HU201300B - Process for production of derivatives of aryl and medical compositions containing them as active substance - Google Patents

Process for production of derivatives of aryl and medical compositions containing them as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU201300B
HU201300B HU861080A HU108086A HU201300B HU 201300 B HU201300 B HU 201300B HU 861080 A HU861080 A HU 861080A HU 108086 A HU108086 A HU 108086A HU 201300 B HU201300 B HU 201300B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
group
acid
hydrogen
Prior art date
Application number
HU861080A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40612A (en
Inventor
Peter John Islip
William Paul Jackson
Geoffrey Kneen
Peter John Wates
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858506870A external-priority patent/GB8506870D0/en
Priority claimed from GB858506872A external-priority patent/GB8506872D0/en
Priority claimed from GB858506874A external-priority patent/GB8506874D0/en
Priority claimed from GB858506871A external-priority patent/GB8506871D0/en
Priority claimed from GB858506873A external-priority patent/GB8506873D0/en
Priority claimed from GB858513863A external-priority patent/GB8513863D0/en
Priority claimed from GB858531839A external-priority patent/GB8531839D0/en
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HUT40612A publication Critical patent/HUT40612A/hu
Publication of HU201300B publication Critical patent/HU201300B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N3/00—Preservation of plants or parts thereof, e.g. inhibiting evaporation, improvement of the appearance of leaves or protection against physical influences such as UV radiation using chemical compositions; Grafting wax
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N3/00—Preservation of plants or parts thereof, e.g. inhibiting evaporation, improvement of the appearance of leaves or protection against physical influences such as UV radiation using chemical compositions; Grafting wax
    • A01N3/02—Keeping cut flowers fresh chemically
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Control Of Positive-Displacement Air Blowers (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új aril-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint új hidroxámsav-aril-származékokat állítunk elő és ezeket alkalmazzuk a gyógyászati készítmények hatóanyagaként.
A 00 55 418. számú európai szabadalmi leírásban számos olyan készítményt írtak le, amelyek az emlősök arachidonsav metabolizmusának lipoxigenáz és ciklooxigenáz enzimeinek kettős inhibitorai és azonkívül gyulladásgátló és hasonló hatást mutatnak. Más lipoxigenáz és/vagy ciklooxigenáz inhibitorokat írtak le például a 3 740 437. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy a Proc. Ann. Symp. Inst. Basic Med. Sci., Royal College of Surgeons of England, 1982. október, 263274, oldalakon és ezek a vegyületek naftil-oxi-származékok. Ez utóbbi irodalmi helyen leírt vegyületek közé tartozik az ismert nafazatrom.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a (I) általános képletű vegyületek az alábbi feltételek mellett különösen előnyös lipoxigenáz és/vagy ciklooxigenáz enzim inhibitorok és megelőző és gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, valamint bizonyos nem-gyógyászati alkalmazási területük is van.
Az (I) általános képletben k, p és q jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1, azzal a feltétellel, hogyha k jelentése 1, akkor p jelentése is 1;
Ár jelentése (i) naftil-, tetrahidronaftil- vagy piridilcsoport, vagy (ii) adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport; egymástól függetlenül fenilcsoport, halogén-fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metilcsoport vagy halogénatom;
L jelentése -O-, -CH2O-, OCH2-, -NHCO- vagy -CO- csoport és
Ar’ jelentése fenilén-, tienilén- vagy piridiléncsoport, ahol a feniléncsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesítve lehet;
X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy karbonilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább egy atom választja el a karbonilcsoportot a Q-ban lévő bármelyik karbonilcsoporttól, ahol Q jelentése az alábbiakban megadott;
Y jelentése 1-4 szénatomos alkilén- vagy 2-5 szénatomos alkeniléncsoport;
Q jelentése (1) általános képletű nem-ciklusos csoport, ahol m és n közül az egyik 0 és a másik 1, és ha n = 1, és m = 0,
R1 jelentése hidrogénatom, és
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy ha n = 0 és m = 1, akkor R1 lehet hidrogénatom vagy -COR3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R1 lehet továbbá 1-4 szénatomos alkil-karbamoil-csoport vagy fenil-karbamoil-csoport, és
R jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, anilino-, vagy fenilcsoport, vagy
Q jelentése l-hidroxil-l,3-dihidro-imidazol-22 on vagy (2) általános képletű csoport, ahol
Z jelentése 2-4 szénatomos alkilénlánc, vagy
Q jelentése 5,(5-dihídro-n-hidroxi-l,4-tiazin-3οη-6-Ű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha q jelentése 0, k jelentése 0 vagy 1 és p jelentése 1, Ar jelentése fenilvagy naftilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy több, az Ar csoport (ii) pontban megadott szubsztituenseivel lehetnek helyettesítve, X jelentése oxigén- vagy kénatom, hogyha k jelentése 1, Y jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Q jelentése nem-ciklusos fent megadott csoport és R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
akkor R‘ és Rz közül a másik se hidrogénatomot, se 1-4 szénatomos alkilcsoportot nem jelenthet.
A (I) általános képletű vegyületek meglepő módon igen magas hatásfokot, jó orális hatékonyságot, inhalálásnál mutatott kiváló hatékonyságot és meglepően hosszú hatásidőtartamot mutatnak.
Az alábbi irodalmi helyeken az (I) általános képletű vegyületekhez közelálló vegyületeket, illetve a vegyületeket tartalmazó készítményeket írtuk le.
Az ezeken az irodalmi helyeken leírt - ismert vegyületek ill. készítmények előállítása nem tartozik találmányunk tárgyához.
a) szabadalmi leírások:
0161939 A sz. európai szabadalmi leírás,
1226 344. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás,
1427 114. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás,
1278 739. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás,
1437 783. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás,
1315 830. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás,
1444 492. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás,
1382 996. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás,
047 726. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás,
600 437. számú USA-beli szabadalmi leírás,
972 934. számú USA-beli szabadalmi leírás,
821289. számú USA-beli szabadalmi leírás,
978 116. számú USA-beli szabadalmi leírás,
890 377. számú USA-beli szabadalmi leírás,
57035543. számú japán szabadalmi leírás,
57062239. számú japán szabadalmi leírás.
b) irodalmi helyek:
Tetrahedron (1970), 26 (23) 5653-5664,
Für. J. Med. Chem. Chimica. Therapeutica (1975), 10 (2) 125-128,
J. Chem. Eng. Data (1985) 30,237-239,
Chem. Bioi. Hydroxamic Acids (proc. Int. Symp.) (1981), 51-62,
Arzneim. Forsch. (1978) 28 (11), 2087-2092. így például a 0161939 A számú európai szabadalmi leírás antiallergiás és a delta-5-lipogigenáz antiasztmatikus inhibitorhatás vegyületeket ír le, amelyek a (I) általános képlet alá tartoznak és többek között kizárjuk a következő megkötés alapján
-2HU 201300 Β a vegyületeket:
ha Q jelentése a fent definiált nem-ciklusos csoport (1) akkor, ha n jelentése 1 és m jelentése Q, akkor, ha q jelentése 0 és Ar jelentése a (ii) pont szerinti, vagy q jelentése 1, Ar jelentése (i) pont szerinti és L jelentése -CH2-, -O- vagy -CH2O- és Ar* jelentése adott esetben a fent megadott módon szubsztituált feniléncsoport, akkor legalább k és p közül az egyiknek 1-nek kell lennie;
(2) ha n jelentése o és m jelentése 1, ha R* jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy adott esetben egy vagy több (i) pontban megadott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoporttal, akkor k és p közül legalább az egyik 1 és hogyha k jelentése 0 és p jelentése 1, akkor Y jelentése szükségszerűen 2-5 szénatomos alkeniléncsoport.
A 3 600 437. számú USA-beli szabadalmi leírás olyan (I) általános képletű vegyületeket ír le, amelyek gyulladásgátló, analgetikus és antipiretikus hatásúak. Ezeket a vegyületeket a következő feltétel megkötéssel zárjuk ki:
ha q és p jelentése 1, k jelentése 0, Ar jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, L jelentése -O-, Q jelentése a fent megadott nem-cikusos csoport, m jelentése 0 és n jelentése 1, L és -(Y)p- metaszubsztiált Ar’ szubsztltuenséhez képest Ar* jelentése a feniléncsoport és szubsztituálatlan vagy hídroxiaminonitrocsoporttal, halogénatommal, metilvagy etilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált és/vagy hidroxilcsoporttal, halogénatommal, metil- vagy etil-csoporttal szubsztituált, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése -CHG-(CH2)S- ahol G jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport és s jelentése 0-3;
akkor R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A fent említett 3 600 437. számú USA-beli szabadalmi leírás többek között leírja a 2-(3-fenoxi-fenil)-propán-hidroxámsavat.
Az egész leírás során - ha másképpen nem említjük -, akkor az alkil- és alkilcsoportot tartalmazó csoportok, például az alkilén- és alkoxicsoportok egyenes Iáncúak vagy elágazó láncúak lehetnek. Az
1-4 szénatomos alkilcsoportok önmagukban vagy nagy csoportok részeiként a következők lehetnek: metil-, eül-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutilés terc-butÚcsoport.
Ha Ar jelentése naftilcsoport, akkor ez lehet naft-l-il- vagy naft-2-il-csoport, bár az utóbbi általában az előnyösebb.
Ha Ar jelentése tetrahidronaftilcsoport, akkor előnyös az 5,6,7,8-tetrahidro-naft-l- vagy -2-íl-csoport, különösen a -2-il-csoport.
Ha Ar jelentése piridílcsoport, akkor előnyös a pirid-2-il- vagy pirid-4-il-csoport.
Ha q jelentése 1 és Ar’ jelentése a megadott, adott esetben szubsztituált feniléncsoport, L és (X)k- előnyösen méta- vagy para-szubsztituált a fenilgyűrű szubsztltuenséhez képest.
Ha q jelentése 1 és Ar’ jelentése tienilcsoport, L és -(X)2- előnyösen a feniléngyűrű 1-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódik.
Ha q jelentése 1 és Ár’ jelentése piridiléncso5 port, L és -(X)k- előnyösen a piridiléngyűrű 1-es és
6-os helyzetéhez kapcsolódik.
Ha Q jelentése (2) általános képletű csoport és Z heteroatomot tartalmaz, ez lehet kén- vagy nitrogénatom (-NH). Azok, közül a vegyületek közül ahol Q jelentése (2) általános képletű csoport, különösen előnyösek azok, ahol Q jelentése 5-pirrolidin-2-on-csoport.
A (I) általános képletű vegyületek közül előnyösen azok a vegyületek, amelyekben q jelentése 0 és p jelentései;
Árjelentése naftilcsoport;
X jelentése abban az esetben, ha k jelentése 1, oxigénatom és Q jelentése olyan nem-ciklusos fent megadott csoport, ahol n jelentése 0 és m jelentése
1, és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése metilcsoport, ide tartoznak azok a vegyületek, ahol Ar szubsztituálatlan.
q és p jelentése 1 és k jelentése 0;
további előnyös csoportja a (I) általános képletű vegyületeknek, ha Árjelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több, (ii) pontban megadott szubsztituenssel helyettesített L jelentése -O- vagy
-CH2O-csoport;
Ar’ jelentése feniléncsoport, amely adott esetben egy vagy több, megadott szubsztituenssel helyettesített;
Q jelentése a fent megadott nem-ciklusos cso35 port, azzal a megkötéssel, hogyha L jelentése -CH2O- és Y jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, akkor m jelentése 1 és n jelentése 0;
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Ar és/vagy Ar’ csak egy vagy két klóratommal szubsztituáltak, vagy mindkettő szubsztituálatlan és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport. Ezen csoportok közül előnyös, ha az L és -(X)ir az Ar’ csoporton egymáshoz képest méta- vagy paraszubsztutált.
Az (I) általános képletű vegyületek közül külön említjük a következőket:
(I) k = 1 és X jelentése oxigénatom;
(II) k = 1 és X jelentése kénatom;
(III) Q jelentése nem-ciklusos csoport, amely50 nek definíciója a fent megadott és m jelentése 0 és n jelentése 1;
(IV) Q jelentése a fent megadott nem-ciklusos csoport, és m jelentése 1 és n jelentése 0;
(V) Q jelentése ciklusos csoport;
(VI) q jelentése 0;
(VII) q jelentése 1;
(VIII) q jelentése 1 és L jelentése -O-, -CH2O-, -NHCO- vagy -CO-csoport;
(IX) Ar’ jelentése adott esetben szubsztituált feniléncsoport;
(X) Ar’ jelentése tieniléncsoport;
(XI) Ar’jelentése piridiléncsoport;
(XII) Árjelentése naftilcsoport;
(XIII) Árjelentése tetrahidronaftilcsoport;
(XIV) Ar jelentése piridílcsoport;
-3ttU ZU ι ουυ u (XV) k jelentése 0;
(XVI) p jelentése 0;
(XVII) p jelentése 1 és Y jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;
(XVIII) p jelentése 1 és Y jelentése 2-5 szénatomos alkeniléncsoport;
(XIX) bármelyik kettő vagy több kombinációja a (I)-(XVIII) pontokban megadottaknak; feltétel, hogy a kombináció összeegyeztethető a megkötésekben megadott feltételekkel.
Előnyös (I) általános képletű vegyület a 3-fenoa-N-metil-cinnamohidroxámsav, a N-(3-feno»-ciannamil)-acetohidroxámsav, a N-/2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-o»)-etil/-aceto-hidroxámsav és N(5,6,7,8-tetrahídro-2-naftil-allil)-aceto-hidroxám sav.
Az (I) általános képletű vegyületekre a következő példákat adjuk meg:
l-hidroá-5-/2-(2-naftil)-etil/-pirrolidin-2-on,
5.6- dihidro-N-hidroá-5-fenil-l,4-tiazin-3(2H, 4H)-on,
5- /2-(4-bífenil)-etil-l-hidrori-2-pírroIidon,
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-(l-naftil)-l,4-tiazin-3( 2H,4H)-on,
6- (4-bifenilil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-l,4-tiazin3(2H,4H)-on,
5-(4-bifenÜil)-l-hidroxi-2-pirrolÍdon, l-hidroxi-5-(4-izobutil-fenetíl)-2-pirrolidon, l-hidroá-5-fenetil-2-pirrolidon, l-hidroxi-5-(2-fenil-propiI)-2-pirrolidon,
1- hidroxi-5-/3-(6-metOH-2-naftil)-butiV-2-pirr olidon,
5.6- dihidro-4-hidroxi-6-/l-(6-nietoxi-2-naftÍl)etity-l,4-tiazin-3(2H,4H)-on,
5- /3-(2-fluor-4-bifenilil)-butil/-l-hidroxi-2-pirr olidon,
6- /l-(2-fluor-4-bifenilil)-etil/-5,6-dihidro-4-hid roxi-l,4-tiazm-3(2H,4H)-on,
N-/l-(4-bifenilil)-etil%-acetohidroxámsav,
4-(4-bifenilil)-N-metil-4-oxobután-hidroxámsa v,
2- (2-fluor-bifenil-4-il)-N-metil-propán-hidrox ámsav,
N-/2-(2-fluor-4-bifenilil)-propil/-acetohidrox ámsav,
4- (2-fluor-4-bifenilil)-N-metil-pentán-hidrox ámsav,
5- (4-bifenilil)-N-metil-5-oxopentán-hidroxám sav,
N-/2-(4-bifenilil-oxi)-etjl/-acetohidroxámsav,
N-/2-(4-bifenilil-oxi)-etil/-izobutiro-hidroxáms av,
N-/3-(4-bifenilil-oxi)-propil/-acetohÍdroxámsa v,
2- (4-bifenilil-oa)-N-metil-acetohidroxámsav,
3- (4-bifenilÍ]-o»)-N-metil-propion-hidroxáms av,
7- (4-bifenilil-oxi)-N-metÍl-heptán-hidroxámsav,
3-(4-bifenilil)-N-metil-propion-hidroxámsav,
5-(4-bifenilil)-N-metil-pentán-hidroxámsav,
N-metil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-l-(vagy 2)-naftiloxi)-acetohidroxámsav,
N-metii-3-(5,6,7,8-tetrahidro-l-(vagy2)-naftiloxi)-propion-hidroxámsav,
N-metil-7-(5,6,7,8-tetrahidro-l-(vagy2)-naftilo4 xi)-heptán-hidroxámsav, metil-N-metil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-l-(vagy
2)naftiloxi)-propion-hidroxámsav, '
N-/3-(5,6,7,8-letrahidro-l-(vagy 2)-netiloxi)propiV-acetohidroxámsav,
N-/6-(5,6,7,8-tetrahidro-l-(vagy 2)-naftiloxi)hexilZ-acetohidroxámsav,
N-/2-(5,6,7,8-tetrahidro-l-(vagy 2)-naftiloxi)etiV-izobutir-hidroxámsav,
N-metil-3-(5,6,7,8-tetrahidro-l-(vagy 2)-naftil)propionhidroxámsav,
N-metil-5-(5,6,7,8-tetrahidro-l-(vagy 2)-naftil)pentán-hidroxámsav,
N-/3-(5,6,7,8-tetrahidro-l-(vagy 2)-naftil)-propiV-acetohídroxámsav,
N-/5-(5,6,7,8-tetrahidro-l-(vagy 2)-naftil)-pentil/-acetohidroxámsav,
N-(3-(5,6,7,8-tetraíudro-l-(vagy 2)-naftil)-propil/-izobutir-hidroxámsav,
N-/2-(2-naftiloxi)-etiV-benzohidroxámsav,
2-benziI-oxí-N-metii-benzohidroxánisav,
N-metil-3-benzoxi-benzohidroxámsav,
4-benziloxí-N-metiI-benzohidroxámsav,
N-metil-3-(2-naftil-oxj-metil)-nezohidroxámsa v,
2-(2-bifenil-oxi-metil)-N-metil-benzohidroxám sav,
4~(4-bifenilil-oxi-metil)-N-metil-benzohidrox ámsav,
N-metiI-2-/5-metil-2-(4-metil-fenil-karbamoil)
-fenoxiZ-acetohidroxámsav,
N-/l-(4-benzil-OM-2-hidroxi-fenil)-etíl/-acetoh idroxámsav,
N-(2-benzil-oxi-benzil)-acetohidrosámsav, viszkózus olaj,
2- (3-benzoil-fenil)-N-metil-propion-hidroxám sav,
N-metil-4-(3-propoxi-benzoil)-benzohidroxám sav,
N-/4-(l-naftil-metOM)-benziV-acetohidroxáms av,
N-(3-fenoxi-benzil)-acetohidroxámsav,
N-(3-benzil-oxi-benzil)-acetohidroxámsav,
N-metíl-3-(l-naftil-oxi-metil)-benzohidroxám sav,
3- benzil-amino-N-metil-benzohídroxámsav,
4- benzil-amino-N-metÍl-benzohidroxánisav,
5- benzil-oxi-2-hidrox5-N-metil-benzohidroxám sav,
4-benzil-oxi-2-hidroxi-N-metil-benzohidroxám sav,
4- benzamido-N-metil-benzohidroxámsav,
3-benzamido-N-metil-benzohidroxámsav,
3- benzoil-N-metil-benzohidroxámsav,
5- benzoil-oxi-N-metil-tiofén-2-karbohÍdroxám sav,
4- benzil-oxi-N-metíl-tiofén-2-karbohidroxáms av,
3-(bifenil)-2-il-oM-metil)-N-metil-benzohidro xámsav,
N-metil-4-metil-cinnamohidroxámsav,
2-benzil-oxi-N-metil-cinnainohidroxámsav,
N-metil-3-fenoxi-benzohidroxámsav,
N-metil-4-fenoxi-benzohidroxámsav,
2-(4-bifenilil)-N-metil-propán-hidroxámsav,
-4HU 201300 Β
N-metil-3-(3-propoxi-benzoil)-benzohidroxám sav,
N-(ciklohexil)-2-/4-(2-metil-propil)-fenil/-pro pán-hidroxámsav,
N-metil-3-(2-naftil)-propán-hidroxámsav,
2-(2-fluor-bifenil-4-il)-N-dklohexil-propán-hi droxámsav,
2-(2-fluor-bifenil-4-il)-N-terc-butil-propán-hid roxámsav,
N-(l,l-dimetil-etil)-3-fenoxi-ciannamohidrox ámsav,
2-(4-bifenilil-oxi)-N-metiI-propán-hidroxámsa v,
N-/l-(4-bifcniliI)-etil/-acetohidroxámsav,
N-(4-bifenilil-metil)-acetohidroxámsav,
N-/4-(2-naftil-metoxi)-benzil/-acetohidroxáms av,
N-(4-fenoxi-benzil)-acetohidr oxámsav, N-(4-benzil-oxi-benzil)-pivalohidroxámsav,
2- (2-fluor-4-bifenilil)-N-izopropil-propán-hid roxámsav,
N-(4-benzil-oxi-benzil)-2-metil-propán-hidrox ámsav,
N-(4-fenil-karbamoil-bcnzil)-acetohidroxáms av,
N-/(2’,4’-difluor-4-bifenilil)-metil/-acetohidro xámsav,
N-/(2’,4’-difluor-4-bifcnilil)-etil/-2,2-dimctil-p ropán-hidroxámsav,
N-/4-(4-bifenilil-metoxi)-benzil/-acetohidrox ámsav,
N-/4-(2,4-diluor-bcnzil-oxi)-benzi]/-acetohidro xámsav,
N-/4-(2,4-difluor-benzil-oxi)-benzil/-pivalohid roxámsav,
N-/5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-mctiI/-acetohidr oxámsav,
N-/2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-oxi)-eti]/-piva lohidroxámsav,
N-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftillil)-pivalohidrox ámsav,
N-(5,6,7,8-tctrahidro-2-naftil-metil)-pivalohid roxámsav,
N-/2-(2*,4’-difluor-4-bifenilil)-etil/-acetohidro xámsav,
N-(4-izobutil-benzil)-acetohidroxámsav,
N-/l-(4-bifenil)-etil/-pivalohidroxámsav,
4- /(4-bifeniIiI)-metil/-pivalohidroxámsav,
5- /2-(4-benzil-oxi-feiiil)-etíl/-l-hidroxi-2-pirrol időn,
5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-naftil)-l,4-tiazin-3(
2H,4H)-on,
6- (4-benzil-oxi-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-l,4 -tiazin-3(2H,4H)-on, l-hidroxi-l-/2-(2-naftil-oxi)-etÍl/-3-fenil-karba mid,
N-(4-benzil-oxibenzil)-N-hidroM-N-metil-kar bamid
3- (4-benzil-oxi-benzil)-13-dihidro-l-hidroxi-i midazol-2-on, l,3-dihidro-l-hidroxi-3-(4-fenil-beiizil)-imida zol-2-on,
N-(4-benzil-oxi-benzil)-0-metil-karbaraoÍl-ace tohidr oxámsav,
N-/2-(2-naftil-tio)-etil/-N-(fenil-karbaraoil-oxi )-acetamid,
N-/4-(benzil-oxi-benzil)-0-(metil-karbainoil)-p ivalohidroxámsav,
N-(4-benzil-oxi-benzií)-0-(2,2-dimetÍl-etil)-kar bamoil-acetohidr oxámsav,
N-(4-benal-oa-benzil)-N-(tero-butil-l-karbon il-oxi)-acetamid,
3- /N-(4-benzil-oxi-benzil)-acetamido-oxi-karb onil/-propánsav,
N-/3-(4-benal-oxi-fenil)-prop-2-enil/-acetohid roxámsav,
N-(3-fenoxi-cinnamil)-acetohidroxámsav,
N-/2-(4-bifenilil-oxi)-etil/-acetohidroxámsav,
4- (bifeniI-4-il-oxi)-N-metil-but-2-én-hidroxám sav,
3- (3-fluor-4-fenoxi-feml)-N-metil-prop-2-én-h idr oxámsav,
4- /3-(4-benzil-oxi-fenil)-prop-2-enil/-acetohid roxámsav,
N-/4-(2,4-difluor-fenoxi-metil)-benzil/-acetohi droxámsav,
N-/4-(2-piridil-oxi)-benzi]/-acetohidroxámsav)
N-(5-fenoxi-metil-2-tienil-metil)-acetohidrox ámsav,
3-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-N-metiJ-prop-2-én-h idroxámsav,
N-(6-fenoxi-2-piridil-metil)-acetohidroxámsav,
N-/3-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/-acet ohidroxámsav,
N-/3-(2-piridil-oxi)-benzil/-acetohidroxámsav,
N-/3-(4-fluor-4-fenoxi-fenil)-proj>2-enÍty-N-h idroxi-N-metil-karbamid,
N-/3-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/-N-H idroxi-N’-terc-butil-karbamid,
N-(3-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/-N-h idroxi-N’-fenil-karbamid,
N-(bifenil-4-il-metil)-N-hidroxi-N,-metil-karb amid,
N-(bifenil-4-il-metil)-N-hidro3d-N,-terc-butilkarbamid,
N-(bifeml-4-il-metíl)-N-hidroxi-N’-feml-karba mid,
N-hidroa-N’-metil-N-(3-/2-piridil-oxi/-benzil)
-karbamid, l-hidroxi-3-(3-fenoxÍ-benzil)-13-dihidro-imid azol-2-on, l-hidroxi-3-(6-fenoxi-2-piridil-metil)-l,3-dihid ro-imidazól-2-on,
3-(2-piridil-oxi)-prop-2-én-hidroxámsav,
N-(2-/4-(2piridil-metoxi)-feno30/-etil)-acetohi droxámsav,
N-(2-/3-(2-piridil-metoxi)-fenoxi/-etil)-acetoh idroxámsav,
N-/(4-fluor-2-fenoxi-fenil)-metil/-N-hidroxi-N’
-metil-karbamid,
N-/(4-fluor-3-fenoá-fenil)-metil/-N-hidroxi-N
-hidroxi-N’-fenii-karbamid,
N-/3-(bifenil-4-il)-prop-2-enil/-N-hidroxi-N’metil-karbamid,
N-/3-(bifenil-4-il)-prop-2-enil/-N-hidroxi-N’-f enil-karbamid,
N-/(4-benzil-oxi-fenil)-metiV-N-hidroxikarbam id,
N-/(4-benzil-oxi-fenil)-metiV-N-hidroxi-N’-me til-karbamid,
-5HU 201300 Β
N-/4-(4-hidroxi-benzil-oxi)-benzil/-acetohídro xámsav,
N-/4-(4-piridil-metoxi)-metil/-acetohidroxáms av,
3-/(4-fluor-3-fenoxi-fenÍl)-metil/-l-hidroxi-l,3
-dihidro-imidazol-2-on,
3-/(2-fluor-bifenil-4-il)-metil/-l-hidroxi-l,3-dih idro-imidazoI-2-on, l-hidroxi-3-/3-(4-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/-13
-dihidro-imidazol-2-on,
A további (I) általános képletű vegyületek példái a következők:
N-metil-3-(Ar)akril-hidroxámsav,
N-metil-5-(Ar)-2,4-pentadién-hidroxámsav,
N-metil-4-(4-izobutil-fenil)-2-butén-hidroxám sav,
N-/3-(Ar)-2-propenil/-acetohidroxámsav,
N-/3-(Ar)-2-propenil/-izobutil-hidroxámsav, ahol Árjelentése (i) l(vagy 2)-naftil (ii) 4-izobutil-fenil (iii) 4-bifenilil (iv) 2 (vagy 3 vagy 4)-benzil-oxi-fenil (v) fenil vagy (vi) 4-metil-fenil.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk az emlősök arachidonsav-metabolizmusának lipoxigenáz és/vagy ciklooxigenáz enzimje inhibitoraként, oly módon, hogy egy emlősnek megfelelő mennyiségben adagoljuk a vegyületet vagy sóját és így gátoljuk ezen enzimeket. A vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket megelőzésre vagy gyógyításra használhatjuk. A vegyületeket lipoxigenáz gátló tulajdonságaiknál fogva alkalmazhatjuk bármilyen állapot kezelésére és/vagy megelőzésére, ahol lipoxigenáz inhibitor szükséges, különleges spazmogén és allergiás állapotoknál és tumoroknál.
A ciklooxigenáz gátló tulajdonságoknál fogva a vegyületeket és sóit bármilyen állapot kezelésére és/vagy megelőzésére használhatjuk, ahol a ciklooxigenáz inhibitorra szükség van, különösen láz és fájdalom esetében.
A lipoxigenáz és ciklooxigenáz gátló hatásánál fogva a vegyületeket és sóit alkalmazhatjuk olyan állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére, ahol mind a lipoxigenáz és a ciklooxigenáz inhibitora egyidejűleg szükséges, különösen olyan állapotoknál, mint amilyen a trombocita aggregáció és a gyulladás. Gyulladás esetében különösen alkalmasak a vegyületek és sóik a gyulladt szövetbe való leukodta beszűrődéssel kapcsolatos állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére.
Annak meghatározására, hogy lipoxigenáz, ciklooxigenáz agy egyidejű lipoxigenáz/ciklooxigenáz inhibitorra van szükség, a kérdéses állapotot kell figyelembe venni, annak súlyosságát és a meghatározás kizárólag az orvos feladata.
A fent említett spazmogén állapotokhoz tartozik a sima-izomszövetének különösen a légúti simaizomnak az összehúzódása, például belsőasztma (ide tartozik a belső vagy idiopathiás asztma és a szívasztma), továbbá bronchidis és más artériális simaizom összehúzódások, például koszorúérgörcs (beleértve a szívinfarktussal kombinált koszorúér6 görcsöt, amely vezethet balkamrai elégtelenséghez, amely szívasztmát eredményez), továbbá ide tartozik az agygörcs vagy szélütés.
További példák abélbetegségek, amelyeknek előidézői az abnormális vastagbél izomösszehúzódás, mint amilyen például az ingerlékeny bélszindróma, a görcsös végbél vagy a nyálkás vastagbélgyulladás.
A fenti allergiás állapotokra példa a külső asztma (ebből kitűnik, hogy az új vegyületek és sóik különösen kedvező antiasztmatikus szerek), az allergiás bőrbetegségek, például az ekcéma, amely teljesen vagy részben allergiás eredetű, az allergiás bélbetegség, ide tartozik geniun coelikia és az allergiás szembetegségek, például szénanátha, amely ezen túlmenően vagy ehelyett kihathat a felső légutakra, valamint az allergiás kötőhártyagyulladás.
A fent említett tumorokra példa a bőrneoplazma, jóindulata és rosszindulatú egyaránt.
A lázas és fájsalmas állapotokhoz tartozik a ferzőzésekkel kapcsolatos lázállapot, a trauma, a sérülés, a rosszindulatú megbetegedés és az immunrendszerre ható betegségek. Ide tartoznak az autoimmun betegségek.
A fenti állapotokhoz tartozik a trombocita aggregáció, amelyek trombózisból erednek, beleértve a szélütést, amelynek teljesen vagy részben trombotikus eredete van, a koszorúér trombózist, a phlebitlst és phlebothrombózist (e két utóbbi gyulladással is járhat).
A fenti állapotokra példa a tüdőgyulladás, az ízületi gyulladás, a szem-, bél-, bőr- és szívgyulladás. A tüdőgyulladásos állapotához, amelyet kezelhetünk és/vagy megelőzhetünk, tartozik az asztma és bronchidis, valmaint a cisztás fibrózis (ide tartozhat a bél- vagy más szövet is).
Az ízületi gyulladásos betegségekhez tartozik a reumatoid arthritis is, a reumatoid spondilytis, osteoarthritis, köszvényes arthritis és más arthritiszes állapot.
A szemgyulladásos megbetegedéseihez tartozik a Chrom-féle betegség és a fekélyes colitis.
A gyulladásos bőrbetegségekhez tartoznak asejtúlbuqánzással kapcsolatos betegségek, mint a psoriasis és az ekcéma, valamint a dermatitis, amely allergiás eredetű is lehet
A szív gyulladásos megbetegedéseihez tartozik a koszorúér infarktus.
Más kezelhető és/vagy megelőzhető gyulladásos betegség lehet a krónikus gyulladásos szövetelhalás és az átültetési sebészetet követő szövetkivetődés. A (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóit használhatjuk bakteriális és gombás fertőzések megelőzésére is, vagy kezelésére is.
Gyógyászati felhasználásra az (I) általános képletű vegyületből azaz a hatóanyagból természetesen annyira lesz szükség, amennyi a kívánt hatás eléréshez elegendő. Ez a mennyiség változik a vegyület függvényében, az adagolás módjából és a kezelendő emlőstől függően, valamint a betegségtől függően. Az (I) általános képletű vegyületből, a fent leírt betegségekhez általában 0,1 pg-500 mg/testtömeg kg-ra van szükség. Szisztémás adagolás esetén a dózis 0,5-500 mg hatóanyag/testtömeg kg, előnyö-6HU 201300 Β sen 0,5-50 mg/testtömeg kg, például 5-25 mg/kg. Az adagolás naponta kétszer vagy háromszor történhet. Topikális adagolás esetén, például bőr vagy szem kezelése esetén a megfelelő dózis 0,1 ng-100 pg hatóanyag/kg, előnyösen 0,1 pg/kg.
Orális adagolásnál a légúti simaizom össezhúzódás vagy asztma vagy bronchidis kezelése vagy megelőzése esetén a megfelelő dózis lehet a fent megadott, de előnyösen 1 mg-10 mg hatóanyag/kg, legelőnyösebben a dózis 1-5 mg/testtömeg kg, például 1-2 mg/kg. A tüdőgyógyászati adagolásnál a dózis 2 pg-100 mg, például 20 pg-0,5 mg, különösen 0,1-03 mg/kg.
A hatóanyagot, az (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóval keverhetjük össze. A hatóanyag mennyisége 0,1-99,9 tömeg% lehet, rendszerint az egységdózis 0,1 mg és 1 g közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Topikális adagolásnál a hatóanyag előnyösen 1-2 tömeg%, de a hatóanyag lehet 10 tömeg/tömeg% is. Nazális vagy szájon keresztül történő adagolásnál például a spray, por készítmények 0,1-20 tömeg/tömeg%, például 2 tömeg/tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak.
A humán és állatgyógyászati készítmények egyaránt tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozót a hatóanyag mellett és adott esetben más hatóanyagot is. A hordozóknak olyan értelemben kell elfogadhatóknak lenni, hogy a többi komponenssel összeférhetőnek kell lenniük, és nem szabad károsnak lenni a beteg számára.
A gyógyszerkészítményekhez tartoznak az orális, tüdőn keresztül, a szemen, a végbélen keresztül, parenterálisan (beleértve a szubkután, intravénásán és intramuszkulárisan), intraartikulárisan, topikálisan, orron és szájon keresztül adagolható formák. A gyógyszerkészítményeket egységdózis formájában adagolhatjuk és önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Ezek a módszerek abból állnak, hogy a hatóanyagot összekeverjük a hordozóval; a hordozón egy vagy több segédanyagot értünk. Általában homogén készítményeket állítunk elő, és a hatóanyagot jól elkeverjük a folyékony vagy finomeloszlású szilárd hordozóval vagy mindkettővel és ezután szükség esetén a terméket kívánt formára alakítjuk.
Az orális adagolásra alkalmas gyógyszerformák lehetnek kapszulák, tabletták, cukorkák vagy ostyák, amelyek a hatóanyagot előre meghatározott mennyiségben tartalmazzák, továbbá lehetnek porok vagy granulátumok, oldatok, szuszpenziók, vizes vagy vízmentes folyadékban vagy olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban emuliiók. A hatóanyag lehet pép formájában, továbbá pirula vagy elektuárium formájában.
A tablettát úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot adott esetben egy vagy több segédanyaggal együtt préseljük vagy olvasztjuk. A sajtolt tablettákat préseléssel állítjuk elő megfelelő gépen, a hatóanyagot szabadon folyó formában, például por vagy granula formájában adott esetben kötőanyaggal, csúszást elősegítő anyaggal, inért hígítóval, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel keverhetjük össze. Az olvasztott tablettákat megfelelő gépen olvasztással állíthatjuk elő, a porított hatóanyagot és a megfelelő hordozót inért folyékony hígítóval nedvesítjük.
A rektális adagolásra alkalmas készítmények kúp formájában fordulhatnak elő. Ezek a hatóanyagot és hordozót, például kakaóvajat tartalmazhatják, vagy az adagolás beöntés útján is történhet. A parenterálís adagolásra alkalmas gyógyszerformákhoz tartoznak a steril vizes készítmények, amelyek előnyösen izotoniásak a beteg vérével.
Az intraartikuláris adagolásra alkalmas készítmény lehet a hatóanyag vizes steril készítménye formájában, amely mikrokristályos formájú lehet, például vizes mikrokristályos szuszpenzió formájú. Használhatunk rendszereket, alkalmazhatjuk intraartikuláris és oftalmiás adagolás esetén.
Topikális adagolásra folyékony vagy félfolyékony készítményeket használhatunk, mint például kenetet, oldatot, olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban emulziót, például krémeket, kenőcsöket vagy pépeket, vagy oldatot, vagy szuszpenziót, például cseppeket. Oftalmiás adagolásra például a hatóanyagot vizes szemcsepp, például 0,1%-os oldat formájában használhatjuk. Az orr- vagy szájüregen keresztüli adagolásra használhatunk például porokat vagy spray-készítményeket, például aeroszolt vagy permetezőkészüléket. Ha diszpergáljuk a készítményt, akkor előnyösen 0,1-200 p közötti a részecske nagysága.
Különösen értékes gyógyászati készítmény a légúti simaizom összehúzódás, asztma vagy bronchitis kezelésére vagy megelőzésére a szájüregen keresztül a tüdőbe történő adagolás. A készítmény előnyösen 0,5-7 p, még előnyösebben 1-6 μ átmérőjű részecskéket tartalmaz. A készítményeket rendszerint száraz porok formájában porinhalálós készülékben használjuk fel, így például aeroszol készítményt használunk lezárt tartályban, a porok előnyösen legalább 98 tömeg%-ban, 03 p-nál nagyobb részekékből áll és legalább 95% átmérője kevesebb, mint 7 p. Legkedvezőbb, hogyha legalább 95 tömeg%-a a részecskéknek nagyobb átmérőjű mint 1 p, és legalább 95%-a a részecskéknek 6 p-nál kisebb átmérőjű.
A száraz porok formájában előállított készítményben előnyösen szilárd finomeloszlású porhígító is van, például cukor, és rendszerint zselatinkapszula formájában állíthatjuk elő.
A találmány szerinti spray-készítmények lehetnek orr-spray készítmények vagy pedig oldatcseppeket és szuszpenziócseppeket tartalmazó készítmények. A porspray-készítményekhez a készítmények folyékony felhajtóanyagot tartalmaznak, amelyeknek atmoszférikus nyomáson forráspontjuk 18 °C alatt van. A felhajtóanyag általában a készítmény 50-99,9 tömeg/tömeg%-át teszik ki, míg a hatóanyag 0,1-20 tömeg/tömeg%-át, előnyösen 2 tömeg/tömeg/-át. Az ilyen készítményekben más hordozók is lehetnek, különösen folyékony, nemionos vagy szilárd anionos felületaktív anyagok, vagy szilárd hígítók, amelyeknek részecskenagysága azonos nagyságrendű a hatóanyag részecskenagyságával vagy tartalmazhatják mindkettőt. A felületaktív anyag a készítmény 0,01-20 tömeg/tömeg%-át teszik ki, aránya azonban előnyösen kevesebb, mint 1 tömeg/tömeg%.
-7HU 201300 Β
Az olyan spray készítmények, amelyekben a hatóanyag oldat formájában van jelen, a hatóanyagot felhajtóanyagot és még egy oldószert, valamint előnyösen antioxidáns stabilizálót is tartalmaznak. A második oldószer 5-40 tömeg/tömeg%-át teszi ki a készítménynek, azonban előnyösen kevesebb, mint 20 tömeg/tömeg%-át.
A készítmények lehetnek vizes vagy híg alkoholos oldat, adott esetben steril oldat formájában és alkalmazhatók porlasztóban vagy aeroszol készülékben. Itt egy felgyorsított levegőáramot használunk és ez állítja elő a finom ködőt, amely az oldat apró cseppjeiből áll. Az ilyen készítmények rendszerint ízesítőanyagot, például nátriumszaccharint és illóolajat is tartalmaznak. Tartalmazhatnak még puffért és felületaktív szert is, továbbá tartósítószert, például metil-hidroxi-benzoátot.
Az orron keresztüli adagolásra alkalmas egyéb készítmények durva port is tartalmaznak, amelyeknek 20-500 μ a részecskenagysága és amelynek adagolása úgy történik, hogy orron keresztül kell felszívni, azaz az orrjáraton keresztül gyorsan be kell inhalálni az orr közelében tartott portartályból.
A fent említett komponenseken kívül a találmány szerint előállított készítmények tartalmazhatnak még egy vagy több további komponenst, például hígítót, puffért, ízesítőszert, kötőanyagot, felületakítv anyagot, sűrítőszert, csúszást elősegítőszert, konzerválószert, például metil-hidroxi-benzoátot, beleértve az antioxidánsokat, emulgeálószert stb. Az egyéb gyógyászati hatóanyagok lehetnek egy vagy több következő hatóanyagok: antibiotikumok, például antibakteriális szerek, gombaellenes és vírusellenes szerek, antihisztaminok, különösen perifériásán ható antihisztaminok, azonban, ha más hatóanyag is van jelen, akkor a találmány egy további aspektusa szerint az (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sója és más szerek nem szükségszerűen ugyanúgy vannak jelen a gyógyszerkészítményben, mint ahogy fent megadtuk, hanem adott esetben elhagyható a gyógyászatiig elfogadható hordozó.
Asztmaellenes alkalmazásra különösen előnyös az antihisztaminokkal történő kombináció. Ilyen antihisztamint választhatunk például a 0 859 959 A és a 0 117 302 A számú európai szabadalmi leírásokban leírt vegyületek közül. Az ilyen antihisztamin mennyisége és dózistartománya a két európai leírásban megadott. Különösen előnyös antihisztamin a (E)-3-/6-(3-pirrolidin)-l-(4-tolil)-prop-lEenil-(2-piridiJ)-prop-lE-enil-(2-pindil)/-propion sav. Egy másik előnyös antihisztamin a (E)-l-(4metil-fenil)-l-(2-piridil)-3-pÍrrolidin-prop-l-én, úgy is ismert mint triprolidin.
Az (I) általános képletű vegyűleteket következő módszerrel állíthatjuk elő:
a) Q helyén nem ciklusos fent megadott csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, ahol Rl jelentése hidrogénatom, előállítására egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R6 és R7 közül az egyik jelentése egy COR2 általános képletű csoport, és a másik jelentése Ar-(L-Ar’)q(X)k-(Y)P általános képletű csoport, ahol a szusztituensek jelentése a fenti, és R8 jelentése kilépő csoport, és így a megfelelő hidroxámsavat vagy származékát kapjuk, vagy
Q helyén nem ciklusos (I) általánös képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, ahol n = 1 és m = Q, egy Ar-(L-Ar’)q-(X)k-(Y)p-COR8 általános képletű vegyület - ahol R® jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom és a többi szubsztituens jelentése a fenti - egy HONH-R2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R2 jelentése a fenti, vagy
b) az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése a megadott olyan nem-ciklusos csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, előállítására egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R9 jelentése
Ar-(L-Ar’)q-(X)k-(Y)P-csoport, és Z1 jelentése hidrogénatom vagy megfelelő védőcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a fenti megfelelő acilezőszerrel reagáltatunk és abban az esetben, ha Z1 jelentése védőcsoport, a védőcsoportot eltávolít20 juk, vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aihol Q jelentése olyan fent megadott nem-ciklusos csoport, ahol m = 1 esetén az R2 helyén 1-4 szénatomos alkil-amino-, illetve anilinocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, egy megfelelő izocianáttal reagáltatunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a Q jelentése l-hidroxi-l,3-dihidroÍmi30 dazol-2-on-il-csoport, olyan (VI) általános képletű vegyűleteket ciklizálunk, ahol R71 jelentése nitrogénatom, R12 jelentése -CO-NH-OH képletű csoport és R10 jelentése az utolsó szénatomján kilépő csoporttal helyettesített etiléncsoport, előnyösen 35 CH2-CH(OEt)2 csoport, vagy ahol Q jelentése egy (2) általános képletű csoport, ahol Z jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, olyan (VI) általános képletű vegyűleteket ciklizálunk, ahol Ru jelentése -CH- képletű csoport,
R12 jelentése -NH-OH képletű csoport, és R10 jelentése -CH2)S-CO-X’ általános képletű csoport, ahol s értéke 1, 2 vagy 3 és X’ jelentése kilépő csoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy a Q helyén N-hidroxi-5,6-dihÍdro-l,4-tiazin-3on-6-il-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R11 jelentése -CH
7Έ10 jelentése -S-CH2-CO-X” általános képletű csoport, ahol X” jelentése kilépő csoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport és R12 jelentése -CH2-NH-OH képletű csoport, ciklizálunk, majd kívánt esetben ha az így kapott olyan (I) általános képletű vegyűleteket, ahol Q jelentése olyan fent megadott nem-ciklusos csoport, ahol n = 0, n = 1 és R1 jelentése hidrogénatom, akkor R1 helyén COR3 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk.
Az a) eljárásnál a (II) általános képletű vegyüle60 tét sója formájában és a (III) általános képletű vegyületet például megfelelő vegyes anhidrid vagy aktivált sav, például savhalogenid, például klorid formájában alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen megfelelő oldószerben végezzük, és hogyha a (II) általános képletű vegyületet só formájában hasz-8HU 201300 Β náljuk, akkor a reakciót bázis, például megfelelő amin jelenlétében végezzük, hogy in situ felszabadítsuk a szabad hidroxilamin-vegyületet.
A b) eljárásnál, ha a Z1 jelentése a (V) általános képletű vegyületben védócsoport, akkor ez lehet acetil-, benzi]-, Ο-benzU-, tritil-, tetrahidropiranil-, O-tetrahidropiranil-, O-terc-butil- vagy benzoecsoportot. A védőcsoportot savas vagy bázisos kezeléssel vagy hidrogénezéssel önmagában ismert módon eltávolíthatjuk. Általában a megfelelő védőcsoportot és eltávolításuk leírását a megtalálhatjuk: T. W. Greene, Protection Groups in Organic Synthsis, Wiley, New York (1981) című irodalomban. Példaképpen az ilyen védőcsoport eltávolítására megemlíthetjük az O-benzil-csoport eltávolítását hidrogenolizissel 5%-os palládium/csontszén katalizátoron szobahőmérsékleten vagy az Otetrahidropiranil-csoport eltávolítását pidiniumparatoluol-szulfát segítségével refluxáltatott metanolban.
Hogyha a b) eljárással állítunk elő (I) általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése nem-ciklusos fent definiált csoport, ahol n jelentése 0 és m jelentése 1, R2 jelentése aminocsoport vagy monoaminszármazék és Z1 jelentése védőcsoport, acilezőszerként (VII) általános képletű izocianátot használhatunk, ahol Q1 jelentése R2 csoport-NH rész lesz és a reakciót megfelelő oldószerben, például toluolban adott esetben szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
Ha b) eljárással állítunk elő egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben Q jelentése a fent megadott nem-ciklusos csoport és R2 mást jelent, mint az előző bekezdésben, (függgetlenül attól, hogy Z jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport) acilezőszerként, például megfelelő vegyes anhidridet vagy aktivált savat, például savhalogenidet, például kloridot használhatunk.
Ha c) eljárással állítunk elő egy (I) általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése (2) általános képletű csoport, ahol Z jelentése a fenti, R10 és R12 közül az egyik csoport végződése -CO2Q2 általános képletű csoport lehet, ahol Q2 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, például fenilcsoport, vagy megfelelő reakcióképes csoport, például -C(OQ3)2, ahol Q3 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, például benzil- vagy valamelyik a Zagyéi kapcsolatban definiált csoport, és a másik végződése -NO2 vagy -NHOH csoport. Általában a reakciót megfelelő oldószerben, például toluolban, savkatalizátor, például paratoluol-szulfonsav jelenlétében végezhetjük szükség esetén magasabb hőmérsékleten. Ha R10 és R12közül az egyik végződése -NHOH csoport, akkor a reakciót megfelelő redukciós feltételek mellett végezhetjük, például cinkport és vizes ammóniumklorid vagy alumíniumamalgán jelenlétében.
Ha a c) eljárással állítunk elő egy olyan (1) általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése 1-hidroxi-l,3-dihidro-imidazol-2-on, a (VI) általános képletű vegyület (VIII) általános képletű lehet, ahol Ar, Ar’, L, X, Y, q, k és p jelentése a fenti, és a ciklizálást úgy kezdhetjük, hogy eltávolítjuk a megfelelő reagenssel, például a trifluor-ecetsawal az acetálcsoportot.
A kívánt esetben végrehajtott lépést R3 helyén -N(R4)R5 csoportot tartalmazó vegyület előállítására úgy végezzük, hogy a (I) általános képletű vegyületet megfelelő izocianáttal reagáltatjuk oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy toluolban, adott esetben karboálcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására végezzük akkor az (I) általános képletű vegyületet acilezószerrel, például vegyes anhidriddel vagy aktivált savval, például savhalogeniddel vagy kloriddal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen oldószerben, például metilénkloridban vagy tetrahidrofuránban végezzük O-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten.
A találmány további részleteit az alábbi példákban szemléltetjük.
1. példa
3’-fenoxi-N-metil-cinnamohidroxámsav előállítása
2,6 ml klórhangyasav-metilésztert hozzácsepegtetünk 8 g m-fenoxi-fahéjsav és 18,5 g trietilamin 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on. Hozzáadjuk 5,6 g N-metil-hidroxilamin-hidroklorid 5 ml vízzel készített oldatát és az elegyet 2 óra hosszat keverjük. Etilacetáttal izolálva kb. 4,3 g 3-fenoxi-N-metil-cinnamohidroxámsavat kapunk, amely 124-125 °C-on olvad. (Etilacetát és 60-80 ’C-on forró könnyű petróleum elegyéből átkristályosítva.)
A m-fenoxi-fahéjsavat, amelyet kiindulási anyagként használunk, m-fenoxi-benzaldehid malonsawal piperidin és piridin jelenlétében történő kondenzálásával állítjuk elő.
2. példa
2- (2-fluor-bifenil-4-il)-N-metil-propán-hidrox ámsav előállítása
1,75 g savból, kb. 1 ml oxalilkloridból, toluolból és 3 csepp Ν,Ν-dimetilformamidból előállított 2(2-fluor-bifenil-4-il)-propionsav-kloridot feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban és 5-10 perc alatt hozzáadjuk kb. 2 g N-metil-hidroxilamin-hidroklorid 5 ml trietilamint tartalmazó 5 ml vízzel készített oldatához 0 ’C-on. Az oldószert lepároljuk, a semleges anyagot etilacetáttal izoláljuk. Éter és 40-60 ’C-on forró könnyű petróleum elegyéből átkristályosítva 1,25 g 2-(2-fluor-bifeml-4-il)-N-metil-propán-hidroxámsavat kapunk, amely 125-126 ’C-on olvad.
3- 24. példa
A következő vegyületeket általában az 1., illetve
2. példa analógiájára állítottuk elő:
3) 4-(4-bifenilil)-N-metil-4-oxo-bután-hidroxámsav, Op.: 159-162 ’C.
4) N-metil-3-(l-naftil)-propán-hidroxámsav, Op.: 153-155 ’C.
5) N-metil-4’-metÍl-cinnamo-hidroxámsav. Op.: 140-142’C.
6) -2’-benzil-oxi-N-metil-cinnamo-hidroxámsav. Op.: 99-100 ’C.
-9HU 201300 Β
7) N-metil-3-triflurometil-cinnamo-hidroxámsav. Op.: 122-123’C.
8) N-metil-2-/5-metil-2-(4-metil-fenil-karbamoil)-fenoxi/-acetohidroxámsav. Op.: 191-192 ’C.
9) 2-(3-benzoil-fenil)-N-metil-propánhidroxámsav. Op.: 121-122 ’C.
10) 4-(4-bifenilil-oxi-metil)-N-metil-benzo-hidroxámsav. Op.: 104-105 ’C.
11) N-metil-4-(3-propoxi-benzoil)-benzo-hidroxámsav. Op.: 107-108 ’C.
12) 4’-benzil-oxi-N-metil-cÍnnamo-hidroxámsav. Op.: 181-182’C.
13) N-metil-3-fenoxi-benzo-hidroxámsav. Op.: 71-72’C.
14) N-metil-4-fenoxí-benzo-hidroxámsav. Op.: 92-93’C.
16) N-metil-3-(3-propoxi-benzoil)-benzohidroxámsav. Op.: 75-76 ’C.
17) N-(ciklohexil)-2-(4-/2-metil-propÍl/-fenil)propán-hidroxámsav. Op.: 133-135 ’C.
18) 3-(4-bifenilil)-N-metil-propán-hidroxámsav. Op.: 198-199 ’C (előmelegített).
19) N-metil-3-(2-naftil)-propén-hidroxámsav. Op.: 150-151 ’C.
20) 2-(2-fiuor-bífenil-4-il)-N-ciklohexil-propánhidroxámsav. Op.: 195-196 ’C.
21) 2-(2-fluor-bifenil-4-il)-N-terc-butil-propánhidroxámsav. Op.: 180-181 ’C.
22) N-(l,l-dimetil-etil)-3-fenoxi-ciannmo-hÍdroxámsav. Op.: 108-109 ’C.
23) 2-(4-bifenilil-oxi)-N-metÍl-propán-hidroxámsav. Op.: 166-167 °C.
24) N-/3-(4-benzil-oxi-fenil)-prop-2-eniU-acetohidroxámsav. Op.: 148-149 ’C.
(Ezt a vegyületet N-[3-(4-benziloxi-fenil)-prop2-enilj-hidroxámsav és acetil-klorid reakciójával is előállíthatjuk.)
25. példa
4-(bifenil-4-il-oxi)-N-metil-but-2-én-hidroxám sav.
26. példa
3-(3-fluor-4-fenoxi-fenil)-N-metil-prop-2-én-h idroxámsav. Op.: 150-152 ’C.
27. példa
N-(4-benzil-oxi-benzil)-acetohidroxámsav előállítása
21,3 g nátrium-ciáno-bórhidridet részletekben hozzáadunk 51 g 4-benziloxi-benzaldehidoxim 250 ml ecetsawal készített oldatához hűtés közben 50 ’C körüli hőmérsékleten. Miután a redukció befejeződött 22,5 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá egyrészletben és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután vízbe öntjük és a semleges terméket etilacetáttal izoláljuk. A maradékot 2 g káliumkarbonát 400 ml metanolos oldatával kezeljük, hogy az O-acetilanyagot elhidrolizáljuk, majd az oldószert lepároljuk. 400 ml 20%-os citromsavat adunk hozzá, majd etilacetáttal izoláljuk és ilymódon 32 g N-(4-benzil-oxi-benzil)-acetohidroxámsavat kapunk, amely 119-120 ’C-on olvad (etilacetátból és 60-80 ’C-on forró könnyű petróleumból átkrisályo10 sítva).
28. példa
N-/4-(2-piridii-oxi)-benzil/-acetohidroxámsav előállítása
4,74 g 2-brómpiridint adunk 1,58 g 50%-os nátriumhidridből és 3,56 g fenolból 4-metilfenol-nátriumsó dímetilszulfoxidos oldatához és az elegyet 20 óra hosszat 150 ’C-on keverjük. Víz adagolása után a nemfenolos anyagot éterrel izoláljuk és így 4,81 g píridilojd vegyületet kapunk. Tisztítás nélkül 4,74 g piridiloxi vegyületet 125 ml széntetrakloridban melegítünk visszafolyató hűtó alatt 5,02 g N-brómszukclnimiddel és 50 mg azobisz-izobutironitril iniciátorral együtt. Egy óra múlva (15 és 30 perc múlva újabb iniciátort adtunk hozzá) a leszűrt oldattot vákuumban bepároljuk. 6,76 g nyersterméket azonnal összekeverünk 8,99 g O-(tetrahldropirán-2-il)hidroxüaminnal 65 ml Ν,Ν-dimetilformamidban és az elegyet 65 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Vizet adunk hozzá, majd éterrel izolálva a védett hidroxilamint viszkózus olaj formájában kapjuk. 3,84 g nyers védett hidroxilamint 30 ml metíléndikloridban 1,44 g ecetsavanhidriddel acetilezünk 2 óra hosszat szobahőmérsékleten. Az oldószer lepárlása és a nem savas anyag éterrel történő izolálása után O-védett hidroxámsavat kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítunk és etilacetát és 60-80 ’C-on forró könnyű petróleummal eluálva 2,61 g terméket kapunk.
2,6 g O-tetrahidropiranil-hidroxámsavat és 191 mg piridinium-paratoluolszulfomátot 25 ml metanolban melegítünk visszafolyató hűtő alatt 9 óra hosszat, majd vákuumban bepároljuk. Etilacetáttal izolálva 1,42 g N-/4-(2-piridil-oxi)-benzil/-acetohidroxámsavat kapunk, amely etilacetát és 60-80 ’C-on forró könnyű petróleumból átkristályosítva 97-99 ’C-on olvad.
29-69. példák
A következő vegyületeket a 27- és 28. példában leírt módon állítjuk elő:
29) N-/2-(2-naftil-oxi)-etiI/-benzo-hídroxámsav. Op.: 163-165’C.
30) N-/2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-oxi)-etil/acetohidroxámsav. Op.: 73-74 ’C.
31) N-/l-(4-bifenilil)-etil/-acetohidroxámsav. Op.: 143-153 ’C, bizonytalan.
32) N-/l-(4-benzil-oxi-2-hidroxi-fenil)-etil/-acetohidroxámsav. Op.: 149-150 ’C.
33) N-(2-benziI-oxi-benzíl)-acetohidroxámsav. Olaj. M+ = 271,1208.
34) N-(3-benzil-oxi-benzil)-acetohidroxámsav. Op.: 95-98 ’C.
35) N-(3-fenoxi-benzil)-acetohidroxámsav. Op.: 81-82’C.
36) N-(4-bifenilil-metil)-acetohidroxámsav. Op.: 152-155 ’C.
37) N-/4-(l-naftil-metoxi)-benzil/-acetohidroxámsav. Op.: 127-130 ’C.
38) N-/4-(2-naftil-metoxi)-benzil/-acetohidroxámsav. Op.: 161-164 ’C.
39) N-(4-fenoxi-benzil)-acetohidroxámsav. Op.: 116-119 ’C.
-10HU 201300 Β
40) N-(4-benzil-oxi-benzil)-pivalohidroxámsav. Op.: 143-144’C.
41) 2-(2-fluor-4-bifenilil)-N-izopropil-propánhidroxámsav. Op.: 151-152 ’C.
42) N-(4-benzil-oxÍ-benzil)-2-metil-propán-hidroxámsav. Op.: 113-115 ’C.
43) N-(4-fenil-karbamoil-benzil)-acetohidroxámsav. Op.: 194-196 ’C.
44) N-/(2’,4’-difluor-4-bifenilil)-metil/-acetohidroxámsav.Óp.: 134-135 ’C.
49) N-(/5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil/-metil)-acetohidroxámsav. Op.: 79-81 ’C.
50) N-/2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-oxi)-etil/pivalohidroxámsav. Op.: 85-87 ’C.
51) N-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-allil)-acetohidroxámsav. Lágyul 95 ’C-on, olvad 106-107 ’Con.
52) N-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-allil)-pÍvalohidroxámsav. Op.: 144-145 ’C.
53) N-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-metil)-pivalohídroxámsav. Op.: 103-105 ’C.
54) N-/l-(2’,4’-difluor-4-bifenilil)-etil/-acetohidroxámsav. Op.: 122-123 ’C.
55) N-(4-izobutil-benzil)-acetohidroxámsav. Op.: 89-90’C.
56) N-/l-(4-bifenil)-etil/-pivalohidroxámsav. Op.: 170-171 ’C.
57) N-/(4-bifenilil)-metil/-pivalohidroxámsav. Op.: 164-165’C.
58) N-(3-fenoxí-cinnamÍl)-acetohidroxámsav. Op.: olaj, kristályosítás után op.: 84-85 ’C.
59) N-/2-(4-bifenilil-oxi)-etity-acetohidroxámsav. Op.: 125-127’C.
60) N-/3-(4-benzil-oxi-fenil)-prop-2-enil/-acetohidroxámsav. Op.: 148-149 ’C.
61) N-/4-(2,4-difluor-fenoxi-metil)-benzil/-acetohidroxámsav. Op.: 112-113 ’C.
62) N-/4-(2-piridil-oxi)-benzil/-acetohidroxámsav. Op.: 97-99 ’C.
63) N-(5’-fenoxi-metil-2-tienil-metil)-acetohidroxámsav. Op.: 103-104 ’C.
64) 3-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-N-metil-prop-2én-hidroxámsav. Op.: 150-152 ’C.
65) N-(6-fenoxi-2-piridil-mctil)-acctohidroxámsav. Olaj. A vegyület IR spektrumát az 1. ábra mutatja.
66) N-/3-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/acetohidroxámsav. Op.: 115-117 ’C.
67) N-/3-(2-piridil-oxi)-benzil/-acetohidroxámsav.
68. példa
5-/2-(4-bifenilil)-etil/-l-hidroxi-2-pirrolidinon előállítása
1,48 g metil-4-[2-(4-bifenilil)-etil]-4-oxobutanoát 40 ml etanollal készített oldatát 0,348 g hidroxilamin-hidrokloriddal és 0,41 g nátriumacetáttal keverjük 16 óra hosszat szobahőmérsékleten. Vizes hígítás hatására 1,368 g oxim válik ki, amelyet tisztítás nélkül feloldunk 15 ml ecetsavban és nitrogénáramban 0,41 g nátrium-ciano-bórhidriddel kezeljük. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd nemsavas anyagot etilacetáttal izoláljuk. A kapott nyers hidroxilamint 25 ml toluolban, amely 80 mg paratoluol-szulfonsav katalizá20 tort tartalmaz, 1,25 óra hosszat melegítjük 100 ’Con és így kicsapjuk a 0,875 g mennyiségű 5-/2-(4-bifenilil)-etil/-l-hidroxi-2-pirrolidinont, amely metanolból történő átkrístályósítás után 192-194 ’C-on olvad. A példa szerinti reakciósorozatot az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
69-73. példa
A következő vegyületeket állítjuk elő a 68. példában lírt módszerrel:
69) l-hidroxi-5-/2-(2-naftil)-etil/-pirrolidon-2on. Op.: 163-164’C.
70) 5-(4-bifenilil)-l-hidroxi-2-pirrolidon. 195 ’C-on bomlik előmelegített készülékben.
71) l-hidroxi-5-(2-fenil-etil)-2-pirrolidon. Op.: 120-1220 ’C.
72) l-hidroxi-5-(3-fenil-propil)-2-pirrolidon. Op.: 63-65’C.
73) 5-/2-(4-benzil-oxi-fenil)-etil/-l-hidroxi-2pirrolidon. Op.: 155-157 ’C.
74. példa
5,6-dihidro-4-hidroxi-5-(l-naftil)-l,4-tiazin-3( 2H,4H)-on előállítása
2,3 g merkapto-metilacetát 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 4,32 g l-(naftil)-2-nitro-etén és 0,219 ml trietilamin 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékelten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 120 ml telített vizes ammóniumklorid-oldatban és 95%-os etanolban feloldjuk. így homogén oldatot kapunk, amelyet 2,62 g porított cink adagolása közben keverünk. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. Etilacetáttal izolálva 2,09 g 5,6-dihidro-hidroxi-5-(l-naftil)-l,4-tiazin-3(2H,4H)-ont kapunk, amely etilacetátból átkristályosítva 155157 ’C-on olvad. A reakció-sorozatot a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be.
75-78. példa
A következő vegyületeket a 74. példában leírt módon állítjuk elő:
75) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-fenil-l,4-tiazin3(2H,4H)-on. Op.: 159-160 ’C.
76) 6-(4-bifenilil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-l,4-tÍazin-3(2H,4H)-on. Op.: 198-201 ’C.
77) 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-(2-naftil)-l,4-tiazin3(2H,4H)-on. Op.: 184-186 ’C.
6-(4-benzil-oxi-fenil)-5,6-dihidro-4-hidroxi-l,4 -tiazin-3(2H,4H)-on. Op.: 179-181 ’C.
79. példa l-hidroxi-l-/2-(2-naftÍl-oxi)-etil/-3-fenil-karba mid előállítása
9,85 g 2-naftil-oxi-acetaldehid-hidrát, 5,94 g benzil-oxi-amin és 100 ml etanol elegyét egész éjjel keverjük nitrogénáramban, és így 11,21 g védett oxim csapódik ki, amely 68-79,5 ’C-on olvad. 10,1 g oxim 100 ml ecetsavval készített oldatát nátriumciáno-bórhidriddel redukáljuk, majd az izolált )benzil-hidroxilamint hígítás nélkül 1 ekvivalens fenolizocianát toluolos oldatával kezeljük 4 óra hosszat 110 ’C-on. A termék 75-77 ’C-on olvad szilikagél oszlopon történő kromatografálás, meti11
-11HU 201300 Β
22 lénkloridos eluálás és SVM-ből történő kristályosítás után. Az O-benzil-hidroxikarbamidot 5%-os palládium/csontszén katalizátor felett etanolban hidrogénezzük, amely utóbbi néhány csepp ecetsavat is tartalmaz és így l-hidroxi-l-/2-(2-naf- 5 til-oxi)-etil/-3-fenil-karbamidot kapunk, amely etanolból átkristályosítva 165-167 ’C-on olvad.
80. példa
N-(4-benzil-oxi-benzil)-N-hidroxi-N’-metil-kar 10 bamid előállítása
1,94 g nátrium-ciáno-bórhidridet adunk 3,5 g
4-benzil-oxi-benzaldoxim 30 ml ecetsawal készített oldatához nitrogénáramban és az elegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepá- 15 roljuk, a 4 g terméket éterrel izoláljuk. 0,88 g metilizocianátot csepegtetünk 10 ml éterben a nyers hidroxilaimn 100 ml toluollal készített oldatához 0 ’C-on és az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, és ezután 2,2 g N-(benzil-oxi-benzil)- 20 N-hidroxi-N-metilkarbamid válik ki, amely metilacetát és 60-80 ’C-on forró könnyű petróleum elegyéből átkristályosítva 152-154 ’C-on olvad. A reakciósorozatot a 3. reakcióvázlat szemlélteti.
81-87. példák
A következő vegyületeket állítjuk elő a 79. és 80. példákban leírt módon:
81) N-/3-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/N-hidroxi-N’-metilkarbamid. Op.: 134-136 ’C. 30
82) N-/3-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/N-hidroxi-N’-terc-butil-karbamid.
83) N-/3-(4-fluor-3-fenoxi-fenil)-prop-2-enil/N-hidroxi-N’-fenilkarbamid.
84) N-(bifenil-4-il-metil)-N-hidroxi-N’-mctil- 35 karbamid. Op.: 180-181 ’C.
85) N-(bifenil-4-il-metil)-N-hidroxi-N’-terc-butilkarbamid.
86) N-(bifenil-4-il-metil)-N-hidroxi-N’-fenilkarbamid. 40
87) N-hidroxi-N’-metil-N-(3-/2-piridil-oxi/-benzil)-karbamid.
88. példa
3-(4-benzil-oxi-benzil)-l,3-dihÍdro-l-hidroxi-i 45 midazol-2-on előállítása
9,1 g 4-benzil-oxi-benzaldehid, 6,9 g amino-acetaldehid-dietil-acetál és 0,5 g paratoluol-szulfonsav 250 ml toluollal készített elegyét Dean-Stark kondenzátoron keresztül visszafolyató hűtő alatt mele- 50 gítünk, amíg kb. 1 ml vizet gyűjtünk össze. Az oldószert feloldjuk. 3,15 g nátrium-ciáno-bórhidridet adagolunk részletekben nitrogénáramban hozzá, és az elegyet addig keverjük, amíg a reakció be nem fejeződik. 55
Az oldószert vákuumban bepároljuk és az amint etilacetáttal megszabadítjuk a savas anyagtól. 14,15 g nyers amin 14 ml trietilaminnal és 40 ml toluollal készített elegyéhez 12% foszgént adunk 250 ml toluolos oldatban -40 ’C-on és az elegyet szobahő- 60 mérsékletre melegítjük 1 óra alatt. Az oldószert lepároljuk és az éterben oldódó anyagot feloldjuk 150 ml tetrahidrofuránban és 25 ml trietilaminnal, g hidroxilamin-hidrokloriddal és 25 ml vízzel kezeljük. Az elegyet 1 óra hosszat keverj ük és váku- 65 umban bepároljuk.
A nyers hidroxilkarbamidot etilacetáttal izoláljuk, majd 18 g-ot feloldunk 50 ml kloroformban és 25 ml trifluorecetsawal és 25 ml vízzel kezeljük. 1 óra múlva a kivált szilárdanyagot elkülönítjük és etanol és Ν,Ν-dimetilformamid elegyéból átkristályosítjuk, így 3-(4-benzil-oxi-benzil)-l,3-dihÍdro-lhidroxi-imidazol-2-ont kapunk 6 g mennyiségben, amely olvadás nélkül megsötétedik 175 ’C-nál magasabb hőmérsékleten. A reakciósorozatot a 4. reakcióvázlaton mutatjuk be.
89-91. példák
A következő vegyületeket állítjuk elő a 88. példában leírt módon:
89) l,3-dihidro-l-hidroxi-3-(4-fenil-benzil)-imidazol-2-on. 180 ’C-on meglágyul és fokozatosan bomlik 220 ’C-ig.
90) l-hidroxi-3-(3-fenoxi-benzÍl)-l,3-dihidroimidazol-2-on.
91) l-hidroxi-3-(6-fenoxi-2-pirÍdil-metil)-l,3-dihidro-imidazol-2-on.
92. példa
N-(4-benzil-oxi-benzil)-)-(metil-karbamoil)-a cetohidroxámsav előállítása
1.35 g N-(4-benzil-oxi-benzil)-acetohidroxámsav, 0,65 g metilizocianát és 1 csepp 1,8-diazabiciklo-(5.4.0)-undec-7-én katalizátor 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét 3 óra hosszat keverjük, majd éjjel állni hagyjuk és így 1,35 g N-(4-benziloxi-benzil)-0-metil-karbamoil-acetohidroxámsav at kapunk, amely etilacetát és 60-80 ’C-on forró könnyű petróleum elegyéból történő átkristályosítás után 101-102 ’C-on olvad.
93-95. példák
A 92. példában leírt módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
93) N-/2-(2-naftil-tio)-etil/-N-(fenil-karbamoiloxi)-acetmid. Op.: 96-98 ’C.
94) N-/4-(benzil-oxi-benzil)-O-(metil-karbamoil)-pivalohidroxámsav. Op.: 135-136 ’C.
95) N-(4-benzil-oxi-benzil)-O-(2,2-dimetiletil)-karbamoil-acetohidroxámsav. Op.: 82-83 °C.
96. példa
N-(4-benzil-oxi-benzil)-N-(terc-butil-karbonil -oxi)-acetamid előállítása
1.36 ml pivaloilkloridot hozzácsepegtetünk 2,71 g N-(4-benzil-oxi-benzil)-acetohidroxámsav és 1,7 ml trietilamin 15 ml metilénkloriddal és 100 ml dimetilamino-piridinne, készített oldatához. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd a semleges anyagot éterrel izoláljuk. Termékként N-(4-benzil-oxi-benzil)-N-(terc-butilkarbonil-oxi)-acetamidot kapunk színtelen olaj formájában, amelyből kristályosítás után 44-45 ’C-on olvadó terméket kapunk.
97. példa
A102-105 ’C-on olvadó 3-/N-(4-benziI-oxi-benzil)-acetamid-oxí-karbonil/-propánsavat azonos módon állítjuk elő, mint ahogy 96. példához leírtuk.
-12HU 201300 Β
GyógyszerfcérzftményeÁ:
A következő példákban a hatóanyag bármelyik (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sója lehet, így például a 27. példa szerinti vegyület.
A példa Tabletta tablettában
Hatóanyag 5,0 mg
Laktóz 82,0 mg
Keményítő 10,0 mg
Povidon 2,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg.
A hatóanyagot, a laktózt és a keményítőt összekeverjük, a porokat granuláljuk és povidon tisztított vízzel készített oldatát használjuk. Megszárítjuk a granulátumot, hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és tablettákká préseljük; 100 mg/tabletta.
B példa Kenőcs
Hatóanyag 1,0 g
Lágy paraffin 100,0 g-ig.
A hatóanyagot kis térfogatú közegben diszpergáljuk, fokozatosan az anyagot tömeggé alakítjuk és így sima homogén terméket kapunk. Összenyomható fémtubusokba töltjük.
C példa
Helyi alkalmazásra szolgáló krém
Hatóanyag 1,0 g
Polawax GP 200 20,0 g
Vízmentes lanolin 2,0 g
Fehér méhviasz 2,5 g
Metil-hidroxi-benzoát 0,1 g
Desztillált víz 100,0 g-ig.
A Polawax-ot, a mégviaszt és a lanolint együtt melegítjük 60 °C-ra, hozzáadjuk a metil-hidroxibenzoát oldatát és nagysebességű keverés közben homogenizáljuk. A hőmérsékeltet hagyjuk 50 °C-ra süllyedni, hozzáadjuk és diszpergáljuk a hatóanyagot, majd kissebességű keverés közben hagyjuk lehűlni.
D példa
Helyi alkalmazásra szolgáló lotion
Hatóanyag 1,0 g
Szorbitán-moDolaurát 0,6 g
Poliszorbát 20 0,6 g
Cetosztearil alkohol 1,2 g
Glicerin 6,0 g
Metil-hidroxi-benzoát 0,2 g
Tisztított víz 100.000 ml-ig.
A metil-hidroxi-benzoátot és a glicerint 70 ml vízben oldjuk 75 °C-on. A szorbitán-monolaurátot, a poliszorbát 20-at, a cetosztearil alkoholt 75 °C-on együtt megolvasztjuk és a vizes oldathoz adjuk. A kapott emulziót homogenizáljuk, folyamatos keverés közben hagyjuk lehűlni és a hatóanyagot szuszpenzió formájában adjuk a maradék vízhez. A egészet addig keverjük, amíg homogén nem lesz.
E példa Szemcseppek
Hatóanyag 0,5 g
Metil-hidroxi-benzoát 0,01 g
Propil-hidroxi-benzoát 0,04 g
Tisztított víz B.P. 100.000 ml-ig.
A metil- és propilhidroxi-benzoátot feloldjuk 70 ml tisztított vízben 75 ’C-on és a kapott oldatot ezután hagyjuk lehűlni. A hatóanyagot adjuk hozzá és az oldatot tisztított vízzel 100 ml-re töltjük. Az oldatot hűléssel 0,22 μ, pórusméretű membránszúrón keresztül sterilizáljuk és aszeptikusán csomagoljuk megfelelő steril tartókba.
F példa Injekciós oldat
Hatóanyag 10 mg
Injekciós anyag B.P. 1 ml-ig.
A hatóanyagot feloldjuk az injekciós víz felében, majd feltöltjük az egész térfogatra és szűréssel sterilizáljuk. A kapott oldatot aszeptikus körülmények között töltjük az ampullákba.
Tüdőgyógyászati készítmény
Az alábbi G és H készítményekben a hatóanyag bármilyen (I) általános képletű vegyülete vagy fiziológiailag elfogadható sója lehet. Például az 1. példa szerinti vegyület.
G példa
Inhalálás céljára szolgáló porkapszulák
Hatóanyag (0,5-5 pm por) 4 mg
Laktóz (30-90 μ,ιη por) 46 mg
A porokat homogenizáljuk és megfelelő méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük. Kapszulánként 50 mg elegyet töltünk be.
H példa
Inhalálós aeroszol
Hatóanyag (0,5-7 μΐη por) 200 mg
Szorbitán trioleát 100 mg
Szaccharin nátrium (0,5-7 g.m por) 5 mg
Metanol 2 mg
Triklór-fiuormetán 4,2 g
Diklór-difluormetán 10 ml-ig.
A szorbitán trioleátot és a metanolt feloldjuk a triklór-fluormetánban. A nátrium-szaccharint és a hatóanyagot az elegyben diszpergáljuk, amelyet ezután megfelelő aeroszolos palackba helyezünk, és a diklór-fluormetánt a szeleprendszeren keresztül beinjektáljuk. Ez a készítmény 2 mg hatóanyagot
-13HU 201300 Β tartalmaz 100 μΐ dózisként.
5-lipoxigénáz (LO) és a ciklooxigenáz (CO) in vitro gátlása
Normális aszpirin-mentes Önkéntesek vérét centrifugáljuk, hogy elválasszuk a leukocitákat a vörösvérsejtektől és a trombocitáktól. A leukocitákat homogenizáljuk, hozzáadunk 5 p.mól arachidonsavat, majd 37 °C-on 5 percig inkubáljuk. A reakciót forrással állítjuk meg. Rádioimmun vizsgálatot végeztünk leukotrién B<t-re (LO termék) és tromboxán B4-re (CO termék). Az eredményeket IC50 gmól hatásban számítottuk ki minden enzimre és az alábbiakban adjuk meg:
Vegyület Hatás (μΐηόΐ) példaszám CO LO

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol k, p és q egymástól függetlenül 0 vagy 1, feltéve, ha k = 1, akkor p = 1;
    Árjelentése (i) naftil-, tetrahidronaftil- vagy piridilcsoport, vagy (ii) adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport; egymástól függetlenül fenilcsoport, halogén-fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluormetilcsoport vagy halogénatom;
    L jelentése -O- -CH2O-, OCH2-, NHCO- vagy -CO- csoport és
    Ar’ jelentése fenilén-, tienilén- vagy piridiléncsoport, ahol a feniléncsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal helyettesítve lehet;
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy karbonilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy legalább egy atom választja el a karbonilcsoportot a Q-ban lévő bármelyik karbonilcsoporttól, ahol Q jelentése az alábbiakban megadott; Y jelentése 1-4 szénatomos alkilén- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport;
    Q jelentése nem ciklusos csoport, amelyet az (i) általános képlettel jellemezhetünk, ahol m és n közül az egyik 0 és a másik 1, és ha n = 1, és m = 0, R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy han = Oésm = 1, akkor R1 lehet hidrogénatom, -COR3, ahol •s ’ *
    R jelentése karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 lehet további 1-4 szénatomos alkil-karbamoil-csoport vagy fenil-karbamoil-csoport, és
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkilamino-, anilino-, vagy fenilcsoport, vagy
    Q jelentése l-hidroxi-l,3-dihidro-imidazol-2-on vagy (2) általános képletű csoport, ahol
    Z jelentése 2-4 szénatomos alkilénlánc, vagy Q lehet 5,6-dihidro-N-hidroxi-l,4-tlazÍn-3-on-6-il csoport azzal a megkötéssel, hogy ha q jelentése 0, k jelentése 0 vagy 1, és p jelentése 1, Ar jelentése fenil- vagy naftilcsoport és a fenil csoport adott esetben egy vagy több (ii) pontban megadott szubsztituenssel lehet helyettesítve és X jelentése oxigén- vagy kénatom (ha k jelentése 1), Y jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és Q jelentése a fent megadott nem-ciklusos csoport, ahol R1 és R2 közül az egyik hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor R1 és R2 közül a másik sem hidrogénatom, sem 1-4 szénatomos alkilcsoport nem lehet, és azzal a további megkötéssel, hogy Ar és Ar’ közül az egyik szubsztituens heterociklusos csoporttól eltérőjelentésű, valamint, hogy heterociklusos csoportok egymáshoz nem kapcsolódnak közvetlenül, és amikor Q jelentése heterociklusos csoport, akkor p értéke 1 - előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) Q helyén nem ciklusos fent megadott csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom, előállítására egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R° és R7 közül az egyik jelentése egy COR2 általános képletű csoport, és a másik jelentése Ar-(L-Ar’)q(X)k-(Y)p - általános képletű csoport, ahol a szubsztituensek jelentése a tárgyi közben megadott, és R8 jelentése kilépő csoport, és így a megfelelő hidroxámsavat vagy származékát kapjuk, vagy Q helyén nem ciklusos (1) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, ahol η = 1 és m = 0, egy Ar-(L-Ar’)q-(X)k-(Y)p- COR8 általános képletű vegyületet - ahol R8 jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott - egy HONH-R2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R2 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy
    b) az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése a megadott olyan nem ciklusos csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, előállítására egy (V) általános képletű vegyületet, ahol R9 jelentése Ar-(L-Ar’)q-(X)k-(Y)p-csoport, és Z1 jelentése hidrogénatom vagy megfelelő védőcsoport, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, megfelelő acilezőszerrrel reagáltatunk és abban az esetben, ha Z1 jelentése védócsoport, a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése olyan fent megadott nem-ciklusos csoport, ahol m = 1, az R2 helyén 1-4 szénatomos alkil-amino, illetve anilino-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, egy megfelelő izocianáttal reagáltatunk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a Q jelentése 1-hidroxi- 1,3-dihidroimidazol-2-on-il-csoport, olyan (V) általános képletű vegyületeket ciklizálunk, ahol R“ jeletnéwse nitrogénatom, R12 jelentése -CO-NH-OH képletű csoport és R10 jelentése az utolsó szénatomján kilépő csoporttal helyettesített etiléncsoport, előnyösen CH2-CH(OEt)2 csoport, vagy ahol Q jelentése egy (2) általános képletű cso-14HU 201300 Β port, ahol Z jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, olyan (VI) általános képletű vegyületeket ciklizáunk, ahol Rn jelentése -CH- képletű csoport, R12 jelentése -NH-OH képletű csoport, és R10 jelentése -(CH2)s-CO-X’ általános képletű csoport, ahol s értéke 1,2 vagy 3 és X’jelentése kilépő csoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy a Q helyén N-hidroxi-5,6-dihidro-l,4-tiazin-3on-6-il-csoportot tartalmazó vegyületek előállításán egy (VI) általános kéoletű vegyületet, ahol R11 jelentése -CH csoport, R10 jelentése -S-CH2-CO-X általános képletű csoport, ahol X jelentése kilépő csoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport és R12 jelentése -CH2-NH-OH képletű csoport, ciklizálunk, majd kívánt esetben az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Q jelentése olyan, fent megadott nem ciklusos csoport, ahol n = 0, m = 1 és R jelentése hidrogénatom, az R1 helyén-COR3 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.03.14.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű vegyületként vegyes anhidridet vagy aktivált savat, például savhalogenidet használunk, és a reakciót megfelelő oldószerben bázis, például amin jelenlétében végezzük, és így in situ szabadítjuk fel a szabad hidroxilamint. (Elsőbbsége: 1986.03.14.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű vegyületként Z1 helyén védócsoportot, azaz acetil-, benzil-, 0-benzil-, tritil-, tetrahidropiranil-, 0-tetrahidropiranil-, O-terc-butil-, és benzoilcsoportot tartalmazó vegyületet reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.03.14.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás Q helyén nem-ciklusos csoportot tartalmazó olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol n = 0 és m = 1, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy anilincsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként (VII) általános képletű izocianátot, ahol Q1 jelentését az R2 jelentéséből az -NH csoport elvételével kapjuk meg, reagáltatunk egy Z1 helyen védőcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyülettel. (Elsőbbsége: 1986.03.14.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás a Q helyén nem-ciklusos csoportot tartalmazó olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése a 4. igénypontban megadottól eltérő, azzal jellemezve, hogy a Z jelentésében hidrogénatomot vagy védőcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületet acilezőszerként megfelelő vegyes anhidriddel vagy aktivált savval, például savhalogeniddel acilezzük. (Elsőbbsége: 1986.03.14.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése 1hidroxi-l,3-dihidro-imidazol-2-on, előállítására, azzal jellemezve, hogy (VI) általános képletű vegyületként (VIII) általános képletű vegyületet használunk, ahol Ar, Ar’, L, X, Y, q, k és p jelentése a fenti, és a ciklizálást az acetálcsoport megfelelő reagenssel, például trifluorecetsawal történő eltávolításával kezdjük. (Elsőbbsége: 1986.03.14.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, R3 jelentése karboxilcsoporttal szubsztitutált 1—1 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő vegyes anhidriddel vagy megfelelően aktivált savval acilezzük. (Elsőbbsége: 1986.03.14.)
  8. 8. Az 5. vagy 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése az 1. igénypont szerinti nem-ciklusos csoport, és (i) akkor, ha η = 1 és m = 0, és ha q jelentése 0 és Ar jelentése az 1. igénypontban (ii) alatt megadott vagy q jelentése 1 és Ar jelentése az 1. igénypontban (i) alatt megadott és L jelentése -CH2-, -0- vagy -CH2O-csoport, és Ar’, jelentése adott esetben az 1. igénypontban megadott módon szubsztituált feniléncsoport, akkor k és p közül legalább az egyik 1; (ii) és ha n = 0 és m = 1, ha R jelentése hidrogénatom vagy
    1- 4 szénatomos alkilcsoport vagy Rr jelentése fenilcsoport, akkor k és p közül legalább az egyik 1, és ha k = 0 és p = 1, Y jelentése szükségszerűen
    2- 5 szénatomos alkenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1986.03.14.)
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol abban az esetben, ha q és p jelentése 1, k jelentése 0, Ar jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, L jelentése -O-, Q jelentése az 1. igénypont szerinti nem-ciklusos csoport, m jelentése 0 és n jelentése 1, L és -(Y)p metaszubsztituált az Ar’ szubsztituenseihez képest, Árjelentése feniléncsoport, amely szubsztituálatlan vagy hidroxilcsoporttal, halogénatommal, metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, akkor R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1986.03.14.)
  10. 10. Az 1-5. és 7-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol q jelentése 0 és p jelentése 1, Ar jelentése naftilcsoport és ha k = 1, akkor X jelentése oxigénatom, és Q jelentése az 1. igénypont szerinti nem-ciklusos csoport, ahol n = 0, m = 1 és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1986.03.14.)
  11. 11. Az 1-10. igénypont bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Árjelentése adott esetben egy vagy több, az 1. igénypontban (ii) alatt megadott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, L jelentése -O-, vagy -CH2O-, Ar’ jelentése adott esetben szubsztituált feniléncsoport és Q jelentése az 1. igénypont szerinti nem-ciklusos csoport, azzal a megkötéssel, hogyha L jelentése -CH2O- és Y jelentése 2-5 szénatomos alkenilcsoport, akkor m jelentése 1 és n jelentése 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1986.03.14.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(3-fenoxici nnamil) - acetihidroxámsav, N- (4-benzil-oxi-benzil)-acetohidroxámsav, 3-fenoxi-N-metil-cinnamo15
    -15HU 201300 Β hidroxámsav, N-(3-fenoxi-cinnamil)-acetohidroxámsa v, N- (4-benzil-oxi-benzil)-acetohidroxámsav, N-/2-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-oxi)-etiV-acetohidroxámsav és N-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-allil)-acetohidroxámsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1986.03.14.)
  13. 13. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet, ahol Ar, L, Ar’, q, X, k, Y, p és Q jelentése az 1. igénypontban megadott, megfelelő gyógyászati segédanyagokkal és adott esetben más szinergetius hatást nem okozó hatóanyaggal vagy hatóanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1986.03.14.)
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    P1 q0 k 0 vagy 1
    Árjelentése naftilcsoport, tetrahidro-naftil-csoport vagy adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport, a szubsztituens jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport,
    X jelentése oxigén- vagy kénatom,
    Y jelentése 2-5 szénatomos alkenilcsoport, 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
    Q jelentése (1) általános képletű csoport, ahol n és m közül az egyik értéke 0 és a másik értéke 1, és amikor η = 1 és m = 0, akkor R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és amikor n = 0 és m = 1, akkor R1 hidrogénatom és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    Q jelentése egy (2) általános képletű csoport, ahol Z jelentése 2-5 szénatomos alkiléncsoport, vagy Q lehet 5,6-hidro- N-hidroxi-l,4-tiazin-3-on6-il-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985.03.16.)
  15. 15. Az 1. igénypont a) vagy b) eljárás szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol k és p egymástól függetlenül 0 vagy 1, ql.
    Ar jelentése naftilcsoport vagy adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport: fenilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom,
    L jelentése -CH2O-, -OCH2-, NHCO- vagy CO- csoport,
    Ar’ jelentése fenilén-, tienilén- vagy piridiléncsoport, ahol a feniléncsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesítve lehet,
    X jelentése oxigén- vagy kénatom,
    Y jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
    Q jelentése (1) általános képletű csoport, ahol m és n közül az egyik 0 és a másik 1 és ha η = 1 és m = 0, akkor R1 és R2 egymástül függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és amikor n = 0 és m = 1, akkor R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985.06.01.)
  16. 16. Az 1. igénypont a) vagy b) eljárása szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol qi
    PL k 0 vagy 1,
    Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal,
    L jelentése -O- csoport,
    Árjelentése adott esetben szubsztituált feniléncsoport, a szubsztituens jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy hidroxilcsoport,
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom,
    Y jelentése 1-4 szénatomos alkilén- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport,
    Q jelentése (1) általános képletű csoport, ahol m és n közül az egyik értéke 0 és a másik értéke 1, és amikor η = 1 és m = 0, akkor R1 és R2 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és amikor n = 0 és m = 1, akkor R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985.12.30.)
  17. 17. A 13. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy
    14. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentés a 14. igénypontban megadott, megfelelő gyógyászati segédanyagokkal és adott esetben egy vagy több más, szinergetikus hatást nem okozó hatóanyaggal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.03.16.)
  18. 18. A 13. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy
    15. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a 15. igénypontban megadott, megfelelő gyógyászati segédanyagokkal és adott esetben egy vagy több, szinergetikus hatást nem okozó más hatóanyaggal összekeverünk és gyógyászerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.06.01.)
  19. 19. A 13. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy
    16. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése a 16. igénypontban megadott, megfelelő gyógyászati segédanyagokkal és adott esetben egy vagy több, szinergetikus hatást nem okozó más hatóanyaggal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.12.30.)
HU861080A 1985-03-16 1986-03-14 Process for production of derivatives of aryl and medical compositions containing them as active substance HU201300B (en)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858506870A GB8506870D0 (en) 1985-03-16 1985-03-16 Aryl derivatives
GB858506872A GB8506872D0 (en) 1985-03-16 1985-03-16 Aryl derivatives
GB858506874A GB8506874D0 (en) 1985-03-16 1985-03-16 Aryl derivatives
GB858506871A GB8506871D0 (en) 1985-03-16 1985-03-16 Aryl derivatives
GB858506873A GB8506873D0 (en) 1985-03-16 1985-03-16 Aryl derivatives
GB858513863A GB8513863D0 (en) 1985-06-01 1985-06-01 Aryl derivatives
GB858531839A GB8531839D0 (en) 1985-12-30 1985-12-30 Aryl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40612A HUT40612A (en) 1987-01-28
HU201300B true HU201300B (en) 1990-10-28

Family

ID=27562725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861080A HU201300B (en) 1985-03-16 1986-03-14 Process for production of derivatives of aryl and medical compositions containing them as active substance

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0196184B1 (hu)
JP (1) JP2559699B2 (hu)
AT (1) ATE80611T1 (hu)
AU (1) AU602485B2 (hu)
DE (1) DE3686733T2 (hu)
DK (1) DK117986A (hu)
FI (1) FI89709C (hu)
HU (1) HU201300B (hu)
IL (1) IL78157A (hu)
MY (1) MY102236A (hu)
NO (1) NO165341C (hu)
NZ (1) NZ215487A (hu)
PH (1) PH25218A (hu)
PT (1) PT82200B (hu)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8531839D0 (en) * 1985-12-30 1986-02-05 Wellcome Found Aryl derivatives
US4604407A (en) * 1985-04-04 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamates
US4608390A (en) * 1985-04-26 1986-08-26 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
GB2178031B (en) * 1985-06-10 1989-07-26 Procter & Gamble Phenylacetic acid amides having anti-inflammatory and analgesic activity
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US5185363A (en) * 1986-04-25 1993-02-09 Abbott Laboratories Urea based lipoxygenase inhibiting compounds
GB8619593D0 (en) * 1986-08-12 1986-09-24 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US4861798A (en) * 1986-12-29 1989-08-29 Bristol-Myers Company Lipoxygenase inhibitory compounds
US4873259A (en) * 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US4897422A (en) * 1987-02-10 1990-01-30 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
US4820828A (en) * 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
US5227405A (en) * 1987-03-31 1993-07-13 Duke University Superoxide dismutase mimic
US5223538A (en) * 1987-03-31 1993-06-29 Duke University Superoxide dismutase mimic
ES2053609T3 (es) * 1987-04-24 1994-08-01 Abbott Lab Derivados de urea inhibidores de lipoxigenasa.
PL154186B1 (en) * 1987-07-15 1991-07-31 Wellcome Found Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US4822809A (en) * 1987-11-13 1989-04-18 Abbott Laboratories Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds
CA1334975C (en) * 1987-11-13 1995-03-28 James H. Holms Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds
GB2212153B (en) * 1987-11-16 1992-01-15 Squibb & Sons Inc Phenyl hydroxamic acids
US4943587A (en) * 1988-05-19 1990-07-24 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5112868A (en) * 1988-05-19 1992-05-12 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
EP0351214A1 (en) * 1988-07-14 1990-01-17 The Wellcome Foundation Limited Anti-inflammatory aryl derivatives
GB8820185D0 (en) * 1988-08-25 1988-09-28 Wellcome Found New medical use
AU4717889A (en) * 1988-12-29 1990-07-05 Ciba-Geigy Ag Amino-substituted hydroxamic acids
GB8830427D0 (en) * 1988-12-30 1989-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New hydroxylamine derivatives,a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL92915A0 (en) * 1989-01-05 1990-09-17 Ciba Geigy Ag Certain pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
US5096919A (en) * 1989-01-05 1992-03-17 Ciba-Geigy Corporation Pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
AU624896B2 (en) * 1989-02-03 1992-06-25 Wellcome Foundation Limited, The Anti-inflammatory aryl derivatives
US4960787A (en) * 1989-02-06 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Certain pyrrolyl-substituted hydroxamic acid derivatives
US4981865A (en) * 1989-05-26 1991-01-01 Warner-Lambert Co. N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents
US5075330A (en) * 1989-05-26 1991-12-24 Warner-Lambert Co. N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, N-hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected NSAIDS as antiinflammatory agents
US5112846A (en) * 1989-05-26 1992-05-12 Warner-Lambert Company N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
US5028629A (en) * 1990-03-28 1991-07-02 Eli Lilly And Company 5-Lipoxygenase inhibitors
US5017604A (en) * 1990-04-11 1991-05-21 Warner-Lambert Company Novel fenamic acid methyl hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
KR900016822A (ko) * 1990-04-20 1990-11-14 하라 레이노스께 슬라이드 프로젝터
GB9009395D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Orion Yhtymae Oy Cyclic hydroxamic acids and their use
US5476873A (en) * 1990-07-25 1995-12-19 Abbott Laboratories Acetylene derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
DE4023742A1 (de) * 1990-07-26 1992-01-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte phenylacetylene, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
US5087634A (en) * 1990-10-31 1992-02-11 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP3007138B2 (ja) 1990-11-27 2000-02-07 ファイザー製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物
JP2528741B2 (ja) * 1991-01-09 1996-08-28 ファイザー製薬株式会社 オキサゾ―ル、チアゾ―ルおよびイミダゾ―ル化合物
US5283361A (en) * 1991-04-23 1994-02-01 Eli Lilly And Company N-hydroxy-N-[3-[2-(halophenylthio)phenyl]prop-2-enyl]ureas as lipoxygenase inhibitors
US5130485A (en) * 1991-04-23 1992-07-14 Eli Lilly And Company N-hydroxy-N-(3-(2-substituted phenyl)prop-2-enyl)ureas and thioureas useful as 5-lipoxygenase inhibiting agents
US5140047A (en) * 1991-05-03 1992-08-18 Smithkline Beecham Corporation Lipoxygenase inhibitors
JPH07100687B2 (ja) * 1991-06-13 1995-11-01 ファイザー製薬株式会社 新規なｎ−ヒドロキシ尿素化合物および組成物
JPH0717612B2 (ja) * 1991-06-28 1995-03-01 ファイザー製薬株式会社 新規なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体
DE4123613C1 (hu) * 1991-07-17 1993-02-04 Gruenenthal Gmbh, 5100 Aachen, De
US5260316A (en) * 1991-07-30 1993-11-09 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5350761A (en) * 1991-07-30 1994-09-27 Ciba-Geigy Corporation Indolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5334600A (en) * 1991-07-30 1994-08-02 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
DE69224115T2 (de) * 1991-07-30 1998-08-20 Ciba Geigy Ag Heteroaryl substituierte Hydroxylaminderivate als Lipoxygenase-Inhibitoren
US5234933A (en) * 1991-10-31 1993-08-10 Board Of Governors Of Wayne State University And Vanderbilt University Cyclic hydroxamic acids
DE4204686A1 (de) * 1992-02-17 1993-08-19 Gruenenthal Gmbh Imidazolylphenolderivate, diese enthaltende arzneimittel sowie ein verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimitteln
US5169854A (en) * 1992-02-26 1992-12-08 Abbott Laboratories N-substituted-furylalkenyl hydroxamic acid and N-hydroxyurea compounds having lipoxygenase inhibitory activity
DE4213931A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB9215921D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
GB9308652D0 (en) * 1993-04-27 1993-06-09 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
JPH08509718A (ja) * 1993-04-27 1996-10-15 ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド シクロオキシゲナーゼ及び５−リポキシゲナーゼを阻害するＮ（３−ビフェニリル−１（ｓ）−メチル−２−プロペニル）アセトヒドロキサム酸誘導体
WO1995013264A1 (fr) * 1993-11-08 1995-05-18 Terumo Kabushiki Kaisha Derive d'acide hydroxamique et preparation medicamenteuse contenant ledit derive
US5612377A (en) * 1994-08-04 1997-03-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Method of inhibiting leukotriene biosynthesis
US5527827A (en) * 1994-10-27 1996-06-18 Merck Frosst Canada, Inc. Bisarylcarbinol cinnamic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
ATE228998T1 (de) * 1997-07-31 2002-12-15 Abbott Lab N-hydroxyformamid-derivate als inhibitoren von metalloproteinasen
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2000044712A1 (en) * 1999-01-27 2000-08-03 Abbott Laboratories N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
AR029916A1 (es) 2000-05-05 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp N-formil-n-hidroxi-ariloxi alquilaminas y metodos para tratar infecciones bacterianas
AR028075A1 (es) * 2000-05-05 2003-04-23 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
DE10130397A1 (de) 2001-06-23 2003-01-09 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbzide und Pflanzenwachstumsregulatoren
GB0810011D0 (en) * 2008-06-02 2008-07-09 Jackson William P 5-Lipoxygenase inhibitors
JP6372843B2 (ja) * 2013-11-06 2018-08-15 国立大学法人名古屋大学 亜鉛に配位する置換基を有する化合物を用いた植物成長調整剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3219428A (en) * 1961-04-17 1965-11-23 Hooker Chemical Corp O,n-diacylated-3,4-dihalophenylhydroxylamines as herbicides
DE1542822A1 (de) * 1966-03-10 1970-03-26 Basf Ag Selektive Herbizide
US3853905A (en) * 1968-08-15 1974-12-10 Lilly Co Eli Certain 5-(phenoxyphenalkyl) tetrazoles
FR2233039B1 (hu) * 1973-06-14 1976-07-02 Roussel Uclaf
FR2242077B1 (hu) * 1973-09-03 1977-01-28 Roussel Uclaf
CH650493A5 (en) * 1977-12-24 1985-07-31 Hoechst Ag D-(+)-alpha-phenoxypropionic acid derivatives
DE3045805A1 (de) * 1980-12-05 1982-07-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diphenylether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3220526A1 (de) * 1982-06-01 1983-12-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Trifluormethylphenoxy-phenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DD242802A1 (de) * 1983-02-28 1987-02-11 Univ Berlin Humboldt Verfahren zur herstellung neuer w(2'-naphthoxy)-hydroxamsaeuren enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihren salzen
US4607053A (en) * 1984-05-17 1986-08-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylhydroxamates useful as antiallergy agents

Also Published As

Publication number Publication date
JPS61257951A (ja) 1986-11-15
MY102236A (en) 1992-05-15
FI861070A0 (fi) 1986-03-14
DK117986A (da) 1986-09-17
EP0196184B1 (en) 1992-09-16
ATE80611T1 (de) 1992-10-15
NZ215487A (en) 1990-01-29
DE3686733D1 (de) 1992-10-22
PT82200A (en) 1986-04-01
AU602485B2 (en) 1990-10-18
JP2559699B2 (ja) 1996-12-04
PT82200B (pt) 1990-02-08
NO165341C (no) 1991-01-30
EP0196184A3 (en) 1988-04-20
AU5475986A (en) 1986-10-16
DE3686733T2 (de) 1993-02-11
PH25218A (en) 1991-03-27
IL78157A (en) 1989-08-15
EP0196184A2 (en) 1986-10-01
FI89709B (fi) 1993-07-30
FI861070A (fi) 1986-09-17
HUT40612A (en) 1987-01-28
DK117986D0 (da) 1986-03-14
NO860973L (no) 1986-09-17
NO165341B (no) 1990-10-22
FI89709C (fi) 1993-11-10
IL78157A0 (en) 1986-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201300B (en) Process for production of derivatives of aryl and medical compositions containing them as active substance
US5155110A (en) Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
JP2923014B2 (ja) リポキシゲナーゼ抑制化合物
DE69403823T2 (de) Substituierte Phenylsulfonamine als selektive B3-Agonisten zur Behandlung von Diabetes und Fettleibigkeit
US4943587A (en) Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US4738986A (en) N-(3-phenoxycinnamyl)acetohydroxamic acid
IE912855A1 (en) Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
JPS62212334A (ja) 高過敏性疾病の治療剤としてのアリ−ル及びヘテロアリ−ルエ−テル類
EP1590321B1 (fr) Derives d&#39; arylalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
HU203076B (en) Process for producing arylhydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds, as well as composition regulating plant growth and delaying fading of cut flowers
US4992464A (en) Heteroaryl N-hydroxy amides and ureas with polar substituents as 5-lipoxygenase inhibitors
UA43853C2 (uk) Арилалкілпіридазинони, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція та спосіб її отримання
EP0239907B1 (de) Neue Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
KR900004385B1 (ko) 카복사미드 유도체 및 그의 제조방법
WO1996034856A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
JPH06500997A (ja) 抗炎症／抗アレルギー剤用ナフタレンプロピオン酸誘導体
US5036157A (en) Aryl derivatives
US5112868A (en) Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
GB2207916A (en) Nitromethane compounds and pharmaceutical compositions containing them
JPH08502749A (ja) ロイコトリエン生合成のアリールおよびヘテロアリールメトキシフェニル阻害剤
US5140047A (en) Lipoxygenase inhibitors
US4977188A (en) Method of treating inflammation
JP3140494B2 (ja) 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法
EP0773019A1 (en) Hyperlipemia remedy
JP2002504547A (ja) 新規複素環ジアリールメチレン誘導体、その調製方法及び治療におけるその使用

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee