FI89709C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara arylderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara arylderivat Download PDF

Info

Publication number
FI89709C
FI89709C FI861070A FI861070A FI89709C FI 89709 C FI89709 C FI 89709C FI 861070 A FI861070 A FI 861070A FI 861070 A FI861070 A FI 861070A FI 89709 C FI89709 C FI 89709C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
formula
group
alkyl
compound
Prior art date
Application number
FI861070A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI861070A0 (fi
FI89709B (fi
FI861070A (fi
Inventor
Geoffrey Kneen
William Paul Jackson
Peter John Islip
Peter John Wates
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858506871A external-priority patent/GB8506871D0/en
Priority claimed from GB858506872A external-priority patent/GB8506872D0/en
Priority claimed from GB858506870A external-priority patent/GB8506870D0/en
Priority claimed from GB858506873A external-priority patent/GB8506873D0/en
Priority claimed from GB858506874A external-priority patent/GB8506874D0/en
Priority claimed from GB858513863A external-priority patent/GB8513863D0/en
Priority claimed from GB858531839A external-priority patent/GB8531839D0/en
Publication of FI861070A0 publication Critical patent/FI861070A0/fi
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of FI861070A publication Critical patent/FI861070A/fi
Publication of FI89709B publication Critical patent/FI89709B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89709C publication Critical patent/FI89709C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N3/00—Preservation of plants or parts thereof, e.g. inhibiting evaporation, improvement of the appearance of leaves or protection against physical influences such as UV radiation using chemical compositions; Grafting wax
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N3/00—Preservation of plants or parts thereof, e.g. inhibiting evaporation, improvement of the appearance of leaves or protection against physical influences such as UV radiation using chemical compositions; Grafting wax
    • A01N3/02—Keeping cut flowers fresh chemically
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Control Of Positive-Displacement Air Blowers (AREA)

Description

r> r-t O . - r - / : ‘
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava
Ar-(L-Ar' )q-(X)k-(Y)-Q (I) 10 jossa k ja q ovat toisistaan riippumatta 0 tai 1;
Ar on joko (i) naftyyli, tetrahydronaftyyli tai pyridyyli, tai (ii) fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 15 yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka toisistaan riippumatta valitaan seuraavista: fenyyli (joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla), Cj^-alkyyli, halogeeni ja pyridyyli; L valitaan seuraavista: -0-, -CH20-, -CH2S-, -0CH2- ja 20 -NHCO-;
Ar' on fenyleeni, tienyleeni tai pyridyleeni, joista mikä tahansa voi olla mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka toisistaan riippumatta ovat halogeeni tai hydroksi; 25 X on happi tai rikki; Y on C2_10-alkenyleeni; 0 on ei-syklinen ryhmä, joka valitaan seuraavan kaavan mu-kaisista ryhmistä 30 ^OR1
-N
V (CO)R2 jossa R1 on toisistaan riippumatta vety tai jokin kaavan • 35 -COR3 mukaisista ryhmistä, jossa kaavassa R3 on Cj^-alkyyli 2 p o 7 r · ·.
^ 1 / L j (joka on mahdollisesti substituoitu karboksiryhmällä) tai R3 on jokin kaavan -n(R4)R5 mukaisista ryhmistä, jossa kaavassa R4 on vety ja R5 on C^-alkyyli tai fenyyli, ja R2 valitaan seuraavista: C^-alkyyli, C1.4-alkyyliamino, 5 C5_7-sykloalkyyliamino, anilino ja fenyyli; sekä tällaisen yhdisteen suolojen valmistamiseksi.
Joukko aineita, jotka on määritelty EP-patenttijulkaisussa 0 055 418, kuvataan siinä imettäväisten arakido-nihappometaboliaan kuuluvien lipoksigenaasi- ja syklo-ok- 10 sigenaasientsyymien kaksoisinhibiittoreiksi, ja niillä havaittiin olevan tulehdusta estäviä ja niihin läheisesti liittyviä vaikutuksia. Muita yhdisteitä, jotka on kuvattu lipoksigenaasi- ja/tai syklo-oksigenaasi-inhibiittoreiksi, ovat tietyt naftyloksijohdannaiset [esim. US-patenttijul-15 kaisu 3 740 437 tai Proc. Ann. Symp. Inst. Basic Med.
Sei., Royal College of Surgeons of England (Englannin Kirurgien Kuninkaallinen Kolleegio), lokakuu 1982, ss. 263 -274]. Jälkimmäisessä viitteessä kuvatut yhdisteet sisältävät nafatsatroomin nimellä tunnetun yhdisteen.
20 Nyt on yllättäen havaittu, että edellä määritellyn kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erityisen edullisia lipoksigenaasi- ja/tai syklo-oksigenaasientsyymien inhibiit-toreita ja niillä on hyödyllisiä lääketieteellisiä ennaltaehkäisy- ja hoito-ominaisuuksia.
25 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on havaittu olevan jokin tai useampia seuraavista odottamattomista eduista, nimittäin yllättävän suuri teho, yllättävä tehokkuus suun kautta annettaessa, yllättävä tehokkuus hengitettynä sekä yllättävän pitkä vaikutuksen 30 kestoaika.
On itsestään selvää, ettei keksintö koske niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistusta, jotka eivät ole uusia ja jotka koskevat seuraavia viitteitä; 3 *' 9 7 Γ 9 a) Patenttijulkaisut: EP O 161 939 A, GB 1 226 344, GB 1 278 739, GB 1 315 830, GB 1 382 996, GB 1 396 726, GB 1 427 114, 5 GB 1 437 783, GB 1 444 492 ja GB 2 047 234 A, US 3 600 437, US 3 821 289, US 3 890 377, US 3 972 934 ja US 3 978 116, JP 57 035 543 ja JP 57 062 239.
b) Kirjallisuusviitteet: 10 Tetrahedron 26 (1970) 23, ss. 5 653 - 5 664;
Eur. J. Med. Chem. Chimica. Therapeutica 10 (1975) 2, ss. 125 - 128;
Eur. J. Med. Chem. Chimica. Therapeutica 12 (1970) 2, ss. 211 - 213; 15 J. Chem. Eng. Data 30 (1985), ss. 237 - 239;
Chem. Biol. Hydroxamic Acids (Proc. Int. Symp.) (1981), ss. 51 - 62, ja
Arzneim. Forsch. 28 (1978) 11, ss. 2 087 - 2092. Siten esimerkiksi EP-patenttijulkaisu 0 161 939 A 20 tuo julki ryhmän yhdisteitä, joiden väitetään olevan allergiaa ja astmaa enkäiseviä delta-5-lipoksigenaasi-inhi-biittoreita. Tämä ryhmä sisältää kaavan I mukaisia yhdisteitä, jotka muun muassa jätetään tämän keksinnön ulkopuolelle sillä ehdolla, että: 25 kun Q on tässä aikaisemmin määritelty mainittu ei-syklinen ryhmä ja kun R1 on vetyatomi ja R2 on fenyyliryhmä, niin k:n täytyy olla 1, ja silloin kun k on 0, Y:n täytyy olla _____ C2.10-alkenyleeniryhmä.
US-patenttijulkaisu 3 600 437 tuo julki ryhmän yh-30 disteitä, joiden sanotaan olevan tulehdusta ehkäiseviä, kipua lievittäviä ja kuumetta alentavia aineita. Tämä ryhmä sisältää tässä aikaisemmin määritellyn kaavan I mukaisille yhdisteille läheisiä yhdisteitä.
Mainittu US-patenttijulkaisu 3 600 437 tuo myös 35 julki muun muassa yksittäisen yhdisteen, 2-(3-fenoksife-nyyli)propionohydroksaamihapon.
{ Γ\ ^ 4
Kauttaaltaan selityksessä, ellei toisin ole osoitettu, alkyyliryhmät tai alkyyliryhmän sisältävät ryhmät (kuten alkyleeni- ja alkoksiryhmät) voivat olla joko suo-raketjuisia tai haaroittuneita. 1-4 hiiliatomia sisältä-5 vät alkyyliryhmät, esiintyivätpä ne yksin tai toisen ryhmän osana, ovat metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyy-li-, n-butyyli, isobutyyli- ja t-butyyliryhmiä.
Lääketieteellisessä käytössä kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat ovat sellaisia suoloja, jotka ovat fy-10 siologisesti hyväksyttäviä. Fysiologisesti ei-hyväksyttä-vät suolat sisältyvät kuitenkin tämän keksinnön piiriin käytettyinä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden fysiologisesti hyväksyttyjen suolojen valmistuksessa.
Kun Ar on naftyyliryhmä, tämä voi olla naft-l-yyli 15 tai naft-2-yyliryhmä, joskin jälkimmäinen on yleensä edullinen.
Kun Ar on tetrahydronaftyyliryhmä, 5,6,7,8-tetra-hydronaft-1- ja -2-yyliryhmät ovat edullisia, erityisesti -2-yy1iryhmä.
20 Kun Ar on pyridyyliryhmä, pyrid-2-yyli- ja pyrid- 4-yyliryhmät ovat edullisia.
Kun q on 1 ja Ar' on valinnaisesti substituoitu fe-nyleeniryhmä, -L- ja -(X)k- ovat edullisesti toisiinsa nähden meta- tai parasubstituoituja fenyylirenkaassa.
25 Kun q on 1 ja Ar' on valinnaisesti substituoitu ti- enyleeniryhmä, -L- ja -(X)k- ovat edullisesti liittyneet fenyleenirenkaan 1- ja 5-asemiin.
Kun q on 1 ja Ar' on valinnaisesti substituoitu py-ridyleeni, -L- ja -(X)k- ovat edullisesti liittyneet pyri-30 dyliinirenkaan 1- ja 6-asemiin,
Yksi edullinen kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmä sisältää yhdisteet, joissa q on 0;
Ar on naftyyliryhmä; 35 X (silloin kun k on 1) on happiatomi; ja ·:: ' 7 ^ o 5 ' J ' Q on mainittu aikaisemmin määritelty ei-syklinen ryhmä, jossa R2 on C1.4-alkyyliryhmä; sekä niiden suolat.
Erityisen edullisia ovat jälkimmäiseen määritel-5 tyyn alaryhmään kuuluva yhdisteryhmä ja sen suolat, joissa R1 on vetyatomi ja R2 on metyyliryhmä. Tämä ryhmä sisältää yhdisteet ja suolat, joissa Ar on substituoimaton; q on 1 ja k on 0.
Toinen edullinen kaavan I mukaisten yhdisteiden 10 alaryhmä sisältää yhdisteet, joissa
Ar on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka toisistaan riippumatta valitaan Ar-substituenttiryhmän määritelmän kohdassa (ii) määritellyistä ryhmistä; 15 L on -0- tai -CH20-;
Ar ’ on fenyleeniryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka toisistaan riippumatta ovat halogeeni tai hydroksi; sekä näiden suolat.
20 Erityisen edullisia ovat jälkimmäiseen määriteltyyn alaryhmään kuuluva yhdisteryhmä ja suolat, joissa Ar ja/-tai Ar' ovat substituoituja vain yhdellä tai kahdella fluoriatomilla tai molemmat ovat substituoimattomia, ja joissa R2 on C^-alkyyliryhmä, edullisesti metyyliryhmä.
25 Tässä ryhmässä -L- ja -(X)k- ovat edullisesti meta- tai para-asemassa toisiinsa nähden Ar'-renkaassa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen yleiseen ryhmään kuuluvat seuraavat yhdisteet, joissa (i) k on 1 ja X on happiatomi; 30 (ii) k on 1 ja X on rikkiatomi; (iii) q on 0; (iv) q on 1; (v) q on 1 ja -L- on -O-, -CHz0-, -CH2S- tai -NHC0-; '35 (vi) Ar' on valinnaisesti substituoitu fenyleeni ryhmä ; 6 w 7 r ·.
(vii) Ar' on valinnaisesti substituoitu tienyyli- ryhmä; (viii) Ar' on valinnaisesti substituoitu pyridylee-niryhmä; 5 (ix) Ar on naftyyliryhmä; (x) Ar on tetrahydronaftyyliryhmä; (xi) Ar on pyridyyliryhmä; (xii) k on 0; (xiii) mitkä tahansa kahden tai useamman kohtien 10 (i) - (xii) mukaisten yhdisteiden muodostamat yhdistelmät, edellyttäen, että yhdistelmä on sopusoinnussa kaavaan I sisältyvien, aikaisemmin määriteltyjen ehtojen kanssa.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat 3-fenoks i-N-metyylikinnamohydroksaamihappo, 15 N-(3-fenoksikinnamyyli)asetohydroksaamihappo; N-(4-bentsyloksibentsyyli)asetohydroksaamihappo; N-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksi)etyyli]asetohydrok-saamihappo ja N- [2-( 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyliallyyli )asetohydroksaa-20 mihappo.
Myös jälkimmäisten yhdisteiden suolat ovat edullisia.
Esimerkkejä muista kaavan I mukaisista yhdisteistä ja niiden suoloista ovat seuraavat yhdisteet ja niiden suolat: 25 l-hydroksi-5-[2 — (2-naftyyli)etyyli]pyrrolidin-2-oni 5.6- dihydro-N-hydroksi-5-fenyyli-1,4-tiatsin-3-(2H,4H)-oni 5- [2 — (4-bifenyyli)etyyli]-l-hydroksi-2-pyrrolidoni 5.6- dihydro-4-hydroksi-6-(1-naftyyli)-l,4-tiatsin- 30 3(2H,4H)-oni 6- (4-bifenylyyli)-5,6-dihydro-4-hydroksi-l,4-tiatsin-3(2H,4H)-oni, 5-(4-bifenylyyli)-l-hydroksi-2-pyrrolidoni l-hydroksi-5-(4-isobutyylifenetyyli)-2-pyrrolidoni 35 1-hydroksi-5-fenetyyli-2-pyrrolidoni l-hydroksi-5-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidoni 7 ' 1-hydroks1-5-/3-(6-metoksi-2-naftyyli)butyy1i7~2-pyrro-1idon i 5.6- dihydro-4-hydroksi-6-/l- (6-metoksi-2-naf tyyli)etyyl i7~ 1.4- tiatsin-3-(2H,4H)-oni 5 5-/3-( 2-fluori-4-bifenylyyli)butyyl - 1-hydroksi- 2- pyrrolidoni 6-/1-(2-fluori-4-bifenylyyli)etyy 1/7-5,6-dihydro-4-hydroksi-1,4-tiatsin-3(2H,4H)-oni 1- hydroks1-5-/3-(4 -isobutyy1 ifenyyli)butyy1\J~2-pyrroli- 10 doni 5.6- dihydro-4-hydroksi-6-/l-(4-isobutyylifenyyli)butyylιJ- 1.4- tiatsin-3-(2H,4H)-oni N-/1-(4-bifenylyyli)etyyll/asetohydroksaamihappo 4-(4-bifenylyyli)-N-metyyli-4-oksibutanohydroksaamihappo 15 2- (2-fluoribifenyl-4-yyli)-N-metyylipropanohydroksaami- happo N-/2-(2-fluori-4-bifenylyyli)propyyli7 asetohydroksaamihappo 4- ( 2-fluori-4-bifenylyyli)-N-metyylipentanohydroksaamihappo 5- (4-bifenylyyli)-N-metyyli-5-oksipentanohydroksaamihappo 20 N-/2-(4-bifenylyloksi)etyyli7asetohydroksaamihappo N-/2-( 4-bifenylyloksi)etyyli7isobutyrohydrok saarnihappo N-/3-(4-bifenylyloksi)propyylij asetohydroksaamihappo 2- (4-bifenylyloksi)-N-metyyliasetohydroksaamihappo 3- (4-bifenylyloksi)-N-metyylipropionohydroksaamihappo 25 7- (4-bifenylyloksi)-N-metyyliheptanohydroksaamihappo 3-(4-bifenylyyli)-N-metyylipropionohydroksaamihappo 5- (4-bifenylyyli)-N-metyylipentanohydroksaarnihappo N-metyy1i-2-(5,6,7,8-tet rahydro-1- (ta i 2-)naftoksi)-asetohydroksaamihappo 30 N-metyyli-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1-(tai 2-)naftoksi)-propionohydroksaamihappo N-metyyli-7-(5,6,7,8-tetrahydro-1-(tai 2-)naftoksi)-heptanohydroksaamihappo
Metyyli-N-metyyli-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1- (tai 2-)naftok-35 si)propionohydroksaamihappo N-/3-(5,6,7,8-tetrahydro-1-(tai 2-)naf toksi)propyyli7~ asetohydroksaamihappo N-/6-(5,6,7,8-tetrahydro-1- (tai 2-)naftoksi)heksyyli?-asetohydroksaamihappo Γ. r? r *, 8 N-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-(tai 2-)naftoksyyli)etyyli7~ isobutyrohydroksaamihappo N-metyyli-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1-(tai 2-)naftyyli)-propionohydroksaamihappo 5 N-metyyli-5-(5,6,7,8-tetrahydro-1-(tai 2-)naftyyli)- pen ta nohydrok saamihappo N-/3-(5,6,7,8-tetrahydro-1-(tai 2-)naftyyli)propyyl\J-asetohydroksaamihappo N-/5-(5,6,7,8-tetrahydro-1-(tai 2-)naftyyli) pentyyli7~ 10 asetohydroksaamihappo N-^3-(5,6,7,8-tetrahydro-1-(tai 2-)naf tyyli )propyyl i/-isobutyrohydroksaamihappo N-[2-(2-naftyloksi)etyyli/bentsohydroksaamihappo 2- bentsyloksi-N-metyy1ibentsohydroksaamihappo 15 N-metyy1i-3-bentsyloksibentsohydroksaarnihappo 4- bentsyloksi-N-metyylibentsohydroksaamihappo N-metyyli-3-(2-naftyloksimetyyli)bentsohydroksaamihappo 3- (2-bi fenyly1oks imetyyli)-N-metyylibent sohydroksaamihappo 20 4-(4-bifenylyloksimetyyli)-N-metyylibentsohydroksaami- happo N-metyyli-2-/5-metyyli-2-(4-metyylifenyylikarbamoyyli)-fenoksipasetohydroksaamihappo N-^1- (4-bentsyloksi-2-hydroksifenyyl i) etyyl i/7a set ohy drok-25 saamihappo N-(2-bentsyloksibentsyyli)asetohydroksaamihappo, viskoosi öljy 2- (3-bentsoyylifenyyli)-N-metyylipropionohydroksaamihappo N-metyyli-4-(3-propoksibentsoyyli)bentsohydroksaamihappo 30 N-^4-(1-naftyylimetoksi)bentsyyli7asetohydroksaamihappo N- (3-fenoksibentsyyli)asetohydroksaamihappo N- (3-bentsyloksibentsyyli)asetohydroksaamihappo N-metyyli-3-(1-naftyloksimetyyli)bentsohydroksaamihappo 3- bentsyyliamino-N-metyylibentsohydroksaamihappo 35 4-bentsyyliamino-N-metyylibentsohydroksaamihappo 5- bentsyloksi-2-hydroksi-N-metyylibentsohydroksaamihappo 4- bentsy1oksi-2-hydroksi-N-metyylibentsohydroksaamihappo 4-bentsamido-N-metyylibentsohydroksaamihappo 3-bentsamido-N-metyylibentsohydroksaamihappo C, *-\ rtp * f· 'f i . 'J 9 3- bentsoyyl i-N-metyyl ibentsohydroksaarnihappo 5-ben tsoyloksi-N-metyylitiofeeni-2-karbohydroksaami happo 4- bentsoyloksi-N-metyylitiofeeni-2-karbohydroksaamihappo 3-(bifenyl-2-yloksimetyyli)-N-metyylibentsohydroksaami- 5 happo N-metyyli-3-(1-naftyyli)propenohydroksaamihappo N-metyyli-4-metyy1ikinnamohydroksaamihappo 2-bentsy1ok si-N-metyylikinnamohydroksaamihappo N-metyy1i-3-trifluorimetyylikinnamohydroksaamihappo N-metyyli-3-fenoks ibentsohydroksaamihappo N-metyyli-4-fenoksibentsohydroksaamihappo 2-(4-bifenylyyli)-N-metyylipropanohydroksaamihappo N-metyyli-3-(3-propoksibentsoyyli)bentsohydroksaamihappo N-sykloheksyy1i-2-^4-(2-metyy1ipropyy1i)f enyy1 i7 propano- hydroksaamihappo N-metyy1i-3-(2-naf tyyli)propenohydrok saarnihappo 2—(2 —f1uoribifenyl-4-yy1i)-N-syk1 ohok syy1ipropanohydroksaamihappo 2-(2-fluoribifenyl-4-yyli)-N-t-butyylipropanohydroksaami- 20 happo N-(1,1-dimetyylietyyli)-3-fenoksikinnamohydroksaamihappo 2-(4-bifenylyloksi)-N-metyy1ipropanohydrok saamihappo N-/fl- (4-bifenylyyli) etyyli7asetohydroksaamihappo N-(4-bifenylyylimetyyli)asetohydroksaamihappo 25 N-/4-(2-naftyylimetoksi)bentsyy1i7asetohydroksaamihappo N- (4—fenoksibentsyyli)asetohydroksaamihappo N- (4-bentsyloksibentsyyli)pivalohydroksaamihappo 2- (2-fluori-4-bifenylyyli)-N-isopropyylipropanohydroksaamihappo 30 N-(4-bentsyloksibentsyyli)-2-metyylipropanohydroksaami happo N-(4-fenyylikarbamoyylibentsyyli)asetohydroksaamihappo N-/”( 2 1 , 4 1 - di f luor i-4-bif enylyy 1 i) me ty y 1 \J asetohydroksaamihappo 3 5 N-/"i- (2' , 4 1 -di f luor i-4-bif enylyy 1 i) e tyyl i7~2,2-dimetyyli- propanohydroksaamihappo N-/4-(4-bifenylyy1 imetoks i) bentsyy1i7asetohydroksaamihappo N-/4-(2,4-difluoribentsyloksi)bent syy1i?a setohydroksaamihappo Ν-/4- (2,4-di f luor ibentsy 1 oksi) bent syy 1 i7pi va 1ohydroksaami- happo 10 '· n r- . **.
ν' ^ / 1. J
N-/"( 5,6,7,8-tetrahydro-2-naf tyyli) metyyl i7a setohy dr ok saarni -happo 5 N-^2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksi)etyyli7pivalo- hydroksaamihappo N-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyy1iallyyli)pivalohydroksaami-happo N- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyylimetyyli)pivalohydroksaami -10 happo N-/2-(2',4'-difluori-4-bifenylyyli)etyyli7asetohydroksaa-mihappo N-(4-isobutyylibentsyyli)asetohydroksaamihappo N-/T- ( 4-bif enyyl i) etyyl i_7 Ρ iva 1 ohydr ok saarni happo 15 N-/*( 4 -bif eny lyy i l) me tyy li_7p iva 1 ohydr ok saa mi happo 5-£2- (4-bentsyloksifenyyli)etyyli7-1-hydroksi-2-pyrro-1idon i 5,6-dihydro-4-hydroks i-6-(2-naf tyyli)-1,4-tiatsin-3(2H,4H)-on i 20 6-(4-bentsyloksifenyyli)- 5,6-dihydro-4-hydroksi -1 ,4- tiatsin-3(2H,4H)-oni 1 -hydroksi-1 -/,2- (2-naf tyloksi) etyyli7-3-fenyyliurea N- (4-bentsyloksibentsyyli)-N-hydroksi-N-metyyliurea 3-(4-bentsyloksibentsyyli)-1,3-dihydro-1-hydroksi-imidat-25 sol-2-oni 1,3-dihydro-1-hydroksi-3-(4-fenyylibentsyyli)imidatsol- 2- oni N-(4-bentsyloksibentsyyli)-0-metyylikarbamoyy1iasetohy droksaamihappo 30 N-/2- (2-naf tyyl it io) etyyli7-N- (f enyylikarbamoyloksi) - a setamidi N-/4-(bentsyloksibentsyyli)-O-(metyylikarbamoyyli)pivalo-hydroksaamihappo N-(4-bentsyloksibentsyyli)-O-(2,2-dimetyy1ietyyli)karbamo-25 yyliasetohydroksaamihappo N-(4-bentsyloksibentsyyli)-N-(t-butyy1ikarbonyloksi)-asetamidi 3- ^N-(4-bentsyloksibentsyyli)asetamido-oks ikarbonyyl£7- propionihappo - 7 ' ' 11 7 ' ' N-/3-(4-bentsyloksifenyyli)prop-2-enyyl iy1 a setohydrok saarni -happo N-(3-fenoksi kinnamyyli)asetohydroksaamihappo N-/2-(4-bifenylyloksi)etyyl ^asetohydroksaamihappo 5 4-(bifenyl-4-yloksi)-N-metyylibut-2-enohydroksaamihappo 3- (3 — fluori-4-fenoksifenyyli)-N-metyyliprop-2-enohydrok-saamihappo N-/3- (4-bentsyloksifenyyli)prop-2-enyyli7asetohydroksaami-happo 10 N-/1-(2-pyridyyli)bentsyyli7asetohydroksaamihappo N-/4-(2,4-difluorifenoksimetyyli)bentsyy1i7asetohydrok-saamihappo N-/.4- ( 2-pyr idyl oksi) ben tsyyl i7asetohydroksaamihappo N-(5-fenoksimetyyli-2-tienyylimetyyli)a setohydroksaami-15 happo 3-(4-fluori-3-fenoksifenyyli)-N-metyy1iprop-2-enohydrok-saamihappo N-(6-fenoksi-2-pyridyylimetyyli)asetohydroksaamihappo N-/3-(4-fluori-3-fenoksifenyyli)prop-2-enyyli7aseto-20 hydroksaamihappo N-/4-(bentsyylitio)bentsyylijasetohydroksaamihappo N-/3-(2-pyridyloksi)bentsyyli/asetohydroksaamihappo N-/3-(4-fluori-3-fenoksifenyyli)prop-2-enyyli7-N-hydroksi-N1-metyyliurea 25 N-^3- (4-fluori-3-fenoksifenyyli)prop-2-enyyl iJ^-N-hydroksi- N’-t-butyyliurea N-/3-(4-fluori-3-fenoksifenyyli)prop-2-enyyli7-N-hydroksi-N’-sykloheksyyliurea N-/3-(4-fluori-3-fenoksifenyyli)prop-2-enyyli7-N-hydroksi-30 N'-fenyyliurea N-(bifenyl-4-yylimetyyli)-N-hydroksi-N1-metyyliurea N-(bifenyl-4-yylimetyyli)-N-hydroksi-N'-t-butyyliurea N-(bifeny1-4-yylimetyyli)-N-hydroksi-N'-sykloheksyyliurea N-(bifeny1-4-yylimetyyli)-N-hydroksi-N'-fenyyliurea 35 N-hydroksi-N1-metyyli-N-^3-(2-pyridyloksi)bentsyyli/urea 1- hydroksi-3-(3-fenoksibentsyy1i)-1,3-dihydroimidatsol- 2- oni 1-hydroksi-3-(6-fenoksi-2-pyridyylimetyyli)-1,3-dihydro-imida 1. so 1- 2-on i 12 s 9 7 C 9 3-(2-pyridyloksi)prop-2-enohydroksaamihappo 1-hydroksi-5-(2-pyridyyli)piperatsin-2-oni N-(2-/4-(2-pyridyylimetoksi)fenoksi/ etyyli)asetohydrok-saamihappo 5 N-(2-/3-(2-pyridyylimetyyli)fenoksi/etyyli)asetohydrok- saamihappo N-(2-/4- (bentsy loksi) f enoksi/etyyl i) a se tohy dr oksaani ihappo N-/"(4-f luori-2-f enoksif enyyli) metyyli/-N-hydroksi-N ' -metyyliurea ^ N-/”( 4-f luori-3-f enoksif enyyl i) metyyl i/-N-hydroksi-N ' - metyyliurea N-/3-(bifenyl-4-yyli)prop-2-enyyli/-N-hydroksi-N1-metyyliurea N-/3-{bifenyl-4-yyli)prop-2-enyyli/-N-hydroksi-N'-fenyyli- 15 urea N-/"( 4 -bentsy 1 ok s if enyyl i) metyyl i/-N-hydroksiurea N-/"( 4-bentsyloksifenyyl i) me tyyli/-N-hydroksi-N 1 -metyyliurea N-/4-(4-hydroksibentsyloksi)bentsyyli/asetohydroksaarni- happo 20 r _ N-/4-(4-pyridyylimetoksi)metyyli/asetohydroksaamihappo 3-/"( 4-f luori-3-f enoksi f enyyli) metyyl i7- 1-hydr oksi-1 , 3- dihydroimidatsol-2-oni 3-/"( 2-f luoribif enyl-4-yyli) metyyli/-1-hydroksi-1 , 3-dihydro- imidatsol-2-oni 25 1-hydroksi-3-/3-(4-fenoksifenyyli)prop-2-enyyli/-1,3-dihydroimidatsol-2-oni 3-/4-(4-fluori-3-fenoksifenyyli)prop-2-enyyl\J -1-hydroksi- 1,3-dihydroimidatsol-2-oni.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden lisäesimerkit sisäl-30 tavat jokaisen alla listatun määrätyn yhdisteen: N-metyyli-3-(Ar)akrylohydroksaamihappo N-metyyli-5-(Ar)-2,4-pentadieenohydroksaamihappo N-metyyli-4-(4-isobutyylifenyyli)-2-butenohydroksaamihappo N-/3-(Ar)-2-propenyyli/asetohydroksaamihappo ja N-/3-(Ar)-propenyyli/isobutyrohydroksaamihappo ·:. "'· n r- , \ ' > i ·-13 joissa Ar on (i) 1 (tai 2)-naftyyli; (ii) 4-isobutyylifenyyli; (iii) 4-bifenylyyli; 5 (iv) 2 (tai 3 tai 4)-bentsyloksifenyyli; (v) fenyyli, tai (vi) 4-metyylifenyyli.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 10 a) kaavan II mukainen yhdiste R6NH0H (II) saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 15 R7-R8 (III) (joissa kumpi tahansa R6 tai R7 on ryhmä -COR2, jossa R2 on kuten aikaisemmin on määritelty, ja toinen on ryhmä, jolla 20 on aikaisemmin määritelty kaava Ar-(L-Ar1) -(X )k- (Y)-, ja R8 on ryhmä, joka pystyy reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen NH-ryhmän kanssa ja saa siten aikaan vastaavan hydroksaamihapon tai sen johdannaisen muodostumisen); "* tai 25 b) kaavan V mukainen yhdiste R9N( OZ1 )H (V) (jossa R9 on ryhmä, jolla on sopiva aikaisemmin määritelty • · 30 kaava Ar-(L-Ar' )q-(X)k-(Y)-, ja Z1 on sopiva suojaryhmä) saatetaan reagoimaan sopivan asyloivan aineen kanssa, ja reaktiotuote saatetaan sellaisiin olosuhteisiin ja/tai annetaan sen reagoida yhden tai useamman sopivan reagens-sin kanssa, niin että mainittu suojaryhmä poistuu; ", i-ir· .
14 ' - ' ja mahdollisesti haluttaessa suoritetaan toinen tai molemmat seuraavat keskinäiset konversiot missä tahansa halutussa järjestyksessä: (i) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste vastaavaksi 5 suolakseen; (ii) kun näin muodostetussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R1 on vety, muutetaan mainittu yhdiste vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on ryhmä, jolla on aikaisemmin määritelty kaava -COR3.
10 Vaihtoehdon (a) mukaisessa menetelmässä kaavan II
mukaista yhdistettä voidaan käyttää suolansa muodossa ja kaavan III mukainen yhdiste on esimerkiksi sopiva seka-anhydridi tai aktivoitu happo, kuten happohalogenidi (esimerkiksi -kloridi). Edullisesti reaktio suoritetaan sopi-15 vassa liuottimessa ja silloin, kun kaavan II mukainen yhdiste on suolan muodossa, emäksen, kuten sopivan amiinin läsnä ollessa vapaan hydroksyyliamiiniyhdisteen vapauttamiseksi in situ.
Vaihtoehdon (b) mukaisessa menetelmässä ryhmä Z1 20 kaavan V mukaisessa yhdisteessä on suojaryhmä; täksi voidaan valita esimerkiksi asetyyli-, bentsyyli-, 0-bentsyy-li-, trityyli-, tetrahydropyranyyli-, O-tetrahydropyranyy-li-, O-t-butyyli- tai bentsoyyliryhmä. Suojaryhmä voidaan poistaa happo- tai emäskäsittelyllä tai vedyn lisäyksellä, 25 kuten alan asiantuntijoille on itsestään selvää. Yleisesti ottaen sopivat suojaryhmät sekä menetelmät niiden poistamiseksi löytyvät T. W. Greene'n kirjasta Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981. Erityisiä esimerkkejä tällaisisten lähtevien ryhmien poistamiseksi 30 ovat O-bentsyyliryhmän poisto hydrogenolyysillä 5-%risen palladium/hiili -katalyytin päällä huoneen lämpötilassa tai O-tetrahydropyranyylin poisto pyridinium-paratolueeni-sulfaatilla refluksoivassa metanolissa.
Kun vaihtoehtoa (b) käytetään kaavan I mukaisen 35 yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa Q on (aikaisem- 15 ry r . \ , /, ' / ·,. ✓ min määritelty) ei-syklinen ryhmä, R2 on monoamiinijohdannainen ja Z1 on suojaryhmä, asyloiva aine voi olla kaavan VII mukainen isosyanaatti 5 Q1NCO (VII) (jossa Q1 on R2, jossa ei ole -NH -osaa), ja reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten tolueenissa mahdollisesti ympäristön lämpötilaa korkeammassa lämpötilassa.
10 Kun vaihtoehdon (b) mukaista menetelmää käytetään kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa Q on (aikaisemmin määritelty) ei-syklinen ryhmä ja R2 on jokin muu ryhmä kuin edellisessä kappaleessa määritelty ryhmä, asyloiva aine voi olla esimerkiksi sopiva seka-an-15 hydridi tai aktivoitu happo, kuten happohalogenidi (esimerkiksi -kloridi).
Kohdan (i) mukainen valinnainen muuttaminen voidaan edullisesti suorittaa reaktiolla sopivan orgaanisen hapon tai mineraalihapon tai emäksen avulla.
20 Kohdan (ii) mukainen valinnainen muuttaminen, kun sitä käytetään sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on kaavan -N(R4)R5 mukainen ryhmä, voi sisältää kaavan I mukaisen yhdisteen reaktion sopivan isosyanaatin kanssa, edullisesti sopivassa liuottimessa, kuten tetra-25 hydrofuraanissa tai tolueenissa, valinnaisesti katalyytin, kuten 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenin läsnä ollessa.
Kohdan (ii) mukainen valinnainen muuttaminen, kun sitä käytetään sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on alkyyliryhmä, joka on valinnaisesti substitu-30 oitu karboksiryhmällä, voi sisältää kaavan I mukaisen yhdisteen reaktion sopivan asyloivan aineen, kuten seka-an-hydridin tai sopivan aktivoidun hapon, esimerkiksi happo-halogenidin, kuten -kloridin kanssa. Edullisesti reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten metyleenidikloridissa tai 35 tetrahydrofuraanissa, edullisesti noin 0 °C:sta huoneen lämpötilaan olevassa lämpötilassa.
16 κ - 7 C /
Hapoista peräisin olevia suoloja ovat asetaatti-, adipaatti-, alginaatti-, aspartaatti-, bentsoaatti-, bentseenisulfonaatti-, bisulfaatti-, butyraatti-, sitraat-ti-, kamforaatti-, kamferisulfonaatti-, syklopentaanipro-5 pionaatti-, diglukonaatti-, dodekyylisulfaatti-, etaani-sulfonaatti-, fumaraatti-, glukoheptanoaatti-, glysero-fosfaatti-, hemisulfaatti-, heptanoaatti-, heksanoaatti-, hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, 2-hydroksi-etaanisulfonaatti-, laktaatti-, maleaatti-, metaanisulfo-10 naatti-, 2-naftaleenisulfonaatti-, nikotinaatti-, oksa- laatti-, palmoaatti-, pektinaatti-, persulfaatti-, 3-fe-nyylipropionaatti-, pikraatti-, pivalaatti-, propionaat-ti-, sukkinaatti-, tartraatti-, tiosyanaatti- ja undeka-noaattisuolat.
15 Emässuoloja ovat ammoniumsuolat, alkalimetallisuo- lat, kuten natrium- ja kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuo-lat, kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, orgaanisten emästen kanssa muodostuneet suolat, kuten disykloheksyyliamii-nisuolat, N-metyyli-D-glukamiinisuolat, sekä aminohappo-20 jen, kuten arginiinin ja lysiinin kanssa muodostuneet suolat .
Kvaternäärisiä ammoniumsuoloja voidaan myös muodostaa silloin, kun läsnä on typpeä sisältävä ryhmä, esimerkiksi reaktiolla alempien alkyylihalogenidien, kuten me-25 tyyli-, etyyli-, propyyli- ja butyylikloridien, -bromidien ja -jodidien kanssa; dialkyylisulfaattien, pitkäketjuisten halogenidien, kuten dekyyli-, lauryyli-, myristyyli- ja stearyylikloridien, -bromidien ja -jodidien kanssa, sekä aralkyylihalogenidien, kuten bentsyyli- ja fenetyylibromi-30 dien kanssa.
Lipoksigenaasia inhiboivien ominaisuuksiensa ansiosta mainituilla yhdisteillä ja suoloilla on käyttösovellutuksia hoidettaessa ja/tai ennaltaehkäistäessä mitä tahansa sairaustilaa, jossa lipoksigenaasi-inhibiittori on 35 aiheellinen, erityisesti kouristuksia aiheuttavissa ja al lergisissa tiloissa ja kasvainten yhteydessä.
Γ· *7 r· .
17
Syklo-oksigenaasia inhiboivien ominaisuuksiensa ansiosta mainituilla yhdisteillä ja suoloilla on käyttösovellutuksia hoidettaessa ja/tai ennaltaehkäistäessä mitä tahansa sairaustilaa, jossa syklo-oksigenaasi-inhibiittori 5 on aiheellinen, erityisesti kuume- ja kiputiloissa.
Sekä lipoksigenaasia että syklo-oksigenaasia inhiboivien ominaisuuksiensa ansiosta mainituilla yhdisteillä ja suoloilla on käyttösovellutuksia hoidettaessa ja/tai ennaltaehkäistäessä mitä tahansa sairaustilaa, jossa lip-10 oksigenaasi/syklo-oksigenaasi-kaksoisinhibiittori on ai heellinen, erityisesti missä tahansa tilassa, joka koskee verihiutaleiden kasautumista tai tulehdusta. Tulehduksesta puhuttaessa yhdisteet ja suolat sopivat erityisen hyvin sellaisten sairauksien hoitoon ja/tai ennaltaehkäisyyn, 15 joihin liittyy valkoisten verisolujen tunkeutuminen tuleh tuneeseen kudokseen.
Päätettäessä, milloin lipoksigenaasi- tai syklo-oksigenaasi-kaksoisinhibiittori on aiheellinen, täytyy tietenkin ottaa huomioon kyseessä oleva tietty sairaus ja 20 sen vakavuus, ja tämän päätöksen teko on viimekädessä hoitavan lääkärin harkinnassa.
Esimerkkejä mainituista kouristuksia aiheuttavista sairauksista ovat sileän lihaskudoksen, erityisesti hengi-... tystiehyeiden sileän lihaksen supistus, kuten sisäsyntyi- 25 nen astma (mukaan lukien sisäsyntyinen tai itsenäinen keuhkoastma ja sydänperäinen astma), keuhkoputkentulehdus ja valtimoiden sileän lihaksen supistus, kuten sepelvaltimon kouristus (mukaan lukien sydänlihaskuolioon liittyvä kouristus, joka voi johtaa vasemman kammion pettämiseen : ' 30 saaden aikaan sydänperäisen astman), ja aivojen verisuo nissa tapahtuva lihaskouristus tai "aivohalvaus". Muita esimerkkejä ovat epänormaalin paksusuolen lihassupistuksen aiheuttama suolistosairaus, jota voidaan kutsua sellaisilla nimillä kuin "ärtyvä paksusuoli -oireyhtymä", "jäykkä 35 paksusuoli" tai "limainen paksusuolen tulehdus".
·~·’ '*, r-» f" 18
Esimerkkejä mainituista allergisista sairauksista ovat ulkosyntyinen astma (johon liittyen on itsestään selvää, että mainitut yhdisteet ja suolat ovat erityisen edullisia astmalääkkeinä), allergiset ihosairaudet, kuten 5 kokonaan tai osittain allergisperäinen ihottuma, allerginen suolistosairaus (mukaan lukien keliakia) ja allergiset silmäsairaudet, kuten heinänuha (joka lisäksi tai vaihtoehtoisesti voi vaikuttaa ylempiin hengitysteihin) ja allerginen silmän sidekalvontulehdus.
10 Esimerkkejä mainituista kasvaimista ovat ihon sekä hyvän- että pahanlaatuiset kasvaimet.
Esimerkkejä mainituista kuume- ja kiputiloista ovat tulehdussairauksiin, tapaturmaan ja loukkaantumiseen liittyvä kuume, pahanlaatuiset sairaudet sekä sairaudet, jotka 15 vaikuttavat immuunijärjestelmään (mukaan lukien autoimmuunitaudit ).
Esimerkkejä mainituista sairauksista, jotka koskevat verihiutaleiden kasautumia, ovat verisuonitukos, mukaan lukien kokonaan tai osittain tukkeutuneista verisuo-20 nista peräisin oleva "halvaus", sepelvaltimotukos, laski- motulehdus ja laskimotukostulehdus (kaksi jälkimmäistä sairautta voivat mahdollisesti liittyä myös tulehdukseen).
Esimerkkejä mainituista tulehdusta koskevista sairauksista ovat keuhkojen, nivelten, silmän, suolen, ihon 25 ja sydämen tulehdussairaudet.
Tulehduksellisia keuhkosairauksia, joita voidaan hoitaa ja/tai ennaltaehkäistä, ovat astma ja keuhkoputkentulehdus (katso edellä) ja rakkulainen sidekudossairaus (joka voi koskea myös, tai vaihtoehtoisesti suolta tai 30 muuta kudosta).
Tulehduksellisia nivelsairauksia, joita voidaan hoitaa ja/tai ennaltaehkäistä, ovat silmän keskikalvontu-lehdus (mukaan lukien värikalvontulehdus) ja sidekalvontulehdus (katso edellä).
19 χ· , ··, ry ^ n ·ι / j 1 J / *·'
Tulehduksellisia suolistosairauksia, joita voidaan hoitaa ja/tai ennaltaehkäistä, ovat Crohnin tauti ja haavainen paksusuolentulehdus.
Tulehduksellisia ihosairauksia, joita voidaan hoi-5 taa ja/tai ennaltaehkäistä, ovat solujen lisääntymiseen liittyvät sairaudet, kuten psoriasis ja ihottuma (katso edellä) ja tulehduksellinen ihottuma (joko allergis- tai ei-allergisperäinen).
Tulehduksellisia sydänsairauksia, joita voidaan 10 hoitaa ja/tai ennaltaehkäistä, ovat sepelvaltimokuolion aiheuttama vaurio.
Muita tulehdussairauksia, joita voidaan hoitaa ja/-tai ennaltaehkäistä, ovat pitkäaikaisesta tulehduksesta ja siirrännäiskirurgian jälkeisestä kudoshyljinnästä aiheutu-15 va kudoskuolio.
Uskotaan myös, että kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat vaikuttavia aineita bakteerien ja sienien aiheuttamien tulehdusten ennaltaehkäisyssä ja/tai hoidossa, ja täten tästä muodos-20 tuu lisäpiirre tähän keksintöön.
Tarvittava määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa (joihin tästä lähtien viitataan aktiivisena aineena) hoitovaikutuksen aikaansaamiseksi vaihtelee tietysti riippuen sekä määrätystä 25 yhdisteestä, antotavasta ja hoidettavasta imettäväisestä että siitä määrätystä sairaudesta, jota hoidetaan. Sopiva annos kaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa imettäväiselle, joka kärsii tai todennäköisesti tulee kärsimään mistä tahansa tässä aikai-30 semmin määritellystä sairaustilasta, on 0,1 pg - 500 mg aktiivista ainetta kilogrammaa ruumiinpainoa kohti. Koko elimistöön vaikuttavassa annostelussa annos voi olla 0,5 -500 mg aktiivista ainetta kilogrammaa ruumiinpainoa kohti, esimerkiksi 5-25 mg/kg; annettuna kaksi tai kolme kertaa 35 päivässä. Paikallisesti vaikuttavassa annostelussa esimer- 20 kiksi iholle tai silmään, sopiva annos voi olla välillä 0,1 ng - 100 pg aktiivista ainetta kilogrammaa kohti, tyypillisesti noin 0,1 pg/kg.
Suun kautta tapahtuvassa annostelussa hengitystie-5 hyeiden sileän lihaksen supistusta tai yleensä mistä syystä tahansa aiheutunutta astmaa tai keuhkoputkentulehdusta hoidettaessa tai ennaltaehkäistäessä sopiva annos kaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa voi olla edellä määritelty, mutta edullisimmin se 10 on 1 - 10 mg aktiivista ainetta kilogrammaa kohti; kaikkein edullisimman annoksen ollessa 1-5 mg/kg imettäväisen ruumiinpainoa kohti, esimerkiksi 1-2 mg/kg. Keuhkojen kautta tapahtuvassa mainituista syistä johtuvassa annostelussa annos voi olla välillä 2 pg - 100 mg, esimer-15 kiksi 20 pg - 0,5 mg, edullisesti 0,1 - 0,5 mg/kg.
Vaikka on mahdollista annostella aktiivinen aine yksinään, on edullista valmistaa siitä farmaseuttinen koostumus, joka sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa sekä 20 fysiologisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta. Edullisesti aktiivista ainetta on 0,1 - 99,9 paino-% koostumuksesta. Edullisesti koostumuksen yksikköannokset sisältävät 0,1 mg - 1 g aktiivista ainetta. Paikallisesti annettaessa aktiivista ainetta on 1 - 2 paino-% koostumuksesta, mutta ak-25 tiivistä ainetta voi olla jopa 10 paino-%. Nenän kautta tai posken limakalvolle annosteltaessa sopivat koostumukset (kuten tässä myöhemmin kuvatut itsestään ponnahtavat jauhetta jakavat koostumukset) voivat sisältää 0,1 - 20 paino-%, esimerkiksi 2 paino-% aktiivista ainetta.
30 Sekä eläinlääketieteelliseen että ihmislääketie- teelliseen käyttöön tarkoitetut kyseessä olevat koostumukset sisältävät aktiivista ainetta yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa sekä valinnaisesti jotakin muuta lääkeainetta/lääkeaineita. Kantajan/kantajien tulee 35 olla "hyväksyttyjä" siinä mielessä, että ne sopivat yhteen *9709 21 koostumuksen muiden aineiden kanssa ja etteivät ne ole vahingollisia koostumuksen saajalle.
Koostumukset sisältävät sopivassa muodossa suun kautta, keuhkoihin, silmään, peräaukon kautta, ruoansula-5 tuskanavan ulkopuolelle (mukaan lukien ihon alle, lihakseen ja suoneen), nivelen sisään, paikallisesti, nenään tai posken limakalvolle annosteltavat koostumukset.
Koostumukset voidaan sopivasti annostella yksikkö-annosmuodossa ja ne voidaan valmistaa mitä tahansa farma-10 sian alalla hyvin tunnettuja menetelmiä käyttäen. Kaikki menetelmät sisältävät vaiheen, jossa aktiivinen aine yhdistetään kantajaan, joka muodostuu yhdestä tai useammasta apuaineesta. Yleensä koostumukset valmistetaan yhdistämällä aktiivinen aine tasaisesti ja täydellisesti nestemäi-15 seen kantajaan tai hienoksi jauhettuun kiinteään kantajaan tai molempiin, jonka jälkeen tuote tarvittaessa muotoillaan halutuksi koostumukseksi.
Suun kautta tapahtuvaan annosteluun sopivat kyseessä olevat koostumukset voivat olla erillisten yksikköjen 20 muodossa, kuten kapseleina, kostutettavina kapseleina, tabletteina tai imeskeltävinä tabletteina, joista jokainen sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista ainetta; jauhe- tai raemuodossa; liuoksena tai vesipitoisessa tai vedettömässä liuoksena olevana suspensiona; tai öljy vedes-25 sä- tai vesi öljyssä -emulsiona. Aktiivinen aine voi myös olla ison pillerin, lääkepuuron tai tahnan muodossa.
Tabletti voidaan valmistaa puristamalla tai valamalla aktiivinen aine valinnaisesti yhden tai usemman apuaineen kanssa. Puristetut tabletit voidaan valmistaa pu-30 ristamalla sopivalla laitteella vapaasti virtaavassa muodossa, esimerkiksi jauheena tai rakeina oleva aktiivinen aine, joka sekoitetaan valinnaisesti sitoja-aineen, voiteluaineen, inertin liuottimen, pinta-aktiivisen aineen tai dispergoivan aineen kanssa. Valetut tabletit voidaan val-35 mistaa valamalla sopivalla laitteella jauheena olevan ak- c ~· 7 r o 22 ' ~ ' tiivisen aineen ja inertillä nestemäisellä liuottimena kostutetun sopivan kantaja-aineen seos.
Peräsuolen kautta tapahtuvaan annosteluun tarkoitetut koostumukset voivat olla peräpuikon muodossa, jossa 5 aktiivinen aine on yhdistetty kantajaan, kuten kaakaovoi-hin, tai peräruiskeen muodossa.
Ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun tarkoitetut koostumukset ovat edullisesti aktiivisen aineen steriilejä vesiliukoisia valmisteita, jotka edullisesti 10 ovat isotonisia saajan veren kanssa.
Niveleen tapahtuvaan annosteluun sopivat koostumukset voivat olla mahdollisesti mikrokiteisessä muodossa, esimerkiksi vesipitoisena mikrokidesuspensiona olevan aktiivisen aineen steriilejä, vesiliukoisia valmisteita.
15 Liposomaalisia koostumuksia tai elimistössä hajoavia polymeeri järjestelmiä voidaan myös käyttää annosteltaessa aktiivinen aine sekä niveleen että silmään.
Paikalliseen annosteluun sopivia koostumuksia ovat nestemäiset tai puoliksi nestemäiset valmisteet, kuten li-20 nimentit, liuokset, kääreet; öljy vedessä- tai vesi öljyssä -emulsiot, kuten emulsiovoiteet, voiteet ja tahnat; tai liuokset ja suspensiot, kuten tipat. Esimerkiksi silmään annosteltaessa aktiivinen aine voidaan annostella vesipitoisten silmätippojen muodossa esimerkiksi 0,1 -25 l,0-%:isena liuoksena. Nenään tai poskionteloon annosteluun sopivat koostumukset sisältävät jauheen, itsestään ponnahtavat ja suihkeena olevat koostumukset, kuten aerosolit ja sumuttimet. Dispergoituneina koostumusten partikkelikoko on luokkaa 0,1 - 200 mikrometriä.
30 Kyseessä olevan farmaseuttisen koostumuksen erityi sen arvokas muoto hengitystiehyeiden sileän lihaksen supistuksen tai yleensä mistä tahansa aiheutuvan astman tai keuhkoputkentulehduksen ennaltaehkäisyyn tai hoitoon on sellainen, joka sopii poskiontelon kautta tapahtuvaan 35 keuhkoihin annosteluun. Edullisesti tällaisen koostumuksen 9 7 r o 23 aktiivisen aineen sisältävien partikkeleiden koko on 0,5 -7 pm, edullisimmin 1-6 pm, ja se annostellaan potilaan keuhkoihin. Nämä koostumukset ovat edullisesti kuivien jauheiden muodossa annosteltaviksi jauheenhengityslait-5 teella tai itsestään ponnahtavilla jauhetta jakavilla säiliöillä, esimerkiksi itsestään ponnahtavana aerosolikoos-tumuksena suljetussa säiliössä; edullisesti jauheet sisältävät aktiivisen aineen sisältäviä partikkeleita, joista ainakin 98 paino-% on halkaisijaltaan suurempia kuin 0,5 10 pm ja ainakin 95 % lukumääräisesti on halkaisijaltaan pienempiä kuin 7 pm. Edullisimmin vähintään 95 paino-% partikkeleista on halkaisijaltaan suurempia kuin 1 pm ja ainakin 90 % lukumääräisesti on partikkeleita, joiden halkaisija on pienempi kuin 6 pm.
15 Kuivien jauheiden muodossa olevat koostumukset si sältävät edullisesti kiinteää, hienojakoista laimenninta, kuten sokeria, ja ne annostellaan edullisesti läpäisevässä, esimerkiksi gelatiinista valmistetussa kapselissa.
Itsestään ponnahtavat koostumukset voivat olla joko 20 jauhetta jakavia koostumuksia tai koostumuksia, jotka jakavat aktiivisen aineen liuoksen tai suspension pisaroiden muodossa. Itsestään ponnahtavat, jauhetta jakavat koostumukset sisältävät nestemäistä ponneainetta, jonka kiehumispiste on alle 19 °C normalissa ilmanpaineessa. Yleensä 25 ponneainetta voi olla koostumuksessa 50 - 99,9 paino-%, kun taas aktiivista ainetta voi koostumuksessa olla 0,1 -20 paino-%, esimerkiksi 2 paino-% koostumuksesta. Kantaja-aine näissä koostumuksissa voi sisältää muita aineosia, erityisesti nestemäistä, ionitonta tai kiinteää anionista 30 pinta-aktiivista ainetta, tai kiinteää laimenninta (jonka partikkelikoko on edullisesti samaa suuruusluokkaa kuin aktiivisen aineen partikkelikoko) tai molempia. Pinta-aktiivista ainetta voi olla 0,01 - 20 paino-%, vaikka sitä on edullisesti alle 1 paino-% koostumuksesta.
24 0 7 0 9
Itsestään ponnahtavat koostumukset, joissa aktiivinen aine on liuoksena, sisältävät aktiivista ainetta, ponneainetta ja apuliuotinta sekä edullisesti hapettumista estävää stabiloivaa ainetta. Apuliuotinta voi olla 5-40 5 paino-% koostumuksesta, vaikka edullisesti sitä on alle 20 paino-% koostumuksesta.
Kyseessä olevat koostumukset voivat myös olla aktiivisen aineen laimeiden vesi- tai alkoholipitoisten liuosten muodossa, valinnaisesti steriileinä liuoksina, 10 käytettäviksi sumutteissa, joissa kiihdytettyä ilmahöyryä käytetään tuottamaan hienojakoinen sumu, joka muodostuu pienistä liuospisaroista. Nämä koostumukset sisältävät yleensä makuainetta, kuten natriumsakkariinia, ja haihtuvaa öljyä. Puskuroiva aine ja pinta-aktiivinen aine voi-15 daan myös sisällyttää tällaiseen koostumukseen, jonka tulisi sisältää myös säilöntäainetta, kuten metyylihydrok-sibentsoaattia.
Muita nenän kautta tapahtuvaan annosteluun sopivia koostumuksia ovat karkea jauhe, jonka partikkelikoko on 20 20 - 500 mikrometriä ja joka annostellaan niiskauksen tapaan, ts. hengittämällä nopeasti nenän kautta jauheastiasta, jota pidetään lähellä nenää.
Mainittujen aineosien lisäksi kyseessä olevat koostumukset voivat sisältää yhtä tai useampia lisäaineosia, 25 kuten laimentimia, puskureita, makuaineita, sitovia aineita, pinta-aktiivisia aineita, paksuntimia, voiteluaineita, säilöntäaineita, esimerkiksi metyylihydroksibentsoaattia (mukaan lukien hapettumisen estoaineet), emulgoivia aineita ja vastaavia. Mitkä tahansa muut lääkeaineet voivat 30 olla jokin tai useita seuraavista aineista: antibiootit (esimerkiksi bakteerikasvua estävät tai bakteereja tappavat), sienilääkkeet ja viruslääkkeet sekä antihistamiinit (erityisesti perifeerisesti vaikuttavat antihistamiinit). Kun tällainen muu aine/aineita on mukana koostumuksessa, 35 kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen fysiologisesti hyväk- 25 i"'» Π Ο. /Λ ^ v / u 9 syttävän suolan ei välttämättä tarvitse olla kuitenkaan läsnä tänä aikaisemmin määriteltynä farmaseuttisena koostumuksena, vaan pelkästään yhdistelmänä tai perusteellisesti sekoitettuna, mikä tarkoittaa sitä, ettei farmaseut-5 tisesti hyväksyttävää kantajaa välttämättä tarvita.
Yhdistelmät antihistamiinien kanssa ovat erityisen edullisia astmalääkkeinä käytettäessä. Antihistamiineiksi voidaan valita mikä tahansa EP-hakemusjulkaisuissa 0 859 959 A ja 0 117 302 A kuvattu yhdiste. Tämän antihis-10 tamiinin lisäksi ja ohjeannokseksi voidaan valita mikä tahansa määrä ja ohjeannos kahdesta viimeksi mainitusta EP-hakemusjulkaisusta. Erityisen edullisia ovat antihistamiinit (E)-3-(6-(3-pyrrolidino-l-(4-tolyyli)prop-lE-enyy-li(2-pyridyyli)akryylihappo ja (E)—3—(6—(3-pyrrolidino-l-15 (4-tolyyli)prop-lE-enyyli(2-pyridyyli)propionihappo. Vie lä yksi edullinen antihistamiini on (E)-l-(4-metyylifenyy-li)-1-(2-pyridyyli)-3-pyrrolidinoprop-l-eeni, joka on tunnettu triprolidiinin nimellä.
Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä.
20 Kaikki osoitetut lämpötila ovat Celsius-asteina.
Esimerkki 1 3-fenoksi-N-metyy1ikinnamohydroksaamihapon valmistus
Metyyliklooriformiaattia (2,6 ml) lisättiin tipoit-25 tain m-fenoksikanelihapon (8 g) ja trietyyliamiinin (18,5 g) tetrahydrofuraanissa (60 ml) olevaan liuokseen 0 °C:ssa. Seokseen lisättiin liuos, joka sisälsi N-metyylihydroksyy-liamiinia (5,6 g) vedessä (5 ml) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Eristys etyyliasetaatin avulla tuotti 3-fenoksi-- 30 N-metyylikinnamohydroksaamihapon (noin 4,3 g); sp. 124 - 125 °C [etyyliasetaatti/petrolieetteri (sp. 60 -80 °C) . . -seoksesta]. Lähtöaineena käytetty m-fenoksikanelihappo valmistettiin kondensoimalla m-fenoksibentsaldehydi malo-nihapon kanssa piperidiinin ja pyridiinin läsnä ollessa.
26 v 7 r o
Esimerkki 2 2-(2-fluoribifenyl-4-yyli)-N-metyylipropanohydrok-saamihapon valmistus 2-(2-fluoribifenyl-4-yyli)-propionihapon kloridi 5 (joka oli valmistettu tavallisella tavalla 1,75 g:sta happoa), noin 1 ml oksalyylikloridia, tolueenia ja 3 tippaa N,N-dimetyyliformamidia liuotettiin tetrahydrofuraaniin (30 ml) ja seos lisättiin 5-10 minuutin kuluessa liuokseen, joka sisälsi N-metyylihydroksyyliamiinihydrokloridia 10 (noin 2 g) vedessä (5 ml), joka sisälsi trietyyliamiinia (5 ml) 0 °C:ssa. Liuotin haihdutettiin ja neutraali materiaali eristettiin etyyliasetaatin avulla. Kiteytys eetteri-/petrolieetteri (sp. 40 - 60 °C) -seoksesta tuotti 2-(2-fluoribifenyl-4-yyli)-N-metyylipropanohydroksaamihapon 15 (1,25 g); sp. 125 - 126 °C.
Esimerkit 3-26
Seuraavat yhdisteet valmistettiin yleensä esimerkkien 1 ja 2 kaltaisilla menetelmillä: 3) 4-(4-bifenylyyli)-N-metyyli-4-oksibutanohydroksaa-20 mihappo; sp. 159 - 162 °C, hajoaa
4) N-metyyli-3-(1-naftyyli)propenohydroksaamihappo; sp. 153 - 155 °C
5) N-metyyli-4-metyylikinnamohydroksaamihappo; sp. 140 - 142 °C
25 6) 2-bentsyloksi-N-metyylikinnamohydroksaamihappo;
sp. 99 - 100 °C
7) N-metyyli-3-trifluorimetyylikinnamohydroksaamihap-po; sp. 122 - 125 °C
8) N-metyyli-2-[5-metyyli-2-(4-metyylifenyylikarbamo-
• 30 yyli)fenoksi]asetohydroksaamihappo; sp. 191 - 192 °C
9) 2-( 3-bentsoyylifenyyli )-N-metyylipropionohydroksaa-mihappo; sp. 121 - 122 °C
10) 4-( 4-bifenylyloksimetyyli )-N-metyylibentsohydrok-saamihappo; sp. 104 - 105 °C
35 11) N-metyyli-4-(3-propoksibentsoyyli)bentsohydroksaa-
mihappo; sp. 107 - 108 °C
27 O '> nr
κ ) J J
12) 4-bentsyloksi-N-metyylikinnamohydroksaamihappo; sp. 181 - 182 °C
13) N-metyyll-3-fenokslbentsohydroksaamihappo; sp. 71 -72 °C
5 14) N-metyyli-4-fenoksibentsohydroksaamihappo; sp. 92 -
93 °C
15) 2-( 4-bifenylyyli )-N-metyylipropanohydroksaamihappo; sp. 125 - 127 °C
16) N-metyyli-3-(3-propoksibentsoyyli)bentsohydroksaa-10 mihappo; sp. 75 - 76 °C
17) N-sykloheksyyli-2-[4-( 2-metyylipropyyli )fenyyli] -propanohydroksaamihappo; sp. 133 - 135 °C
18) 3-( 4-blfenylyyli )-N-metyylipropenohydroksaamihappo; sp. 198 - 199 °C (esikuumennettu) 15 19) N-metyyli-3-(2-naftyyli)propenohydroksaamihappo;
sp. 150 - 151 °C
20) 2-(2-fluoribifenyl-4-yyli)-N-sykloheksyylipropano-hydroksaamihappo; sp. 195 - 196 °C
21) 2-( 2-f luoribifenyl-4-yyli )-N-t-butyylipropanohyd-20 roksaamihappo; sp. 180 - 181 °C
22) N-(1,1-dimetyylietyyli)-3-fenoksikinnamohydroksaa-mihappo; sp. 108 - 109 °C
23) 2-( 4-bifenyloksi )-N-metyylipropanohydroksaamihappo; sp. 166 - 167 °C
25 24) N-[3-(4-bentsyloksifenyyli)prop-2-enyyli]asetohyd-
roksaamihappo; sp. 148 - 149 °C
: : 25) 4-(bifenyl-4-yloksi )-N-metyylibut-2-enohydroksaami- ---: happo, ja 26) 3-(3-fluori-4-fenoksifenyyli)-N-metyyliprop-2-eno-
30 hydroksaamihappo; sp. 150 - 152 °C
Esimerkki 27 .. . N-(4-bentsyloksibentsyyli)asetohydroksaamihapon valmistus
Natriumsyaaniboorihydridiä (21,3 g) lisättiin an-: 35 noksittain liuokseen, joka sisälsi 4-bentsyloksibentsalde- hydioksiimia (51 g) etikkahapossa (250 ml), noin 50 °C:ssa 28 r. r~i r- ,- ^ -j i L l> (jäähtyy). Kun pelkistys oli tapahtunut, seokseen lisättiin yhtenä annoksena etikkahappoanhydridiä (22,5 ml) ja seosta sekoitettiin 1 tunti. Sitten seos kaadettiin veteen ja neutraali tuote eristettiin etyyliasetaatin avulla.
5 Jäännös käsiteltiin kaliumkarbonaatilla (2 g) metanolissa (400 ml) O-asetyyli-materiaalin hydrolysoimiseksi, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin. Lisäämällä 20-%:ista sit-ruunahappoliuosta (400 ml) ja eristämällä etyyliasetaatin avulla, saatiin N-(4-bentsyloksibentsyyli)asetohydroksaa-10 mihappo (32 g); sp. 119 - 120 °C [etyyliasetaatti/petroli-eetteri (sp. 60 - 80 °C) -seoksesta].
Esimerkki 28 N-[4-(2-pyridyloksi)bentsyyli]asetoksihydroksaami-hapon valmistus 15 2-bromipyridiiniä (4,74 g) lisättiin seokseen, joka sisälsi 4-metyylifenolin natriumsuolaa [50-%:isesta nat-riumhydridistä (1,58 g) ja fenolista (3,56 g) valmistettu] dimetyylisulfoksidissa ja seosta sekoitettiin 20 tuntia 150 °C:ssa. Vettä lisäämällä ja eristämällä ei-fenolinen 20 materiaali eetterin avulla, saatiin pyridyloksiyhdiste (4,81 g). Tätä yhdistettä (4,74 g) puhdistamattomana re-fluksoitiin hiilitetrakloridissa (125 ml) N-bromisukkin-imidin (5,02 g) ja atsobisisobutyronitriili-käynnistimen (50 mg) kanssa. Tunnin kuluttua (lisää käynnistintä lisät-25 tiin 15 ja 30 minuutin kuluttua) suodatettu liuos haihdutettiin tyhjössä. Raakatuote (6,76 g) sekoitettiin välittömästi seokseen, joka sisälsi 0-(tetrahydropyran-2-yyli)-hydroksyyliamiinia (8,99 g) N,N-dimetyyliformamidissa (65 ml) ja seosta sekoitettiin 65 tuntia huoneen lämpötilassa.
- 30 Vettä lisäämällä ja eristämällä eetterin avulla, saatiin suojattu hydroksyyliamiini viskoosina öljynä. Puhdistamat-toman suojatun hydroksyyliamiinin (3,84 g) asylointi mety-leenidikloridissa (30 ml) suoritettiin etikkahappoanhydri-dillä (1,44 g) kahden tunnin ajan huoneen lämpötilassa.
35 Liuottimen haihdutus ja ei-happaman materiaalin eristys eetterillä tuotti 0-suojatun hydroksaamihapon, joka puh- 29 ο n 7 r. n H 7 ! L s distettiin silikageelikromatografiällä [eluointi etyyli-asetaatti/petrolieetteri (sp. 60 - 80 °C) -seoksella (1:1)] (2,61 g).
Seosta, joka sisälsi O-tetrahydroksipyranyylihyd-5 roksaamihappoa (2,6 g) ja pyridinium-p-tolueenisulfonaat-tia (191 mg) metanolissa (25 ml), refluksoitiin 9 tuntia, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä. Eristyksellä etyyliasetaatin avulla saatiin N-[4-(2-pyridyloksi)bent-syyli]asetohydroksaamihappo (1,42 g); sp. 97 - 99 °C, etyy-10 liasetaatti/petrolieetteri (sp. 60 - 80 °C) -seoksesta ki-teytyksen jälkeen.
Esimerkit 29 - 69
Seuraavat yhdisteet valmistettiin yleensä esimerkkien 27 ja 28 kaltaisilla menetelmillä: 15 29) N-[2-( 2-naftyloksi )etyyli]bentsohydroksaamihappo;
sp. 163 - 165 °C
30) N- [2-( 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksi)etyyli]aseto-hydroksaamihappo; sp. 73 - 74 °C
31) N- [ 1- ( 4-bifenylyyli )etyyli ] asetohydroksaamihappo; 20 sp. 143 - 153 °C (epäselvä sp. )
32) N- [ l-( 4-bentsyloksi-2-hydroksifenyyli)etyyli]asetohydroksaamihappo; sp. 149 - 150 °C
33) N-(2-bentsyloksibentsyyli)asetohydroksaamihappo; öijy 25 34) N-(3-bentsyloksibentsyyli)asetohydroksaamihappo;
sp. 95 - 98 °C
35) N-(3-fenoksibentsyyli)asetohydroksaamihappo; sp.
: · 81 - 82 °C
36) N-(4-bifenylyylimetyyli)asetohydroksaamihappo; sp.
30 152 - 155 °C
37) N-[4-(1-naftyylimetoksi)bentsyyli]asetohydroksaami-
.. . happo; sp. 127 - 130 °C
38) N- [4-( 2-naftyylimetoksi)bentsyyli]asetohydroksaamihappo; sp. 161 - 164 °C
35 39) N-(4-fenoksibentsyyli)asetohydroksaamihappo; sp.
116 - 119 °C
30 t ' r> r ' > / /
40) N-(4-bentsyloksibentsyyli)pivalohydroksaamihappo; sp. 143 - 144 °C
41) 2-( 2-f luori-4-bifenylyyli )-N-isopropyylipropanohyd-roksaarnihappo; sp. 151 - 152 °C
5 42) N-(4-bentsyloksibentsyyli)-2-metyylipropanohydrok-
saamihappo; sp. 113 - 115 °C
43) N-(4-fenyylikarbamoyylibentsyyli)asetohydroksaami-happo; sp. 194 - 196 °C
44) N-[(2’,4'-difluori-4-bifenylyyli)metyyli]asetohyd-
10 roksaamihappo; sp. 134 - 135 °C
45) N-[l-(2',4'-difluori-4-bifenylyyli)etyyli]-2,2-di-metyylipropanohydroksaamihappo; sp. 152 - 153 °C
46) N- [ 4- (4-bifenylyylimetoksi )bentsyyli ] asetohydrok-saamihappo; sp. epäselvä, pehmenee 165 °C:ssa ja sulaa 175 15 °C:ssa
47) N- [4-( 2,4-difluoribentsyloksi )bentsyyli] asetohyd-roksaamihappo; sp. 113 - 115 °C
48) N- [ 4— ( 2,4-dif luoribensyloksi )bentsyyli]pivalohyd-roksaamihappo; sp. 134 - 136 °C
20 49) N-[ ( 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli )metyyli]asetohyd-
roksaamihappo; sp. 79 - 81 °C
50) N-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyloksi)etyyli]piva-lohydroksaamihappo; sp. 85 - 87 °C
51) N-( 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyliallyyli)asetohyd-25 roksaamihappo; pehmenee 95 °C:ssa ja sulaa 106 - 107 °C:ssa
52) N-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyliallyyliJpivalohyd-roksaamihappo; sp. 144 - 145 °C
53) N-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyylimetyyli)pivalohyd-roksaamihappo; sp. 103 - 105 °C
- 30 54) N— [2 — ( 2 1,4'-difluori-4-bifenylyyli)etyyli]asetohyd-
roksaamihappo; sp. 122 - 123 °C
55) N-(4-isobutyylibentsyyli)asetohydroksaamihappo; sp. 89 - 90 °C
56) N-[1-(4-bi fenyy1i)etyy1i]pivalohydroksaamihappo;
35 sp. 170 - 171 °C
p y r ,-.
31 ' ’ ' '
57) N- [ ( 4-bif enylyyli ) metyyli ] pivalohydrok saarni happo; sp. 164 - 165 °C
58) N-(3-fenoksikinnamyyli) asetohydroksaamihappo; vaaleanruskea öljy 5 59) N- [ 2-( 4-bifenylyloksi )etyyli] asetohydroksaamihappo;
sp. 125 - 127 °C
60) N-[3-(4-bentsyloksifenyyli)prop-2-enyyli]asetohyd-roksaamihappo; sp. 148 - 149 °C
61) N-[4-(2-pyridyyli)bentsyyli]asetohydroksaamihappo; 10 sp. 134 - 135 °C (pehmenee noin 125 °C:ssa)
62) N- [4-( 2,4-dif luorifenoks ime tyyli ) bent syy li ] asetohydroksaamihappo; sp. 112 - 113 °C
63) N-[4-(2-pyridyloksi)bentsyyli]asetohydroksaamihappo; sp. 97 - 99 °C
15 64) N-(5-fenoksiemtyyli-2-tienyylimetyyli)asetohydrok-
saamihappo; sp. 103 - 104 °C
65) 3-(4-fluori-3-fenoksifenyyli)-N-metyyliprop-2-eno-hydroksaamihappo; sp. 150 - 152 °C
66) N-( 6-fenoksi-2-pyridyylimetyyli )asetohydroksaami- 20 happo 67) N-[3-(4-fluori-3-fenoksifenyyli)prop-2-enyyli]asetohydroksaamihappo 68) N-[4-( bentsyylitio)bentsyyli]asetohydroksaamihappo
Ja 25 69) N-[3-( 2-pyridyloksi )bentsyyli]asetohydroksaamihappo
Esimerkki 70 5-[ 2-(4-bifenylyyli)etyyli]-1-hydroksi-2-pyrrolidi-nonin valmistus
Metyyli-l-(4-bifenylyyli)-2-oksobutanoaattia (1,48 30 g) etanolissa (40 ml) sekoitettiin hydroksyyliamiinihydro- kloridin (0,384 g) ja natriumasetaatin (0,41 g) kanssa 16 tuntia ympäristön lämpötilassa. Laimennus vedellä sai aikaan oksiimin (1,368 g) saostumisen, joka (puhdistamatta) liuotettiin etikkahappoon (15 ml) ja käsiteltiin natrium-35 syaaniboorihydridillä (0,41 g) typen alla. Seosta sekoi tettiin 3 tuntia huoneen lämmössä, jonka jälkeen ei-hapan ' Γη Γ r"\ *. i V 32 materiaali eristettiin etyyliasetaatilla. Saatu puhdista-maton hydroksyyliamiini tolueenissa (25 ml), joka sisälsi p-tolueenisulfonihappokatalyyttiä (80 mg), kuumennettiin 1,25 tuntia 100 °C:ssa 5-[2—(4-bifenylyyli)etyyli]-1-hyd-5 roksi-2-pyrrolidinonin saostamiseksi (0,875 g); sp. 192 -194 °C metanolista kiteytyksen jälkeen.
Esimerkit 71 - 75
Seuraavat yhdisteet valmistettiin yleensä esimerkin 70 kaltaisella tavalla: 10 71) l-hydroksi-5-[2-(2-naftyyli)etyyli]pyrrolidin-2-
oni; sp. 163 - 164 °C
72) 5-(4-bifenylyyli)-l-hydroksi-2-pyrrolidinoni; hajoaa 195 °C:ssa esilämmitetyssä laitteessa 73) l-hydroksi-5-(2-fenyylietyyli)-2-pyrrolidinoni;
15 sp. 120 - 122 °C
74) l-hydroksi-5-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni; sp. 63 - 65 °C; ja
75) 5-[2-(4-bentsyloksifenyyli)etyyli]-l-hydroksi-2-pyrrolidinoni; sp. 155 - 157 °C
20 Esimerkki 76 5,6-dihydro-l-hydroksi-5-(1-naftyyli)-l,4-tiatsin-3(2H,4H)-onin valmistus
Metyylimerkaptoasetaatin (2,3 g) liuos tetrahydro-furaanissa (15 ml) lisättiin tipoittain liuokseen, joka 25 sisälsi l-(1-naftyyli)-2-nitroeteeniä (4,32 g) ja trietyy-liamiinia (0,219 ml) tetrahydrofuraanissa (100 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämmössä, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös (6,12 g) liuotettiin kyllästettyyn ammoniumkloridin vesiliuokseen (120 ml) 30 ja 95-%:iseen etanoliin (jolloin saatiin homogeeninen liuos), jonka jälkeen liuosta sekoitettiin samalla, kun sinkkijauhetta (2,62 g) lisättiin. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämmössä, jonka jälkeen se konsentroitiin. Eristys etyyliasetaatin avulla tuotti 5,6-dihydro-35 l-hydroksi-5-(1-naftyyli)-l,4-tiatsin-3(2H,4H)-onin (2,09 g); sp. 155 - 157 °C etyyliasetaatista kiteytyksen jälkeen.
33 R97C;
Esimerkit 77 - 80
Seuraavat yhdisteet valmistettiin yleensä esimerkin 76 kaltaisella tavalla:
77) 5,6-dihydro-N-hydroksifenyyli-l, 4-tiatsin-3( 2H, 4H )-5 oni; sp. 159 - 160 °C
78) 6-(4-bifenylyyli)-5,6-dihydro-4-hydroksi-l,4-tiat-sin-3(2H,4H)-oni; sp. 198 - 201 °C
79) 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-(2-naftyyli)-l,4-tiatsin-3( 2H, 4H)-oni; sp. 184 - 186 °C; ja 10 80) 6-(4-bentsyloksifenyyli)-5,6-dihydro-4-hydroksi- 1,4-tiatsin-3(2H,4H)-oni; sp. 179 - 181 °C Esimerkki 81 1-hydroksi-l-[2-(2-naftyloksi)etyyli]-3-fenyyli-urean valmistus 15 2-naftyloksiasetaldehydihydraatin (9,85 g), bent- syloksiamiinin (5,94 g) ja etanolin (100 ml) seosta sekoitettiin yli yön typen alla, jolloin saostui 11,21 g suojattua oksiimia; sp. 68 - 69,5 °C.
Oksiimi (10,1 g) etikkahapossa (100 ml) pelkistet-20 tiin natriumsyaaniboorihydridillä, jonka jälkeen eristetty O-bentsyylihydroksyyliamiini (puhdistamatta) käsiteltiin fenyyli-isosyanaatilla (1 ekvivalentti) tolueenissa 4 tunnin ajan 110 °C:ssa. Tuotteen sp. oli 75 - 77 °C silikagee-likromatografiän (eluointi metyleenikloridilla) ja SVMrstä 25 kiteytyksen jälkeen. Viimeksimainitun O-bentsyylihydroksi- urean hydraus 5-%risen palladium/hiili-katalyytin päällä etanolissa, joka sisälsi muutamia tippoja etikkahappoa, tuotti 1-hydroksi-l-(2 — (2-naftyloksi)etyyli]-3-fenyyli-urean; sp. 165 - 167 °C (etanolista).
30 Esimerkki 82 N-[4-bentsyloksibentsyyli)-N-hydroksi-N-metyyli-urean valmistus
Natriumsyaaniboorihydridiä (1,94 g) lisättiin 4-bentsyloksibentsaldoksiimiinin (3,5 g) etikkahapossa (30 35 ml) typen alla ja seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämmössä. Liuotin haihdutettiin ja tuote (4 g) eristettiin V 7 ρ ‘Λ 34 eetterillä. Metyyli-isosyanaattia (0,88 g) eetterissä (10 ml) lisättiin tipoittain puhdistamattoman hydroksyyliamii-nin tolueeniliuokseen (100 ml) 0 °C:ssa ja seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, jolloin N-(4-bentsyl-5 oksibentsyyli J-N-hydroksi-N^metyyliurea (2,2 g) saostui; sp. 152 - 154 °C; etyyliasetaatti/petrolieetteri (sp. 60 -80 °C) -seoksesta kiteytyksen jälkeen.
Esimerkit 83 - 91
Seuraavat yhdisteet valmistettiin yleensä esimerk-10 kien 81 ja 82 kaltaisella tavalla: 83) N- [3 - ( 4-f luori-3-fenoksif enyyli )prop-2-enyyli ] -N-hydroksi-N'-metyyliurea 84) N- [ 3- ( 4-fluori-3-f enoksi f enyyli )prop-2-enyyli] -N-hydroksi-N’-t-butyyliurea 15 85) N-[ 3-(4-fluori-3-fenoksifenyyli)prop-2-enyyli]-N- hydroksi-N'-sykloheksyyliurea 86) N- [3- ( 4-f luori-3 -f enoksi f enyyli ) prop-2-enyyli ] -N-hydroksi-N'-fenyyliurea 87) N-(bifenyl-4-yylimetyyli )-N-hydroksi-N' -metyyliurea 20 88) N-(bifenyl-4-yylimetyyli)-N-hydroksi-N'-t-butyyli urea 89) N-(bifenyl-4-yylimetyyli)-N-hydroksi-N'-sykloheksyyliurea 90) N-(bifenyl-4-yylimetyyli )-N-hydroksi-N'-fenyyliurea 25 ja 91) N-hydroksi-N'-metyyli-N-[3-(2-pyridyloksi)bentsyy-lijurea
Esimerkki 92 3- (4-bentsyloksibentsyyli)-1,3-dihydro-l-hydroksi- 30 imidatsol-2-onin valmistus 4- bentsyloksibentsaldehydin (9,1 g), aminoasetalde-hydidietyyliasetaalin (6,9 g) ja p-tolueenisulfonihapon (0,5 g) seosta tolueenissa (250 ml) refluksoitiin Dean Stark -loukun läpi, kunnes 1 ml vettä oli kerätty. Liuotin 35 haihdutettiin tyhjössä ja puhdistamaton imiini liuotettiin etikkahappoon (100 ml). Natriumsyaaniboorihydridiä (3,15 P 7Γ ;· 35 ’ ‘ ' " g) lisättiin annoksittain typen alla ja seosta sekoitettiin, kunnes reaktio oli tapahtunut. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja amiini eristettiin happamasta materiaalista vapaana etyyliasetaatilla.
5 Puhdistamaton amiini (14,15 g) ja trietyyliamiini (14 ml) tolueenissa (40 ml) lisättiin 12-%:iseen fosgeenin tolueeniliuokseen (250 ml) -40 °C:ssa ja seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan tunnin kuluessa. Liuotin haihdutettiin ja eetteriin liukeneva materiaali liuotettiin tetrahydro-10 furaaniin (150 ml) ja sitä käsiteltiin trietyyliamiinilla (25 ml), hydroksyyliamiinihydrokloridilla (11 g) ja vedellä (25 ml). Seosta sekoitettiin 1 tunti ja haihdutettiin tyhjössä.
Puhdistamaton hydroksiurea eristettiin etyyliase-15 taatilla, jonka jälkeen se (18 g) liuotettiin kloroformiin (50 ml) ja käsiteltiin trifluorietikkahapolla (25 ml) ja vedellä (25 ml). Tunnin kuluttua saostunut kiinteä aine otettiin talteen ja kiteytettiin etanoli/N,N-dimetyyli-formamidiseoksesta, jolloin saatiin 3-(4-bentsyloksibent-20 syyli)-l,3-dihydro-l-hydroksi-imidatsol-2-oni (6 g), joka tummuu sulamatta yli 175 °C:ssa.
Esimerkit 93 - 95
Seuraavat yhdisteet valmistettiin yleensä esimerkin 92 kaltaisella tavalla: 25 93) 1,3-dihydro-l-hydroksi-3-( 4-fenyylibentsyyli)imid- atsol-2-oni; pehmenee 180 °C:ssa ja hajoaa asteittain läm--·* pötilan noustessa 220 °C:seen 94) l-hydroksi-3-(3-fenoksibentsyyli)-1,3-dihydroimid-atsol-2-oni, ja 30 95) l-hydroksi-3-(6-fenoksi-2-pyridyylimetyyli)-l,3- dihydroimidatsol-2-oni
Esimerkki 96 N-(4-bentsyloksibentsyyli)-0-metyylikarbamoyyli- asetohydroksaamihapon valmistus 35 N-(4-bentsyloksibentsyyli)asetohydroksaamihapon (1,35 g), metyyli-isosyanaatin (0,65 g) ja 1,8-diatsabi- ,· ·, γτ λ ,· 36 ' ' syklo[5.4.0]undek-7-eeni-katalyytin (1 tippa) seosta tet-rahydrofuraanissa (10 ml) sekoitettiin 3 tuntia, jonka jälkeen se jätettiin seisomaan yli yön, jolloin saatiin N-(4-bentsyloksibentsyyli)-O-metyylikarbamoyyliasetohydrok-5 saamihappo (1,35 g); sp. 101 - 102 °C [etyyliasetaatti/pet-rolieetteri (sp. 60 - 80 °C) -seoksesta].
Esimerkit 97 - 99
Seuraavat yhdisteet valmistettiin yleensä esimerkin 96 kaltaisella tavalla: 10 97) N-[2-(2-naftyylitio)etyyli]-N-(fenyylikarbamoylok-
si)asetamidi; sp. 96 - 98 °C
98) N- [ 4 — (bentsyloksibentsyyli )-0- (metyylikarbamoyyli )-pivalohydroksaamihappo; sp. 135 - 136 °C; ja
99) N- ( 4-bentsyloksibentsyyli ) -O- ( 2,2-dimetyylietyyli) -15 karbamoyyliasetohydroksaamihappo; sp. 82 - 83 °C
Esimerkki 100 N-(4-bentsyloksibentsyyli)-N-(t-butyylikarbonylok-si)asetamidin valmistus
Pivaloyylikloridia (1,36 ml) lisättiin tipoittain 20 N-( 4-bentsyloksibentsyyli)asetohydroksaamihapon (2,71 g) ja trietyyliamiinin (1,7 ml) liuokseen metyleenidiklori-dissa (15 ml) ja dimetyyliaminopyridiinissä (100 ml). Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen neutraali materiaali eristettiin eetterillä. Tuo-25 te, N-(4-bentsyloksibentsyyli)-N-(t-butyylikarbonyloksi)-asetamidi, oli väritön öljy.
Esimerkki 101 3-[N-(4-bentsyloksibentsyyli Jasetamido-oksikarbo-nyyli]propaanihappo (sp. 102 - 105 °C) valmistettiin taval-30 la, joka on pääosin samanlainen kuin esimerkissä 100 kuvattu menetelmä.
Farmaseuttiset koostumukset
Seuraavissa, koostumuksia koskevissa esimerkeissä "aktiivinen aine" voi olla mikä tahansa kaavan I mukainen 35 yhdiste tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola, esimerkiksi esimerkin 27 mukainen yhdiste.
<, 7 '7 '' 37 ' · - '
Esimerkki A: Tabletti
Yhdessä tabletissa
Aktiivinen aine 5,0 mg
Laktoosi 82,0 mg 5 Tärkkelys 10,0 mg
Povidoni 2,0 mg
Magnesiumstearaatti 1,0 mg
Sekoitettiin aktiivinen aine, laktoosi ja tärkke-10 lys. Jauhe tehtiin reamaiseksi käyttämällä povidonin liuosta puhdistetussa vedessä. Rakeet kuivattiin, lisättiin magnesiumstearaatti ja puristettiin tableteiksi, 100 mg tablettia kohti.
Esimerkki B: Voide 15 Aktiivinen aine 1,0 g
Valkoinen pehmeä parafiini, täytetään 100,0 g
Aktiivinen aine dispergoitiin pieneen määrään apuainetta. Yhdistettiin tämä vähitellen muuhun massaan ta-20 saisen, homogeenisen tuotteen aikaansaamiseksi. Koottavat metallituubit täytettiin voiteella.
Esimerkki C: Paikalliseen käyttöön tarkoitettu emulsiovoide
Aktiivinen aine 1,0 g ·... 25 Polawax GP 200 20,0 g : · Vedetön lanoliini 2,0 g - Valkoinen mehiläisvaha 2,5 g *:· Metyylihydroksibentsoaatti 0,1 g ; Tislattu vesi, täytetään 100,0 g :V: 30
Kuumennettiin Polawax, mehiläisvaha ja lanoliini niiden yhteensulattamiseksi 60 °C:ssa. Lisättiin metyyli-hydroksibentsoaattiliuos. Homogenoitiin käyttäen voimakasta sekoitusta. Lämpötilan annettiin laskea 50 °C:seen. Li-35 sättiin ja dispergoitiin aktiivinen aine. Annettiin jäähtyä hitaasti sekoittaen.
, f* c ,- - y i \yj 38
Esimerkki O: Paikalliseen käyttöön tarkoitettu liuos
Aktiivinen aine 1,0 g
Sorbitaanimonolauraatti 0,6 g 5 Polysorbaatti 20 0,6 g
Setostearyylialkoholi 1,2 g
Glyseriini 6,0 g
Metyylihydroksibentsoaatti 0,2 g
Puhdistettu vesi B.P., täytetään 100,00 ml 10
Metyylihydroksibentsoaatti ja glyseriini liuotettiin 70 ml:aan vettä 75 °C:ssa. Sorbitaanimonolauraatti, Polysorbaatti 20 ja setostearyylialkoholi sulatettiin yhdessä ja seos lisättiin vesipitoiseen liuokseen. Saatu 15 emulsio homogenoitiin, sen annettiin jäähtyä jatkuvasti sekoittaen ja aktiivinen aine lisättiin suspensiona jäljellä olevassa vedessä. Koko seosta sekoitettiin kunnes se oli homogeeninen.
Esimerkki E: Silmätipat 20 Aktiivinen aine 0,5 g
Metyylihydroksibentsoaatti 0,01 g
Propyylihydroksibentsoaatti 0,04 g
Puhdistettu vesi B.P., täytetään 100,00 ml 25 Metyyli- ja propyylihydroksibentsoaatti liuotettiin 70 ml:aan puhdistettua vettä 75 °C:ssa ja saadun liuoksen annettiin jäähtyä. Aktiivinen aine lisättiin seuraavaksi ja liuos täytettiin 100 ml:ksi puhdistetulla vedellä. Liuos steriloitiin suodattamalla se kalvosuodattimen läpi, 30 jonka huokoskoko oli 0,22 pm, ja pakattiin aseptisesti sopiviin steriileihin säiliöihin.
Esimerkki F: Injektioliuos
Aktiivinen aine 10,0 mg
Injektioliuoksiin tarkoitettu vesi B.P, ad. 1,0 ml ; 35 39 * V / C 9
Aktiivinen aine liuotettiin injektioliuoksiin tarkoitettuun veteen, jonka jälkeen liuos täytettiin haluttuun tilavuuteen ja steriloitiin suodattamalla. Saatu liuos jaettiin ampulleihin aseptisissa olosuhteissa.
5 Keuhkoihin annosteltavat koostumukset
Koostumuksissa G ja H "aktiivinen aine" voi olla mikä tahansa kaavan I mukainen yhdiste tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola, esimerkiksi esimerkin 1 mukainen yhdiste.
10 Esimerkki G: Hengitettäväksi tarkoitetut jauhekap- selit
Aktiivinen aine (0,5 - 7,0 pm:n jauhe) 4 mg
Laktoosi (30 - 90 pm:n jauhe) 46,0 mg 15 Jauheet sekoitettiin kunnes seos oli homogeeninen, ja sillä täytettiin sopivan kokoiset kovat gelatiinikapse-lit, 50 mg seosta kapselia kohti.
Esimerkki H: Hengitettäväksi tarkoitettu aerosoli Aktiivinen aine (0,5 - 7,0 pm:n jauhe) 200 mg 20 Sorbitaanitrioleaatti 100 mg
Natriumsakkariini (0,5 7,0 pm:n jauhe) 5 mg
Metanoli 2 mg
Trikloorifluorimetaani 4,2 g
Diklooridifluorimetaani, täytetään 100 ml 25
Sorbitaanitrioleaatti ja metanoli liuotettiin trikloorif luorimetaaniin. Natriumsakkariini ja aktiivinen aine dispergoitiin seokseen, joka sitten siirrettiin sopivaan aerosolikanisteriin ja diklooridifluorimetaani ruis-30 kutettiin venttiilijärjestelmän läpi. Tässä koostumuksessa oli 2 mg aktiivista ainetta jokaista 100 pl:n annosta kohti.
' 1 / J
40 5-lipoksigenaasin (LO) ja syklo-oksigenaasin (CO) inhibointi in vitro
Normaalista vapaaehtoisesta, joka ei ollut nauttinut asperiinia, saatu veri sentrifugoitiin valkoisten ve-5 risolujen erottamiseksi punaisista verisoluista ja verihiutaleista. Valkoiset verisolut homogenoitiin ja 5 pmol/l arakidonihappoa lisättiin, jonka jälkeen seosta inkuboi-tiin 37 °C:ssa 5 minuuttia. Reaktio pysäytettiin kiehuttamalla. Radioimmunologinen määritys suoritettiin leukotri-10 eeni B4:lle (LO:n tuote) ja tromboksaani B4:lle (CO:n tuote). Tulokset laskettiin IC50 pmol/l -aktiivisuutena molempia entsyymejä vastaan ja alla olevan mukaisesti:
Tuote Aktiivisuus (pmol/l)
15 CO LO
Esimerkki nro 1 3,0 <0,1

Claims (5)

  1. 41 ; ·: 9 7 C ’ Patenttivaatimukset
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 Ar- ( L-Ar ' )q- ( X )k- (Y) -Q (I) jossa k ja q ovat toisistaan riippumatta 0 tai 1;
  3. 10 Ar on joko (i) naftyyli, tetrahydronaftyyli tai pyridyyli, tai (ii) fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka toisistaan riippumatta valitaan seuraavista: fenyyli (joka on mahdol- 15 lisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla), C1.4-alkyyli, halogeeni ja pyridyyli; L valitaan seuraavista: -O-, -CH20-, -CH2S-, -0CH2- ja -NHC0-; Ar' on fenyleeni, tienyleeni tai pyridyleeni, joista mikä 20 tahansa voi olla mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka toisistaan riippumatta ovat halogeeni tai hydroksi; X on happi tai rikki; Y on C2_10-alkenyleeni; 25. on ei-syklinen ryhmä, joka valitaan seuraavan kaavan mukaisista ryhmistä OR1 / -N 30 \cO)R2 jossa R1 on toisistaan riippumatta vety tai jokin kaavan -COR3 mukaisista ryhmistä, jossa kaavassa R3 on C1.4-alkyyli (joka on mahdollisesti substituoitu karboksiryhmällä) tai 35 R3 on jokin kaavan -N(R4)R5 mukaisista ryhmistä, jossa kaa- 42 «^70ι; vassa R4 on vety ja R5 on C^-alkyyli tai fenyyli, ja R2 valitaan seuraavista: C1.4-alkyyli, C^-alkyyliamino, C5-7~sykloalkyyliamino, anilino ja fenyyli; sekä tällaisen yhdisteen suolojen valmistamiseksi, 5 tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste R6NHOH (II) 10 saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa R7-R8 (III) (joissa kumpi tahansa R6 tai R7 on ryhmä -COR2, jossa R2 on 15 kuten aikaisemmin on määritelty, ja toinen on ryhmä, jolla on aikaisemmin määritelty kaava Ar-(L-Ar')q-(X)k-(Y)-, ja R8 on ryhmä, joka pystyy reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen NH-ryhmän kanssa ja saa siten aikaan vastaavan hydroksaamihapon tai sen johdannaisen muodostumisen); 20 tai b) kaavan V mukainen yhdiste r9N( OZ1 )H (V) 25 (jossa R9 on ryhmä, jolla on sopiva aikaisemmin määritelty kaava Ar-( L-Ar' ) -( X)k-(Y)-, ja Z1 on sopiva suojaryhmä) saatetaan reagoimaan sopivan asyloivan aineen kanssa, ja reaktiotuote saatetaan sellaisiin olosuhteisiin ja/tai annetaan sen reagoida yhden tai useamman sopivan reagens-30 sin kanssa, niin että mainittu suojaryhmä poistuu; ja mahdollisesti haluttaessa suoritetaan toinen tai molemmat seuraavat keskinäiset konversiot missä tahansa halutussa järjestyksessä; (i) muutetaan kaavan I mukainen yhdiste vastaavaksi 35 suolakseen; 43 ο?7Γι; (ii) kun näin muodostetussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä R1 on vety, muutetaan mainittu yhdiste vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on ryhmä, jolla on aikaisemmin määritelty kaava -COR3.
  4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, joka on 3-fenoksi-N-metyylikinnamohydroksaamihappo, N-(3-fenoksikinnamyyli)asetohydroksaamihappo,
  5. 10 N-(4-bentsyylioksibentsyyli)asetohydroksaamihappo, N- [2-( 5, 6,7,8-tetrahydro-2-naftyylioksi )etyyli] asetohyd-roksaamihappo tai N-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyliallyyli)asetohydroksaami-happo, 15 tai näiden suolat. * - - 44 fi.9 7 0·;
FI861070A 1985-03-16 1986-03-14 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara arylderivat FI89709C (fi)

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858506872A GB8506872D0 (en) 1985-03-16 1985-03-16 Aryl derivatives
GB8506872 1985-03-16
GB858506870A GB8506870D0 (en) 1985-03-16 1985-03-16 Aryl derivatives
GB8506871 1985-03-16
GB8506873 1985-03-16
GB858506873A GB8506873D0 (en) 1985-03-16 1985-03-16 Aryl derivatives
GB8506870 1985-03-16
GB8506874 1985-03-16
GB858506871A GB8506871D0 (en) 1985-03-16 1985-03-16 Aryl derivatives
GB858506874A GB8506874D0 (en) 1985-03-16 1985-03-16 Aryl derivatives
GB8513863 1985-06-01
GB858513863A GB8513863D0 (en) 1985-06-01 1985-06-01 Aryl derivatives
GB8531839 1985-12-30
GB858531839A GB8531839D0 (en) 1985-12-30 1985-12-30 Aryl derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI861070A0 FI861070A0 (fi) 1986-03-14
FI861070A FI861070A (fi) 1986-09-17
FI89709B FI89709B (fi) 1993-07-30
FI89709C true FI89709C (fi) 1993-11-10

Family

ID=27562725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI861070A FI89709C (fi) 1985-03-16 1986-03-14 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara arylderivat

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0196184B1 (fi)
JP (1) JP2559699B2 (fi)
AT (1) ATE80611T1 (fi)
AU (1) AU602485B2 (fi)
DE (1) DE3686733T2 (fi)
DK (1) DK117986A (fi)
FI (1) FI89709C (fi)
HU (1) HU201300B (fi)
IL (1) IL78157A (fi)
MY (1) MY102236A (fi)
NO (1) NO165341C (fi)
NZ (1) NZ215487A (fi)
PH (1) PH25218A (fi)
PT (1) PT82200B (fi)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8531839D0 (en) * 1985-12-30 1986-02-05 Wellcome Found Aryl derivatives
US4604407A (en) * 1985-04-04 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamates
US4608390A (en) * 1985-04-26 1986-08-26 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
GB2178031B (en) * 1985-06-10 1989-07-26 Procter & Gamble Phenylacetic acid amides having anti-inflammatory and analgesic activity
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US5185363A (en) * 1986-04-25 1993-02-09 Abbott Laboratories Urea based lipoxygenase inhibiting compounds
GB8619593D0 (en) * 1986-08-12 1986-09-24 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US4861798A (en) * 1986-12-29 1989-08-29 Bristol-Myers Company Lipoxygenase inhibitory compounds
US4873259A (en) * 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US4897422A (en) * 1987-02-10 1990-01-30 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
US4820828A (en) * 1987-03-04 1989-04-11 Ortho Pharmaceutical Corporation Cinnamohydroxamic acids
US5227405A (en) * 1987-03-31 1993-07-13 Duke University Superoxide dismutase mimic
US5223538A (en) * 1987-03-31 1993-06-29 Duke University Superoxide dismutase mimic
ES2053609T3 (es) * 1987-04-24 1994-08-01 Abbott Lab Derivados de urea inhibidores de lipoxigenasa.
PL154186B1 (en) * 1987-07-15 1991-07-31 Wellcome Found Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid
US5155110A (en) * 1987-10-27 1992-10-13 Warner-Lambert Company Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US4822809A (en) * 1987-11-13 1989-04-18 Abbott Laboratories Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds
CA1334975C (en) * 1987-11-13 1995-03-28 James H. Holms Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds
GB2212153B (en) * 1987-11-16 1992-01-15 Squibb & Sons Inc Phenyl hydroxamic acids
US4943587A (en) * 1988-05-19 1990-07-24 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5112868A (en) * 1988-05-19 1992-05-12 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
EP0351214A1 (en) * 1988-07-14 1990-01-17 The Wellcome Foundation Limited Anti-inflammatory aryl derivatives
GB8820185D0 (en) * 1988-08-25 1988-09-28 Wellcome Found New medical use
AU4717889A (en) * 1988-12-29 1990-07-05 Ciba-Geigy Ag Amino-substituted hydroxamic acids
GB8830427D0 (en) * 1988-12-30 1989-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New hydroxylamine derivatives,a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL92915A0 (en) * 1989-01-05 1990-09-17 Ciba Geigy Ag Certain pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
US5096919A (en) * 1989-01-05 1992-03-17 Ciba-Geigy Corporation Pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
AU624896B2 (en) * 1989-02-03 1992-06-25 Wellcome Foundation Limited, The Anti-inflammatory aryl derivatives
US4960787A (en) * 1989-02-06 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Certain pyrrolyl-substituted hydroxamic acid derivatives
US4981865A (en) * 1989-05-26 1991-01-01 Warner-Lambert Co. N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents
US5075330A (en) * 1989-05-26 1991-12-24 Warner-Lambert Co. N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, N-hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected NSAIDS as antiinflammatory agents
US5112846A (en) * 1989-05-26 1992-05-12 Warner-Lambert Company N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
US5028629A (en) * 1990-03-28 1991-07-02 Eli Lilly And Company 5-Lipoxygenase inhibitors
US5017604A (en) * 1990-04-11 1991-05-21 Warner-Lambert Company Novel fenamic acid methyl hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
KR900016822A (ko) * 1990-04-20 1990-11-14 하라 레이노스께 슬라이드 프로젝터
GB9009395D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Orion Yhtymae Oy Cyclic hydroxamic acids and their use
US5476873A (en) * 1990-07-25 1995-12-19 Abbott Laboratories Acetylene derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
DE4023742A1 (de) * 1990-07-26 1992-01-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte phenylacetylene, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
US5087634A (en) * 1990-10-31 1992-02-11 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP3007138B2 (ja) 1990-11-27 2000-02-07 ファイザー製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物
JP2528741B2 (ja) * 1991-01-09 1996-08-28 ファイザー製薬株式会社 オキサゾ―ル、チアゾ―ルおよびイミダゾ―ル化合物
US5283361A (en) * 1991-04-23 1994-02-01 Eli Lilly And Company N-hydroxy-N-[3-[2-(halophenylthio)phenyl]prop-2-enyl]ureas as lipoxygenase inhibitors
US5130485A (en) * 1991-04-23 1992-07-14 Eli Lilly And Company N-hydroxy-N-(3-(2-substituted phenyl)prop-2-enyl)ureas and thioureas useful as 5-lipoxygenase inhibiting agents
US5140047A (en) * 1991-05-03 1992-08-18 Smithkline Beecham Corporation Lipoxygenase inhibitors
JPH07100687B2 (ja) * 1991-06-13 1995-11-01 ファイザー製薬株式会社 新規なｎ−ヒドロキシ尿素化合物および組成物
JPH0717612B2 (ja) * 1991-06-28 1995-03-01 ファイザー製薬株式会社 新規なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体
DE4123613C1 (fi) * 1991-07-17 1993-02-04 Gruenenthal Gmbh, 5100 Aachen, De
US5260316A (en) * 1991-07-30 1993-11-09 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5350761A (en) * 1991-07-30 1994-09-27 Ciba-Geigy Corporation Indolyl substituted hydroxylamine derivatives
US5334600A (en) * 1991-07-30 1994-08-02 Ciba-Geigy Corporation Isoquinolyl substituted hydroxylamine derivatives
DE69224115T2 (de) * 1991-07-30 1998-08-20 Ciba Geigy Ag Heteroaryl substituierte Hydroxylaminderivate als Lipoxygenase-Inhibitoren
US5234933A (en) * 1991-10-31 1993-08-10 Board Of Governors Of Wayne State University And Vanderbilt University Cyclic hydroxamic acids
DE4204686A1 (de) * 1992-02-17 1993-08-19 Gruenenthal Gmbh Imidazolylphenolderivate, diese enthaltende arzneimittel sowie ein verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimitteln
US5169854A (en) * 1992-02-26 1992-12-08 Abbott Laboratories N-substituted-furylalkenyl hydroxamic acid and N-hydroxyurea compounds having lipoxygenase inhibitory activity
DE4213931A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB9215921D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
GB9308652D0 (en) * 1993-04-27 1993-06-09 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
JPH08509718A (ja) * 1993-04-27 1996-10-15 ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド シクロオキシゲナーゼ及び５−リポキシゲナーゼを阻害するＮ（３−ビフェニリル−１（ｓ）−メチル−２−プロペニル）アセトヒドロキサム酸誘導体
WO1995013264A1 (fr) * 1993-11-08 1995-05-18 Terumo Kabushiki Kaisha Derive d'acide hydroxamique et preparation medicamenteuse contenant ledit derive
US5612377A (en) * 1994-08-04 1997-03-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Method of inhibiting leukotriene biosynthesis
US5527827A (en) * 1994-10-27 1996-06-18 Merck Frosst Canada, Inc. Bisarylcarbinol cinnamic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
ATE228998T1 (de) * 1997-07-31 2002-12-15 Abbott Lab N-hydroxyformamid-derivate als inhibitoren von metalloproteinasen
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2000044712A1 (en) * 1999-01-27 2000-08-03 Abbott Laboratories N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
AR029916A1 (es) 2000-05-05 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp N-formil-n-hidroxi-ariloxi alquilaminas y metodos para tratar infecciones bacterianas
AR028075A1 (es) * 2000-05-05 2003-04-23 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
DE10130397A1 (de) 2001-06-23 2003-01-09 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbzide und Pflanzenwachstumsregulatoren
GB0810011D0 (en) * 2008-06-02 2008-07-09 Jackson William P 5-Lipoxygenase inhibitors
JP6372843B2 (ja) * 2013-11-06 2018-08-15 国立大学法人名古屋大学 亜鉛に配位する置換基を有する化合物を用いた植物成長調整剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3219428A (en) * 1961-04-17 1965-11-23 Hooker Chemical Corp O,n-diacylated-3,4-dihalophenylhydroxylamines as herbicides
DE1542822A1 (de) * 1966-03-10 1970-03-26 Basf Ag Selektive Herbizide
US3853905A (en) * 1968-08-15 1974-12-10 Lilly Co Eli Certain 5-(phenoxyphenalkyl) tetrazoles
FR2233039B1 (fi) * 1973-06-14 1976-07-02 Roussel Uclaf
FR2242077B1 (fi) * 1973-09-03 1977-01-28 Roussel Uclaf
CH650493A5 (en) * 1977-12-24 1985-07-31 Hoechst Ag D-(+)-alpha-phenoxypropionic acid derivatives
DE3045805A1 (de) * 1980-12-05 1982-07-08 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diphenylether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DE3220526A1 (de) * 1982-06-01 1983-12-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Trifluormethylphenoxy-phenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
DD242802A1 (de) * 1983-02-28 1987-02-11 Univ Berlin Humboldt Verfahren zur herstellung neuer w(2'-naphthoxy)-hydroxamsaeuren enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihren salzen
US4607053A (en) * 1984-05-17 1986-08-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylhydroxamates useful as antiallergy agents

Also Published As

Publication number Publication date
JPS61257951A (ja) 1986-11-15
MY102236A (en) 1992-05-15
FI861070A0 (fi) 1986-03-14
DK117986A (da) 1986-09-17
EP0196184B1 (en) 1992-09-16
ATE80611T1 (de) 1992-10-15
NZ215487A (en) 1990-01-29
DE3686733D1 (de) 1992-10-22
PT82200A (en) 1986-04-01
AU602485B2 (en) 1990-10-18
JP2559699B2 (ja) 1996-12-04
PT82200B (pt) 1990-02-08
NO165341C (no) 1991-01-30
EP0196184A3 (en) 1988-04-20
AU5475986A (en) 1986-10-16
DE3686733T2 (de) 1993-02-11
PH25218A (en) 1991-03-27
IL78157A (en) 1989-08-15
EP0196184A2 (en) 1986-10-01
HU201300B (en) 1990-10-28
FI89709B (fi) 1993-07-30
FI861070A (fi) 1986-09-17
HUT40612A (en) 1987-01-28
DK117986D0 (da) 1986-03-14
NO860973L (no) 1986-09-17
NO165341B (no) 1990-10-22
IL78157A0 (en) 1986-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89709C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara arylderivat
US4738986A (en) N-(3-phenoxycinnamyl)acetohydroxamic acid
JP4437270B2 (ja) 置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害
KR101245062B1 (ko) 칼슘이온-방출-활성화-칼슘이온 채널을 조절하는 방법
US8470831B2 (en) Acrylamido derivatives useful as inhibitors of the mitochondrial permeability transition
WO1989003818A1 (en) Novel fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
SK18182002A3 (sk) Deriváty glutaramidu substituované cyklopentylskupinou ako inhibítory neutrálnej endopeptidázy
US5872115A (en) 2-ureido-benzamide derivatives
PL154186B1 (en) Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid
US20240059654A1 (en) Inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
JP5096476B2 (ja) アミノピラゾール誘導体、その製造方法、およびそれを含有する虚血性疾患の予防または治療用組成物
US5036157A (en) Aryl derivatives
US5112868A (en) Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US7049309B2 (en) 3-Thia-4-arylquinolin-2-one potassium channel modulators
US4977188A (en) Method of treating inflammation
JPH10511113A (ja) カルシウムチャンネル・ブロッカーとしてのピペリジン化合物
US20120252853A1 (en) Positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
JP2005527518A (ja) 新規なカルコン（ｃｈａｌｃｏｎｅ）誘導体とその使用
US7002015B2 (en) 3-Thia-4-arylquinolin-2-one derivatives as smooth muscle relaxants
JPH09507472A (ja) アミノスルホニル−フェニル−１ｈ−ピロール誘導体類、それらの製造方法およびそれらの使用
DK160299B (da) Basiske 2-fenylenmetylen-cykloalkanoximaetere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser
JPH09508917A (ja) フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用
FI70705B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verkandedekahydrokinolinolderivat
KR910003637B1 (ko) 히드록삼산 아릴 유도체의 제조방법
JP3930081B2 (ja) ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED

BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED