FI86254C - Foerfarande foer framstaellning av insulinpreparat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av insulinpreparat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86254C FI86254C FI874596A FI874596A FI86254C FI 86254 C FI86254 C FI 86254C FI 874596 A FI874596 A FI 874596A FI 874596 A FI874596 A FI 874596A FI 86254 C FI86254 C FI 86254C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- insulin
- protamine
- solution
- zinc
- magnesium
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 86254
Menetelmä insuliinivalmisteiden valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee insuliinivalmisteiden, jotka 5 sisältävät magnesiumioneja, valmistamista. Valmisteilla on parannettuja terapeuttisia ominaisuuksia.
Insuliinivalmisteet, joita käytetään diabeteksen hoitoon, käsittävät sekä insuliinin liuoksia että suspensioita. Insu-10 liinisuspensioiden, joilla kaikilla on pitkitetty vaikutus, pH-arvot ovat noin 7. Insuliiniliuoksilla pH-arvot ovat joko noin 3 (nopeasti vaikuttavat sekä pitkitetysti vaikuttavat liuokset) tai noin 7 (vain nopeasti vaikuttavat liuokset).
15 Syy etäisyyteen insuliiniliuosten pH-alueiden välillä on insuliinin alhainen liukoisuus veteen insuliinin isoelektri-sen pisteen alueella (noin 5,3) sekä sinkki-ionien puuttuessa (Tanford ja Epstein: J. Am. Chem. Soc. 76 (1954), 2163-69, kuva 1) että sinkki-ionien läsnäollessa (Fredericq ja 20 Neurath: J. Am. Soc. 72 (1950, 2684-91, kuva 4).
Happamia insuliiniliuoksia ei käytetä nykyisin niin laajalti kuin niitä käytettiin insuliinin käytön alussa, koska insuliini hajoaa amidoryhmän lohkaisun johdosta.
- 25
Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
Esillä oleva keksintö perustuu seuraaviin yllättäviin ha-30 vaintoihin: 1) Liuoksia, jotka sisältävät insuliinia terapeuttisesti asiaankuuluvat konsentraatiot, voidaan valmistaa siten, että ne sisältävät magnesiumia konsentraatioina noin 0,05-0,5 •35 moolia/litra, pH-alueella noin 4-6,2 esimerkiksi insuliinin isoelektrisen pisteen alueella.
2 86254 2) pH-alueella noin 3-4, joka on sopimaton insuliinille kemiallisen epästabilisuuden vuoksi, insuliini-johdannaisten käyttökelpoisia liuoksia voidaan valmistaa magnesiumionien läsnäollessa, joiden g konsentraatio on noin 0,005 - 0,5 moolia, edellyttäen, että Asn'21 on korvattu aminohappotähteellä, joka ei sisällä amidoryhmää.
3) Myös pH-alueella noin 6,2 - 8,5 voidaan valmistaa 10 käyttökelpoisia insuliiniliuoksia, jotka valinnaisesti sisältävät insuliinisaostuman, magnesiumionien 0,005 -0,5-molaarisen konsentraation läsnäollessa.
Kyseessä olevan keksinnön mukaisilla valmisteilla on 15 ominaisuuksia, jotka ovat parempia kuin tähän mennessä tavanomaisilla insuliinivalmisteilla.
Mitä tulee kohtaan 1), on yllättäen havaittu, että monilla magnesiumsuoloilla, esimerkiksi magnesiurnklori-20 dilla, on insuliinia liuottava vaikutus pH-alueella, joka on noin 4 - 6,2, sekä itsessään, että verrattuna vastaaviin natrium-, kalium- sekä ammoniumsuoloihin (katso esimerkki 1 alla). Magnesiumsuolojen erilai- * silla seoksilla on sama vaikutus. On sen tähden pää-25 telty, että magnesiumionien läsnäolo tietyissä konsent-/ raatioissa on kriittinen parametri insuliinin liukoi- : suuden suhteen pH-arvoissa noin 4 - 6,2.
.· Termillä magnesiumionit tarkoitetaan tässä yhteydessä 30 sekä vapaita että sidottuja magnesiumioneja.
Yllättäen havaittiin edelleen, että protamiini voidaan sisällyttää kyseessä olevan keksinnön mukaisiin insu-liiniliuoksiin, joiden pH-arvo on noin 4 - 6,2 prota-35 miini-insuliinikompleksin saostumatta. Säädettäessä *: pH -arvo noin 7:ksi, sellainen kompleksi saostuu.
» « · * 3 86254
Kalsiumionit myös lisäävät liukoisuutta pH-alueella noin 4 - 6,2. Kuitenkin in vitro kokeiden tulokset simuloiduissa fysiologisissa olosuhteissa ilmaisevat, että kalsiumioneja sisältävän liuoksen ruiskuttaminen 5 kudokseen aiheuttaa kalsiumkarbonaatin ja kasiumfosfaa-tin saostumisen vieläpä kalsiumin konsentraatioissa, jotka ovat 0,05 molaarisen konsentraation alapuolella. Muut kokeet ilmaisevat, että vastaavien magnesium-yhdisteiden saostumista ei tapahdu kyseessä olevan 10 keksinnön mukaisia liuoksia ruiskutettaessa. Koska kalsiumyhdisteiden saostuminen kudoksessa voi olla vaarallista (keinotekoisen kalkkiutumisen vuoksi), vapaiden kalsiumionien määrä kyseessä olevan keksinnön mukaisissa insuliinivalmisteissa ei saisi olla suurempi 15 kuin kalsium taso solunulkoisissa nesteissä. Kyseessä olevan keksinnön mukaiset valmisteet sisältävät mieluummin vähemmän kuin 10 millimoolia kalsiumia, edullisemmin vähemmän kuin noin 2 mmoolia kalsiumioneja litrassa valmistetta.
20
Sikäli kuin kyseessä olevan keksinnön julkaisija on tietoinen, aiemmat tutkimukset, jotka koskevat magnesi-umioneja sisältäviä insuliiniliuoksia, eivät odota pH-välin olevan pH 4 - 6,2 eivätkä magnesiumionikonsent-25 raation olevan 0,0005 - 0,5 moolia/litra.
Patenttiselitys DK-63,000 käsittelee valmisteita, jotka sisältävät insuliinin kanssa muodostettujen kompleksien suspensioita, vaikutusta pidentäviä aineita 30 (esimerkiksi protamiinia) sekä magnesiumioneja pH- alueilla 6,5 - 7, julkaistut magnesium konsentraatiot ovat alle 0,004-molaarisia .
Patenttiselitys US-4 196 196 koskee koostumusta 35 verisuoniperfuusion ja uudelleenperfuusion lisäämiseksi sairaustiloissa, joka koostumus sisältää glukoosia, insuliinia sekä magnesiumdikaliumetyleenidiamiinitet- 4 86254 raetikkahappoa. Esimerkin mukaisesti tunnetut valmisteet sisältävät 0,02 yksikköä insuliinia millilitraa kohti.
5 Patenttiselitys US-4 472 385 koskee sinkki- insuliini liuosten stabilointia pH-arvoissa 7-8, ja parantunut kestävyys saadaan lisäämällä magnesiumioneja tai kalsiumioneja siten, että valmisteen molaarisuus mainittujen ionien suhteen 0,0004 - 0,01.
10 Magnesiumionikonsentraation yläraja tunnetuissa esimerkeissä on 0,002 molaarinen.
Kolmen yllä mainitun patentin sisältö on kyseessä olevan keksinnön piirin ulkopuolella.
15
Kyseessä olevan keksinnön mukaisesti magnesiumioneja voidaan lisätä ylläkuvattuna konsentraationa insuliinin tai insuliinijohdannaisen liuokseen, joka liuos, jos niin halutaan, sisältää edelleen saostunutta insuliinia 20 tai insuliinijohdannaista, jolla on pidennetty vaikutus. Ihonalaista annostelua varten lisätään magnesiumioneja, jotta saadaan liuos, jolla vaikutus alkaa nopeasti tai, jos liuos sisältää protamiinia, saadaan liuos, jolla on pidennetty vaikutus. Jos 25 kyseessä olevan keksinnön mukainen koostumus sisältää saostunutta insuliinia tai saostunutta insuliinijohdannaista, voidaan saada kaksijakeinen valmiste. Tunnettuihin kaksijakeisiin insuliinivalmisteisiin verrattuina kyseessä olevan 30 keksinnön mukaisilla kaksijakeisilla valmisteilla on nopeampi verensokeria alentavan vaikutuksen alkaminen. Esimerkkejä saostetusta insuliinista ovat sinkki-insuliinikiteet ja protamiini-sinkki-insuliinikiteet.
35 Kyseessä oleva keksintö koskee täten parenteraaliseen *: annosteluun tarkoitettuja insuliiniliuoksia, jotka sisältävät insuliinisakan ja joiden pH-arvo on noin 3 - 1 • · 5 86254 8,5 ja jotka sisältävät magnesiumioneja noin 0,005 -0,5 molaarisena konsentraationa.
Liuotetun insuliinin konsentraatio voi olla alueella 20 5 - 500 insuliiniyksikköä millilitrassa.
Kyseessä olevissa insuliinivalmisteissa voi olla tunnetusti käytettyjä stabiloimisaineita ja säilöntäaineita.
10
Protamiinia voi haluttaessa olla läsnä 8 - 40 % (paino/paino) insuliinin painon perusteella laskettuna, 10 - 30 %:n (paino/paino) ollessa edullisen alueen.
15 Hidastavien aineiden puuttuessa kyseessä olevan keksinnön mukaisista insuliiniliuoksista, insuliinin absorption havaittiin yllättäen olevan nopeamman kuin vertailuinsuliineilla (katso esimerkit 2 - 9 ja 11 alla). Tämä ominaisuus on käyttökelpoinen nopeasti 20 vaikuttavilla insuliineilla, erityisesti monipistosohjelman yhteydessä, jossa insuliinia annetaan ennen kutakin ateriaa. Vaikutuksen alkaessa . .·. nopeammin, voidaan insuliini ottaa lähempänä ateriaa • · · • · · .···. kuin tavanomaisia nopeasti vaikuttavia • · · 25 insuliiniliuoksia käytettäessä. Edelleen, nopeasti # · · *’1.1 insuliinin häviäminen luultavasti vähentää aterian m m Λ "2 3 jälkeen hypoglykemian vaaraa.
• · • · · • · • » ·
Kyseessä olevan keksinnön mukaiset insuliiniliuokset, 30 joiden pH on alueella 3 - 6,2, voivat olla myös erityisesti käyttökelpoisia pumpun avulla suoritettaviin infuusiotarkoituksiin, koska niissä ei ·1·., tapahdu insuliinin saostumista, jonka hiilidioksidin diffuusio katetrien läpi aiheuttaa. Sellaista • · · • · • 35 saostumista on havaittu satunnaisesti neutraaleilla • · • · · *· 1: infuusioliuoksilla, ja sen uskotaan liittyvän pH-arvon • 1 alenemiseen, jonka hiilidioksidi aiheuttaa.
··· • 1 · • · » 2 · • · « • · · 3 • · 6 86254
Kyseessä olevan keksinnön mukaiset insuliiniliuokset, jotka sisältävät noin yli 5 %, mieluummin noin yli 8 %, edullisemmin noin yli 10 % (paino/paino) protamiinia, 5 absorboituvat viivästyneesti porsaisiin suoritetun ihonalaisen injektion jälkeen vertailuinsuliiniin verrattuna {katso esimerkit 4 ja 5 alla). Mieluummin protamiinin määrä on noin alle 50 %r (paino/paino), mieluummin noin 40 %:n alapuolella, edullisemmin noin 10 30 %:n (paino/paino) alapuolella. Kyseessä '-levän keksinnön mukaisten insuliinivalmisteiden etuna pitkitetysti vaikuttavien, neutraalien insuliini-protamiinisuspensioiden suhteen on, että niiltä puuttuu sedimentaation aiheuttama haitta. Tunnetut neutraalit 15 protamiini-insuliinivalmisteet ovat suspensioita, kun taas kyseessä olevan keksinnön mukaiset edulliset protamiini-insuliinivalmisteilla pH-arvot ovat noin 6,2:n alapuolella.
20 Kyseessä olevan keksinnön mukaisten liuosten uskotaan erityisen hyvin soveltuvan annosteluun kynäsäiliön kaltaisilla laitteilla, joita käytetään monipistos • insuliinihoidossa.
25 Kyseessä olevan keksinnön mukaiset valmisteet voivat sisältää luonnossa esiintyvää insuliinia ja/tai sen johdannaista. Edullisia insuliineja kyseessä olevan keksinnön toteuttamiseksi ovat humaani, porsaan ja härän, edullisimmin humaani insuliini. Myös muita 30 luonnossa esiintyviä insuliineja voidaan käyttää kysessä olevan keksinnön täytäntöön panossa. Mieluummin käytetään erittäin puhdasta insuliinia. Kyseessä . olevan keksinnön yhteydessä termillä insuliini, kun . sitä käytetään monikollisessa tai yleisessä 35 merkityksessä, tarkoitetaan sekä luonnossa esiintyviä ' insuliineja sekä insuliinijohdannaisia.
• 4 4 t 7 86254
Joitakin eroja ominaisuuksissa voidaan odottaa olevan luonnossa esiintyvien insuliinien ja insuliinijohdannaisten välillä.
5 Tässä yhteydessä termillä insuliinin johdannaiset {tai insuliinijohdannnaiset) tarkoitetaan peptidejä, joilla on verensokerin alentavaa vaikutusta ja jotka ovat yhtäläisiä humaani insuliinin kanssa, edellyttäen että muutamat aminohappotähteistä on vaihdettu muiden 10 aminohappotähteiden kanssa ja, valinnaisesti, B-ketjun C-terminaalinen karboksiryhmä on suojattu. Esimerkkejä sellaisista insuliinijohdannaisista ovat muun muassa johdannaiset, joita on kuvattu kahdessa eurooppalaisessa patenttihakemuksissa, julkaisuissa, joiden 15 numerot ovat 194 864 ja 214 826,. joiden sisältö on tähän yhteyteen liitetty viitteenä.
Kun humaani, sian tai härän insuliinia käytetään kysessä olevan keksinnön mukaisiin liuoksiin, 20 insuliinin sinkin määrän on oltava alhainen, mieluummin vähemmän kuin 0,1 sinkki-ionia/heksameeri (vastaten vähempää kuin 0,02 %:a (paino/paino) insuliinin perusteella laskettuna), jotta vältetään insuliinin • :*; saostautuminen pH-arvoissa, jotka ovat pH 4:n 25 yläpuolella, ja tämä koskee myös liuoksia, jotka : sisältävät protamiinia. Sinkki-insuliinikiteistä voidaan sinkki poistaa, esimerkiksi -· ulossuolausmenetelmällä, jota seuraa pH 5:ssä suoritettava seostaminen (Schlichtkrull: Acta Chem.
30 Scand. 10 (1956), 1455 - 58). Kuitenkin, jos aineita, jotka voivat muodostaa komplekseja sinkin kanssa, kuten • · • « « *· *: esimerkiksi sitraattia on läsnä, sinkin määrä voi olla • · · *.* · suurempi.
*· · • * · * · .·*·. 35 Kun käytetään insuliini johdannaisia, sinkin määrä ei ’** ole samassa määrin kriittinen. Joissakin *.* · insuliini johdannaisten tapauksissa sinkki-ionien korkea • · · • * • · • « · 8 86254 taso (esimerkiksi aina 10 sinkki-ioniin saakka ( /heksameeri) voi sopia yhteen insuliinin liukoisuuden kanssa kyseessä olevan keksinnön mukaisissa liuosolosuhteissa, ja se voi olla vieläpä toivottavaa 5 (vrt. eurooppalainen patenttihakemusjulkaisu 194 864).
Protamiinin tiedetään olevan heterogeenisen seoksen. Protamiinia voidaan saada kaloista, kuten esimerkiksi Oncorhynchys ketä:sta. Kuitenkin voidaan myös käyttää 10 protamiinia, joka on saatu muista kaloista.
Normaalisti protamiinia myydään protamiinisulfaattina. Kuitenkin voidaan myös käyttää muita suoloja.
Mieluummin käytetään erittäin puhdasta protamiinia.
15 Esimerkkeinä muista kyseessä olevan keksinnön mukaisista edullisista valmisteista voidaan mainita valmisteet, jotka sisältävät sekä sinkkiä että protamiinia. Sellaisissa valmisteissa, jotka voivat olla insuliinijohdannaisten liuoksia pH-alueella 3-4 20 tai nisäkäsinsuliinin neutraaleja suspensioita, sinkin määrä voi olla aina noin 25 sinkki-ionia insuliini- tai insuliinijohdannaisen heksameeriä kohti.
Insuliinin määrä kyseessä olevan keksinnön mukaisissa 25 liuoksissa voi olla alueella 20 - 500 IU/ml, mieluummin : .·. alueella 40 - 100 IU/ml, in jektiovalmisteissa. Kuiten- kin parenteraalisen annostelun muita tarkoituksia var-ten insuliinin määrä voi olla suurempi. Insuliini-. liuoksia voidaan sekoittaa kiinteän insuliinimateriaa- ' ' 30 Iin kanssa, kuten esimerkiksi sinkki-insuliinikiteiden tai sinkki-protamiini-insuliinikiteiden kanssa.
* · · * Kyseessä olevan keksinnön mukaisesti vodaan käyttää monia liukoisia magnesiumsuolo ja, sekä erikseen että .·**. 35 seoksena. Esimerkkejä sopivista anioneista ovat - kloridi, sulfaatti, monokarboksilaatit, kuten • · · • * * *·' ' esimerkiksi asetaatti, propionaatti ja butyraatti, sekä #»» » · · 9 86254 dikarboksilaatit, kuten esimerkiksi sukkinaatti. aspartaatti ja glutamaatti. Magnesiumionien optimikonsentraatio riippuu käytetyistä suoloista (käytetystä suolasta), ja se pitäisi valita ottaen 5 huomioon vaatimukset, jotka koskevat valmisteen haluttua ajoitusta, insuliinin liukoisuutta ja sitä, että koostumus on lähellä isotonisia olosuhteita.
Magnesiumsuolojen isotonisilla konsentraatioilla esiintyy suurta vaihtelua, jota voidaan valaista 10 magnesiumkloridin ja magnesiumsulfaatin isotonisilla konsentraatioilla, jotka ovat vastaavasti likimäärin 0,1- ja 0,26-molaarisia. Muita suoloja, aminohappoja ja ionittomia aineita (säilöntäaineiden lisäksi) voi olla läsnä, jos ne ovat myrkyttömiä ja sopivat 15 insuliinivalmisteen kanssa kokonaisuutena.
Kyseessä olevan keksinnön mukaisesti käyttökelpoisten magnesiumionikonsentraatioiden raja on noin 0,005 - 0,5 -molaarinen konsentraatio, mieluummin noin 0,05-20 molaarisen konsentraation yläpuolella. Ylempi raja on jossain määrin mielivaltainen, ja se on valittu olettamuksen perusteella, että joissakin tapauksissa (esimerkiksi vatsaontelonsisäisen infuusion yhteydessä) : isotonisuuden vähäinen ylitys on mahdollista. Kyseessä • · · 25 olevan keksinnön edullisen suoritusmuodon mukaisesti : valmisteet sisältävät noin 0,08 - 0,3 moolia magnesiumioneja litraa kohti valmistetta.
• · • · • 1 · . Kyseessä olevan keksinnön mukaiseen « » · * 30 insuliinivalmisteeseen sisältyvä säilöntäaine voi olla samanlainen kuin tähän mennessä käytetyissä insuliinivalmisteissa, esimerkiksi fenoli, m-kresoli ja metyyliparabeeni.
·· • # • 1 · 35 Insuliinin vesiliuosten valmistusta varten kyseessä • · .1 . olevan keksinnön mukaisesti insuliinin heikosti hapan * · · • · · * 1 liuos voidaan sekoittaa liuoksen kanssa, joka sisältää ····· • 1 ··· • · · • · · « · • · · 10 86254 lopullisen valmisteen kaikki muut aineosat. Sen jälkeen pH-arvo säädetään, jos niin halutaan, sekoitetaan, kunnes saadaan kirkas liuos ja lopuksi suoritetaan steriili suodatus. Haluttaessa voidaan 5 steriiliä, pitkävaikutteista insuliinisuspensiota lisätä steriiliin insuliiniliuokseen, jolloin saadaan valmiste, jonka vaikutus on kaksivaiheinen.
Valmisteiden suojaamiseksi denaturoinnilta, jonka tilapäinen kuumennus ja ravistelu voivat aiheuttaa, 10 tunnettuja stabiloivia aineita, kuten esimerkiksi fosfolipidejä voidaan liittää valmisteeseen.
Valmisteita, jotka sisältävät insuliinijohdannaisen, valmistetaan analogisesti.
15
Kyseessä olevan keksinnön mukaisia insuliinivalmisteita voidaan käyttää diabeetikkojen hoitoon. Suositellaan, että kyseessä olevan keksinnön mukaisten insuliini-valmisteiden annoksen lääkäri valitsee samoin kuin 20 ruiskeisiin käytettävien, tunnettujen insuliinivalmis-teiden annoksen.
Seuraavat esimerkit valaisevat, kuinka magnesiumionit : lisäävät insuliinin liukoisuutta, kuinka kyseessä ; 25 olevan keksinnön mukaiset edulliset insuliinivalmisteet.
voidaan valmistaa ja kuinka ne vaikuttavat, sen jälkeen kun ne on ruiskutettu porsaisiin.
Esimerkki 1 30
Happamet liuokset, jotka sisälsivät 200 IU sinkitöntä yksikomponenttista humaani insuliinia millilitrassa valmistetta, pieniä määriä humaani mono 129J-(A19)- insuliinia, 2 g fenolia/litra sekä suolaa (merkitty : 35 luetteloon taulukossa I alla) noin isotonisia . konsentraatioina, säädettiin pH-arvoihin, jotka on • · * mainittu alla taulukossa I. Liukoisuudet määritettiin « • · 11 86254 mittaamalla radioaktiivisuus supernatanteista sekä muuttamalla tulokset IU/ml:ksi (1 IU vastaa 38 pg insuliinia). Suolojen vaikutus insuliinin liukoisuuteen (IU/ml) huoneenlämpötilassa voidaan nähdä 5 taulukosta I.
TaulukkoI
0,1 M 0,15 M 0,15 M 0,15 M 10 PH MgClz NaCl KCl NH« Cl 3.5 yli 200 yli 200 yli 200 yli 200 4.0 135 79 98 109 4.5 85 20 26 29 15 5,0 104 16 17 22 5.5 124 18 21 25 6.0 70 25 32 29 6.5 21 41 56 27 20 Taulukko I ilmaisee, että insuliinin liukoisuus magnesiumkloridin lähes isotonisessa liuoksessa on yllättävästi paljon suurempi kuin liukoisuudet vastaavissa natriumkloridin, kaliumkloridin ja : :1: ammoniumkloridin liuoksissa, joiden kaikkien pH on 4 - • · · j1j1. 25 6, ja liukoisuus on melkein 100 IU/ml, joka on : yleisesti käytetty konsentraation ruiskeisiin • · « * · · · tarkoitetuissa insuliinivalmisteissa.
. Insuliinin liukuoisuus (IU/ml) huoneenlämpötilassa, pH
*·'·' 30 5,5:ssä sekä suolojen erilaisilla konsentraatioalueilla määritettiin, ja se on esitetty alla taulukossa II.
·· • · • ·· 35 • 1 « • · • » · • · · * · ··· » · » • » · · • · · • · · 12 86254
TaulukkoII Suolan konsentraatio M MgClz NaCl KC1 NH<j Cl 5 ........................................
0,025 12 4 4 5 0,050 33 5 6 5 0,075 72 7 9 8 0,10 101 11 12 11 10 0,15 yli 200 21 21 25 0,20 yli 200 37 34 39 0,25 yli 200 41 54 66 0,30 yli 200 76 74 108 0,35 yli 200 69 84 123 15 0,40 yli 200 100 119 146
Taulukko II todistaa paremman liukoisuuden ' magnesiumkloridiliuoksiin verrattuna natriumkloridi-, kaliumkloridi- ja ammoniumkloridiliuoksiin laajalla 20 suolakonsentraatioalueella
Esimerkki........2 : Valmistettiin liuos 1, jonka koostumus oli seuraava: . 25 0,15 moolia/litra magnesiumbutyraattia, 0,006 . moolia/litra sitruunahappoa, 2g/litra fenolia ja 100 IU/ml sinkitöntä, yksikomponenttista humaani insuliinia; pH 5,8.
30 Liuosta 0, joka oli valmistettu nopeasti vaikuttavana insuliinin standardivalmisteena Actrapid™ HM:nä ja jolla oli seuraava koostumus, käytettiin vertailuna: 16 g glyserolia/litra, 2 g fenolia/litra sekä 100 IU/ml yksikomponenttista humaani insuliinia (kaksi sinkki- : 35 ionia/heksameeri); pH 7,4. Väliaine noudattaa . vaatimuksia, jotka on esitetty julkaisussa United « • 1 * States Pharmacopeia XIX for Neutral Insulin Injection.
»· t · i3 86254
Molempiin liuoksiin lisättiin humaani mono-123J-(A19)-insuliinia pieniä konsentraatioita (0,3 - 1 pCi/ml). Sitten kutakin liuosta 0,1 ml ruiskutettiin erikseen 5 ihonalaisesti kahteen porsaaseen. Absorptioita seurattiin tarkkailemalla ulkonaisesti radioaktiivisuutta, joka jäi jäljelle ruiskekohdassa, käyttämällä tuikekidedetektoria, joka oli kytketty spektrometriin, analogisesti menetelmän kanssa, joka 10 oli kehitetty ihmisellä suoritettavia absorptiotutkimuksia varten (Binder (1969): "Ruiskutetun insuliinin absorptio”. Thesis). Otettiin verinäytteitä plasman glukoosin ja insuliinin määrittämiseksi. Tulokset esitetään taulukossa III, 15 alla.
Taulukko III esittää jäännösaktiivisuuden, plasman glukoosin ja plasman IRI:n (immunoreaktiivisen insuliinin, radioimmunologisella menetelmällä määritettynä) 20 määrän ajan funktiona. Radioaktiivisuuden määrät injektiokohdassa esitetään prosentteina injektion jälkeen välittömästi mitatusta määrästä (aika = 0).
.Plasman glukoosikonsentraatiot annetaan prosentteina »·« verinäytteen arvosta, joka on saatu välittömästi ennen 25 ruisketta otetulle verinäytteelle (aika = 0).
• · · *'Y Liuos 0: Vertailuliuos, jota annetaan yhdelle porsaalle ;;· (paino: 77 kg) .
• * : " Liuos 1: Koeliuos, jota annetaan toiselle porsaalle *.:.· (paino 79 kg) .
30 • · * · • · * « • · • · · • · · • · 35 • · · • • · · • · * • · · * e · • · · • · · « · i4 86254
TaulukkoIII
Aika Radio- plasman plasman
ruiskeen aktiivisuus glukoosi IRI
5 jälkeen % % μϋ/ml min. 0 1 01 01 -15 - - 98 98 < 5 < 5 0 100 100 100 100 < 5 < 5 10 30 91 67 95 41 16 25 60 76 54 67 49 18 23 90 69 40 56 43 19 18 120 56 27 51 41 13 14 180 38 11 47 45 10 5 15 240 23 5 58 78 9 < 5 300 14 3 65 108 7 < 5
Kuten taulukosta III voidaan nähdä, koeinr.uliini absorboituu nopeammin kuin vertailuna käytetty 20 insuliini. Tämä on täysin sopusoinnussa suhteen kanssa, joka vallitsee liuosten 0 ja 1 käytön yhteydessä vastaavasti ajan funktiona määritetyn plasman IRI:n arvon välillä.
2 5 Esimerkki 3
Valmistettiin liuos 2, jolla on seuraava koostumus: 0,175-molaarinen magnesiumasetaatin ja 0,0375-molaarinen etikkahapon suhteen, fenolia 2 g/1, 30 sinkitontä yksikomponenttista humaani insuliinia 100 IU/ml; pH 5,5.
Lisättiin leimattua insuliinia kuten esimerkissä 2.
0,1 ml liuosta 2 ruiskutettiin ihonalaisesti yhteen 32 porsaaseen yhdelle puolelle kaulaa, kun taas : vertailuinsuliiniliuosta Q (valmistettu, kuten on : kuvattu esimerkissä 2) ruiskutettiin samaan porsaaseen « 15 86254 ihonalaisesti toiselle puolelle kaulaa. Absorptiota seurattiin esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Yhden viikon kuluttua koe toistettiin vaihtamalla ruiskutuskohtia. Tulokset esitetään taulukossa IV.
5
Taulukko IV
Jäännosaktiivisuus-% ajan funktiona. Keskimääräiset arvot samoista kokeista, jotka on suoritettu samalla 10 porsaalla.
Aika ruiskeen Radioaktiivisuus % jälkeen min. 0 1 15 0 100 100 30 92 79 60 86 63 90 73 53 120 63 44 20 180 42 26 240 25 12 300 15 5 • · · • ♦ » • · 1
Taulukosta käy ilmi, että koeinsuliini absorboituu • 1 · 25 nopeammin kuin vertailuinsuliini.
;;·· Esimerkki 4 *..· Valmistettiin kaksi liuosta 3A ja 3B, joilla on 30 seuraavat koostumukset: 3A: 0,14 -molaarinen MgSO«:n ja 0,05-molaarinen MgCl2:n suhteen, fenolia 2 g/litra, sinkitöntä, yksikomponenttista humaani-insuliinia 100 j1.^ IU/ml; pH säädettiin 5,5:ksi HClrllä. 3B, kuten 3A, * mutta lisäten 1 mg protamiinisulf aattia/ml.
X:' 35 *. 1: Leimattua insuliinia lisättiin samalla tavalla kuin ****: esimerkissä 2. Liuosta 3A ruiskutettiin 0,1 ml ··· • · · • · · · i » · • ·· • · 16 86254 ihonalaisesti toiselle puolelle kaulaa porsaaseen I ja prosaaseen II. 0,1 ml liuosta 3B ruiskutettiin vastaavasti porsaaseen III ja porsaaseen IV. Kunkin neljän porsaan toiselle puolelle kaulaa ruiskutettiin 5 ihonalaisesti 0,1 ml vertailuinsuliinia 0 (valmistettu esimerkissä 2 kuvatulla tavalla). Absorptiota seurattiin esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Tulokset esitetään taulukossa V.
10 TaulukkoV
Jäännösaktiivisuus ajan funktiona.
3A: ilman protamiinia. 3B: protamiinin kanssa, 15 Aika ruis- Radioaktiivisuus %
keen jäi- Porsas I Porsas II Porsas III Porsas IV keen min. 0 3A 0 3A 0 3B 0 3B
0 100 100 100 100 100 100 100 100 2o 30 97 89 85 79 92 103 94 95 60 89 69 75 54 77 93 78 93 90 71 63 62 43 60 95 65 88 ·. 120 66 45 54 29 50 86 53 82 180 45 25 38 13 30 82 34 73 25 240 26 12 24 6 15 83 18 71 300 16 6 17 3 9 73 11 66
Taulukosta käy ilmi, että koeinsuliini absorboituu nopeammin kuin vertailuinsuliini protamiinin 30 puuttuessa, mutta hitaammin kuin vertailuinsuliini protamiinin läsnäollessa.
Esimerkki 5 • · .........................................................
35 Valmistettiin kolme liuosta 4A, 4B ja 4C, joilla oli : seuraavat koostumukset: 4A: 0,18-molaarinen ' magnesiumsukkinaatin, 0,01-molaarinen MgCl2:n, 0,002- « 17 86254 molaarinen meripihkahapon suhteen, fenolia 2 g/litra, sinkitöntä, yksikomponettista humaani insuliinia 100 IU/ml; pH 5,6. 4B: Kuten 4A, mutta sen lisäksi 0,55 mg protamiinisulfaattia/ml. 4C: Kuten 4A, mutta sen 5 lisäksi 0,73 mg protamiinisulfaattia/ml.
Leimattua insuliinia lisättiin kuten esimerkissä 2. Porsaisiin A, B ja C ruiskutettiin ihonalaisesti yhdelle puolelle kaulaa vastaavasti liuoksia 4A, 4B ja 10 4C 0,1 ml. Vertailuinsuliinia 0 {valmistettu esimerkissä 2 kuvatulla tavalla) ruiskutettiin kuhunkin kolmeen porsaaseen ihonalaisesti toiselle puolelle kaulaa. Absorptiota seurattiin kuten esimerkissä 2. Yhtä viikkoa myöhemmin koe toistettiin vaihtaen 15 injektiokohtia. Tulokset esitetään taulukossa VI.
20 • · · • · · » · · • · » : 25 « · · - 30 ·· • · • ·ι • · * · · • · 1 « · 35 • 1 · • · · « · 0 ·»1>» » · * 1 · • · · • · · * · • 1 ♦ • ·· * · 18 86254
Taulukko VI
Tulokset esimerkistä 5. Jäännösaktiivisuus ajan funktiona. Keskimääräiset arvot kahdesta kokeesta. 4A: 5 ilman protamiinia. 4B: protamiinin kanssa, alhainen pitoisuus. 4C: protamiinin kanssa, korkea pitoisuus.
Aika ruis- Radioaktiivisuus %
keen jäi- Porsas A Porsas B Porsas C
10 keen min. 0 4A 0 4B 0 4C
0 100 100 100 100 100 100 30 91 82 92 87 92 89 60 78 71 87 86 84 87 15 90 66 57 74 80 71 85 120 51 45 63 73 59 81 180 33 23 47 62 40 70 240 21 15 35 54 25 66 300 15 9 25 46 17 56 2o 480 10 6 16 35 9 45 600 8 4 8 27 5 31 720 6 4 5 17 4 19 « *
Taulukosta käy ilmi, että referenssi-insuliini 25 verrattuna koeinsuliiniin absorboituu nopeammin protamiinin puuttuessa, hitaammin protamiinikonsentraation ollessa alhainen ja vielä hitaammin protamiinikonsentraation ollessa korkea.
30 Esimerkeissä 6-8, 10 ja 11 koevalmisteiden absorptio-ominaisuuksia tutkittiin vertailemalla Actrapid vertailuliuokseen, joka oli humaani alkuperää, samoin kuin esimerkeissä 2-5. Esimerkissä 9 käytettiin ·. toista vertailuliuosta, katso alla. Yksinkertaisuuden 35 vuoksi vertailun tulokset annetaan kuitenkin keskimaa- : räisenä suhteena: 86254 R = Tso 1 (koe)/Ta ot (vertailu) jossa Tao» (koe) ja Ta o 1 (vertailu) on aika, joka kuluu injektiohetkestä siihen, kunnes injektiokohdassa mi-5 tattu radioaktiivisuus on vähentynyt puoleen vastaavasta koeyhdisteen ja vertailuliuoksen antamasta alkuarvosta. Kokeeseen käytettyjen porsaiden lukumäärää merkitään N:llä.
10 Esimerkki6
Koeliuos: 0,14-molaarinen MgS04:n, 0,05-molaarinen MgCli:n 0,01-molaarinen magnesiumasetaatin ja 0,002-molaarinen CaCl2:n suhteen, m-kresolia 2 g/1, 15 sinkitöntä, yksikomponenttista humaani insuliinia sekä leimattua humaani insuliinia; pH-arvo säädettynä 5,7:ksi suolahapolla.
0,04 ml kutakin koeliuosta ja vertailuliuosta ruisku-20 tettiin kuhunkin porsaaseen.
’\\\ R-arvoksi saatiin 0,73 (N = 6) .
• · · • · 1 : Esimerkki 7 25 I’.· Koeliuos: 0,02-molaarinen MgCl2 :n ja 0,11-molaarinen : arginiinin monohydrokloridin suhteen, fenolia 2 g/1, sinkitöntä, yksikomponenttista humaani insuliinia 100 IU/ml sekä leimattua insuliinia; pH-arvo säädetty 7:ksi 30 NaOH:11a.
• « • · « · · *. . 0,08 ml kutakin koe- ja vertailuliuosta ruiskutettiin » · · *V1 kuhunkin porsaaseen.
• · • i · • · · ·:»♦♦ 35 R-arvoksi saatiin 0,74 (N = 2) .
• · « • · « • « · · • · · « · 1 * ·
Esimerkki 8 20 8 6 2 5 4
Koeliuos: 0,095-molaarinen MgCla:n suhteen, fenolia 2 g/1, sinkitöntä porsaan monodesamidoinsuliinia 100 IU-5 ekvivalenttia/ml sekä leimattua johdannaista; pH-arvo säädetty 3,2:ksi kloorivetyhapolla.
0,08 ml kutakin koeliuosta ja vertailuliuosta ruiskutettiin kuhunkin porsaaseen.
10 R-arvoksi saatiin 0,71 (N = 2) .
Esimerkki 9 15 Koeliuos: 0,095-molaarinen MgCl2:n suhteen, fenolia 2 g/1, sinkitöntä humaani insuliinijohdannaista, jossa Ser(B9) on korvattu ASp:llä ja Thr(B27) on korvattu Glu:lla, 100 IU-ekvivalenttia/ml sekä leimattua johdannaista; pH-arvo säädetty 7,4:ksi.
20
Koska johdannaisen, joka oli formuloitu Actrapidiksi, etukäteen tiedettiin absorboituvan nopeammin kuin humaani Actrapid (vrt. eurooppalainen patenttihakemusjulkaisu no 214 826) , vertailuliuoksena tässä esimerkissä oli joh-. 25 dannainen, joka oli formuloitu Actrapidiksi ja jossa oli 100 IU-ekvivalenttia/ml johdannaista.
• » • · o "V 0,8 ml jokaista koeliuosta ja vertailuliuosta injektoi- Γ." tiin kuhunkin porsaaseen.
30 *·"·" R-arvoksi saatiin 0,85 (N = 5).
• · *; Täten myös tällä nopeasti absorboituvalla insuliini joh- « · · : dannaisella absorptiota lisäävä vaikutus välittyy mag- 35 nesiumionien kautta.
• 1 2 3 * m • m · « · • · • » 1 · · • · 2 • · 3 21 86254
Esimerkki 10
Koeliuos 1: 0f095-molaarinen MgCl2:n ja 0,002 molaari-nen sinkkiasetaatin suhteen, portamiinisulfaattia 1 5 mg/ml, m-kresolia 3 g/ml, sinkitöntä porsaan monodesamidosinsuliinia 100 IU-ekvivalenttia/ml sekä leimattua johdannaista; pH-arvo säädettynä 3,2:ksi suolahapolla.
10 Koeliuos 2: kuten 1, paitsi, että 0,095 moolia MgCl2:a korvattiin 0,14 moolilla NaClra.
0,05 ml koeliuosta {joko l:a tai 2:a) sekä 0,5 ml ver-tailuliuosta (humaani Actrapid* sekä leimattu humaani 15 insuliini) ruiskutettiin kuhunkin porsaaseen.
Koeliuoksille 1 ja 2 saatiin R-arvoksi vastaavasti 3,7 (N - 2) sekä 2,9 (N = 2).
20 Tulokset havainnollistavat magnesiumionien pitkittävää , vaikutusta, sinkki-ionien pitkättävän vaikutuksen li- • · · säksi, protamiinia sisältävien monodesamidoinsuliini- • · · '·“ * liuosten suhteen.
• · • · · * · * • * · » 25 Esimerkki 11
Farmakokineettinen tutkimus suoritettiin terveillä vapaaehtoisilla henkilöillä. Koeliuos: 0,14-molaarinen MgSO« :n, 0,05-molaarinen MgCl2:n ja 0,01-molaarinen 30 magnesiumasetaatin suhteen, m-kresolia 2 g/litra, sin- • kitöntä, yksikomponenttista humaani insuliinia 100 • «« . IU/ml; pH-arvo suolahapolla säädettynä 5,7:ksi. Ver- • · · ***** tailuliuos {Actrapid™HM) : 16 g glyserolia/1, m-kreso- • · : *.: lia 3 g/1, yksikomponenttista humaani insuliinia 100 *:*·* 35 IU/ml (3 sinkki-ionia/heksameeri) ; pH 7,4.
• · · I I I • · · ft · · · ft ft ft ft ft 22 86254
Humaani 12nJ-insuliinia lisättiin pieninä konsentraa-tioina, 3 ja 5 pCi/ml, vastaavasti koe- ja vertailu-liuokseen. 4 IU koeliuosta ruiskutettiin ihonalaisesti kunkin henkilön yhteen reiteen ja 4 IU vertailuliuosta 5 kunkin henkilön toiseen reiteen. Kahden valmisteen anto vasempaan ja oikeaan reiteen tapahtui satunnaisesti. Absorptiota seurattiin tarkkailemalla jatkuvasti ulkonaista radioaktiivisuutta kunkin reiden in-jektiokohdalla.
10 R-arvoksi saatiin 0,78 (N = 15). Hidastavien aineiden poissa ollessa insuliinin absorptiota lisäävä vaikutus välittyi ihmisellä täten magnesiumionien avulla.
15 Edellä esitetyssä kuvauksessa ja seuraavissa patenttivaatimuksissa julkaistut piirteet, sekä erikseen että niiden minä tahansa yhdistelmänä, voivat muodostaa aineiston kyseessä olevan keksinnön toteuttamiseksi sen erilaisissa muodoissaan.
20 25 30 35
Claims (9)
1. Menetelmä insuliinivalmisteiden valmistamiseksi paren-teraalista annostelua varten, jotka valmisteet sisältävät ainakin 20 insuliiniyksikköä millilitraa kohti, tunnettu 5 siitä, että sekoitetaan insuliinin tai sen johdannaisten liuos sekä magnesiumioneja magnesiumkonsentraatioalueella 0,01-0,5 moolia litrassa ja pidetään valmisteen pH-alue tällöin arvossa 3-8,5, mieluummin alle 8, menetelmän valinnaisesti käsittäessä insuliinin tai sen johdannaisen pitkite-10 tysti vaikuttavan saostuman sekoittamisen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saadaan liuos.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet tu siltä, että valmisteen pH on alueella 4-6,2 ja magnesium-konsentraatio on mieluummin 0,05 moolia/litra.
4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetel-20 mä, tunnettu siitä, että magnesiumin konsentraatio on enemmän kuin 0,05 moolia, edullisemmin alueella 0,08-0,3 moolia litrassa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii-. . .25 tä, että valmisteen aktiivisuus on alueella, joka on alhaisempi kuin 500 insuliiniyksikköä millilitrassa, mieluummin 30-200 insuliiniyksikköä millilitrassa, edullisimmin 40-100 insuliiniyksikköä millilitraa kohti. ‘30
6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetel mä, tunnettu siitä, että liuoksen pH-arvo on alueella 5-6.
7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetel-. mä, tunnettu siitä, että valmiste sisältää sinkkiä ja/tai / 35 protamiinia. 24 8 6 2 5 4
8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisätään vähemmän kuin 1 sinkki-ioni insuliinin tai insuliinin johdannaisen heksameeriä kohti, mieluummin vähemmän kuin 0,5 sinkki-ionia insuliinin tai 5 insuliinin johdannaisen heksameeriä kohti, edullisemmin vä hemmän kuin 0,1 sinkki-ionia insuliinin tai insuliinin johdannaisen heksameeriä kohti.
9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetel-10 mä, tunnettu siitä, että lisätään enemmän kuin 5 % (paino/- paino), mieluummin enemmän kuin 10 % protamiinia insuliinin tai insuliinijohdannaisen määrän perusteella laskettuna, ja mieluummin vähemmän kuin 50 % protamiinia, edullisemmin vähemmän kuin 40 % protamiinia, edellyttäen, että pH-arvo on 15 6,2:n alapuolella.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK503386A DK503386D0 (da) | 1986-10-20 | 1986-10-20 | Peptidpraeparater |
DK503386 | 1986-10-20 | ||
DK356987 | 1987-07-10 | ||
DK356987A DK356987D0 (fi) | 1987-07-10 | 1987-07-10 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI874596A0 FI874596A0 (fi) | 1987-10-19 |
FI874596A FI874596A (fi) | 1988-04-21 |
FI86254B FI86254B (fi) | 1992-04-30 |
FI86254C true FI86254C (fi) | 1992-08-10 |
Family
ID=26067111
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI874596A FI86254C (fi) | 1986-10-20 | 1987-10-19 | Foerfarande foer framstaellning av insulinpreparat. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5070186A (fi) |
EP (1) | EP0265213B1 (fi) |
KR (1) | KR880004819A (fi) |
CN (1) | CN87107049A (fi) |
AU (1) | AU616381B2 (fi) |
CA (1) | CA1316819C (fi) |
DE (1) | DE3778287D1 (fi) |
ES (1) | ES2033871T3 (fi) |
FI (1) | FI86254C (fi) |
GR (1) | GR3004912T3 (fi) |
HU (1) | HU201475B (fi) |
IE (1) | IE60264B1 (fi) |
IL (1) | IL84203A (fi) |
NO (1) | NO170754C (fi) |
NZ (1) | NZ222214A (fi) |
PH (1) | PH23446A (fi) |
PT (1) | PT85949B (fi) |
YU (1) | YU46665B (fi) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5534488A (en) * | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
DE69924232D1 (de) * | 1998-01-09 | 2005-04-21 | Novo Nordisk As | Stabilisierte insulin-zubereitungen |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
WO2003017915A1 (en) * | 2001-08-27 | 2003-03-06 | Novo Nordisk A/S | A cartridge and a medical delivery system accommodating such a cartridge |
NZ554885A (en) * | 2002-12-31 | 2009-07-31 | Altus Pharmaceuticals Inc | Complexes of hgh crystals and protamine polymers |
EP2460530A3 (en) * | 2002-12-31 | 2012-08-29 | Althea Technologies, Inc. | Human growth hormone crystals and methods for preparing them |
EP1976551A4 (en) * | 2005-12-23 | 2009-12-30 | Altus Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS COMPRISING COMPLEX PROTEIN CRYSTALS BY POLYCATIONS AND PROCESSING METHOD THEREOF |
JP5550338B2 (ja) | 2006-07-31 | 2014-07-16 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | ペグ化持続型インスリン |
US9018161B2 (en) | 2006-09-22 | 2015-04-28 | Novo Nordisk A/S | Protease resistant insulin analogues |
EP2152243A2 (en) * | 2007-04-30 | 2010-02-17 | Novo Nordisk A/S | Highly concentrated insulin solutions and compositions |
JP5496082B2 (ja) | 2007-04-30 | 2014-05-21 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | タンパク質組成物を乾燥させる方法、乾燥タンパク質組成物、及び乾燥タンパク質を含有する薬学的組成物 |
WO2009112583A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Novo Nordisk A/S | Protease-stabilized insulin analogues |
PL2254906T3 (pl) | 2008-03-18 | 2017-04-28 | Novo Nordisk A/S | Stabilizowane względem proteaz, acylowane analogi insuliny |
CA2740685C (en) | 2008-10-17 | 2018-09-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Combination of an insulin and a glp-1 agonist |
JP5973918B2 (ja) | 2009-11-13 | 2016-08-23 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Glp−1アゴニスト及びメチオニンを含む薬学的組成物 |
AU2010317995B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-04-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine |
CN101912600B (zh) * | 2010-01-11 | 2014-01-29 | 杨国汉 | 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法 |
US8637458B2 (en) * | 2010-05-12 | 2014-01-28 | Biodel Inc. | Insulin with a stable basal release profile |
AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
JP6199186B2 (ja) | 2010-08-30 | 2017-09-20 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 2型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのave0010の使用 |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
RU2650616C2 (ru) | 2011-08-29 | 2018-04-16 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
MX2014012096A (es) | 2012-04-11 | 2014-11-21 | Novo Nordisk As | Formulaciones de insulina. |
US9399065B2 (en) | 2012-04-16 | 2016-07-26 | Biodel Inc. | Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and injection site pain of insulin |
US9381247B2 (en) * | 2012-04-16 | 2016-07-05 | Biodel Inc. | Magnesium compositions for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin and insulin analogs, and injection site pain |
US10092513B2 (en) | 2013-04-03 | 2018-10-09 | Sanofi | Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins |
SI3055325T1 (en) | 2013-10-07 | 2018-05-31 | Novo Nordisk A/S | NEW DERIVATIVE ANALOGUE INSULINE |
HRP20230470T1 (hr) | 2014-12-12 | 2023-07-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Formulacija fiksnog omjera inzulin glargin/liksisenatid |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
TWI700091B (zh) | 2016-12-16 | 2020-08-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | 含胰島素醫藥組成物 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2076082A (en) * | 1935-04-08 | 1937-04-06 | Nordisk Insulinlab | Therapeutic product and process |
US2179384A (en) * | 1937-04-05 | 1939-11-07 | Univ Alberta | Therapeutic composition and process of making it |
US2190134A (en) * | 1939-06-09 | 1940-02-13 | Norton Co | Grinding machine |
US2538018A (en) * | 1944-04-04 | 1951-01-16 | Nordisk Insulinlab | Crystalline product of insulin and alkaline protein and process of making it |
US2474729A (en) * | 1945-01-03 | 1949-06-28 | Rhone Poulenc Sa | Insulin preparations |
US2801953A (en) * | 1952-02-28 | 1957-08-06 | Hoechst Ag | Process of preparing crystallized insulin preparations |
US3102077A (en) * | 1953-08-19 | 1963-08-27 | Christensen Henry Marinus | Preparation of insulin containing 2.75 to 8 percent zinc content |
DK98342C (da) * | 1959-06-16 | 1964-03-31 | Henry Marinus Dr Christensen | Fremgangsmåde til fremstilling af et insulinpræparat til peroral applikation. |
US3868358A (en) * | 1971-04-30 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Protamine-insulin product |
GB1426061A (en) * | 1972-12-28 | 1976-02-25 | Ici Ltd | Polypeptides |
US3856771A (en) * | 1973-07-16 | 1974-12-24 | Lilly Co Eli | Process for manufacturing alkali metal or ammonium insulin |
US4196196A (en) * | 1978-06-19 | 1980-04-01 | Tiholiz Ivan C | Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states |
AU550068B2 (en) * | 1981-03-10 | 1986-02-27 | Novo Nordisk A/S | Zinc insulin stabilized with calcium or magnesium salts |
US4839341A (en) * | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
US4764592A (en) * | 1987-04-23 | 1988-08-16 | Eli Lilly And Company | Crystalline human proinsulin and process for its production |
-
1987
- 1987-10-14 PH PH35937A patent/PH23446A/en unknown
- 1987-10-19 AU AU79907/87A patent/AU616381B2/en not_active Ceased
- 1987-10-19 NZ NZ222214A patent/NZ222214A/xx unknown
- 1987-10-19 NO NO874347A patent/NO170754C/no unknown
- 1987-10-19 FI FI874596A patent/FI86254C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-19 DE DE8787309229T patent/DE3778287D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-19 PT PT85949A patent/PT85949B/pt unknown
- 1987-10-19 HU HU874683A patent/HU201475B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-19 IE IE279987A patent/IE60264B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-19 ES ES198787309229T patent/ES2033871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-19 IL IL84203A patent/IL84203A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-19 YU YU191887A patent/YU46665B/sh unknown
- 1987-10-19 EP EP87309229A patent/EP0265213B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-20 CN CN198787107049A patent/CN87107049A/zh not_active Withdrawn
- 1987-10-20 CA CA000549713A patent/CA1316819C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-20 KR KR870011644A patent/KR880004819A/ko not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-04-19 US US07/340,331 patent/US5070186A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-11 GR GR920401262T patent/GR3004912T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU616381B2 (en) | 1991-10-31 |
HU201475B (en) | 1990-11-28 |
DE3778287D1 (de) | 1992-05-21 |
YU46665B (sh) | 1994-01-20 |
IL84203A (en) | 1993-04-04 |
PT85949B (pt) | 1990-07-31 |
EP0265213B1 (en) | 1992-04-15 |
CN87107049A (zh) | 1988-07-06 |
NO874347D0 (no) | 1987-10-19 |
FI874596A (fi) | 1988-04-21 |
EP0265213A3 (en) | 1988-11-09 |
US5070186A (en) | 1991-12-03 |
NO170754B (no) | 1992-08-24 |
YU191887A (en) | 1989-04-30 |
PT85949A (en) | 1987-11-01 |
HUT46232A (en) | 1988-10-28 |
KR880004819A (ko) | 1988-06-27 |
CA1316819C (en) | 1993-04-27 |
FI86254B (fi) | 1992-04-30 |
NZ222214A (en) | 1989-11-28 |
NO170754C (no) | 1992-12-02 |
GR3004912T3 (fi) | 1993-04-28 |
NO874347L (no) | 1988-04-21 |
IE60264B1 (en) | 1994-06-29 |
AU7990787A (en) | 1988-04-21 |
EP0265213A2 (en) | 1988-04-27 |
IE872799L (en) | 1988-04-20 |
ES2033871T3 (es) | 1993-04-01 |
FI874596A0 (fi) | 1987-10-19 |
PH23446A (en) | 1989-08-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI86254C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av insulinpreparat. | |
EP0506792B1 (en) | Insulin preparations containing nicotinic acid or nicotinamide | |
FI79786B (fi) | Foerfarande foer framstaellning ett farmaceutiskt medel foer behandling av diabetes. | |
RU2506945C2 (ru) | Лекарственные формы инсулина, обладающие быстрым усвоением | |
US5177058A (en) | Pharmaceutical formulation for the treatment of diabetes mellitus | |
KR100546225B1 (ko) | 신속한 작용개시를 나타내는 인슐린 유도체 | |
AU612141B2 (en) | Novel insulin derivatives | |
EP0194864B1 (en) | Novel peptides | |
AU720484B2 (en) | Insulin preparations containing NaCl | |
US6150331A (en) | Human growth hormone-containing aqueous pharmaceutical composition | |
KR20120047226A (ko) | 인슐린, 니코틴아미드 및 아미노산을 포함하는 제제 | |
WO1995005848A1 (en) | Protracted glp-1 | |
JP2003526599A (ja) | 安定化水溶性ペプチド溶液 | |
JP3131215B2 (ja) | 新規インスリン誘導体 | |
CA2203396A1 (en) | A storage stable water solution for infusion containing a thrombin inhibitor | |
JPS63179831A (ja) | インシュリン製剤 | |
DK157901B (da) | Insulinpraeparat til parenteral administration indeholdende magnesiumioner | |
WO1997007816A1 (en) | Solution containing igf-i |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |