продукта CXXVI. Т.пл. 253-255°С.Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds XXXIV and LXXIV as starting reagents. 2.63 g (53%) of the product CXXVI are obtained. Mp 253-255 ° C.

LC-Mass (M+H)⁺: 501.LC-Mass (M + H) ⁺ : 501.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 3.0 (4Н, м); 3.7 (3Н, с); 3.8 (3Н, с); 3.85 (3Н, с); 4.1 (2Н, д, J=5 Гц); 5.5 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.6 (1Н, с); 6.75 (3Н, м); 6.9 (2Н. д, J=8.5 Гц); 7.2 (2Н, т, J=8.5 Гц); 7.8 (1Н, с); 11.6 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 3.0 (4H, m); 3.7 (3H, s); 3.8 (3H, s); 3.85 (3H, s); 4.1 (2H, d, J = 5 Hz); 5.5 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.6 (1H, s); 6.75 (3H, m); 6.9 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.2 (2H, t, J = 8.5 Hz); 7.8 (1H, s); 11.6 (1H, broad peak).

Пример 127.Example 127

Синтез 3-{[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-фениламино]-метил}-7-метил-1Н-хинолин-2-она (CXXVII).Synthesis of 3 - {[4- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) phenylamino] methyl} -7-methyl-1H-quinolin-2-one (CXXVII).

Проводят по методике, приведенной в примере 83, используя соединения VI и LXXVI в качестве исходных реагентов. Получают 1.98 г (50%) продукта CXXVII. Т.пл. 195-197°С(разл.).Conducted according to the methodology described in example 83, using compounds VI and LXXVI as starting reagents. Obtain 1.98 g (50%) of product CXXVII. Mp 195-197 ° C (decomp.).

LC-Mass (М+Н)⁺: 396.LC-Mass (M + H) ⁺ : 396.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.35 (3Н, с); 2.8 (2Н, т, J=7.5 Гц); 3.2 (2Н, т. J=7.5 Гц); 4.0 (2Н, д, J=5 Гц); 4.1 (2Н, с); 5.6 (1Н, т, J=5 Гц); 6.5 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.8 (2Н, д, J=8.5 Гц); 6.9 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.1 (5Н, м); 7.4 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.6 (1Н, с); 11.6 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.35 (3H, s); 2.8 (2H, t, J = 7.5 Hz); 3.2 (2H, t. J = 7.5 Hz); 4.0 (2H, d, J = 5 Hz); 4.1 (2H, s); 5.6 (1H, t, J = 5 Hz); 6.5 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.8 (2H, d, J = 8.5 Hz); 6.9 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.1 (5H, m); 7.4 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.6 (1H, s); 11.6 (1H, broad peak).

В примерах 128-131 показано получение целевых соединений, соответствующих общей формуле (2), имеющих свободную гидроксильную группу и полученных по схеме (IV).Examples 128-131 show the preparation of the target compounds corresponding to the general formula (2) having a free hydroxyl group and obtained according to scheme (IV).

Пример 128.Example 128

Синтез 3-[(3,4-дигидрокси-фениламино)-метил]-5,7-диметил-1Н-хинолин-2-она (CXXVIII).Synthesis of 3 - [(3,4-dihydroxy-phenylamino) methyl] -5,7-dimethyl-1H-quinolin-2-one (CXXVIII).

Смесь 2.0 г (10 ммоль) 5,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида (XXVIII) и 1.8 г (12 ммоль) аминовератрола (3,4-диметоксианилина) нагревают в 6-8 мл диметилформамида при температуре 100-110°С в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом (50 мл). Полученный осадок суспендируют при нагревании в 100 мл этанола. К полученной суспензии прибавляют порциями при нагревании и интенсивном перемешивании 0.8 г (20 ммоль) боргидрида натрия. Полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа (контроль - ТСХ, элюент: хлороформ-метанол; 9-1). По окончании реакции смесь разбавляют небольшим количеством воды (20 мл), упаривают при пониженном давлении до объема около 50 мл. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой. Выделенное вещество тщательно сушат. Высушенный продукт (2.14 г, 6.3 ммоль) суспендируют в 100 мл хлористого метилена (свежеперегнанный над P₂O₅) и охлаждают до -78°С (наружная баня: сухой лед - ацетон). К полученной смеси добавляют 15 мл BBr₃ (15 ммоль, 1М раствор в хлористом метилене). Реакционную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 1 часа, затем плавно поднимают температуру до комнатной (в течение 1 часа) и выдерживают в течение 8 часов. По окончании реакции к реакционной смеси прикапывают 10 сухого метанола. Растворитель упаривают при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из этанола с добавлением эфира. Получают 0,83 (27%) г продукта CXXVIII. Т.пл. 261-264°С (разл.).A mixture of 2.0 g (10 mmol) of 5,7-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (XXVIII) and 1.8 g (12 mmol) of aminoveratrol (3,4-dimethoxyaniline) is heated in 6-8 ml dimethylformamide at a temperature of 100-110 ° C for 20 minutes. The reaction mixture is cooled. The precipitate formed is filtered off, washed with ethanol (50 ml). The resulting precipitate was suspended by heating in 100 ml of ethanol. To the resulting suspension, 0.8 g (20 mmol) of sodium borohydride are added portionwise with heating and vigorous stirring. The resulting reaction mixture was refluxed for 1 hour (control by TLC, eluent: chloroform-methanol; 9-1). At the end of the reaction, the mixture was diluted with a small amount of water (20 ml), evaporated under reduced pressure to a volume of about 50 ml. The precipitate formed is filtered off and washed with water. The recovered material is dried thoroughly. The dried product (2.14 g, 6.3 mmol) was suspended in 100 ml of methylene chloride (freshly distilled over P ₂ O ₅ ) and cooled to -78 ° C (external bath: dry ice - acetone). To the resulting mixture was added 15 ml of BBr ₃ (15 mmol, 1M solution in methylene chloride). The reaction mixture was stirred at the indicated temperature for 1 hour, then the temperature was gradually raised to room temperature (within 1 hour) and kept for 8 hours. At the end of the reaction, 10 dry methanol was added dropwise to the reaction mixture. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was recrystallized from ethanol with the addition of ether. 0.83 (27%) g of product CXXVIII is obtained. Mp 261-264 ° C (decomp.).

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.3 (3Н, с); 2.4 (3Н, с); 4.4 (2Н, уширенный пик); 5.2 (уширенный пик); 6.8 (3Н, суперпозиция 1Н/с и 2Н/д, J=8.5 Гц); 6.9 (2Н, м); 7.0 (1Н, с); 8.2 (1Н, с); 9.6 (2Н, уширенный пик); 12.0 (1Н, с).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.3 (3H, s); 2.4 (3H, s); 4.4 (2H, broad peak); 5.2 (broadened peak); 6.8 (3H, superposition 1H / s and 2H / d, J = 8.5 Hz); 6.9 (2H, m); 7.0 (1H, s); 8.2 (1H, s); 9.6 (2H, broad peak); 12.0 (1H, s).

Пример 129.Example 129

Синтез 3-[(2,4-дигидрокси-фениламино)-метил]-6,7-диметил-1Н-хинолин-2-она (CXXIX).Synthesis of 3 - [(2,4-dihydroxy-phenylamino) methyl] -6,7-dimethyl-1H-quinolin-2-one (CXXIX).

Проводят по методике, приведенной в примере 128, используя XVIII и 2,4-диметоксианилин в качестве исходных реагентов. Получают 0.97 г (31%) продукта CXXIX. Т.пл. 261-263°С (разл.).Conducted according to the methodology described in example 128, using XVIII and 2,4-dimethoxyaniline as starting reagents. Obtain 0.97 g (31%) of the product CXXIX. Mp 261-263 ° C (decomp.).

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.0 (3Н, с); 2.1 (3Н, с); 4.1 (2Н, уширенный пик); 6.2 (1Н, д, J=8.5 Гц); 6.4 (1Н, с); 7.0 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.1 (1Н, с); 7.3 (1Н, с); 7.9 (1Н, с); 9.5 (1Н, уширенный пик); 10.0 (1Н, уширенный пик); 10.5 (1Н, уширенный пик); 12.0 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.0 (3H, s); 2.1 (3H, s); 4.1 (2H, broad peak); 6.2 (1H, d, J = 8.5 Hz); 6.4 (1H, s); 7.0 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.1 (1H, s); 7.3 (1H, s); 7.9 (1H, s); 9.5 (1H, broad peak); 10.0 (1H, broad peak); 10.5 (1H, broad peak); 12.0 (1H, broad peak).

Пример 130.Example 130

Синтез 3-[(3,5-дигидрокси-фениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она (СХХХ).Synthesis of 3 - [(3,5-dihydroxy-phenylamino) methyl] -6-methyl-1H-quinolin-2-one (CXXX).

Проводят по методике, приведенной в примере 128, используя II и 3,5-диметоксианилин в качестве исходных реагентов. Получают 0.71 г (24%) продукта СХХХ. Т.пл. 280-286°С (разл.).Conducted according to the methodology described in example 128, using II and 3,5-dimethoxyaniline as starting reagents. Obtain 0.71 g (24%) of the product CXXX. Mp 280-286 ° C (decomp.).

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 2.4 (3Н, с); 4.1 (2Н, уширенный пик); 6.1 (3Н, м); 7.2 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.4 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.45 (1Н, д, J=3 Гц); 7.8 (1Н, с); 8.5-10.5 (3Н, уширенный пик); 12.0 (1Н, уширенный пик).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 2.4 (3H, s); 4.1 (2H, broad peak); 6.1 (3H, m); 7.2 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.4 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.45 (1H, d, J = 3 Hz); 7.8 (1H, s); 8.5-10.5 (3H, broad peak); 12.0 (1H, broad peak).

Пример 131.Example 131

Синтез 3-[(2-гидрокси-фениламино)-метил]-6-этил-1Н-хинолин-2-она(CXXXI).Synthesis of 3 - [(2-hydroxy-phenylamino) methyl] -6-ethyl-1H-quinolin-2-one (CXXXI).

Проводят по методике, приведенной в примере 128, используя XIV и 2-метоксианилин в качестве исходных реагентов. Получают 1,11 г (37%) продукта CXXXI. Т.пл. 239-240°С.Conducted according to the methodology described in example 128, using XIV and 2-methoxyaniline as starting reagents. 1.11 g (37%) of the product CXXXI are obtained. Mp 239-240 ° C.

H₁-ЯМР спектр (δ, ДМСО-d₆): 1.2 (3Н, т, J=7.5 Гц); 2.6 (2Н, кв, J=7.5 Гц); 4.4 (2Н, уширенный пик); 6.8 (1Н, т, J=8.5 Гц); 6.95 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.1 (2Н, суперпозиция д/т, J=8.5 Гц); 7.3 (1Н, д, J=8.5 Гц); 7.4 (2Н, суперпозиция 1Н д/J=8.5 Гц и 1Н с); 7.9 (1Н, с); 10-12 (2Н, уширенные пики).H _1- NMR spectrum (δ, DMSO-d ₆ ): 1.2 (3H, t, J = 7.5 Hz); 2.6 (2H, q, J = 7.5 Hz); 4.4 (2H, broad peak); 6.8 (1H, t, J = 8.5 Hz); 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.1 (2H, superposition d / t, J = 8.5 Hz); 7.3 (1H, d, J = 8.5 Hz); 7.4 (2H, superposition 1H d / J = 8.5 Hz and 1H s); 7.9 (1H, s); 10-12 (2H, broad peaks).

Пример 132. Методика проведения биологических испытаний.Example 132. The methodology of biological testing.

Для ингибирования NO-синтетазы используются описанные выше вещества в концентрации от 0.1 нМ. Мышиные макрофаги (клеточная линия RAW 264.7) были выращены в среде DMEM, содержащей 10% (v/v) телячьей сыворотки и 3 мМ L-глутамина, при 37°С / 5% СО₂. Для индукции NO-синтетазы в реакционную смесь, содержащую 400000 клеток/мл, были добавлены липополисахариды (LPS) из Salmonella typhi в концентрации 5 μг/мл. После инкубации в течение 16 часов при той же температуре среда была заменена на фосфатный буфер Креббса-Рингера с добавлением или без добавления тестируемых соединений. При этих условиях клетки инкубировались еще в течение 4 часов при 37°С / 5% СО₂. Для определения концентрации NO по окончании инкубации к среде инкубации был добавлен равный объем 6 нМ раствора диамино-флуоресцеин диацетата в фосфатном буфере Креббса-Рингера с последующим определением флуоресценции раствора. В результате последующего анализа была определена концентрация каждого тестируемого соединения, при которой наблюдалось 50% ингибирование генерации NO (IC₅₀). Для стандартного коммерчески доступного ингибитора L-N^G-монометил-аргинина (использовался как контроль) IC₅₀ была определена равной 37 μМ. У защищаемых в этом патенте ингибиторов значение данного параметра колеблется в диапазоне от 0.5 нМ до 100 μM.For the inhibition of NO synthetase, the above substances are used at a concentration of 0.1 nM. Mouse macrophages (cell line RAW 264.7) were grown in DMEM medium containing 10% (v / v) calf serum and 3 mM L-glutamine at 37 ° C / 5% CO ₂ . To induce NO synthetase, lipopolysaccharides (LPS) from Salmonella typhi at a concentration of 5 μg / ml were added to the reaction mixture containing 400,000 cells / ml. After incubation for 16 hours at the same temperature, the medium was replaced with Krebs-Ringer phosphate buffer with or without test compounds. Under these conditions, the cells were incubated for another 4 hours at 37 ° C / 5% CO ₂ . To determine the NO concentration at the end of the incubation, an equal volume of a 6 nM solution of diamino-fluorescein diacetate in Krebbs-Ringer phosphate buffer was added to the incubation medium, followed by determination of the fluorescence of the solution. As a result of the subsequent analysis, the concentration of each test compound was determined at which 50% inhibition of NO generation was observed (IC ₅₀ ). For a standard commercially available LN ^G- monomethyl-arginine inhibitor (used as a control), an IC ₅₀ was determined to be 37 μM. In the inhibitors protected in this patent, the value of this parameter ranges from 0.5 nM to 100 μM.

При скрининге на чистом ферменте, позволяющем определить селективность действия описанных выше веществ по отношению к различным формам NO-синтетазы, фермент (рекомбинантная мышиная индуцибельная или эндотелиальная NO-синтетаза, Sigma) и изучаемое вещество преинкубировались в течение 35 минут, после чего для начала реакции в систему добавлялся L-аргинин. Состав среды инкубации - 0,25 μCi [3Н] аргинин/ml, 120μM NADPH, 1 μM FAD and FMN, 10 μM BH4, 100nM CaM, 100 mM Hepes, 2,4 mM CaCl₂, 24μM L-arginine, ImM EDTA, ImM DTT, pH 7.4. Инкубация продолжалась в течение 45 минут, после чего реакция останавливалась добавлением специального стоп-буфера состава 100 mM Hepes, pH 5.5, 3 mM EDTA, 3 mM EGTA, и образовавшийся [⁺H]-цитруллин отделялся от непрореагировавшего субстрата на ион-обменной смоле DOWEX 50 W Х 8-400. Ингибирование NOS определялось по образованию L-[³H]-цитруллина из L-[³H]-аргинина. Измеренное таким способом IC₅₀ для индуцибельной NO-синтетазы колеблется в диапазоне от 25 нМ до 7μM. Степень связывания защищаемых соединений с эндотелиальной NO-синтетазой колеблется от 0 до 50%, что говорит о высокой селективности соединений.When screening on a pure enzyme, which allows one to determine the selectivity of the action of the above substances with respect to various forms of NO synthetase, the enzyme (recombinant mouse inducible or endothelial NO synthetase, Sigma) and the studied substance were preincubated for 35 minutes, after which, to start the reaction, the system was added L-arginine. The composition of the incubation medium is 0.25 μCi [3H] arginine / ml, 120 μM NADPH, 1 μM FAD and FMN, 10 μM BH4, 100nM CaM, 100 mM Hepes, 2.4 mM CaCl ₂ , 24 μM L-arginine, ImM EDTA, ImM DTT, pH 7.4. Incubation continued for 45 minutes, after which the reaction was stopped by adding a special stop buffer of 100 mM Hepes, pH 5.5, 3 mM EDTA, 3 mM EGTA, and the resulting [ ⁺ H] -cytrulline was separated from the unreacted substrate on a DOWEX ion-exchange resin 50 W X 8-400. NOS inhibition was determined by the formation of L- [ ³ H] -cytrulline from L- [ ³ H] -arginine. The IC ₅₀ measured in this way for inducible NO synthetase ranges from 25 nM to 7 μM. The degree of binding of the protected compounds to endothelial NO synthetase ranges from 0 to 50%, which indicates a high selectivity of the compounds.

Для ингибирования избыточного превращения аргинина в NO при различных патологических состояниях с последующим достижением терапевтического эффекта используются дозировки, зависящие от конкретного состояния и индивидуальных особенностей субъекта. В общем случае, применяются дозировки от 1 до 100 μмоль вещества на килограмм веса субъекта, при этом вещество растворяют в воде или физиологическом растворе. Способ введения веществ - пероральный. При необходимости введение веществ можно повторять.To inhibit the excessive conversion of arginine to NO in various pathological conditions with the subsequent achievement of a therapeutic effect, dosages are used depending on the specific condition and individual characteristics of the subject. In general, dosages from 1 to 100 μmol of a substance per kilogram of a subject’s weight are used, while the substance is dissolved in water or physiological saline. The route of administration of the substances is oral. If necessary, the introduction of substances can be repeated.

Для проверки способности защищаемых патентом веществ ингибировать вызванные избыточным выделением NO патологические эффекты выполнены исследования на крысах линии Вистар. Было использовано 249 самцов 5-7 недельного возраста весом 180±15 г. Животные содержались в стандартных условиях (температура окружающего воздуха 22±2°С, синхронизированная смена светового периода "день" с 8:00 по 20:00, "ночь" с 20:00 по 8:00) в клетках по 5 штук на подстиле из резаной пищевой бумаги. Животные получали стандартный гранулированный корм и воду в стандартных питьевых бутылочках ad libitum. За сутки до эксперимента крысам под наркозом (кетамин + ксилазин) имплантировались катетеры: в бедренную артерию - для регистрации артериального давления и в бедренную вену для введения LPS. После операции и в течение эксперимента животные содержались в индивидуальных клетках.In order to test the ability of substances protected by patent to inhibit pathological effects caused by excessive NO release, studies on Wistar rats were performed. 249 males of 5-7 week old age weighing 180 ± 15 g were used. Animals were kept in standard conditions (ambient temperature 22 ± 2 ° С, synchronized change of light period "day" from 8:00 to 20:00, "night" from 20:00 to 8:00) in cells of 5 pieces on a bed of cut food paper. Animals received standard granular feed and water in standard ad libitum drinking bottles. The day before the experiment, catheters were implanted in rats under anesthesia (ketamine + xylazine): in the femoral artery for recording blood pressure and in the femoral vein for LPS injection. After the operation and during the experiment, the animals were kept in individual cells.

Тестируемые вещества вводились в желудок зондом в виде суспензии веществ в дистиллированной апирогенной воде. Контрольной группе животных вместо тестируемых веществ вводилась только вода. Объем введения составил 0.2 мл / 100 г веса тела (2 мл/кг). Каждое вещество вводилось в четырех дозах от 1 до 100 μмоль/кг, причем каждая доза каждого исследуемого вещества вводилась трем животным. Для индукции NO-синтетазы LPS разводился в 0.9% NaCl и вводился внутривенно в дозе 4 мг/кг в объеме 100 мкл/кг. Эффект определяли по степени ингибирования гипотензивной шоковой реакции на введение животным LPS, и в результате последующего анализа определялась эффективная концентрация вещества, при которой наблюдалось 50% ингибирование ответа на введение LPS (ЕС₅₀). У защищаемых в этом патенте ингибиторов значение данного параметра колеблется в диапазоне от 1.5 до 400 μмоль/кг.Test substances were introduced into the stomach with a probe in the form of a suspension of substances in distilled pyrogen-free water. The control group of animals instead of the tested substances was introduced only water. The volume of administration was 0.2 ml / 100 g body weight (2 ml / kg). Each substance was administered in four doses from 1 to 100 μmol / kg, with each dose of each test substance being administered to three animals. For the induction of NO synthetase, LPS was diluted in 0.9% NaCl and administered intravenously at a dose of 4 mg / kg in a volume of 100 μl / kg. The effect was determined by the degree of inhibition of the hypotensive shock response to the administration of LPS to animals, and the subsequent analysis determined the effective concentration of the substance at which 50% inhibition of the response to LPS administration was observed (EC ₅₀ ). In the inhibitors protected in this patent, the value of this parameter ranges from 1.5 to 400 μmol / kg.

Таблица 1
Результаты биологических испытаний.Table 1
The results of biological tests. №No. ПримерExample IC₅₀ IC ₅₀ IC₅₀ IC ₅₀ ID₅₀ (in vivo),ID ₅₀ (in vivo), (cell)(cell) (enzyme)(enzyme) mkmol\kgmkmol \ kg 8383 0.0310.031 8484 0.0290.029 8585 0.010.01 0.310.31 8686 0.0720.072 0.280.28 2.52.5 8787 0.0210.021 66 8888 0.0130.013 8989 0.0140.014 5,35.3 9090 0.00970.0097 9191 0.00560.0056 9292 0.0720.072 0.4100.410 9393 0.0530.053 0.290.29 9494 0.0950.095 9595 0.0610.061 9696 0.060.06 9797 0.110.11 9898 0.0160.016 0.560.56 9999 0.0130.013 1.81.8 100one hundred 0.0380.038 101101 0.00130.0013 15.315.3 102102 0.0080.008 103103 0.0190.019 104104 0.0190.019 0.40.4 105105 0.00930.0093 106106 0.0370.037 107107 0.0420.042 108108 0.00420.0042 3.43.4 109109 0.0150.015 110110 0.00270.0027 111111 0.00650.0065 112112 0.00670.0067 113113 0.0290.029 114114 0.00810.0081 115115 0.0330.033 116116 0.0210.021 117117 0.260.26 118118 0.1400.140 119119 0.0120.012 0.0350.035 4four 120120 0.00640.0064 121121 0.0160.016 122122 0.00620.0062 123123 0.0140.014 124124 0.0180.018 125125 0,0340,034 126126 0.0160.016 127127 0.0260.026 128128 11.00011.000 129129 10.00010.000 130130 2.1002.100 131131 0.0980.098 6.16.1 IC₅₀ (cell) - Активность вещества в качестве ингибитора индуцибельной NO-синтазы, измеренное на клеточных культурах (мкмоль).
IC₅₀ (enzyme) - Активность вещества в качестве ингибитора индуцибельной NO-синтазы, измеренное на ферменте (мкмоль).
ID₅₀ (in vivo) - Способность вещества ингибировать вызванное LPS снижение давления, для остальных продуктов не исследовалась.IC ₅₀ (cell) - The activity of a substance as an inhibitor of inducible NO synthase, measured on cell cultures (μmol).
IC ₅₀ (enzyme) - The activity of a substance as an inhibitor of inducible NO synthase, measured on the enzyme (μmol).
ID ₅₀ (in vivo) - The ability of a substance to inhibit a decrease in pressure caused by LPS, has not been studied for other products.

Таким образом, полученные новые амино- и гидроксипроизводные фенил-3-аминометил-хинолона-2 проявляют значительно более высокую активность и имеют более высокую селективность в отношении NO-синтетазы по сравнению с известными ингибиторами, при этом не выявлены побочные эффекты, что позволяет использовать их в качестве активного компонента в биологически активных соединениях и фармацевтических композициях.Thus, the obtained new amino and hydroxy derivatives of phenyl-3-aminomethyl-quinolone-2 exhibit significantly higher activity and have higher selectivity for NO synthetase compared to known inhibitors, and no side effects have been identified, which allows their use as an active component in biologically active compounds and pharmaceutical compositions.

Claims

1. Аминопроизводные фенил-3-аминометил-хинолона-2 общей формулы (1)1. Amino derivatives of phenyl-3-aminomethyl-quinolone-2 of the general formula (1)

где R1, R2, R3, R4 независимо являются одинаковыми или различными, причемwhere R1, R2, R3, R4 are independently the same or different, and

R1 выбран из Н, Alk, OAlk;R1 is selected from H, Alk, OAlk;

R2 выбран из Н, Alk, OAlk, OCF₃;R2 is selected from H, Alk, OAlk, OCF ₃ ;

R4 выбран из Н, Alk, OAlk;R4 is selected from H, Alk, OAlk;

или R2, R3 выбраны из (CH₂)₃, OCH₂O, OCH₂CH₂O;or R2, R3 are selected from (CH ₂ ) ₃ , OCH ₂ O, OCH ₂ CH ₂ O;

R5=Н или Alk;R5 = H or Alk;

R6, R7, R9 являются Н;R6, R7, R9 are H;

R8 независимо выбран из следующих заместителей:R8 is independently selected from the following substituents:

где n=1, 2, 3;where n = 1, 2, 3;

Het представляет собой фуран;Het is furan;

R представляет собой водород или алкил.R represents hydrogen or alkyl.

2. Аминопроизводные фенил-3-аминометил-хинолона-2 по п.1, отличающиеся тем, что они выбраны из:2. Amino derivatives of phenyl-3-aminomethyl-quinolone-2 according to claim 1, characterized in that they are selected from:

3-[(4-диметиламино-фениламино)-метил]-5,6,7-триметокси-1Н-хинолин-2-она;3 - [(4-dimethylamino-phenylamino) methyl] -5,6,7-trimethoxy-1H-quinolin-2-one;

3-[(4-диметиламино-фениламино)-метил]-6-этил-1Н-хинолин-2-она;3 - [(4-dimethylamino-phenylamino) methyl] -6-ethyl-1H-quinolin-2-one;

6-этокси-3[(4-пирролидин-1-ил-фениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она:6-ethoxy-3 [(4-pyrrolidin-1-yl-phenylamino) methyl] -1H-quinolin-2-one:

7-метокси-3[(4-пиперидин-1-ил-фениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она;7-methoxy-3 [(4-piperidin-1-yl-phenylamino) methyl] -1H-quinolin-2-one;

7-этокси-3[(4-пиперидин-1-ил-фениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она;7-ethoxy-3 [(4-piperidin-1-yl-phenylamino) methyl] -1H-quinolin-2-one;

7-метил-3[(4-морфолин-1-ил-фениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она:7-methyl-3 [(4-morpholin-1-yl-phenylamino) methyl] -1H-quinolin-2-one:

6-этокси-3[(4-морфолин-1-ил-фениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она;6-ethoxy-3 [(4-morpholin-1-yl-phenylamino) methyl] -1H-quinolin-2-one;

6-изопропил-3[(4-морфолин-1-ил-фениламино)-метил]-1Н-хинолин-2-она;6-isopropyl-3 [(4-morpholin-1-yl-phenylamino) methyl] -1H-quinolin-2-one;

7[(4-морфолин-1-ил-фениламино)-м-этил-5Н-[1,3]диоксоло[4,5g]хинолин-6-она;7 [(4-morpholin-1-yl-phenylamino) -m-ethyl-5H- [1,3] dioxolo [4,5g] quinolin-6-one;

6-метил-3{[4-(4-метил-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;6-methyl-3 {[4- (4-methyl-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one;

7-метокси-3{[4-(4-метил-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;7-methoxy-3 {[4- (4-methyl-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one;

7-метил-3{[4-(4-метил-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;7-methyl-3 {[4- (4-methyl-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one;

6-метил-3{[4-(3-метил-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;6-methyl-3 {[4- (3-methyl-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one;

5,6,7-триметокси-3{[4-(3-метил-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;5,6,7-trimethoxy-3 {[4- (3-methyl-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one;

6-этокси-3{[4-(3,5-диметил-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;6-ethoxy-3 {[4- (3,5-dimethyl-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one;

3-{[4-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;3 - {[4- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one;

3-{[4-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-8-метил-1Н-хинолин-2-она;3 - {[4- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -8-methyl-1H-quinolin-2-one;

3-{[4-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-7,8-диметил-1Н-хинолин-2-она;3 - {[4- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -7,8-dimethyl-1H-quinolin-2-one;

8-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-2,3-дигидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-g]-хинолин-7-она;8 - {[4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -2,3-dihydro-6H- [1,4] dioxino [2,3-g] -quinolin-7-one;

7-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]-хинолин-6-она;7 - {[4- (4-hydroxypiperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -5H- [1,3] dioxolo [4,5-g] quinolin-6-one;

3-{[4-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-7-метил-1Н-хинолин-2-она;3 - {[4- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -7-methyl-1H-quinolin-2-one;

3-{[4-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-6-этил-1Н-хинолин-2-она;3 - {[4- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -6-ethyl-1H-quinolin-2-one;

3-{[4-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-6-пропил-1Н-хинолин-2-она;3 - {[4- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -6-propyl-1H-quinolin-2-one;

3-{[4-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-6-изопропил-1Н-хинолин-2-она;3 - {[4- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -6-isopropyl-1H-quinolin-2-one;

3-{[4-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-6-третбутил-1Н-хинолин-2-она;3 - {[4- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -6-tert-butyl-1H-quinolin-2-one;

3-{[4-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-6,7-диметил-1Н-хинолин-2-она;3 - {[4- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -6,7-dimethyl-1H-quinolin-2-one;

3-{[4-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-7-метокси-1Н-хинолин-2-она;3 - {[4- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -7-methoxy-1H-quinolin-2-one;

3-{[4-(3-гидрокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-5,6,7-триметокси-1Н-хинолин-2-она;3 - {[4- (3-hydroxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -5,6,7-trimethoxy-1H-quinolin-2-one;

7-{[4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]-хинолин-6-она;7 - {[4- (3-hydroxypiperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -5H- [1,3] dioxolo [4,5-g] quinolin-6-one;

8-{[4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-2,3-дигидро-6Н-[1,4]диоксино[2,3-g]-хинолин-7-она;8 - {[4- (3-hydroxypiperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -2,3-dihydro-6H- [1,4] dioxino [2,3-g] -quinolin-7-one;

3-{[4-(4-карбоэтокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-7-метил-1Н-хинолин-2-она;3 - {[4- (4-carboethoxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -7-methyl-1H-quinolin-2-one;

3-{[4-(4-карбоэтокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-8-метил-1Н-хинолин-2-она;3 - {[4- (4-carboethoxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -8-methyl-1H-quinolin-2-one;

3-{[4-(3-карбоэтокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-6-метокси-1Н-хинолин-2-она;3 - {[4- (3-carboethoxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -6-methoxy-1H-quinolin-2-one;

3-{[4-(3-карбоэтокси-пиперидин-1-ил)-фениламино]-метил}-7-метокси-1Н-хинолин-2-она;3 - {[4- (3-carboethoxy-piperidin-1-yl) phenylamino] methyl} -7-methoxy-1H-quinolin-2-one;

3-{[4-(циклогексил-метил-амино)-фениламино]-метил}-5,8-диметил-1Н-хинолин-2-она;3 - {[4- (cyclohexyl-methyl-amino) phenylamino] methyl} -5,8-dimethyl-1H-quinolin-2-one;

7-{[4-циклогексил-метил-амино)-фениламино]-метил}-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]-хинолин-6-она;7 - {[4-cyclohexyl-methyl-amino) phenylamino] methyl} -5H- [1,3] dioxolo [4,5-g] quinolin-6-one;

6-метил-3-{[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;6-methyl-3 - {[4- (4-methyl-piperazin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one;

5,8-диметил-3-{[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;5,8-dimethyl-3 - {[4- (4-methyl-piperazin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one;

3-{[4-(4-ацетил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-метил}-7-этокси-1Н-хинолин-2-она;3 - {[4- (4-acetyl-piperazin-1-yl) phenylamino] methyl} -7-ethoxy-1H-quinolin-2-one;

7-{[4-(4-ацетил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-метил}-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]-хинолин-6-она;7 - {[4- (4-acetyl-piperazin-1-yl) phenylamino] methyl} -5H- [1,3] dioxolo [4,5-g] quinolin-6-one;

3-({4-[4-(фуран-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-фениламино}-метил)-5,7-диметил-1Н-хинолин-2-она;3 - ({4- [4- (furan-2-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylamino} methyl) -5,7-dimethyl-1H-quinolin-2-one;

3-({4-[4-(фуран-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-фениламино}-метил)-5,8-диметил-1Н-хинолин-2-она;3 - ({4- [4- (furan-2-carbonyl) piperazin-1-yl] phenylamino} methyl) -5,8-dimethyl-1H-quinolin-2-one;

7-метил-3-{[4-(4-бензил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;7-methyl-3 - {[4- (4-benzyl-piperazin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one;

5,6,7-триметокси-3-{[4-(4-фенил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-метил}-1Н-хинолин-2-она;5,6,7-trimethoxy-3 - {[4- (4-phenyl-piperazin-1-yl) phenylamino] methyl} -1H-quinolin-2-one;

3-{[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-фениламино]-метил}-7-метил-1Н-хинолин-2-она.3 - {[4- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) phenylamino] methyl} -7-methyl-1H-quinolin-2-one.

3. Гидроксипроизводные фенил-3-аминометил-хинолона-2 общей формулы (2)3. Hydroxy derivatives of phenyl-3-aminomethyl-quinolone-2 of the general formula (2)

R1 выбран из Н, Alk, OAlk;R1 is selected from H, Alk, OAlk;

R4 выбран из Н, Alk, OAlk;R4 is selected from H, Alk, OAlk;

R5=Н или Alk;R5 = H or Alk;

по меньшей мере один изat least one of

4. Гидроксипроизводные фенил-3-аминометил-хинолона-2 по п.3, отличающиеся тем, что они выбраны из:4. Hydroxy derivatives of phenyl-3-aminomethyl-quinolone-2 according to claim 3, characterized in that they are selected from:

3-[(3,4-дигидрокси-фениламино)-метил]-5,7-диметил-1Н-хинолин-2-она;3 - [(3,4-dihydroxy-phenylamino) methyl] -5,7-dimethyl-1H-quinolin-2-one;

3-[(2,4-дигидрокси-фениламино)-метил]-6,7-диметил-1Н-хинолин-2-она;3 - [(2,4-dihydroxy-phenylamino) methyl] -6,7-dimethyl-1H-quinolin-2-one;

3-[(3,5-дигидрокси-фениламино)-метил]-6-метил-1Н-хинолин-2-она;3 - [(3,5-dihydroxy-phenylamino) methyl] -6-methyl-1H-quinolin-2-one;

3-[(2-гидрокси-фениламино)-метил]-6-этил-1Н-хинолин-2-она.3 - [(2-hydroxy-phenylamino) methyl] -6-ethyl-1H-quinolin-2-one.

5. Способ получения аминопроизводных фенил-3-аминометил-хинолона-2 по п.1, включающий взаимодействие соответствующих замещенных 2-хинолон-3-карбальдегидов с соответствующими замещенными п-фенилендиамина и последующее восстановление образующихся оснований Шиффа.5. The method for producing amino derivatives of phenyl-3-aminomethyl-quinolone-2 according to claim 1, comprising reacting the corresponding substituted 2-quinolone-3-carbaldehydes with the corresponding substituted p-phenylenediamine and subsequently reducing the resulting Schiff bases.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что соответствующие замещенные 2-хинолон-3-карбальдегидов получают гидролизом соответствующих 2-хлор-хинолин-3-карбальдегидов при их кипячении в 80-90%-ной уксусной кислоте в течение 4-12 ч последующим охлаждением реакционной смеси, отделением и промывкой осадка.6. The method according to claim 5, characterized in that the corresponding substituted 2-quinolone-3-carbaldehydes are obtained by hydrolysis of the corresponding 2-chloro-quinoline-3-carbaldehydes when they are boiled in 80-90% acetic acid for 4-12 h followed by cooling of the reaction mixture, separation and washing of the precipitate.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что соответствующие 2-хлор-хинолин-3-карбальдегиды получают взаимодействием диметилформамида и POCl₃ при охлаждении с образованием формилирующей смеси Вильсмейера, добавлением к ней замещенного ацетанилида, выдержкой этой реакционной смеси при комнатной температуре, ее нагрева до 90-100°С и выдержкой при этой температуре 8-24 ч с последующим гидролизом в большом избытке мелко измельченного льда.7. The method according to claim 6, characterized in that the corresponding 2-chloro-quinoline-3-carbaldehydes are obtained by reacting dimethylformamide and POCl ₃ upon cooling to form a Vilsmeier formative mixture, adding substituted acetanilide to it, holding this reaction mixture at room temperature, heating it to 90-100 ° C and holding it at this temperature for 8-24 hours, followed by hydrolysis in a large excess of finely crushed ice.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве замещенных ацетанилидов используют соединения, содержащие электронодонорные заместители в бензольном кольце.8. The method according to claim 7, characterized in that as substituted acetanilides use compounds containing electron-donating substituents in the benzene ring.

9. Способ по п.7, отличающийся тем, что в качестве замещенных ацетанилидов используют соединения, содержащие электроноакцепторные заместители в бензольном кольце.9. The method according to claim 7, characterized in that as substituted acetanilides use compounds containing electron-withdrawing substituents in the benzene ring.

10. Способ по любому из пп.7-9, отличающийся тем, что замещенный ацетанилид добавляют к смеси Вильсмейера небольшими порциями при интенсивном перемешивании и охлаждении.10. The method according to any one of claims 7 to 9, characterized in that the substituted acetanilide is added to the Vilsmeier mixture in small portions with vigorous stirring and cooling.

11. Способ по любому из пп.7-9, отличающийся тем, что замещенный ацетанилид добавляют к смеси Вильсмейера небольшими порциями при температуре около 50°С.11. The method according to any one of claims 7 to 9, characterized in that the substituted acetanilide is added to the Vilsmeier mixture in small portions at a temperature of about 50 ° C.

12. Способ по любому из пп.7-11, отличающийся тем, что соответствующие 2-хлор-хинолин-3-карбальдегиды перед гидролизом подвергают очистке перекристаллизацией из ацетона, хлороформа или этилацетата.12. The method according to any one of claims 7 to 11, characterized in that the corresponding 2-chloro-quinoline-3-carbaldehydes are subjected to purification by recrystallization from acetone, chloroform or ethyl acetate before hydrolysis.

13. Способ по любому из пп.5-12, отличающийся тем, что соответствующие замещенные 2-хинолон-3-карбальдегидов очищают перекристаллизацией из уксусной кислоты или диметилформамида.13. The method according to any one of claims 5-12, characterized in that the corresponding substituted 2-quinolone-3-carbaldehydes are purified by recrystallization from acetic acid or dimethylformamide.

14. Способ по п.5, отличающийся тем, что соответствующие замещенные п-фенилендиамина получают из исходного 4-хлорнитробензола с образованием соответствующих N,N-замещенных п-нитробензола с их последующим восстановлением.14. The method according to claim 5, characterized in that the corresponding substituted p-phenylenediamine is obtained from the starting 4-chloronitrobenzene to form the corresponding N, N-substituted p-nitrobenzene with their subsequent reduction.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что образование соответствующих N,N-замещенных п-нитробензола осуществляют в избытке соответствующего амина, либо в среде вторичного амина, либо в среде диметилформамида.15. The method according to 14, characterized in that the formation of the corresponding N, N-substituted p-nitrobenzene is carried out in excess of the corresponding amine, either in a secondary amine or in dimethylformamide.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что соответствующие N,N-замещенные п-нитробензола очищают перекристаллизацией или колоночной хроматографией на силикагеле.16. The method according to p. 15, characterized in that the corresponding N, N-substituted p-nitrobenzene is purified by recrystallization or column chromatography on silica gel.

17. Способ по любому из пп.14-16, отличающийся тем, что восстановление соответствующих N,N-замещенных п-нитробензола проводят путем гидрирования в присутствии палладия на активированном угле.17. The method according to any one of paragraphs.14-16, characterized in that the reduction of the corresponding N, N-substituted p-nitrobenzene is carried out by hydrogenation in the presence of palladium on activated carbon.

18. Способ по любому из пп.14-16, отличающийся тем, что восстановление соответствующих N,N-замещенных п-нитробензола проводят гидразин-гидратом в присутствии никеля Ренея.18. The method according to any one of paragraphs.14-16, characterized in that the reduction of the corresponding N, N-substituted p-nitrobenzene is carried out with hydrazine hydrate in the presence of Raney nickel.

19. Способ по любому из пп.14-18, отличающийся тем, что соответствующие замещенные п-фенилендиамина очищают перекристаллизацией либо колоночной хроматографией на силикагеле.19. The method according to any one of paragraphs.14-18, characterized in that the corresponding substituted p-phenylenediamine is purified by recrystallization or column chromatography on silica gel.

20. Способ по любому из пп.5-19, отличающийся тем, что основания Шиффа восстанавливают, не выделяя из реакционной смеси.20. The method according to any one of paragraphs.5-19, characterized in that the Schiff base is restored without isolation from the reaction mixture.

21. Способ п.20, отличающийся тем, что для восстановления используют триацетоборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия.21. The method according to claim 20, characterized in that for the recovery using sodium triacetoborohydride or sodium cyanoborohydride.

22. Способ по любому из пп.5-19, отличающийся тем, что основания Шиффа перед восстановлением выделяют из реакционной смеси.22. The method according to any one of paragraphs.5-19, characterized in that the Schiff base before recovery is isolated from the reaction mixture.

23. Способ по п.22, отличающийся тем, что выделенные основания Шиффа восстанавливают боргидридом натрия в спирте.23. The method according to item 22, wherein the selected Schiff bases are reduced with sodium borohydride in alcohol.

24. Способ получения гидроксипроизводных фенил-3-аминометил-хинолона-2 по п.3, включающий взаимодействие соответствующих замещенных 2-хинолон-3-карбальдегидов с соответствующими анизидинами, восстановление образующихся оснований Шиффа с образованием соответствующих алкиловых эфиров и их последующее расщепление кислотами Льюиса.24. The method of producing hydroxy derivatives of phenyl-3-aminomethyl-quinolone-2 according to claim 3, comprising reacting the corresponding substituted 2-quinolone-3-carbaldehydes with the corresponding anisidines, reducing the resulting Schiff bases with the formation of the corresponding alkyl esters, and their subsequent cleavage with Lewis acids.

25. Способ по п.24, отличающийся тем, что расщепление алкиловых эфиров кислотами Льюиса проводят в инертных растворителях при температурах ниже -50°С с последующим постепенным нагревом до комнатной температуры, выдержкой при этой температуре и обработкой абсолютизированным спиртом.25. The method according to paragraph 24, wherein the decomposition of the alkyl esters by Lewis acids is carried out in inert solvents at temperatures below -50 ° C, followed by gradual warming to room temperature, exposure at this temperature and treatment with absolute alcohol.

26. Способ по любому из пп.24 и 25, отличающийся тем, что в качестве кислоты Льюиса используют трибромид бора.26. The method according to any one of paragraphs.24 and 25, characterized in that boron tribromide is used as the Lewis acid.

27. Способ по п.24, отличающийся тем, что соответствующие замещенные 2-хинолон-3-карбальдегидов получают гидролизом соответствующих 2-хлор-хинолин-3-карбальдегидов при их кипячении в 80-90%-ной уксусной кислоте в течение 4-12 ч, последующим охлаждением реакционной смеси, отделением и промывкой осадка.27. The method according to paragraph 24, wherein the corresponding substituted 2-quinolone-3-carbaldehydes are obtained by hydrolysis of the corresponding 2-chloro-quinoline-3-carbaldehydes when they are boiled in 80-90% acetic acid for 4-12 h, subsequent cooling of the reaction mixture, separation and washing of the precipitate.

28. Способ по п.27, отличающийся тем, что соответствующие 2-хлор-хинолин-3-карбальдегиды получают взаимодействием диметилформамида и POCl₃ при охлаждении с образованием формилирующей смеси Вильсмейера, добавлением к ней замещенного ацетанилида, выдержкой этой реакционной смеси при комнатной температуре, ее нагрева до 90-100°С и выдержкой при этой температуре 8-24 ч с последующим гидролизом в большом избытке мелко измельченного льда.28. The method according to item 27, wherein the corresponding 2-chloro-quinoline-3-carbaldehydes are obtained by the interaction of dimethylformamide and POCl ₃ upon cooling to form a Vilsmeier forming mixture, adding substituted acetanilide to it, holding this reaction mixture at room temperature, heating it to 90-100 ° C and holding it at this temperature for 8-24 hours, followed by hydrolysis in a large excess of finely crushed ice.

29. Способ по п.28, отличающийся тем, что в качестве замещенных ацетанилидов используют соединения, содержащие электронодонорные заместители в бензольном кольце.29. The method according to p. 28, characterized in that as substituted acetanilides use compounds containing electron-donating substituents in the benzene ring.

30. Способ по п.28, отличающийся тем, что в качестве замещенных ацетанилидов используют соединения, содержащие электроноакцепторные заместители в бензольном кольце.30. The method according to p. 28, characterized in that as substituted acetanilides use compounds containing electron-withdrawing substituents in the benzene ring.

31. Способ по любому из пп.28-30, отличающийся тем, что замещенный ацетанилид добавляют к смеси Вильсмейера небольшими порциями при интенсивном перемешивании и охлаждении.31. The method according to any one of paragraphs 28-30, characterized in that the substituted acetanilide is added to the Vilsmeier mixture in small portions with vigorous stirring and cooling.

32. Способ по любому из пп.28-31, отличающийся тем, что замещенный ацетанилид добавляют к смеси Вильсмейера небольшими порциями при температуре около 50°С.32. The method according to any of paragraphs 28-31, characterized in that the substituted acetanilide is added to the Vilsmeier mixture in small portions at a temperature of about 50 ° C.

33. Способ по любому из пп.28-32, отличающийся тем, что соответствующие 2-хлор-хинолин-3-карбальдегиды перед гидролизом подвергают очистке перекристаллизацией из ацетона, хлороформа или этилацетата.33. The method according to any one of claims 28-32, characterized in that the corresponding 2-chloro-quinoline-3-carbaldehydes are subjected to purification by recrystallization from acetone, chloroform or ethyl acetate before hydrolysis.

34. Способ по любому из пп.27-33, отличающийся тем, что соответствующие замещенные 2-хинолон-3-карбальдегидов очищают перекристаллизацией из уксусной кислоты или диметилформамида.34. The method according to any one of paragraphs.27-33, characterized in that the corresponding substituted 2-quinolone-3-carbaldehydes are purified by recrystallization from acetic acid or dimethylformamide.

35. Биологически активное соединение, ингибирующее NO-синтетазу, отличающееся тем, что оно содержит в качестве активного компонента соединение по п.1 или 2, полученное способом по любому из пп.5-25.35. A biologically active compound that inhibits NO synthetase, characterized in that it contains as an active component the compound according to claim 1 or 2, obtained by the method according to any one of claims 5-25.

36. Фармацевтическая композиция, ингибирующая NO-синтетазу, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного компонента соединение по п.1 или 2, полученное способом по любому из пп.5-25.36. A pharmaceutical composition inhibiting NO synthetase, characterized in that it contains, as an active component, the compound according to claim 1 or 2, obtained by the method according to any one of claims 5-25.