HU201475B - Process for producing liquide insulin compositions - Google Patents
Process for producing liquide insulin compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU201475B HU201475B HU874683A HU468387A HU201475B HU 201475 B HU201475 B HU 201475B HU 874683 A HU874683 A HU 874683A HU 468387 A HU468387 A HU 468387A HU 201475 B HU201475 B HU 201475B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- insulin
- solution
- mol
- magnesium
- protamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya eljárás olyan folyékony inzulin-készítmények előállítására, amelyek magnézium-ionokat tartalmaznak. Az ilyen készítmények javított gyógyászati hatással rendelkeznek.
A cukorbetegség kezelésére használatos inzulinkészítmények lehetnek az inzulin oldatai vagy szuszpenziói. Az inzulin-szuszpenziók mind nyújtott hatásúak, ezek pH-értéke 7 körül van. Az inzulin-oldatok ρΗ-értéke vagy 3 körül van (azonnal ható, valamint nyújtott hatású oldatok), vagy pedig 7 körül (csak azonnal ható oldatok).
Az inzulin-oldatok e két pH-tartománya között azért van ilyen nagy eltérés, mert az inzulin az izoelektromos pontja (körülbel pH = 5,3) környékén vízben rosszul oldódik, mind cink-ionok távollétében (Tanford és Epstein, J. Am. Chem. Soc., 76, 2163-2169 (1954), 1. ábra), mind pedig cink-ionok jelenlétében (Fredericq és Neurath, J. Am. Chem. Soc., 72,2684-2691 (1950), 4. ábra).
A savas kémhatású inzulin-oldatokat ma már nem használják olyan széleskörűen, mint az inzulin alkalmazásának kezdetén, mituán ilyen közegben az inzulin dezamidálás útján bomlik.
A jelen találmány szerinti eljárás a következő meglepő megfigyeléseken alapszik:
q) A gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges koncentrációjú inzulin-oldatokat lehet előállítani körülbelül 0,05 mól/1 és 0,5 mól/1 közötti magnézium-ion koncentrációk mellett, körülbelül 4 és 6,2 közötti pH-tartományban, vagyis az inzulin izoelektromos pontja környékén.
2) A körülbelül 3 és 4 közötti pH-tartományban, amely a inzulin esetében ennek kémiai bomlékonysága miatt nem alkalmas pH-tartomány, körülbelül 0,005 mól/1 és 0,5 mól/1 magnézium-ion koncentráció jelenlétében jól használható oldatokat készíthetünk olyan inzulin-származékokból, amelyekben az inzulin A-láncának 21-es helyén szereplő aszparagin helyett egy olyan aminosav áll, amely nem tartalmaz amidcsoportot.
3) A körülbelül 6,2 és 8,5 közötti pH-tartományban is készíthetünk jól használható, adott esetben inzulint csapadék formájában is tartalmazó inzulinoldatokat, körülbelül 0,005 mól/1 és 0,5 mól/1 közötti koncentrációjú magnézium-ionok jelenlétében.
A jelen találmány szerinti készítmények tulajdonságai felülmúlják a korábban ismert, szokásos inzulin-készítmények tulajdonságait.
A fenti 1) pont tekintetében meglepő módon azt találtuk, hogy sokféle magnézium-só, például a magnézium-klorid szolubilizáló (az oldódást elősegítő) hatást fejt ki az inzulinra körülbelül 4 és 6,2 közötti pH-értékeknél, mégpedig önmagában is, és a megfelelő nátrium-, kálium- és ammónium-sókkal összehasonlítva is (lásd alább az 1. példát). A magnézium-sók különféle keverékeinek ugyanilyen hatásuk van. Ebből arra következtetünk, hogy bizonyos koncentrációk mellett a magnézium-ionok jelenléte döntő jelentőségű tényező az inzulin oldhatósága szempontjából a körülbelül 4 és 6,2 közötti pH-artományban.
A „magnézium-ionok” kifejezés a jelen leírásban szabad vagy kötött magnézium-ionokat jelent.
Továbbá, meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti, körülbelül 4 és 6,2 közötti pH-értékű inzulin-oldatok tartalmazhatnak protamint is, anélkül, hogy a protamin-inzulin komplex kiválna az oldatból. Ha az oldat pH-ját körülbelül
7-re állítjuk, akkor e komplex kicsapódik.
A kalcium-ionok ugyancsak megnövelik az inzulin oldhatóságát a körülbelül 4 és 6,2 közötti pHtartományban. Az élő szervezetben uralkodó körülményeket utánzó in vitro kísérletek eredményei azonban azt mutatják, hogy ha valamely, kalciumionokat tartalmazó oldatot egy szövetbe injektálunk, akkor kalcium-karbonát és kalcium-foszfát csapódik ki, még 0,05 mól/l-nél sokkal kisebb kalcium-koncentrációk esetében is. További kísérletek azt mutatják, hogy a jelen találmány szerinti oldatokat injektálva, a megfelelő magnézium-vegyületek nem csapódnak ki. Miután a kalcium-származékoknak a szövetekben való kicsapódása káros (a mesterséges elmeszesedés veszélye miatt), a jelen találmány szerinti inzulin-készítmények szabad kalcium-ion tartalma nem lehet lényegesen magasabb, mint a kalcium-szint az extracelluláris (sejtek közötti) folyadékban. A jelen találmány szerinti készítmények előnyösen 10 mmól/l-nél alacsonyabb, és még előnyösebben körülbelül 2 mmól/1 koncentrációban tartalmaznak kalcium-ionokat.
A feltaláló tudomása szerint a magnézium-ionokat tartalmazó inzulin-oldatokkal kapcsolatos szakirodalom nem tárgyalja a 4 és 6,2 közötti pHtartományba eső ilyen oldatokat, vagy a 0,005 mól/1 és 0,5 mól/1 közötti magnézium-ion koncentrációjú oldatokat.
A 63,000 számú dán szabadalmi leírás olyan szuszpenziós készítményeket tárgyal, amelyek az inzulinból, hatásnyújtó szerekből (vagyis protaminból) és magnézium-ionokból álló komplexek szuszpenzióit tartalmazzák, e készítmények pH-értéke 6,5 és 7 között, magnézium-koncentrációjúak pedig 0,004 mól/1 alatt van. E készítmények nyújtott hatásúak.
A 4.196.196 számú amerikai szabadalmi leírás olyan készítményt ír le, amely kóros állapotokban javítja az artériás és vénás keringést, e készítmény glükózt, inzulint és magnézium-dikálium-etiléndiamin-tetraacetátot tartalmaz. A megadott példa szerint ez az ismert készítmény ml-enként 0,02 egység inzulint tartalmaz.
A 4.472.385 számú amerikai szabadalmi leírás a cink-oldatoknak a 7 és 8 közötti pH-tartományban való stabilizálásával foglalkozik, jobb stabilitást értek el körülbelül 0,0004 mól/1 és 0,01 mól/1 közötti koncentrációjú kalcium- vagy magnézium-ionok alkalmazásával. Az ismert példákban a magnéziumkoncentráció felső határa 0,001 mól/1.
A találmány értelmében magnézium-ionokat adhatunk - a fent megadott koncentráció-tartományban - inzulin vagy egy inzulin-származék oldatához, amely oldat kívánt esetben tartalmazhat szilárd formájú inzulint vagy inzulin-származékot, amelynek nyújtott hatása van. Szubkután (bőr alá való) adagolás céljaira olyan készítményt használunk, amelyhez magnézium-ionokat adunk a hatás gyorsabb kifejlődése érdekében, illetve abban az esetben, ha az oldat protamint tartalmaz, akkor egy ilyen oldat nyújtott hatású. Ha a jelen találmány szerinti készítmény szilárd inzulint vagy inzulin-2HU 201475 Β származékot is tartalmaz, akkor kétfázisú készítményről van szó. A jelen találmány szerinti, kétfázisú készítmények vércukorszint-csökkentő hatása gyorsabban kifejlődik, mint az ismert, kétfázisú inzulin-készítményeké. A készítményben jelenlevő, szilárd inzulin lehet például kristályos cink-inzulin és protamin-cmk-inzulin.
így a jelen találmány tárgya eljárás - adott esetben szilárd formájú inzulint is tartalmazó - parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolható, körülbelül 3 és 8,5 közötti pH-jú és körülbelül 0,005 mól/1 és 0,5 mól/1 közötti koncentrációban magnézium-ionokat tartalmazó inzulinoldatok előállítására.
Az oldott inzulin koncentrációja ml-enként körülbelül 20 inzulin-egység és 500 inzulin-egység között lehet.
Az inzulin-készítményekben a szokásos, önmagában ismert stabilizálószerek és konzerválószerek is lehetnek.
A készítmények tartalmazhatnak protamint is, mégpedig kívánt esetben az inzulin súlyára számítva 8 súly% és 40 súly% közötti, és előnyösen 10 súly% és 30 súly% közötti mennyiségben.
A hatásnyújtó anyagot nem tartalmazó, jelen találmány szerinti inzulin-oldatokból az inzulin meglepő módon gyorsabban szívódik fel, mint az összehasonlító inzulin-készítményből (lásd az alábbiakban a 2-9. és 11. példát). Ez a tulajdonság igen hasznos egy gyors hatású inzulin-készítmény esetében, különösen akkor, ha a kezelést rendszeresen ismételt injekciók formájában végezzük, amikor minden étkezés előtt inzulint adagolunk a betegnek. Miután a hatás gyorsabban kifejlődik, az inzulint kényelmes módon az étkezéshez közelebbi időpntban adhatjuk be, mint a korábban ismert, szokásos, gyors hatású inzulin-oldatok esetében. Ezenkívül, az inzulin gyorsabb kiürülése valószínűleg csökkenti az étkezés utáni hipoglikémia (alacsony vércukorszint) veszélyét.
A jelent találmány szerinti, 3 és 6,2 közötti pHértékű inzulin-oldatokat különösen jól alkalmazhatjuk olyan esetekben, amikor egy infúziós szivattyúval infúziót adagolunk, ugyanis ebben az esetben a szén-dioxidnak a katéterbe való bediffundálása nem okozhatja az inzulin kicsapódását. Ilyen kicsapódást figyeltek meg esetenként semleges infúziós oldatoknál, és feltételezik, hogy ez a széndioxid által lecsökkented pH-értéknek tulajdonítható.
Ha a jelen találmány szerinti, olyan inzulin-oldatokat, amelyek az inzulin súlyára számítva több mint körülbelül 5 súly%, előnyösen több mint körülbelül 8 súly%, és legelőnyösebben több mint körülbelül 10 súly% protamint tartalmaznak, szubkután injekció formájában sertéseknek beadjuk, akkor az inzulin lassabban szívódik fel, mint az összehasonlító inzulin-készítményből (lásd a 4. és 5. példát).
A készítmény protamin-tartalma előnyösen körülblül 50% alatt van, mégpedig előnyösen körülbelül 40% alatt, és még előnyösebben körülbelül 30% alatt. A jelen találmány szerinti, protamint is tartalmazó inzulin-készítményeknek a nyújtott hatású, semleges inzulin-protamin szuszpenziókkal szemben az az előnyük, hogy a jelen találmány sze4 rinti készítményekben nem ülepedik ki az oldatlan hatóanyag. Az ismert, semleges protamin-inzulin készítmények szuszpenziók, míg a jelen találmány szerinti, előnyös protamin-inzulin készítmények körülbelül 6,2-es és ez alatti pH-értékek mellett is oldatok.
A jelen találmány szerinti oldatokat feltehetőleg különösen jól lehet adagolni azokkal a töltőtoll-szerű eszközökkel, amelyekkel a rendszeresen ismételt inzulin-injekciókat adjuk be.
A jelen találmány szerinti készítmények egy természetes eredetű inzulin és/vagy ennek valamely származékát tartalmazhatják. A jelen találmány szerinti készítmények gyakorlati előállítása során előnyösen humán sertés vagy szarvasmarha inzulint, legelőnyösebben humán inzulint használunk. Ezenkívül a jelen találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítása során használhatunk más, természetes eredetű inzulin-féleségeket is. Előnyösen nagytisztaságú inzulint alkalmazunk. A jelen leírásban az „inzulin” kifejezésen - amikor többes vagy általános értelemben használjuk - mind a természetes inzulin-féleségeket, mind az inzulin származékait is értjük.
Várható, hogy a természetes eredetű inzulin-féleségek és az inzulin-származékok egyes tulajdonságai eltérnek egymástól.
A jelen leírásban az „inzulin-származékok” kifejezésen olyan, a vércukorszintet csökkentő peptideket értünk, amelyek aminosav-összetétele azonos a humán inzulinéval, azzal a megkötéssel, hogy néhány aminnsav helyett a humán inzulintól eltérő aminosav szerelep, és adott esetben a B-lánc C-terminálisán szerelő karboxilcsoport védett formában van. Ilyen inzulin-származékokat ismertet többek között a 86301755 és 86306721 számú európai szabadalmi bejelentés, e bejelentésekre itt utalunk.
Abban az esetben, ha a jelen találmány szerinti oldatok készítéséhez humán, sertés vagy szarvasmarha inzulint használunk, akkor az inzulin cinktartalmának alacsonynak kell lennie, előnyösen hexamerenként legfeljebb 0,1 cink-ion lehet jelen (amely az inzulin súlyára számítva 0,02 súly% cinktartalomnak fele meg), hogy így elkerüljük az inzulinnak a körülbelül 4 feletti pH-értékeknél bekövetkező kicsapódását, ugyanez érvényes a protamint tartalmazó oldatokra is. A kristályos cink-inzulint cinkmentesíthetjük, például egy kisózási eljárással, majd ezt követően pH = 5-nél végzett kicsapással (Schlichtkrull, Acta Chem. Scan., 10., 1455-1458 /1956/). Ha azonban a készítmény a cinkkel komplexet képző anyagot, például citrátot is tartalmaz, akkor a cink-tartalom a fent megadottnál magasabb is lehet.
Ha a készítményekben inzulin-származékokat használunk, akkor a készítmény cink-tartalma nem ennyire kritikus. Bizonyos inzulin-származékok esetében az inzulin a jelen találmány szerinti oldatokban oldott állapotban marad nagyobb cink-ion koncentrációk (például hexamerenként legfeljebb 10 cink-ion) mellett is; sőt, e nagyobb cink-koncentráció kívántos is lehet (vés össze a 86301755 számú európai szabadalmi bejelentéssel).
Ismeretes, hogy a protamin heterogén (több összetevőből álló) keverék. A protamint bizonyos
-3HU 201475 Β halfajtákból nyerhetjük, például az Oncorhynchus keta-ból. Használhatunk azonban más halfajtábkól származó protamint is. A protamin általában protamin-szulfát formájában kerül forgalomba. Használhatunk azonban más sókat is. Előnyösen nagy tisztaságú protamint alkalmazunk.
A jelen találmány szerinti, további előnyös készítmények például a mind cinket, mind protamint tartalmazó készítmények. Az ilyen készítmények lehetnek valamely inzulin-származék oldatai (pH = 3-4), va® valamely emlős eredetű inzulin semleges szuszpenziói, ezekben a cink-tartalom az inzulinra va® inzulin-származékra számítva, hexamerenként legfeljebb körülbelül 25 cink-ion lehet.
A jelen találmány szerinti oldatokban az inzulin mennyisége ml-enként 20 nemzetközi e®ség és 500 nemzetközi e®ség között, előnyösen ml-enként 40 nemzetközi e®ség és 100 nemzetközi e®ség között lehet, A fenti adatok az injekciós készítményekre vonatkoznak. Ha azonban más, parenterális úton kívánjuk e készítményeket adagolni, akkor tartalmazhatnak a fentinél több inzulint is. Az inzulin-oldatot összekeverhetjük valamely szilárd halmazállapotú, inzulint tartalmazó anyaggal, például krisátlyos cink-inzulinnal, va® cink-protamin-inzulinnal.
A jelen találmány szerint használhatunk többféle oldható magnézium-sót, külön-külön vagy együtt. Alkalmas ilyen sókban szereplő anionok a klorid, szulfát, a monokarboxilátok, példuál az acetát, propionát és butirát, továbbá a dikarboxilátok, például a szukcinát, aszpartát és a glutamát. A magnézium-ionok legelőnyösebb koncentrációja az alkalmazott sótól (sóktól) függ, és e koncentrációt olyan tényezőktől függően kell me®álasztanunk, mint amilyenek a készítmény hatásának kívánt időzítése, az inzulin oldhatósága, valamint az, ho® mennyire közel áll a készítmény ozmózisnyomása az izotóniás nyomáshoz. A magnézium-sók izotóniás koncentrációi erősen eltérnek egymástól, í® például a magnézium-klorid izotóniás koncentrációja 0,1 mól/1, míg a magnézium-szulfát izotóniás koncentrációja 0,26 mól/1. A készítményekben jelen lehetnek továbbá más sók, aminosavak és nem-ionos szerek is (a konzerválószereken kívül), amennyiben ezek nem-toxikusak, és összeférhetek az inzulin-készítmény egészével.
A jelen találmány értelmében az alkalmazható magnézium-ion koncentrációk tartománya körülbelül 0,005 mól/1 és 0,5 mól/1 között, és előnyösen 0,05 mól/1 felett van. A felső határt bizonyos mértékig önkényesen választjuk meg, mégpedig abból a feltételezésből kiindulva, ho® bizonyos esetekben (például intraperitoneális infúziók esetében) elfogadható, ha az izotóniás ozmózisnyomást kismértékben túllépjük. A jelen találmány szerinti előnyös készítmények körülbelül 0,08 mól/1 és 0,3 mól/1 közötti koncentrációban tartalmaznak magnézium6 ionokat.
A jelen találmány szerinti inzulin-készítményekben konzerválószerként a korábbi, szokásos inzulin-készítményekben is alkalmazott konzerválószereket használhatjuk, például fenolt, m-krezolt és metil-parabent (p-hidroxi-benzoesav-metilésztert).
A jelen találálmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a jelen találmány szerinti vizes inzulin-oldatokat ú® állíthatjuk elő, ho® az inzulinnak enyhén savas kémhatású oldatát összekeverjük e® olyan oldattal, amely tartalmazza a végső készítményben jelenlevő összes többi összetevőit. Ezután szükség esetén az ele® pH-ját beállítjuk, majd az ele®et mindaddig keverjük, míg tiszta oldatot nem kapunk, és végül sterilre szűrjük. Kívánt esetben az í® kapott, steril inzulin-oldathoz hozzáadhatjuk e® nyújtott hatású inzulin steril szuszpenzióját, és í® kétfázisú (azonnali és nyújtott hatású) készítményt kapunk. E készítmények melegítés és rázkódás hatására adott esetben denaturálódhatnak (bomolhatnak), ennek elkerülése céljából a készítményekhez hozzáadhatunk ismert stabilizálószereket, például foszfolipideket.
Hasonló módon állíthatjuk elő az inzulin-származékokat tartalmazó készítményeket is.
A jelen találmány szerinti inzulin-készítményeket cukorbetegek kezelésére használhatjuk. Ajánlatos, ho® a jelen találmány szerinti inzulin-készítmények dózisát a kezelőorvos u®anolyan módon válassza meg, mint a korábban ismert injekciós inzulin-készítmények esetében.
A találmány szeirnti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
E példák bemutatják, ho®an növelik meg a magnézium-ionok az inzulin oldhatóságát, ho® állíthatjuk elő a jelen találmány szerinti előnyös inzulin-készítményeket, és ho®an fejtik ki e készítmények hatásukat, ha injekció formájában sertéseknek adjuk őket.
1. példa
Ml-enként 200 nemzetközi e®ség cinkmentes, humán, e®komponensű inzulin, nyomnyi mennyiségű humán mono125I-(A19)-inzuÍint, 2 mg fenolt és az alábbi I. táblázatban megadott sót körülbelül izotóniás koncentrációban tartalmazó savas oldatok pH-ját az I. táblázatban megadott értékre állítjuk be. Az inzulin oldhatóságát ú® határozzuk meg, ho® a felülúszó folyadékban megmérjük a radioaktív anyag koncentrációját, és az eredményeket nemzetközi e®ség/ml e®ségre számítjuk át (1 nemzetközi e®ség megfelel 38 pg inzulinnak). A sóknak az inzulin nemzetközi e®ség/ml-ben kifejezett oldhatóságára szobahőmérsékleten kifejtett hatását az I. táblázat adatai szemléltetik.
-4HU 201475 Β
I. táblázat
PH | 0,1 mól/1 MgCb | 0,15 mól/1 NaCl | 0,15 mól/1 KC1 | 0,15 mól/1 NH4CI |
3,5 | 200 | 200 | 200 | 200 |
felett | felett | felett | felett | |
4,0 | 135 | 79 | 98 | 109 |
4,5 | 85 | 20 | 26 | 29 |
5,0 | 104 | 16 | 17 | 22 |
5,5 | 124 | 18 | 21 | 25 |
6,0 | 70 | 25 | 32 | 29 |
6,5 | 21 | 41 | 56 | 27 |
Az I. táblázat azt mutatja, hogy az inzulin oldhatósága a magnézium-klorid körülbelül izotóniás oldatában meglepő módon sokkal nagyobb, mint a nátrium-klorid, kálium-klorid és az ammóniumklorid megfelelő oldataiban, valamennyi oldat pHja 4-6, és a magnézium-klorid oldatban az inzulin oldhatósága megközelíti a 100 nemzetközi egység/ml értéket, vagyis az injekciós inzulin-készítményekben szokásos koncentrációt.
Az inzulin nemzetközi egyésg/ml-ben kifejett, szobahőmérsékleten, pH = 5,5-nél, és a sók különböző koncentrációi mellett mért oldhatóságát az alábbi II. táblázatban adjuk meg.
II. táblázat
Só koncentrációja mól/1 | MgCh | NaCl | KC1 | NH4CI |
0,025 | 12 | 4 | 4 | 5 |
0,050 | 33 | 5 | 6 | 5 |
0,075 | 72 | 7 | 9 | 8 |
0,10 | 101 | 11 | 12 | 11 |
0,15 | 200 felett | 21 | 21 | 25 |
0,20 | 200 felett | 37 | 34 | 39 |
0,25 | 200 felett | 41 | 54 | 66 |
0,30 | 200 felett | 76 | 74 | 108 |
0,35 | 200 felett | 69 | 84 | 123 |
0,40 | 200 felett | 100 | 119 | 146 |
AII. táblázat azt bizonyítja, hogy az inzulin oldhatósága a magnézium-klorid-oldatokban sokkal nagyobb a nátrium-klorid, kálium-klorid és az ammónium-klorid oldataiban mérhető oldhatósághoz 45 képest, mégpedig e sók koncentrációjának széles tartományán belül.
2. példa
Elkészítünk egy 1 jelzésű, alábbi összetételű ol- 50 datot: 0,15 mól/1 magnézium-butirát, 0,006 mól/1 citromsav, 2 g/1 fenol és 100 nemzetközi egység/ml cinkmentes, humán, egykomponensű inzulin; az oldat pH-ja: 5,8.
Összehasonlító oldatként egy másik, Oielzésű 55 oldatot használunk, amelyet az Actrapid™ HM jelzésű, szokásos, azonnal ható inzulin-készítményhez hasonlóan készítünk εζ és amely oldat összetétele az alábbi: 16 g glicerin/1, 2 g fenol/1 és 100 nemzetközi egység/ml humán, egykomponensű in- 60 zulin (hexamerenként két cink-iont tartalmaz); az oldat pH-ja: 7,4. A közeg összetétele megfelel az Egyesült Államok XIX. Gyógyszerkönyvében a semleges inzulin-injekcióra megadott összetételnek. 65
Mindkét oldathoz hozzáadunk nyomnyi menynyiségű 1,1-3,7.102 * 4 Bq/ml) humán mono125I(A19)-inzulint. Ezután mindkét oldatból 0,1 ml térfogatú részletet külön-külön, szubkután injekció formájában beadunk két sertésnek. A felszívódást úgy követjük, hogy egy spektrométerrel összekapcsolt szcintillációs kristály-detektorral kívülről mérjük az injekció helyén maradó radioaktivás időbeli változását, az embereken végzett felszívódási vizsgálatok céljára kidolgozott módszer analógiájára (Binder (1969): „Absorption of injected insulin” (Az injekciós úton beadott inzulin feszívódása), doktori értekezés). Vérmintákat veszünk, és meghatározzuk a glükóz és az inzulin szintjét a plazmában. Az eredményeket a III. táblázat tartalmazza.
AIII. táblázat bemutatja a maradék radioaktivitás, a plazma glükózszintje és a plazma radioimmun-assay módszerrel meghatározott immunreaktív inzulin szintjének időbeli lefutását. Az injekció helyén mért radioaktivitást az injekció után közvetlenül (a 0 időpontban) mért érték %-ában adjuk meg. Á plazma glükóz-koncentrációját a közvetlenül az injekció előtt (a 0 időpontban) vett vérmintában meghatározott érték %-ában adjuk meg.
-5HU 201475 Β
Az 1 jelzésű oldat: vizsgálati oldat, amelyet egy másik sertésnek (testsúlya 79 kg) adunk be.
A 0 jelzésű oldat: összehasonlító oldat, amelyet az egyik sertésnek (testsúlya: 77 kg) adunk be.
III. táblázat
Az injekció után eltelt idő, perc | Radioaktivitás, % | Plazma glükóz, % | Plazma immunreaktív inzulin, mikroegység/ml | |||
0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 | |
-15 | — | 98 | 98 | 5 alatt | 5 alatt | |
0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 5 alatt | 5 alatt |
30 | 91 | 67 | 95 | 41 | 16 | 25 |
60 | 76 | 54 | 67 | 49 | 18 | 23 |
90 | 69 | 40 | 56 | 43 | 19 | 18 |
120 | 56 | 27 | 51 | 41 | 13 | 14 |
180 | 38 | 11 | 47 | 45 | 10 | 5 |
240 | 23 | 5 | 58 | 78 | 9 | 5 alatt |
300 | 14 | 3 | 65 | 108 | 7 | 5 alatt |
Amint a III. táblázatból látható, a vizsgálati oldatból az inzulin gyorsabban felszívódik, mint az összehasonlító inzulin-oldatból. Ez a megfigyelés teljesen összhangban van a 0 és 1 jelzésű oldatok 25 esetében a plazma glükózszintje, valamint a plazma immunreaktív inzulin-szinje időbeli lefutására megfigyelt adatokkal.
3. példa 30
Elkészítünk egy 2 jelzésű, alábbi összetételű oldatot: 0,175 mól/1 magnézium-acetát, 0,0375 mól/1 ecetsav, 2 g/l fenol és 100 nemzetközi egység/ml cinkmentes, humán, egykomponensú inzulin; pH = 5,5. 35
Az oldathoz a 2. példában leírthoz hasonló módon nyomjelzű inzulint adunk, majd 2 jelzésű oldat 0,1 ml térfogatú részletét szubkután injekció formájában beadjuk egy sertésnek, mégpedig az állat nyakának egyik oldalára, míg ugyanennek az állat- 40 nak, a nyaka másik oldalára szubkután injekció formájában beadunk 0,1 ml 0 jelzésű, a 2. példában leírt módon előállított, összehasonlító inzulin-oldatot.
A felszívódást a 2. példában leírt módon követ- 45 jük. Egy hét múlva a kísérletet oly módon ismételjük meg, hogy az egyes oldatok injekciós helyét felcseréljük. Az eredményeket a IV. táblázatban mutatjuk be.
IV. táblázat
A %-os maradék radioaktivtás időbeli lefutása, két ugyanazon a sertésen elvégzett kísérlet átlag értékei
Az injekció után eltelt idő, perc | Radioaktivitás, % | 55 | |
0 | 2 | ||
0 | 100 | 100 | |
30 | 92 | 79 | 60 |
60 | 86 | 63 | |
90 | 73 | 53 |
IV. táblázat folytatása A %-os maradék radioaktivtás időbeli lefutása, két ugyanazon a sertésen elvégzett kísérlet átlag értékei
Az injekció után eltelt idő, perc | Radioaktivitás, % | |
0 | 2 | |
120 | 63 | 44 |
180 | 42 | 26 |
240 | 25 | 12 |
300 | 15 | 5 |
A táblázatból látható, hogy a vizsgálati oldatból az inzulin gyorsabban felszívódik mint az összehasonlító inzulin-oldatból,
4. példa
Elkészítjük a 3A és 3B jelzésű, alábbi összetételű oldatokat:
3A: 0,14 mól/1 magnézium-szulfát, 0,05 mól/1 magnézium-klorid, 2 g/l fenol és 100 nemzetközi egység/ml cinkmentes, humán, egykomponensú inzulin; az oldat pH-ját sósavval 5,5-re állítjuk be.
3B: Az oldat összetétele azonos a 3A jelzésű oldat összetételével, de a fentieken kívül ml-enként 1 mg protamin-szulfátot is tartalmaz.
Az oldatokhoz a 2. példában leírt módon nyomjelző inzulint adunk. A 3A jelzésű oldat 0,1 ml térfogatú részletét szubkután injekció formájában beadjuk az 1. számú és a 2. számú sertésnek, az állatok nyakának egyik oldalára. A 3B jelzésű oldat 0,1 ml térfogatú részletét hasonló módon beadjuk a 3. számú és 4. számú sertésnek. Ezután a 0 j elzésű, a 2. példában leírt módon előállított összehasonlító inzulin-oldat 0,1 ml térfogatú részletét szubkután injekció formájában beadjuk mind a négy fenti állatnak, a nyakuk másik oldalára. Az inzulin felszívódását a 2. példában leírt módon követjük. Az eredményeket az V. táblázatban mutatjuk be.
-6HU 201475 Β
V. táblázat
A maradék radioaktivitás időbeli lefutása (3A:protamin nélkül; 3B: protaminnal)
Az injekció után eltelt idő, perc | 1. számú sertés | Radioaktivitás, % | 4. számmú sertés | |||||
2. szám sertés | 3. számú sertés | |||||||
0 | 3A | 0 | 3A | 0 | 3B | 0 | 3B | |
0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
30 | 97 | 89 | 85 | 79 | 92 | 103 | 94 | 95 |
60 | 89 | 69 | 75 | 54 | 77 | 93 | 78 | 93 |
90 | 71 | 63 | 62 | 43 | 60 | 95 | 65 | 88 |
120 | 66 | 45 | 54 | 29 | 50 | 86 | 53 | 82 |
180 | 45 | 25 | 38 | 13 | 30 | 82 | 34 | 73 |
240 | 26 | 12 | 24 | 6 | 15 | 83 | 18 | 71 |
300 | 16 | 6 | 17 | 3 | 9 | 63 | 11 | 66 |
A táblázatból látható, hogy protamin nélkül a 20 vizsgálati oldatból az inzulin gyorsabban felszívódik, mint az összehasonlító inzulin-oldatból, de protamin jelenlétében a vizsgálati oldatból a felszívódás lasabb, mint az összehasonlító oldatból.
5. példa
Elkészítjük a 4A, 4B, 4C jelzésű, alábbi összetételű oldatokat:
4A: 0,18 mól/1 magnézium-szukcinát, 0,01 mól/1 magnézium-klorid, 0,002 mól/1 mangán-szulfát, 30 0,02 mól/1 borostyánkősav, 2 g/l fenol és 100 nemzetközi egység/ml cinkmentes, humán, egykomponensű inzulin, pH = 5,6;
4B: az oldat összetétele azonos a fenti 4A jelzésű oldatéval, és a fentieken kívül 0,55 mg/ml portamin- 35 szulfátot is tartalmaz;
4C: az oldat összetétele azonos a 4A jelzésű oldatéval, de a fentieken kívül 0,73 mg/ml protamin-szulfátot is tartalmaz.
Az oldatokhoz a 2. példában leírt módon nyom- 40 jelző inzulint adunk. A 4A, 4B és 4C jelzésű oldatok 0,1 ml térfogatú részleteit szubkután injekció formájában beadjuk az A, B és C jelzésű sertéseknek, az állatok nyakának egyik oldalán. A 0 jelzésű, a 2. példában leírt módon előállított összehasonlító inzulin-oldat 0,1 ml térfogatú részleteit szubkután injekció formájában beadjuk mindhárom fenti sertésnek, az állatok nyakának másik oldalán. A felszívódást a 2. példában leírt módon követjük. Egy héttel később a kísérletet megismételjük oly módon, hogy az oldatok beadásának helyét felcseréljük. Az eredményeket a VI. táblázatban mutatjuk be.
VI táblázat
A maradék radioaktivitás időbeli lefutása, két kísérlet átlag értékei (4A: protamin nélkül; 4B: kevés protaminnal; és 4C: nagyprotamin-tartalommal).
VI táblázat (folytatás)
Az injekció után Radioaktivitás, % eltelt idő, perc A-jelű B-jelű C-jelű sertés sertés sertés
0 | 4A | 0 | 4B | 0 | 4C | |
0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
30 | 91 | 82 | 92 | 87 | 92 | 89 |
60 | 78 | 71 | 87 | 86 | 84 | 87 |
90 | 66 | 57 | 74 | 80 | 71 | 85 |
120 | 51 | 45 | 63 | 73 | 59 | 81 |
180 | 33 | 23 | 47 | 62 | 40 | 70 |
240 | 21 | 15 | 35 | 54 | 25 | 66 |
300 | 15 | 9 | 25 | 46 | 17 | 56 |
480 | 10 | 6 | 16 | 35 | 9 | 45 |
600 | 8 | 4 | 8 | 27 | 5 | 31 |
720 | 6 | 4 | 5 | 17 | 4 | 19 |
A táblázatból kitűnik, hogy az összehasonlító inzulin-oldathoz képest az inzulin a vizsgálati oldatból protamin nélkül gyorsabban szívódik fel, kevés protamin jelenlétében viszont lassabban, és nagy protamin-koncentráció mellett még lassabban.
A 6., 7., 8., 10. és 11. példában a vizsgálati készít7
-7HU 201475 Β mények felszívódási tulajdonságait vizsgáljuk a humán Actrapid összehasonlító oldathoz viszonyítva, a 2-5. példában leírt módon. A 9. példában egy másik összehasonlító oldatot használunk, lásd alább. Egyszerűség kedvéért azonban az összehasonlítás eredményeit az R átlagérték formájában adjuk meg, amelynek jelentése:
R = T50% (vizsgált)/T5o% (összehasonlító), ahol
T5o% (vizsgált) és T50% (összehasonlító) azon, az injekció után eltelt időtartamokat jelentik, amely alatt a vizsgált készítmény és az összehasonlító készítmény esetében az injekció helyén mérhető radioaktivitás a kezdeti értékek felére csökken.
6. példa
A vizsgált oldat: 0,14 mól/1 magnézium-szulfát, 0,05 mól/1 magnézium-klorid, 0,01 mól/1 magnézium-acetát, 0,002 mól/1 kalcium-klorid, 2 g/1 m-krezol, 100 nemzetközi egység/ml cinkmentes, humán, egykomponensű inzulin, plusz humán nyomjelző inzulin, az oldat pH-ját sósavval 5,7-re állítjuk be.
A sertéseknek a vizsgált oldat és az összehasonlító oldat 0,04 ml térfogatú részleteit adjuk be injekció formájában.
At R-érték: 0,73 (a vizsgált állatok száma: 6).
7. példa
A vizsgált oldat: 0,02 mól/1 magnézium-klorid, 0,11 mól/1 arginm-monohidroklorid, 2 g/1 fenol, 100 nemzetközi egység/ml cinkmentes, humán, egykomponensű inzulin plusz nyomjelző inzulin; az oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 7,7-re állítjuk be.
Minden egyes sertésnek a vizsgált oldat és az összehasonlító oldat 0,08 ml térfogatú részleteit adjuk be injekció formájában.
Az R-érték: 0,74 (a vizsgált állatok száma: 2).
8. példa
A vizsgált oldat: 0,095 mól/1 magnézium-klorid, 2 g/1 fenol, ml-enként 100 nemzetközi egységgel egyenértékű cinkmentes sertés monodezamido-inzulin plusz nyomjelző származék; az oldat pH-ját sósavval 3,2-re állítjuk be.
Minden egyes sertésnek a vizsgált oldat és az összehasonlító oldat 0,08 ml térfogatú részleteit adjuk be injekció formájában.
Az R-érték: 0,71 (a vizsgált állatok száma: 2).
9. példa
A vizsgált oldat: 0,095 mól/1 magnézium-klorid, 2 g/1 fenol, ml-enként 100 nemzetközi egységgel egyenértékű cinkmentes, humán inzulin-származék, ahol a B-lánc 9-es helyzetében levő szerint helyett aszparaginsav szerepel, továbbá a B-lánc 27-es helyzetében levő treonin helyett glutaminsav áll, plusz nyomjelző származék; az oldat pH-ját 7,4-re állítjuk be.
Miután már korábban ismeretes volt (vesd össze a 83306721 számú európai szabadalmi bejelentéssel), hogy e származék - az Actrapidhoz hasonló készítménybe foglalva - gyorsabban felszívódik, mint a humán Actrapid, ezért a jelen példában leírt kísérletben az összehasonlító oldat e származéknak az Actrapidhoz hasonló módon elkészített oldata, amely ml-enként 100 nemzetközi egységgel egyenértékű ilyen származékot tartalmaz.
Minden egyes sertésnek a vizsgált oldat és az összehasonlító oldat 0,08 ml térfogatú részleteit adjuk be injekció formájában.
Az R-érték: 0,85 (a vizsgált állatok száma: 5). így ennek a gyorsabban felszívódó inzulin-származéknak az esetében is a magnézium-ionok felgyorsítják a felszívódást.
10. példa
Elkészítjük az 1 jelzésű, alábbi összetételű oldatot: 0,095 mól/1 magnézium-klorid, 0,002 mól/1 cinkacetát, 1 mg/ml protamin-szulfát, 3 g/ml m-krezol, ml-enként 100 nemzetközi egységgel egyenértékű, cinkmentes sertés monodezamido-inzulin, plusz nyomjelző származék; az oldat pH-ját sósavval 3,2re állítjuk.
Elkészítjük a 2 jelzésű, a fenti 1 jelzésű oldattal azonos összetételű oldatot, azzal az eltéréssel, hogy a 0,095 mól/1 magnézium-klorid helyett 0,14 mól/1 nátrium-kloridot használunk.
Az 1 vagy 2 jelzésű vizsgálati oldatok és az összehasonlító oldat (humán Actrapid, plusz humán nyomjelző inzulin) 0,05 ml térfogatú részleteit beadjuk sertéseknek,
A talált R-értékek:
az 1 jelzésű oldatra: 3,7 (a vizsgált állatok száma: 2), és a 2 jelzésű oldatra: 2,9 (a vizsgált állatok száma:
2).
Az eredmények azt mutatják, hogy a protamint tartalmazó monodezamido-inzulin-oldatok hatását a magnézium-ionok a cink-ionok hasonló hatásán túlmenően, megnyújtják.
11. példa
Egészséges önkénteseken farmakokinetikai vizsgálatot végzünk. A vizsgálati oldat: 0,14 mól/1 magnézium-szulfát, 0,05 mól/1 magnézium-klorid, 0,01 mól/1 magnézium-acetát, 2 g/1 m-krezol és 100 nemzetközi egység/ml cinkmentes, humán, egykomponensű inzulin; az oldat pH-ját sósavval 5,7re állítjuk. Összehasonlító oldat (Actrapid1MHM): 16 g/1 glicerin, 3 g/1 m-krezol, 100 nemzetközi egység/ml humán egykomponensű inzulin (hexamerénként 3 cink-iont tartalmaz); pH 7,4.
A vizsgálati oldathoz és az összehasonlító oldathoz nyomnyi mennyiségben (1.85.105 Bq/ml, illetve 1,01 . 105 Bq/ml) humán ^I-inzulint adunk. A vizsgált! oldat 4 nemzetközi egységnek megfelelő részletét szubkután injekció formájában beadjuk az egyik kísérleti személy egyik combjába, míg a másik combjába az összehasonlító oldat 4 nemzetközi egységnek megfelelő részletét adjuk be. A két készítmény beadásához véletlenszerűen választjuk ki a jobb vagy bal combot. A felszívódást úgy követjük, hogy külsőleg folyamatosan mérjük mindkét combon az injekció helyén maradó radioaktivitást.
A talált R-érték: 0,78 (a vizsgált személyek száma: 15). így, hatásnyújtó szerek nélkül a magnézium-ionok embereken is felgyorsítják az inzulin felszívódását.
-8HU 201475 Β
A jelen találmány szerinti eljárásnak a fenti leírásban és az alábbiakban következő igénypontokban ismertetett jellemző vonásai, külön-külön és együttesen is alapul szolgálnak a jelen találmány szerinti eljárás különböző változatainak kivitelezésére.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás parenteráüsan adagolható, legalább 20 inzuhn-egység/ml koncentrációjú folyékony inzulin készítmények előállítására, amely készítmények inzulinnak vagy valamely inzulin-származéknak az oldatát, magnézium-ionokat, valamint adott esetben csapadék formájú inzulin és/vagy hatásnyújtó anyagot tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy 0,005 mól/1 és 0,5 mól/1 közötti magnézium-koncentráicót biztosító vízoldható magnézium-sót; inzulint vagy inzulin-származékot; vizet és adott esetben hatásnyújtó anyagot összekeverünk, és szükséges esetben az elegy pH-ját 3 és 8,5 közé, előnyösen 8 alá állítjuk. (Elsőbbsége: 1987.07.10.).
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény pH-értékét 4 és 6,2 közé, magnézium-koncentrációját 0,05 mól/l-nél nagyobb értékre állítjuk be. (Elsőbbsége: 1986.10.20.)
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény magnézium-koncentrációját 0,01 mól/1, előnyösen 0,05 mól/1 feletti értékre, legelőnyösebben 0,08 mól/1 és 0,3 mól/1 közötti értékre állítjuk. (Elsőbbsége: 1987.07.10.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan készítmények előállítására, amelyekben az inzulin-aktivitás 500 inzulin-egység/ml alatt van, előnyösen 30 inzulin-egység/ml és 200 inzuhn-egység/ml közötti, legelőnyösebben 40 inzuhn-egység/ml és 100 inzulin-egység =ml közötti, azzal jellemezve, hogy megfelelő mennyiségű inzulint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.10.20.)
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény pH-értékét 5 és 6 közé állítjuk. (Elsőbbsége: 1986.10.20.)
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatásnyújtó anyagként cinket és/vagy protamint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.10.20.)
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás oldat formájú készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatásnyújtó anyagként az inzulin vagy inzulin-származék tömegére számítva 5 tömeg%-nál több, előnyösen 10 tömeg%-nál több, és 50 tömeg%-nál kevesebb, előnyösen 40 tömeg%nál kevesebb, protamint alkalmazunk, és a készítmény pH-ját 6,2 alá állítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK503386A DK503386D0 (da) | 1986-10-20 | 1986-10-20 | Peptidpraeparater |
DK356987A DK356987D0 (hu) | 1987-07-10 | 1987-07-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT46232A HUT46232A (en) | 1988-10-28 |
HU201475B true HU201475B (en) | 1990-11-28 |
Family
ID=26067111
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU874683A HU201475B (en) | 1986-10-20 | 1987-10-19 | Process for producing liquide insulin compositions |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5070186A (hu) |
EP (1) | EP0265213B1 (hu) |
KR (1) | KR880004819A (hu) |
CN (1) | CN87107049A (hu) |
AU (1) | AU616381B2 (hu) |
CA (1) | CA1316819C (hu) |
DE (1) | DE3778287D1 (hu) |
ES (1) | ES2033871T3 (hu) |
FI (1) | FI86254C (hu) |
GR (1) | GR3004912T3 (hu) |
HU (1) | HU201475B (hu) |
IE (1) | IE60264B1 (hu) |
IL (1) | IL84203A (hu) |
NO (1) | NO170754C (hu) |
NZ (1) | NZ222214A (hu) |
PH (1) | PH23446A (hu) |
PT (1) | PT85949B (hu) |
YU (1) | YU46665B (hu) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5534488A (en) * | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
DE69924232D1 (de) * | 1998-01-09 | 2005-04-21 | Novo Nordisk As | Stabilisierte insulin-zubereitungen |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
WO2003017915A1 (en) * | 2001-08-27 | 2003-03-06 | Novo Nordisk A/S | A cartridge and a medical delivery system accommodating such a cartridge |
NZ554885A (en) * | 2002-12-31 | 2009-07-31 | Altus Pharmaceuticals Inc | Complexes of hgh crystals and protamine polymers |
EP2460530A3 (en) * | 2002-12-31 | 2012-08-29 | Althea Technologies, Inc. | Human growth hormone crystals and methods for preparing them |
EP1976551A4 (en) * | 2005-12-23 | 2009-12-30 | Altus Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS COMPRISING COMPLEX PROTEIN CRYSTALS BY POLYCATIONS AND PROCESSING METHOD THEREOF |
JP5550338B2 (ja) | 2006-07-31 | 2014-07-16 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | ペグ化持続型インスリン |
US9018161B2 (en) | 2006-09-22 | 2015-04-28 | Novo Nordisk A/S | Protease resistant insulin analogues |
EP2152243A2 (en) * | 2007-04-30 | 2010-02-17 | Novo Nordisk A/S | Highly concentrated insulin solutions and compositions |
JP5496082B2 (ja) | 2007-04-30 | 2014-05-21 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | タンパク質組成物を乾燥させる方法、乾燥タンパク質組成物、及び乾燥タンパク質を含有する薬学的組成物 |
WO2009112583A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Novo Nordisk A/S | Protease-stabilized insulin analogues |
PL2254906T3 (pl) | 2008-03-18 | 2017-04-28 | Novo Nordisk A/S | Stabilizowane względem proteaz, acylowane analogi insuliny |
CA2740685C (en) | 2008-10-17 | 2018-09-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Combination of an insulin and a glp-1 agonist |
JP5973918B2 (ja) | 2009-11-13 | 2016-08-23 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Glp−1アゴニスト及びメチオニンを含む薬学的組成物 |
AU2010317995B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-04-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine |
CN101912600B (zh) * | 2010-01-11 | 2014-01-29 | 杨国汉 | 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法 |
US8637458B2 (en) * | 2010-05-12 | 2014-01-28 | Biodel Inc. | Insulin with a stable basal release profile |
AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
JP6199186B2 (ja) | 2010-08-30 | 2017-09-20 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 2型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのave0010の使用 |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
RU2650616C2 (ru) | 2011-08-29 | 2018-04-16 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
MX2014012096A (es) | 2012-04-11 | 2014-11-21 | Novo Nordisk As | Formulaciones de insulina. |
US9399065B2 (en) | 2012-04-16 | 2016-07-26 | Biodel Inc. | Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and injection site pain of insulin |
US9381247B2 (en) * | 2012-04-16 | 2016-07-05 | Biodel Inc. | Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin and insulin analogs, and injection site pain |
US10092513B2 (en) | 2013-04-03 | 2018-10-09 | Sanofi | Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins |
SI3055325T1 (en) | 2013-10-07 | 2018-05-31 | Novo Nordisk A/S | NEW DERIVATIVE ANALOGUE INSULINE |
HRP20230470T1 (hr) | 2014-12-12 | 2023-07-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Formulacija fiksnog omjera inzulin glargin/liksisenatid |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
TWI700091B (zh) | 2016-12-16 | 2020-08-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 含胰島素醫藥組成物 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2076082A (en) * | 1935-04-08 | 1937-04-06 | Nordisk Insulinlab | Therapeutic product and process |
US2179384A (en) * | 1937-04-05 | 1939-11-07 | Univ Alberta | Therapeutic composition and process of making it |
US2190134A (en) * | 1939-06-09 | 1940-02-13 | Norton Co | Grinding machine |
US2538018A (en) * | 1944-04-04 | 1951-01-16 | Nordisk Insulinlab | Crystalline product of insulin and alkaline protein and process of making it |
US2474729A (en) * | 1945-01-03 | 1949-06-28 | Rhone Poulenc Sa | Insulin preparations |
US2801953A (en) * | 1952-02-28 | 1957-08-06 | Hoechst Ag | Process of preparing crystallized insulin preparations |
US3102077A (en) * | 1953-08-19 | 1963-08-27 | Christensen Henry Marinus | Preparation of insulin containing 2.75 to 8 percent zinc content |
DK98342C (da) * | 1959-06-16 | 1964-03-31 | Henry Marinus Dr Christensen | Fremgangsmåde til fremstilling af et insulinpræparat til peroral applikation. |
US3868358A (en) * | 1971-04-30 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Protamine-insulin product |
GB1426061A (en) * | 1972-12-28 | 1976-02-25 | Ici Ltd | Polypeptides |
US3856771A (en) * | 1973-07-16 | 1974-12-24 | Lilly Co Eli | Process for manufacturing alkali metal or ammonium insulin |
US4196196A (en) * | 1978-06-19 | 1980-04-01 | Tiholiz Ivan C | Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states |
AU550068B2 (en) * | 1981-03-10 | 1986-02-27 | Novo Nordisk A/S | Zinc insulin stabilized with calcium or magnesium salts |
US4839341A (en) * | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
US4764592A (en) * | 1987-04-23 | 1988-08-16 | Eli Lilly And Company | Crystalline human proinsulin and process for its production |
-
1987
- 1987-10-14 PH PH35937A patent/PH23446A/en unknown
- 1987-10-19 AU AU79907/87A patent/AU616381B2/en not_active Ceased
- 1987-10-19 NZ NZ222214A patent/NZ222214A/xx unknown
- 1987-10-19 NO NO874347A patent/NO170754C/no unknown
- 1987-10-19 FI FI874596A patent/FI86254C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-19 DE DE8787309229T patent/DE3778287D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-19 PT PT85949A patent/PT85949B/pt unknown
- 1987-10-19 HU HU874683A patent/HU201475B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-19 IE IE279987A patent/IE60264B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-19 ES ES198787309229T patent/ES2033871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-19 IL IL84203A patent/IL84203A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-19 YU YU191887A patent/YU46665B/sh unknown
- 1987-10-19 EP EP87309229A patent/EP0265213B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-20 CN CN198787107049A patent/CN87107049A/zh not_active Withdrawn
- 1987-10-20 CA CA000549713A patent/CA1316819C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-20 KR KR870011644A patent/KR880004819A/ko not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-04-19 US US07/340,331 patent/US5070186A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-11 GR GR920401262T patent/GR3004912T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU616381B2 (en) | 1991-10-31 |
DE3778287D1 (de) | 1992-05-21 |
YU46665B (sh) | 1994-01-20 |
IL84203A (en) | 1993-04-04 |
PT85949B (pt) | 1990-07-31 |
EP0265213B1 (en) | 1992-04-15 |
CN87107049A (zh) | 1988-07-06 |
NO874347D0 (no) | 1987-10-19 |
FI874596A (fi) | 1988-04-21 |
EP0265213A3 (en) | 1988-11-09 |
US5070186A (en) | 1991-12-03 |
NO170754B (no) | 1992-08-24 |
YU191887A (en) | 1989-04-30 |
PT85949A (en) | 1987-11-01 |
HUT46232A (en) | 1988-10-28 |
KR880004819A (ko) | 1988-06-27 |
CA1316819C (en) | 1993-04-27 |
FI86254B (fi) | 1992-04-30 |
NZ222214A (en) | 1989-11-28 |
NO170754C (no) | 1992-12-02 |
GR3004912T3 (hu) | 1993-04-28 |
NO874347L (no) | 1988-04-21 |
IE60264B1 (en) | 1994-06-29 |
FI86254C (fi) | 1992-08-10 |
AU7990787A (en) | 1988-04-21 |
EP0265213A2 (en) | 1988-04-27 |
IE872799L (en) | 1988-04-20 |
ES2033871T3 (es) | 1993-04-01 |
FI874596A0 (fi) | 1987-10-19 |
PH23446A (en) | 1989-08-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU201475B (en) | Process for producing liquide insulin compositions | |
FI79786C (fi) | Foerfarande foer framstaellning ett farmaceutiskt medel foer behandling av diabetes. | |
RU2506945C2 (ru) | Лекарственные формы инсулина, обладающие быстрым усвоением | |
US5382574A (en) | Insulin preparations containing nicotinic acid or nicotinamide | |
US5177058A (en) | Pharmaceutical formulation for the treatment of diabetes mellitus | |
JP2019023223A (ja) | インスリンおよびインスリン類似体の薬物動態及び薬力学、ならびに注射部位の疼痛を調節するためのマグネシウム組成物 | |
RU2357750C2 (ru) | Кристаллы человеческого гормона роста и способы их получения | |
US20120178675A1 (en) | Compositions And Methods For Modulating The Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Insulin | |
JP2011500581A (ja) | 即効型注射可能インスリン組成物 | |
US6150331A (en) | Human growth hormone-containing aqueous pharmaceutical composition | |
JP2003526599A (ja) | 安定化水溶性ペプチド溶液 | |
CA1335924C (en) | Mixed crystals of insulin and insulin derivatives, a process for the preparation of these mixed crystals, pharmaceutical agents containing these mixed crystals, and the use thereof for the treatment of diabetes mellitus | |
JPS63179831A (ja) | インシュリン製剤 | |
DK157901B (da) | Insulinpraeparat til parenteral administration indeholdende magnesiumioner | |
JPH10298102A (ja) | カルシトニン注射液 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |