HU201771B - Process for producing amikacin - Google Patents
Process for producing amikacin Download PDFInfo
- Publication number
- HU201771B HU201771B HU886072A HU607288A HU201771B HU 201771 B HU201771 B HU 201771B HU 886072 A HU886072 A HU 886072A HU 607288 A HU607288 A HU 607288A HU 201771 B HU201771 B HU 201771B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amikacin
- benzyloxycarbonyl
- formula
- acylation
- kanamycin
- Prior art date
Links
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- IVUOMFWNDGNLBJ-VKHMYHEASA-N (2s)-4-amino-2-hydroxybutanoic acid Chemical class NCC[C@H](O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 13
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- -1 phitaloyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXKSEJFHKVNEFI-GCZBSULCSA-N amikacin disulfate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FXKSEJFHKVNEFI-GCZBSULCSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- SWOHHBNJQHDNFM-WYSMZKEGSA-N (2s)-4-amino-n-[(1s,2r,3r,4s,5r)-5-amino-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(aminomethyl)-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-3-hydroxycyclohexyl]-2-hydroxybutanamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](N)C[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H]1O SWOHHBNJQHDNFM-WYSMZKEGSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XUSXOPRDIDWMFO-CTMSJIKGSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[[(2s,3r)-3-amino-6-[(1s)-1-aminoethyl]-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(O2)[C@H](C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N XUSXOPRDIDWMFO-CTMSJIKGSA-N 0.000 description 1
- ULKOBRDRCYROKY-JTQLQIEISA-N (2s)-2-hydroxy-4-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ULKOBRDRCYROKY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 2-deoxystreptamine Chemical class N[C@H]1C[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 0.000 description 1
- YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YWMSSKBMOFPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007696 Kjeldahl method Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 1
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001656 amikacin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- RHRAMPXHWHSKQB-GGEUKFTFSA-N betamicin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)O)[C@@H](N)C[C@H]1N RHRAMPXHWHSKQB-GGEUKFTFSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012483 derivatization solution Substances 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- RHRAMPXHWHSKQB-UHFFFAOYSA-N gentamicin B Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(C(O)C(O)C(CN)O2)O)C(N)CC1N RHRAMPXHWHSKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Az (I) képletű amikacin (0-3-amino-3-dezoxi-aD-glükopiranozil-(l->6)-0-f6-ainino-6-dezoxi-aD-glükopiranozil-(l-+ 4)]-N - (4-amino-2-hidroxil-oxi-butil)-2-dezoxi-D-sztreptamin) félszintetikus antibiotikum, amelyet széles körben használnak a gyógyászatban, formailag a (II) képletű kanamicinA-ból származik acilezés révén.
Az amikacin szintézisére több eljárás ismeretes, amelyeket a 218.292. sz. európai szabadalmi leírásban mutattak be.
A találmány célja egy megfelelő kanamicin-származék 2-dezoxi-sztreptamin magja aminocsoportjának szelektív acilezése az 1-helyzetben, a lehető legegyszerűbb módon, toxikus, költséges és nehezen eltávolítható oldószerek és reagensek használata nélkül. Az acilezőszer a (III) képletű L-(-)-4amino-2-hidroxi-vajsav (továbbiakban L-HABA) megfelelően aktivált és az irodalomban ismertetett eljárások szerint védett származéka, előnyösen az L-(-)-4-benziloxi-karbonÍl-amino-2-hidroxi-vajsav N-hidroxi-szukcinimid-észtere. Pontosabban, a találmány szerinti eljárás az N-6’- és Ν-3-helyzetben védett származékból indul ki:
(IV) : R = Ph-CH2-OCO R’ = H R” = H (V) : R = Ph-CH2-OCO R’ = CF3CO R” = H.
Ilyen közbenső terméket ír le T.L. Nagabhushan et al., (I. Amer. Chem. Soc., 100. 5254, 1978) és a vonatkozó 4.136.254. sz. USA-beli szabadalmi leírás, T. Tsuchiya et al. értekezése /Tét. Lett., 4951 (1979)/, valamint a 879.925. sz. belga szabadalmi leírás.
Az utóbbi eljárásnál a (IV) képletű, kétszeresen védett közbenső terméket a megfelelő, (V) képletű 3”-trifluor-acetamido-vegyületté alakítják át etiltriíluor-acetáttal — itt R jelentése: Ph-CH2-OCOcsoport, R’ CF3CO-csoport és R” H —, majd a helyesen megválasztott L-HABA származékkal 1helyzetben acilezik.
A két különböző védőcsoportot, a trifluor-acetilt és benzil-oxi-karbonilt, ebben a sorrendben ammóniával és hidrogénnel leválasztják, ezáltal végtermékként amlkacint nyernek.
A kiindulási vegyületek a (HA) általános képlettel jellemezhetők, ahol R jelentése benziloxi-karbonil-, helyettesített benziloxi-karbonil-, alkoxi-karbonil-, ftaloil-, halogénezett alkil-karbonil-csoport. Az előnyösen alkalmazható kiindulási vegyület az olyan (IV) általános képletű vegyület, ahol R jelentése a fenti.
A hozamot kielégítőnek tartják, de az eljárás iparilag nem megfelelő, mivel toxikus és drága reagenst, etil-trifluor-acetátot, valamint drága és magas forráspontja miatt nehezen kinyerhető oldószert, dimetil-szulfoxidot használnak. Az esetleges eltávolítás többletköltségekkel jár.
A jelen találmány fő célja olyan eljárás biztosítása, amellyel a fenti problémák és hátrányok kiküszöbölhetők.
A találmány szerinti eljárás azzal jellemezhető, hogy a kétszeresen védett (IV) képletű vegyület acilezéséhez oldószerként kizárólag vizet használunk, ami nyilvánvaló előnyökkel jár az ipari termelésnél mind gazdasági, mind ökológiai szempontból.
Egy másik alapvető jellemzője az eljárásnak, hogy a (IV) képletű vegyület közvetlen acilezésével a (VI) képletű, triacilezett közbenső terméket kapjuk, ahol R jelentése Ph-CH2-O-CO-csoport, R’ H és R” -CO-CH(OH)-CH2-CH2NH-CO-OCH2 csoport úgy, hogy szabályozzuk a reakcióelegy pHját, ami fő oka az aminocsoportok közti acilezési szelektivitásnak az 1- és 3”-helyzetben.
Ez az acilezési szelektivitás meglepő és új eredmény, ami az irodalomban leírtak alapján nem volt várható.
J. J. Wright et al., tanulmánya (J. Antibiotics, 29, 714 (1976)/ tárgyalja azt a lehetőséget, hogy a reakcióközeg szelektivitása a pH-tól függ és gyökeresen megváltozik, ha olyan reakció körülményeket választunk, amelyek között az antibiotikum vegyület aminocsoportjai teljesen protonáltak.
A szerzők közlése szerint több amino-glükozid (sisomicin, verdamicin, gentamicin Cia) N-acilezett származékait mindig 30%-nál alacsonyabb hozammal kapták.
Ugyanabban a tanulmányban azonban határozottan kijelentik, hogy „gyenge szelektivitást figyeltek meg erősen hidroxilezett antibiotikumok, például gentamicin B és kanamicin acilezése során”.
Ilyen határozott állítás mellett az a tény, hogy a találmány szerinti eljárásnál a kanamicin diacüezett származékának N-l-helyzetben való acilezése erősen szelektív a reakcióelegy pH-ja függvényében, teljesen új és nem várt eredmény.
A 4.136.254. sz. USA-beli szabadalmi leírás 23. példája ugyanennek a (IV) képletű vegyületnek közvetlen acilezését írja le tetrahidrofurán és víz (50% térfogatarányú) homogén oldatában, DMFben oldott N-benzil-oxi-karbonil-L-HABA-sav — N-hidroxi-szukcinimid aktív észterével. A reakciókörülmények azonban eltérnek a jelen találmányétól, mivel az USA szabadalmi leírásban ismertetett eljárásnál a reakció homogén fázisban megy végbe a reagensek teljes szolubilizálása mellett, míg a jelen eljárásnál a reakció heterogén fázisban megy végbe (heterogén fázis alatt nem vegyíthető oldószerek keveréke, vagy nem vegyíthető oldószerek és egy harmadik, szilárd fázis keveréke értendő), költséges oldószerek, például tetrahidrofurán és dimetil-formamid nélkül. Pontosabban, a találmány szerinti eljárás a kiinduló, 6’- és 3-helyzetben védett kanamicin A és az L-HABA-sav megfelelő kiválasztott, reakcióképes származékának heterogén közegben, szabályozott pH mellett végbemenő reakciójából áll.
A (VI) képletű közbenső termékről azután a szokásos eljárások szerint eltávolítjuk a védőcsoportokat, a keletkező nyersterméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk és így optimális kitermeléssel amikacint nyerünk.
Kiinduló termékként a kanamicin A bármely származéka használható, amelyben az aminocsoportokat 6’- és 3-helyzetben védjük úgy, hogy egy hidrogénatomot acilcsoporttal, példáid benzil-oxikarbonil-csoporttal, vagy helyettesített benzil-oxikarbonil-csoporttal, mint például p-nitro-benziloxi-karbonillal vagy p-metoxi-benzil-oxi-karbonillal; alkoxi-karbonil-csoporttal, például t-butoxikarbonillal vagy t-amil-oxi-karbonillal; a ftaloilcsoporttal; halo-alkil-karbonil-csoporttal, például trif-2HU 201771 Β luor-acetillel vagy klór-acetillel vagy más megfelelő védőcsoporttal helyettesítünk. Az aminocsoportokat a 6’- és 3-helyzetben célszerűen benzil-oxi-karbonil vagy helyettesített benzil-oxi-karboml-csoportokkal védjük, mivel — mint már említettük — ezek a csoportok a reakció végén katalitikus redukcióval könnyen eltávolíthatók.
Az ilyen típusú kiinduló termékek a 855.704. sz. belga szabadalmi leírásban, vagy az 1.131.628. sz. kanadai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatók elő.
Ezután egy ilyen védett közbenső terméket vízben szuszpendálunk előre meghatározott pH-értéknél, amely 3-10 között változhat, előnyösen 4,5 és 6,5 között, majd 1-helyzetben szelektíven acilezzük az aprotikus és vízben gyengén oldódó oldószerben oldott L-HABA-sav kiválasztott, reakcióképes származékával.
Az előnyösen használható szerves oldószerek közé tartoznak az alifás szénhidrogének és halogénezett vegyületek, mint például metilén-klorid, kloroform, 1,2-diklór-etán stb.
A reakció 0 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten, néhány órán át tartó keverés mellett megy végbe.
A reakció befejeztével a szerves oldószert ledesztilláljuk és a 3- és 6’-helyzetben lévő védőcsoportokat hagyományos eljárások szerint eltávolítjuk.
Amennyiben a találmány legelőnyösebb kivitelezésének megfelelően a védőcsoportok (esetleg helyettesített) benzil-oxi-karbonil-csoportok, ezek a szokásos katalitikus hidrogenolízissel távolíthatók el platina, palládium, palládiumoxid vagy platinaoxid katalizátor jelenlétében. Ha a védőcsoportok ftaloilcsoportok, úgy hidrazinnal végzett hidrolízissel könnyen eltávolíthatók, sőt a t-butoxi-karbonil védőcsoportok is megfelelően eltávolíthatók hangyasavval stb.
Az így kapott nyersterméket azután az irodalomból ismert, amikacin tisztítására szolgáló kromatográfiai technikával tisztítjuk.
A 3,6’-di-N-védett kanamicin-A találmány szerinti acilezése szabályozott pH-érték mellett és heterogén fázisban regio-szelektivitáshoz vezet, ami váratlanul igen magas, mivel amikacin képződik BB-K11 helyett, illetve az N-1- és N-3”-helyzetben történő kettős acilezésből származó termékek helyett. Ezenkívül igen lényeges az, hogy a találmány szerinti eljárás esetén a végtermékben lehetséges szennyezőként csak aBB-Kll-nek nevezett termék és az N-1- és N-3”-helyzetben diacilezett termék van jelen. Ezek toxikussága alacsonyabb, mint a BB-K29 terméké, amely az egyéb ismert szintetizálási eljárások során képződő lehetséges fő szennyező.
A találmány szerinti eljárás, amely szerint kitűnő hozammal nagytisztaságú terméket kapunk, különösen biztonságos az ipari higiénia szempontjából, mivel csaknem ártalmatlan reagenseket és oldószereket használunk, és az eljárás könnyen kivitelezhető, mert nem szükséges közbenső termékeket leválasztani.
Ami a találmány szerinti eljárással végzett szelektív acilezésből származó (VI) képletű reakcióterméket illeti, kémiai és fizikai tulajdonságait még nem írták le, bár a 4.136.254. sz. USA-beli szabadalmi leírásban reakciótermékként említik és a már hivatkozott Tsuchiya tanulmányban le nem választott közbenső termékként szerepel.
A (VI) képletű közbenső termék aminocsoportjain lévő 3 védőcsoport közvetlen eltávolítása helyett a közbenső termék kicsapatható a tisztítás mértékének fokozása érdekében, majd ezután a szintézis kevesebb melléktermékkel végezhető el.
A találmány szerinti eljárás alapvető fontosságú közbenső termékének analitikai mérései a következő eredményeket mutatták:
- teljes nitrogén Kjeldahl-módszer szerint: 7,16% (elméletileg 7,09, molekulatömeg 988,03)
- potenciometriás titrálás 0,1 N HCICU-gyel: az elméleti 96%-a
- szabad savasság (hangyasavban kifejezve): 0,5%
- szabad ammónia: nincs
További kromatográfiai meghatározásokat is végeztünk a (VI) képletű közbenső terméken, mind vékonyréteg- (TLC), mind pedig nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC).
A TLC körülményei a következők voltak:
Merck szilikagél lemezek analitikai kromatográfiához, eluens: 125 térfogatrész kloroformból, 60 rész metanolból, 5 rész ecetsavból és 10 rész H2Oból álló keverék.
A kromatográfiatér előre telített, a lefolyás után meleg levegőárammal szárítjuk.
A vizuális kimutatást (10% térfogatarányú) sósav etanolos oldatával végezzük, a teret újból meleg levegőárammal szárítjuk és ninhidrinnel bepermetezzük. Végül 5 percig kemencében tartjuk 105 ’Con.
A foltok az egyes termékekre vonatkozóan, amelyek a kanamicin tetraacilátjai (a négy aminocsoportot a kiválasztott védőcsoportok blokkolják) és a kanamicin triacilátjai (ahol a harmadik védőcsoport N-1- vagy N-3”-helyzetben helyettesített, az N-3- és N-6’-helyzetű 2 csoporton kívül), rendszerint nem érik el a 2%-ot a szabvány mintával összehasonlítva.
A HPLC analízist a következő feltételek mellett végezzük: oszlop: RBV-8,5 jim; 250 mm x 4,6 mm (Brownlee Laboratórium) eluens:
A) KH2PO4 pufferoldat 2,5 pH-értéknél (1 liter vízben oldott 1,36 g KH2PO4 a kívánt pH-ra hozva 5% foszforsavval, 0,45 pm szűrőn átszűrve)
B) (80/20 térfogatarányú) acetonitril-pufferkeverék 2,5 pH-értéknél, átfolyási sebesség 2 ml/min grádiens: 15-90% B 15 perc alatt hőmérséklet: 30 ’C detektálás: UV/350 nm származékképzéshez használt oldat: 2,46-trinitro-benzol-szulfonsav víz-piridipben (50/50).
A mellékelt rajzokon az 1. ábra egy HPLC képet mutat be, míg a 2. ábra az IR spektrumot mutatja KBr-ben.
Ezenkívül eszerint a szintézis képlet szerint nem képződhet az amikacin BB K29-nek nevezett izomer terméke, amely toxikusabb, mint az amikacin.
Lehetséges szennyezőként csak BB-K11 fordulhat elő, valamint az N-1- és N-3”-helyzetben végzett kettős acilezésből származó termék.
-3HU 201771 Β
A halálozási arány, toxikusság és akut általános tolerancia szempontjából összehasonlító kísérleteket végeztünk a Bristol Myers piacon kapható terméke (BB-K8) és a találmány szerinti szintézissel előállított amikacin között, valamint a lehetséges szennyezők között (BB Kll, BBK29 és L-HABAval, előnyösen az L-(-)-4-benziloxi-karbonil-amino-2-hidroxi-vajsav N-hidroxi-szukcinimid-észtere, N-l- és N-3”-helyzetben képzett diacilát), egerek tizes csoportjain, intravénás adagolással (farkvégi vénába). Az LDso értékeket a Finney-Probits módszerrel számítottuk.
Az eredmények a következők:
| LD50 (mg/kg) | 5% megbízhatósági határok | |
| BB-K8 Bristol | 202,3 | (170-228) |
| Amikacin | 241 | (241-271) |
| BB-K29 | 126 | (119-134) |
| BB-K11 | 356 | (264-480) |
| Diacilát | ||
| (N-l és N-3”) | 268 | (247-290) |
A fenti adatok kétségtelenül a találmány szerinti szintetizálási eljárás fölényét mutatják, mivel olyan végtermékeket kapunk, amelyeknél az esetleges szennyezők, bár kis mennyiségben jelen vannak, kevésbé toxikusak, mint az egyéb szintetizálási eljárásoknál előforduló BB K29.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon ismertetjük anélkül azonban, hogy csak ezekre korlátoznánk.
5. példa
53,4 g (TV) képletű közbenső terméket 1000 ml vízben szuszpendálunk és 38,5 ml ecetsavval feloldjuk; szobahőmérsékleten 30 percig történő keverés után a pH-értéket 6-ra állítjuk be 30% NaOH-val (kb. 52 ml).
További 30 perc után szobahőmérsékleten, 1442 ml metilén-kloridban oldott 34,9 g N-benziloxi-ka»bonÍl-L-HABA-N-hidroxi-szukcinimidet adagolunk egyszerre.
Ax elegyet ezután egy éjszakán át erőteljesen keverjük szobahőmérsékleten, majd a szerves oldószert 40 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten ledesztilláljuk, a pH-értéket ecetsavval 4,2-re állítjuk be.
A három benzil-oxi-karbonil-védőcsoportot hagyományos eljárással távolítjuk el úgy, hogy az oldathoz 50 g 2,5%-os Pd/C-t adagolunk, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 50 ml hangyasavat. A szén dekaliton való átszűrése és vízzel való mosása után 1900 ml dús vizet kapunk, a következő összetétellel:
amikacin 11,52 g/l kanamicin-Á 2 g/l
BB-K110,25 g/l di (HABA) ΚΑΝΑ 1,3 g/l ami 65%-os sztöchiometrikus amikacin-hozamnak falel meg, a (IV) diacilátból kiindulva.
Az.oldatot Zerolit típusú ioncserélő gyantán abszoj-bfájjuk (ROHM és HAAS védjegy), gyengén savas formában, miután a pH-t 7,5-re állítottuk be. A kanamicint lineáris ammónia gradienssel 0,5
N-ről 1,5 N-re eluáljuk, az oszlopból ez távozik először, majd az amikacin. A 300-350 részpárlatokat összegyűjtjük és vákuum alatt töményítjük, hogy az ammóniát teljesen eltávolítsuk és 20%-os végső amikacin-koncentrációt érjünk el.
50% tömeg/térfogat H2SO4-et használunk a savazáshoz 1,5 pH-értéknél, majd karbonkezelés következik.
perces, szobahőmérsékleten való keverés után a szenet átszűrjük, a maradékot mossuk és az amikacin-diszulfátot metanollal kicsapatjuk.
A 2 órás, szobahőmérsékleten való keverés után kapott fehér, szilárd anyagot átszűrjük, mosás és 45 °C-on, 16 órán át vákuum alatt történő szárítás után a tömeg 33,3 g.
Az amikacin bázis HPLC-vel meghatározott koncentrációja 68% (690 pg/mg mikrobiológiai titrálással), a többi adat megegyezik az amikacin-szulfátéval.
2. példa g (IV) képletű 3,6’-N-benzil-oxi-karbonil-kanamicin-A-t, amely a HPLC elemzés szerint 89,5%-os (59,3 mmól), víztartalma 3,3%, fő szennyezője l,2,6’-tri-N-benzil-oxi-karbonil-kanamicin-A, 1500 ml deionizált vízben szuszpendálunk. 30 percig tartó keverés után annyi jégecetet adagolunk hozzá, amennyi 6 ± 0,2 pH-érték eléréséhez szükséges.
Ekkor gyakorlatilag oldat jön létre. Szobahőmérsékleten hozzáadjuk az L-(-)~y-benzil-oxi-karbonil-amino-a-hidroxi-vajsav— N-hidroxi-szukcinimid aktív észterét, metilén-klorid oldatként (25 g, azaz 80,6 mmól) 1000 ml oldószerben.
Az elegyet igen erőteljesen keverjük kb. 2 órán át, majd folytatjuk a keverést egész éjjel.
A szerves fázis leválasztása után a pH-t 3N NH3 oldattal 10-re szabályozzuk.
Az így képződött fehér csapadékot Büchner-tölcséren vákuum alatt átszűrjük és vízzel mossuk.
Az enyhén kristályos anyagot vákuum alatt 30 C-on kb. 30 órán át szárítjuk. Az így kapott 30,9 g (VI) 3,6’-di-N-benzil-oxi-karbonil-l-N-L-(-)-ybenzÍl-oxi-karbonÍl-amino-alfa-liidroxi-butiril-ka namicin-A koncentrációja 70% (HPLC).
Fő tényezők:
(IV) kiinduló diacilát 1% triacilát (N-l, N-3 és N-6’-helyzetben benziloxi-karbonil-csoportokkal): 2% szárítási veszteség: 4,5% (3 óra, 105 °C) kénhamu: 0,15%.
3. példa
53,4 g (IV) képletű köztiterméket — HPLC-vel
89,5%-os tisztaság, 63,4 mmól — 1000 ml vízben szuszpendálunk és 38,5 ml ecetsavval oldatba viszünk. 30 perces, szobahőmérsékleten végzett kevertetés után a pH-t a következő Táblázatban jelzett pH-értékre állítjuk be, 30%-os NaOH-oldattal.
további 30 perces, szobahőmérsékleten végzett kevertetés után egyszerre hozzáadunk 34,9 g Nbenziloxi-karbonil-L-HABA-N-hidroxi-szukcÍni midet, 1442 ml metilén-kloridban oldva.
-4HU 201771 Β
A keveréket 1 éjjelen át szobahőmérsékleten erőteljesen kevertetjük, majd a szerves oldószert 40 ’C alatti hőmérsékleten ledesztilláljuk és a pH-t ecetsavval 4,2-re állítjuk be.
A három benziloxi-karbonil-védőcsoport eltávolítását a szokásos módszerrel végezzük, az oldathoz 50 g 2,5%-os Pd/C-t adva és szobahőmérsékle8 ten, csepegtetéssel 50 ml hangyasavat adagolva.
A szenet Decalite-n kiszűrjük és vízzel mossuk.
Áttetsző oldatot kapunk, amely a Táblázatban megadott reakcióterméket tartalmazza az acilezési fázisban beállított különböző pH értékek függvényében.
1. Táblázat
| pH érték | víztérfogat . (ml) hidrogenolízis után | amikacin mg/ml; g | mg/ml BBK11 | mg/ml DI(HABA)KANA | mg/ml kana- micin | sztöchio- merikus amikacin kitermelés | azamikacin- szulfát tömege (g) (IV)-ből |
| 7 | 1820 | 12,4;22,7 | 0,466 | 2,85 | 2,1 | 61,1% | 26,7 |
| 6 | 1950 | 12,3; 24,02 | 0,256 | 1,05 | 3,49 4,53 | 64,7% | 28,97 25,44 |
| 5,5 | 2100 | 1056; 22,18 | 0,166 | 0,71 | 59,7% | ||
| 5 | 2300 | 9,52; 21,9 | 0,207 | 0,6 | 4,4 | 59,2% | 25,76 |
| 4,5 | 1840 | 9,9; 18,35 | 0,28 | 0,46 | 6,7 | 49,4% | 21,58 |
Az oldatot gyengén savas alakban jelenlevő, Zeolit típusú (a Rohm és Haas cég védjegye) ioncserélő gyantán adszorbeáltatjuk, a pH 7,5-re való beállítása után.
A kanamicint 0,5 N-1,5 N lineáris ammónia grádiens alkalmazásával eluáljuk. Ez lép ki elsőként az 30 oszlopból, majd követi az amikacin.
A 300-350 frakciót összegyűjtjük és vákuumban betöményítjük, az ammónia teljes eltávolítására és 20% amikacin-végkoncentráció elérésére.
A pH-t 50 tömeg/térf.% kénsavval 2,5-re állítjuk 35 be és aktívszenes kezelést végzünk.
Szobahőmérsékleten 30 percen át végzett kevertetés után a szenet kiszűrjük, a maradékot mossuk és az amikacin-diszulfátot metanollal kicsapjuk.
órán át szobahőmérsékleten végzett kevertetés 40 után a kapott fehér színű szilárd anyagot szűrjük.
Mosás és vákuumban 45 ’C-on 16 órán át végzett szárítás után ennek súlya az 1. Táblázat utolsó oszlopában megadott értéknek felel meg.
Az amikacin-bázis tisztasága minden esetben 45 68%, HPLC-vel meghatározva (mikrobiológiai titere 690 μg/mg); más jellemzői az amikacin-szulfátéinak felelnek meg.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) képletű amikacin szintézisére a kanamicin-A (IIÁ) általános képletű kétszeresen védett származékának acilezése révén — e képletben R jelentése benziloxi-karbonii-, helyettesített benziloxi-karbonii-, alkoxi-karbonil-, fitaloil-, halogénezett alkil-karbonil-csoport, és R’ és R” jelentése hidrogénatom — acilezést az L-(-)-4-amino2-hidroxi-vajsav (L-HABA) egy reakcióképes származékával végezve, mimellett a kiindulási védőcsoportokat ismert módszerekkel távolítjuk el a reakciótermékből, azzal jellemezve, hogy a (ΠΑ) általános képletű vegyületet vízben oldjuk, és ezt az L-HABA reakcióképes származéka aprotikus, vízben gyengén oldódó oldószeres oldatával acilezzük, a pH-értéket 3 és 10 között szabályozzuk, a reakcióelegy hőmérsékletét 0-60 ’C között tartjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegy pH-ját 4,5-6,5 közötti értékre állítjuk be.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyén benzil-oxi-karboiiil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil- vagy p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó (ΠΑ) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aprotikus oldószert alifás szénhidrogének és halogénezett alifás szénhidrogének közül választjuk ki.
- 5. A 4, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aprotikus oldószert metilén-klorid, kloroform és 1,2-diklór-etán közül választjuk ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8722783A IT1225484B (it) | 1987-11-27 | 1987-11-27 | Procedimento di sintesi dell'amikacina |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49144A HUT49144A (en) | 1989-08-28 |
| HU201771B true HU201771B (en) | 1990-12-28 |
Family
ID=11200418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU886072A HU201771B (en) | 1987-11-27 | 1988-11-25 | Process for producing amikacin |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5763587A (hu) |
| EP (1) | EP0317970B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0637512B2 (hu) |
| AT (1) | ATE125544T1 (hu) |
| AU (1) | AU608665B2 (hu) |
| BG (1) | BG49048A3 (hu) |
| CA (1) | CA1324375C (hu) |
| CS (1) | CS277017B6 (hu) |
| DD (1) | DD283564A5 (hu) |
| DE (1) | DE3854225T2 (hu) |
| DK (1) | DK170050B1 (hu) |
| ES (1) | ES2074431T3 (hu) |
| FI (1) | FI90243C (hu) |
| HU (1) | HU201771B (hu) |
| IT (1) | IT1225484B (hu) |
| NO (1) | NO171505C (hu) |
| NZ (1) | NZ227113A (hu) |
| PH (1) | PH25818A (hu) |
| PL (1) | PL161416B1 (hu) |
| RO (1) | RO102339B1 (hu) |
| RU (1) | RU1776262C (hu) |
| YU (1) | YU47063B (hu) |
| ZA (1) | ZA888855B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW465235B (en) | 1998-09-17 | 2001-11-21 | United Video Properties Inc | Electronic program guide with digital storage |
| US7794713B2 (en) | 2004-04-07 | 2010-09-14 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases |
| EP1928410A2 (en) | 2005-09-29 | 2008-06-11 | Nektar Therapeutics | Antibiotic formulations, unit doses, kits, and methods |
| AU2006320374B2 (en) | 2005-12-02 | 2012-08-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial 4,5-substituted aminoglycoside analogs having multiple substituents |
| US7862812B2 (en) | 2006-05-31 | 2011-01-04 | Lpath, Inc. | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions |
| EP2148884A1 (en) * | 2007-04-10 | 2010-02-03 | Achaogen, Inc. | Antibacterial 1,4,5-substituted aminoglycoside analogs |
| WO2010030690A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial 4,6-substituted 6', 6" and 1 modified aminoglycoside analogs |
| WO2010030704A2 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| WO2010037179A1 (en) | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Glycan Biosciences Pty Ltd | Anionic conjugates of glycosylated bacterial metabolite |
| WO2010042850A1 (en) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| WO2010042851A1 (en) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| CA2777107A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| JP2013542992A (ja) | 2010-11-17 | 2013-11-28 | アカオジェン インコーポレイテッド | 抗菌性アミノグリコシド類似体 |
| CN103113429B (zh) * | 2013-03-05 | 2015-02-18 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法 |
| CN105440090B (zh) * | 2014-08-27 | 2018-03-09 | 北大医药重庆大新药业股份有限公司 | 一种阿米卡星的合成方法 |
| CN111233952A (zh) * | 2020-04-02 | 2020-06-05 | 管炫棣 | 一种阿卡米星的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI60217C (fi) * | 1973-11-14 | 1981-12-10 | Bristol Myers Co | Foerfarande foer framstaellning av 1-(l-(-)-ny-amino-alfa-hydroxibutyryl)kanamycin a |
| JPS51127045A (en) * | 1975-04-24 | 1976-11-05 | Microbial Chem Res Found | A process for preparing 3'- deoxykanamycin a derivatives. |
| GB1530201A (en) * | 1976-04-14 | 1978-10-25 | Pfizer Ltd | Process for the preparation of aminoglycoside antibiotics and intermediates therefor |
| US4136254A (en) * | 1976-06-17 | 1979-01-23 | Schering Corporation | Process of selectively blocking amino functions in aminoglycosides using transition metal salts and intermediates used thereby |
| IE54288B1 (en) * | 1982-03-05 | 1989-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New 1,4-diaminocyclitol derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS6041692A (ja) * | 1983-08-15 | 1985-03-05 | Microbial Chem Res Found | ２′，３′−ジデオキシカナマイシンａ誘導体 |
| IT1200774B (it) * | 1985-10-10 | 1989-01-27 | Pierrel Spa | Procedimento di sentisi dell'amikacina |
-
1987
- 1987-11-27 IT IT8722783A patent/IT1225484B/it active
-
1988
- 1988-11-23 ES ES88119460T patent/ES2074431T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-23 DE DE3854225T patent/DE3854225T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-23 EP EP88119460A patent/EP0317970B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-23 AT AT88119460T patent/ATE125544T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 HU HU886072A patent/HU201771B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 DK DK661588A patent/DK170050B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 FI FI885489A patent/FI90243C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 RU SU884356995A patent/RU1776262C/ru active
- 1988-11-25 DD DD88322213A patent/DD283564A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-25 NO NO885270A patent/NO171505C/no unknown
- 1988-11-25 BG BG86218A patent/BG49048A3/xx active Active
- 1988-11-25 CS CS887779A patent/CS277017B6/cs unknown
- 1988-11-25 PH PH37859A patent/PH25818A/en unknown
- 1988-11-25 ZA ZA888855A patent/ZA888855B/xx unknown
- 1988-11-25 CA CA000584227A patent/CA1324375C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-26 JP JP63299382A patent/JPH0637512B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-28 RO RO88136098A patent/RO102339B1/ro unknown
- 1988-11-28 NZ NZ227113A patent/NZ227113A/en unknown
- 1988-11-28 PL PL1988276047A patent/PL161416B1/pl unknown
- 1988-11-28 AU AU25963/88A patent/AU608665B2/en not_active Ceased
- 1988-11-28 YU YU218888A patent/YU47063B/sh unknown
-
1992
- 1992-02-14 US US07/834,991 patent/US5763587A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU201771B (en) | Process for producing amikacin | |
| US4347354A (en) | Preparation of 1-N-[ω-amino-α-hydroxyalkanoyl]aminoglycoside polysilylated antibiotics and products obtained therefrom | |
| US4029882A (en) | Selective acylation of the C-1 amino group of aminoglycoside antibiotics | |
| US4117221A (en) | Aminoacyl derivatives of aminoglycoside antibiotics | |
| US4078138A (en) | 3'-Epi-4'deoxykanamycin B | |
| US4065615A (en) | Deoxyaminoglycoside antibiotic derivatives | |
| US4424343A (en) | Preparation of 1-N- ω-amino-α-hydroxyalkanoyl!kanamycin polysilylates and products | |
| HU196421B (en) | Process for the selective synthesis of amikacine | |
| DE2818992C2 (hu) | ||
| US4076931A (en) | Derivatives of an antibiotic XK-62-2 and the process for the production thereof | |
| US4008362A (en) | 1-N-((S)-α-substituted-ω-aminoacyl)-neamine or -ribostamycin and the production thereof | |
| CA1088080A (en) | Fortimicin derivatives and method for production thereof | |
| CA1046513A (en) | Antibiotic derivatives | |
| US4008218A (en) | 1-N-((S)-α-substituted-ω-aminoacyl)-neamine or -ribostamycin and the production thereof | |
| JPH0130837B2 (hu) | ||
| US4093797A (en) | Novel aminocyclitols and process for production thereof | |
| KR910005896B1 (ko) | 아미카신 제조방법 | |
| US4132846A (en) | 1-N-(α-Hydroxy-β-aminopropionyl) XK-62-2 and method of production thereof | |
| CA1077471A (en) | Derivatives of an antibiotic xk-62-2 and process for the production thereof | |
| HU186383B (en) | Process for producing new citostatic amni-acridie-alpha, beta-bracket-d-bracket closed, or aracket-l-bracket closed-n-glycoside derivatives and salts | |
| US4405797A (en) | Process for preparing spectinomycin analogs: N-demethylation of spectinomycin or its analogs and realkylation of the intermediates | |
| JPH0134231B2 (hu) | ||
| JP3215732B2 (ja) | 耐性菌に有効なジベカシン誘導体またはアルベカシン誘導体とそれらの製造法 | |
| US4459417A (en) | Process for preparing spectinomycin analogs: N-demethylation of spectinomycin or its analogs and realkylation of the intermediates | |
| US4216309A (en) | 1-N-Acyl-aminoglycoside-XK-88-5 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |