HU200461B - Process for producing new 9-(n-hyudroxyalkoxy)-purine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing new 9-(n-hyudroxyalkoxy)-purine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU200461B
HU200461B HU865196A HU519686A HU200461B HU 200461 B HU200461 B HU 200461B HU 865196 A HU865196 A HU 865196A HU 519686 A HU519686 A HU 519686A HU 200461 B HU200461 B HU 200461B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydroxy
hydrogen
oxy
group
Prior art date
Application number
HU865196A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43069A (en
Inventor
Michael Raymond Harnden
Paul Graham Wyatt
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858530813A external-priority patent/GB8530813D0/en
Priority claimed from GB868603228A external-priority patent/GB8603228D0/en
Priority claimed from GB868620849A external-priority patent/GB8620849D0/en
Priority claimed from GB868626041A external-priority patent/GB8626041D0/en
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of HUT43069A publication Critical patent/HUT43069A/hu
Publication of HU200461B publication Critical patent/HU200461B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Sub-Exchange Stations And Push- Button Telephones (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Jib Cranes (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nonmetallic Welding Materials (AREA)
  • General Factory Administration (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, antivirális hatású vegyüietek, illetve ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az EP-A-141927 sz. közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésből ismeretesek antivirális hatású guanin-származékok, éspedig a 9-[(2-hidroxi-etoxi)metilj-guanin (Acyclovir), 8-(1,3- dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin (DHPG) és a 9-(4-hidroxi-3- hidroxi-metil-but-1 -il)-guanin.
Felismertük, hogy az említett vegyületektől szerkezetileg egyértelműen eltérő szerkezetű, új (I) általános képletű guanin- származékok - a képletben Rt jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy - ha Rí jelentése hidrogénatom - hidroxil- vagy hidroxi-metilcsoport is lehet,
R3 jelentése hidroxi-metilcsoport vagy - ha Rt és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent - CH(OH)CH2OH csoport is lehet
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, aminovagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport és
Rl, R2 és/vagy R3 jelentésében bármely hidroxilcsoport 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi vagy benzoil-oxi csoport formájában lehet - értékes antivirális hatást fejtenek ki.
Az (I) általános képletű vegyüietek a következő csoportokba sorolhatók:
(a) Rí és R2 egyaránt hidrogénatomot és R3 hidroxi-metilcsoportot jelent, és a korábbiakban definiált származékaik;
(b) Rí hidrogénatomot, míg R2 és R3 egyaránt hidroxi-metilcsoportot jelent, és a korábbiakban definiált származékaik;
(c) Rí hidrogénatomot, R2 hidroxilcsoportot és R3 hidroxi-metilcsoportot jelent, és a korábbiakban definiélt származékaik;
(d) Rí hidroxi-metilcsoportot, R2 hidrogénatomot és R3 hidroxi-metilcsoportot jelent, és a korábbiakban defeniált származékaik; és (e) Rí és R2 egyaránt hidrogénatomot és R3 CH(OH)CH2OH általános képletű csoportot jelent, és a korábbiakban definiált származékaik.
R5 jelentésére példaként említjük a metil-, etil-, n- propil- és izopropilcsoportot.
Úgy véljük, hogy az (I) általános képletű vegyüietek közül előnyösen a korábban (a) és (b) csoportként említettek, és hogy Rt jelentése előnyösen hidroxilcsoport vagy hidrogénatom.
Szakember számára érthető, hogy az (I) általános képletű vegyüietek egy része legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaz és így egynél több sztereoizomer formájában lehet. A találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük ezeket a formákat különkülön és ezek elegyeit, beleértve a racemátokat is. Az izomereket egymástól hagyományos módon kromatográfiás módszerekkel vagy egy rezolválószert használva választhatjuk szét. Alternatív módon az egyes izomereket előállíthatjuk aszimmetrikus szintézisben, királis köztitermékeket használva.
Szakember számára az is érthető továbbá, hogy ha R4 hidroxilcsoportot jelent az (I) általános képletben, akkor a megfelelő vegyüietek az (IA) általános képletű előnyös tautomer formában lehetnek.
Az (1) általános képletű vegyüietek és akálifémsóik szolvátokat, például hidrátokat képezhetnek, és ezekre is kiterjed a találmány oltalmi köre, valahányszor az (I) általános képletű vegyületeket említjük.
Az (I) általános képletű vegyüietek a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy
a) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietek előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben L jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoport mint kilépőcsoport vagy aminocsoport, Y jelentése védőcsoport, továbbá Rf, R2’ és R3’ jelentése megfelel Rt, R2 és R3 jelentésének, illetve védett hidroxilcsoportot tartalmazó R|, R2 és/vagy R3 csoportot jelentenek ciklizálunk, vagy
b) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietek előállítására valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése hidrogénatom vagy N- védőcsoport, előnyösen 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoílcsoport, továbbá Rf, R2’ és R3 jelentése az a) eljárásnál megadott - savas közegben hidrolizálunk, vagy
c) R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietek előállítására valamely (VI) áltlaános képletű vegyületet - a képletben Rő jelentése hidrogénatom vagy N- védőcsoport, előnyösen 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoílcsoport, továbbá Rf, R2’ és R3’ jelentése az a) eljárásnál megadott katalitikusán redukálunk nemesfém katalizátor jelenlétében, vagy
d) R4 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietek előállítására valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése hidrogénatom vagy N- védőcsoport, előnyösen 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoílcsoport, továbbá Rf, R2’ és R3’ jelentése az a) eljárásnál megadott ammóniával reagáltatunk, vagy azid- származékká alakítunk, majd redukálunk,
e) R4 helyén alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietek előállítására valamely (VI) általános kéletű vegyületet - a képletben Ró jelentése hidrogénatom vagy N- védőcsoport, előnyösen 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoílcsoport, továbbá Rf, R2’ és R3 jelentése az a) eljárásnál megadott - 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol alkálifémsójával reagáltatunk,
f) valamely (I) általános képletű vegyületről, ahol Rf, R2’ és R3’ jelentésében a hidroxilcsoport ismert módon hidroxi-védőcsoporttal védett, a védőcsoportot lehasítjuk, és adott esetben az Y és Ró védőcsoportokat lehasítjuk, és a kívánt esetben R[, R2 és/vagy R3 jelentésében a hidroxilcsoporton 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi- vagy benzoil-oxi-származékot állítunk elő.
Ha L jelentése kéntartalmú kilépőcsoport, akkor a ciklizálást ammónia jelenlétében közömbös oldószerben, például dimetil- formamidban, vagy pedig még előnyösebben bázikus körülmények között 7 mólos nátrium-hidroxid-oldat és dimetil-szulfoxid elegyében hajtjuk végre, 80-150 °C, előnyösen 100-120 °C hőmérsékeleten.
L jelentése célszerűen alkil-tiocsoport, például metil-tio, etil- tio-, n-propil-tio- vagy izopropil-tiocsoport. Elónyösen L jelentése metil-tiocsoport.
Ha L jelentése aminocsoport, a ciklizálást előnyösen enyhébb bázikus körülmények között, például 1
HU 200461 Β mólos nátrium-hidroxid- oldatban, 80-150 ’C, előnyösen 100-120 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre.
Y jelentése előnyösen hidrolizálható amino-védőcsoport, éldául olyan benzoilcsoport, amely + Y jelentése előnyösen benzoilcsoport.
Az (VI) általános képletű klórvegyület redukálását előnyösen katalízises módszerekkel, például szénhordós palládiumkatalizátort használva közömbös oldószerben, például metanolban vagy etanolban a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén hajthatjuk végre. Hidrogénforrásként például ciklohexént vagy ammónium-formiátot használhatunk. A módszer analóg az A-182024 számú európai publikált szabadalmi bejelentés 1. példája szerinti módszerrel vagy Krenetsky, T.A és munkatársai által a Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81. 3209 + a fenilrészben egy vagy kettő halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, trifluor-metil vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített. (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.
Az R4 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítását hagyományos módon, ammóniával metanolban mint reakcióközegben autoklávban 100 ’C-on közel 7 órán át végzett kezeléssel vagy alternatív módon úgy végezzük, hogy nátrium- aziddal dimetil-ffomamidban reagáltatást végzünk és az így kapott azid-köztiterméket (ebben az esetben R4 jelentése -N3 csoport) ammónium-formiáttal redukáljuk szénhordozó palládiumkatalizátor jelenlétében metanolban.
A klórvegyületek 1-4 szénatomot tartalmazó alkoholátionnal a megfelelő nátrium - alkoholátokat használva alkalmas óldószerben, például metanolban vagy etanolban - ha R5 jelentése metil- vagy etilcsoport - 0 - 150 ’C-on, előnyösen 50 ’C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. Ez a módszer analóg az A-141927 számú európai publikált szabadalmi bejelentés 15. példájában ismertetett módszerrel.
Az Y védőcsoport lehasítását hagyomás bázikus hidrolízissel, például vizes nátrium-hidroxid-oldatot használva 100 ’C-on végezhetjük.
Ha Rí’, R2’ és/vagy R3’ jelentése védett hidroxilcsoport, a védőcsoport(ok) gyakran hidrogenolizálható(k). Ilyen védőcsoport lehet a benzolcsoport, amely adott esetben Y jelentésénél megadott módon helyettesített lehet, de nitrocsoporttal is.
A benzil-védócsoportok eltávolítását hagyományos módon, katalitikus hidrogénezéssel, katalizátorként szénhordozós palládiumkatalizátort (ha R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő) használva hajthatjuk végre.
Más alkalmas védőcsoportok közé tartoznak a helyettesített benzilcsoportok, például a 4-metoxi-benzilcsoport, amely a későbbiekben ismertetésre kerülő
8. példában bemutatott módon DDQ-val végzett kezelés útján távolítható el.
További alkalmas védőcsoport a terc-butil-dimetil-szílilcsoport, amely 80 %-os ecetsavval emelt hőmérsékleten, azaz 90 ’C körüli hőmérsékleten, vagy pedig tetrabutil-ammónium-fluoriddal oldószerben, pédául tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten végzett kezelés útján távolítható el.
További alkalmas védőcsoport az, amikor két hidroxilcsoportot vagy egymáshoz képest alfa- vagy béta-helyzetű szénatomot 2,2- dimetoxi-propánnal reagáltatunk és így egy 1,3-dioxolán-, illetve 1,3-dioxángyűrűt képezünk. Ez a csoport azután savas hidrolízissel távolítható el.
Ha védett hidroxilcsoportot jelentenek, R2’ és R3’ alternatív jelentései közé tartozik az az eset, amikor szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó két hidroxilcsoport helyett kémiai kötés van; például ha Rí hidrogénatomot, R2 hidroxilcsoportot és R3 hidroximetilcsoportot jelent, akkor az R3’CHR2’CHRi’Omolekularész jelentése CH2=CH-CH2-0-csoport. A diolképzést (tulajdonképpen a véőcsoport eltávolítását) hagyományos módon hajthatjuk végre, például ozmium-tetroxidot használva, előnyösen katalitikusán Nmetil-morfolin-N-oxid jelenlétében.
A 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil- és benzoIl-származákokat ismert módon, például az A-141927 és A-182024 számú európai publikált szabadalmi bejelentésekben ismertetett módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy valamely, adott esetben védett (I) általános képletű vegyületet hagyomás módon acilezünk, és adott esetben a kapott termékről a védőcsoportot lehasítjuk.
Az acilezési reakciót olyan acilezőszerrel hajthatjuk végre, amely egy megfelelő karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot tartalmaz. Az e célra alkalmazható acilezőszerekre példaképpen említhetjük a karbonsavakat, sav-halogenideket (például a kloridokat) és a savanhidrideket, előnyösen a savakat vagy az anhidrideket.
Ha az azilezőszer egy karbonsav, akkor a reakciót egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajthatjuk végre, de nincs szükség ilyen kondenzálószerre, ha az acilezőszer egy savanhidrid.
Az acilezési reakcióban az (I) általános képletű vegyület egyetlen acil-származéka képződhet vagy pedig származékok elegye, számos tényezőtől, például a reaktánsok viszonylagos mennyiségétől és kémiai jellegétől, a reakció fizikai körülményeitől és az alkalmazott oldószerrendszertől függően. Az ily módon előállított bármely elegy tiszta komponenseire szeparálható hagyományos kromatográfiás módszerekkel.
Az előzőekben ismertetett acilezési eljárás az alkalmazott védelemtől függően az (I) általános képletű vegyületek mono-, di- vagy triacilezett száimazékait termelheti. A különböző módszerekkel előállítható vegyületekre a következőkben adunk példákat:
(a) Az Rí, R2 és R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek azonos acilcsoporttal háromszoros acilezett származékait az (I) általános képletű vegyületek közvetlen acilezésével állíthatjuk elő.
(b) Az Rt, R2 és R3 helyén együttesen egynél több hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek monoacilezett származékait az (I) általános képletű vegyületek olyan védett köztiteimékeinek acilezésével állíthatjuk elő, amelyeknél Rí, R2 és R3 jelentésében a másik hidroxilcsoport(ok) védett(ek) például monometoxi-tritil- vagy tritilcsoporttal, és ezt követően a védőcsoportot eltávolítjuk savas kezeléssel. Eltérő acilcsoportokat tartalmazó dl- vagy triacilezett származékok ezután a fenti (a) módszertel állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek acil-származékai (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók hagyományos dezacilezési vagy részleges dezacilezésl módszerekkel. így például metanolos ammóniával végzett reagáltatást használhatunk teljes dezacilezés 3
HU 200461 Β végrehajtására, amikor olyan (I) általános képletd vegyületet kapunk, amelynek mindegyik hidroxilcsoportja dezacilezve van. Ha egy di- vagy triacil-származékot gyenge bázissal, például kálium-karbonáttal reagáltatunk, akkor részlegesen dezacilezés megy végbe és olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amely csak egy acilcsoportot tartalmaz.
Szakember számára érthető, hogy az R4 helyettesítőn belüli átalakítások, a védőcsoportok lehasítása és a származékok képzése bármely kívánatos vagy szükséges sorrendben hajtható végre.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületek az
1. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. A reakcióvázlatban Alk jelentése alkilcsoport, előnyösen metilcsoport. A reakcióvázlat szerinti módszereket részletesen későbbiekben az 1. és 6. referenciapéldában ismertetjük.
A (LH) általános képletű vegyületek ismertek vagy a szerkezetileg hasonló ismert vegyületek előállítására ismert módszerekkel analóg módon állíthatók elő.
A (II) és az (V) általános képletű köztitermékek új vegyületek.
A (IV) általános képletű köztitermékek - kivéve azokat, amelyeknél két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó két hidroxilcsoportot kémiai kötés helyettesít - is újak.
Miként említettük, a találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy további előnyös eljárással is, melynek lényege az, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése hidrogénatom vagy N-védőcsoport, előnyösen 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, továbbá Rf, R2’ és R3’jelentése a korábban megadott(i) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén hidrolizálunk, (ii) R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén nemesfém-katalizátor jelenlétében katalitikus redukciónak vetünk alá;
(iii) R4 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén ammóniával reagáltatunk, vagy azid-származékká alakítunk, majd redukálunk, vagy (iv) R4 helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén 1-4 szénatomot tartalmazó alkoholátionnal reagáltatunk, és ezután kívánt esetben Rf helyettesítőt Rl helyttesítővé, R2’ helyettesítőt R2 helyettesítővé és R3’ helyettesítőt R3 helyettesítővé alakítjuk a védőcsoportok önmagában ismert módon való lehasítása útján, az Ró helyén álló N-védőcsoportot lehasítjuk és így Ró helyettesítőt hidrogénatommá alakítjuk és/vagy korábban említett acii- származékot képzünk.
A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok egy megfelelő, R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület klórozás útján vagy pedig előnyösebben úgy, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése formilcsoport - valamely, a korábbiakban definiált (IV) általános képleű vegyűlettel reagáltatunk, majd egy így kapott (VIII) általános képletűvegyületet - a képletben Ró jelentése az itt megadott - ciklizálunk egy alkalmas ciklizáló kondenzálószerrel, például die4 toxi-metil-acetáttal vagy ortohangyasav-trietilészterrel, vagy pedig megömlesztés útján. Ezeknek a rekacióknak az alkalmas körülményeit a későbbiekben a 2-5. referenciapéldákban ismertetjük.
Az Ró helyén formilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek az Ró helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelelő (VII) általános képletű vegyületből állíthatók elő habgyasav és ecetsavanhidrid elegyével végzett reagáltatás útján.
Az Ró helyén hidrogénatomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyület, azaz a 2,5-diamino-4,6diklór-pirimidin ismert vegyület, melyet Temple, Jr. C. Smith,B.H. és Montgomery, J.A. ismertetnek a J. Org. Chem., 40(21), 3141 (1985) szakirodalmi helyen.
A (VI) általános képletű vegyületek új vegyületek. Szakember számára érthető továbbá, hogy a találmány kiteljed az (I) általános képletű vegyületek előállításának olyan eljárására is, amelyek során valamely, Rl, R2 és/vagy R3 helyettesítőkben bármely hidroxilcsoportot védett formában tartalmazó (I) általános képletű vegyület védőcsoportját eltávolítjuk.
Miként korábban már ismertettük, a védőcsoportok eltávolításának előnyös módszere a benzilcsoportok esetén a hidrogénezés (ha R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő), a 4-metoxi- benzilcsoportok esetén a DDQ-val végzett kezelés, a terc-butil- dimetil-szililcsoport eltávolítása és - ha a szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó hidroxilcsoportokat kémiai kötés helyettesíti - az oxidálás (ha megfelelően alkalmas).
Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antivirális hatásúak, így felhasználhatók vírusok, különösen a herpeszvírusok (például
1. típusú herpesz simplex, 2. típusú herpesz simplex), varicella zoster vírusok, lentivírusok (például visna vírus) és humán immunelégtelenségi vírus okozta fertőzések kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket antivirális hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatjuk, az e célra szokásosan használt gyógyszergyártási hordozó és/vagy segédanyagokkal kombinációban.
Embereknek orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmény szirup, tabletta vagy kapszula formájú lehet. Ha a készítmény tabletta formájú, bármely e célra alkalmas, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyag, pédául magnézium-sztearát, keményítő, laktóz, glükóz, rizsliszt, búzaliszt és kréta használható. A kompozíció lehet továbbá emészthető kapszula, például zselatinkapszula formájában, illetve szirup, oldat vagy szuszpenzió formájában. Az alkalmas folyékony halmazállapotú gyógyszergyártási hordozóanyagok közé tartozik az etanol, glicerint, fiziológiás sóoldat és a víz, amelyekhez szirup előállítása céljából ízesítővagy színezőanyagokat adhatunk. Előállíthatunk injektálásra alakalmas oldatokat steril folyékony hordozóanyaggal is.
A készítményeket elkészíthetjük a bőr vagy a szemek helyi kezelésére alkalmas készítményekként is.
A bőr kezelésére alkalmas készítmény krém, lotiton vagy kenőcs formájú lehet. Ezeket a készítményeket szokásos módon, így például a gyógyászati készítményeknek és kozmetikumok előállítását ismertető szakkönyvek, például a Leonard Hill Books kiadó által kiadott „Harry’s Cosmeticology” vagy a nagy-41
HU 200461 Β brittaniai gyógyszerkönyv előírásai szerinti állítjuk elő.
A szem kezelésére alkalmas készítmények szokásos szemcseppek vagy kenőcsök lehetnek.
Előnyösen ezeket a készítményeket egységdózis formájában vagy olyan más formában állítjuk elő, amely egyetlen dózisként beadható. Egy alkalmas dózisegység 50 mg és 1 g közötti mennyiségben, előnyösen 100-500 mg hatóanyago tartalamaz.
Az ilyen dózsiegységek naponta 1-4 alkalommal, gyakrabban 2 vagy 3 alkalommal adhatók be. A vegyület tényleges dózisa így általában naponta testsúlykilogrammodként 1,0-20 mg, gyakrabban 2,0-10 mg.
Az említett dózistartományokban nem figyelhető meg toxikus hatás.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek interferonokkal kombinációban szinergetikus entrivirális hatást fejtenek ki, így e kétféle hatóanyag kombinációiban alkalmazható egyidejűleg vagy egymást követően azonos vagy eltérő beadási móddal.
A találmány közelebbről a követklező kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A referenciapéldákban a köztitermékek előállítását ismertetjük, de a 10(f).,
11. és 12. referenciapéldák szerinti köztitermékek egyben találmány szerinti hatóanyagok is.
1. Referenciapélda (az 1. példa A. eljárásához köztitermékek) (a N-(3-Beziloxi-prop-1 -oxi)-ftálimid) g (90,4 mmól) 3-beziloxi-l-propanol, 14,7 g (90,1 mmól) N- hidroxi-ftalimid és 23,7 g (90,4 mmól) trifenil-foszfin 450 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 15,6 ml (99,4 mmól) azo-dikarbonsav-dietilésztert, majd az így kapott reakcióelegyet 16 órán át 20 ‘C-on állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, hexán és aceton 3:1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 27,8 g (99 %) mennyiségben sárga olaj formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Ή-NMR: delta H (CDCb 2,05 (2H, kvintett, J=6 Hz, CH2CH2CH2), 3,70 (2H, t, j=6 Hz, CH2OCH2PI1),
4.35 (2H, t, J=6 Hz, CH2ON), 4,50 (2H, s, CH2Ph),
7.35 (5H, s, CH2Ph), 7,85 (4H, s, ftálimid-protonok).
b) 3-Benzloxi-prop-1 -oxi-amin-hidroklorid g (86,8 mmól) N-(3-benziloxi-prop-l-oxi)-ftálimid és 4,2, ml (86,8 mmól) hidarazin-hidrát 200 ml etanollal készült oldatát visszafolyatő hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadjuk 500 ml 3 %-os vizes nátrium-kaíbonátoldathoz. A kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített éteres extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott sziruphoz dietil-éteres sósavoldatot adunk, majd a kivált fehér csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 15,2 g (81 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
lH-NMR: delta H[(CD3)2SOj: 1,80 (2H, kvintett, J=6 Hz, CH2CH2CH2), 3,50 (2H, t, J=6 Hz, CH2OCH2Ph), 4,10 (2H, t, J=6 Hz, CH2ON), 4,40 (2H, s, CH2Ph), 7,30 (5H, s, Ar), 11,20 (3H, széles s, NH3+).
c) 5-Amino-1 -(3-benziloxi-prop-1 -oxi)-4-karboxamido-imidazol
11,1 g (51,0 mmól) 3-benziloxi-prop-1-oxi-aminhidroklorid, 8,8 g (70,3 mmól) N-(karbamoil-ciano)metil-formimidát-etilészter, 300 ml dietil-éter és 200 ml metanol keverékét 20 ’C-on 24 órán át keverjük, majd a dietil-étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó metanolos oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. A metanol eltávolításakor kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást először kloroformmal, majd kloroform és etanol 19:1 térfogatarányú elegyével végezve. Aceton és petroléter (forráspontja 60-80 ’C) elegyéből végzett átkristályosítás után 2,2 g (15 %) mennyiségben a 139-141 ’C olvadáspontú címadó vegyületet kapjuk.
UV:Xmax (EtOH) 264 (e 13400) nm. nUvmax 3380, 3330, 3270, 3210, 3100, 1670,
1635, 1555, 1459, 1465, 1320 cm’1.
Ή NMR: delta H [(CD3)2SO]: 1,98 (2H, kvintett, J=6,3, 6,6 Hz, CH2CH2CH2), 3,59 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2OCH2PI1), 4,22 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2ON), 4,49 (2H, s, CH2Ph), 5,81 (2H, széles s, CHN2), 6,71 (2H, széles s, CONH2), 7,34 (6H, m, Ph, H-2).
Elemzési eredmények és tömegspektrum a C14H18N4O3 képlet alpaján:
számított: C=57,91 %, H=6,26 %, N=19,30 %, m/e=290,1379;
talált: C=58,02 %, H=6,31 %, N= 19,33 %, m/e=290,1378.
d) 5-(N’-Benzoil-tiokarbamoil)-amino-l-(3-benziloxi-prop-1 -oxi)- imidazol-4-karboxamid
2,0 g (6,9 mmól) 5-amino-l-(3-beziloxí-prop-loxi)-imidazol-4- karboxamid 200 ml forró acetonnal készült oldatához hozzáadjuk 1,0 ml (7,6 mmól) benzoil-izotiocianát 100 ml acetonnal készült oldatát, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órái át forraljuk, lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást először kloroformmal, majd kloroform és etanol 30:1 térfogatarányú elegyével végezve. így 3,0 g (96 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
DR:Vmax (KBr) 3470, 3300, 3130, 1670, 1610, 1535, 1495 cm- '.
IH NMR: delta H [(CD3)2SOj: 1,93 (2H, kvintett, J=6,3 Hz, CH2CH2CH2), 3,54 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2OCH2Ph), 4,39 (4H, m, CH2ON, CH2PI1), 7,12 (IH, CONH), 7,25 (6H, m, PhCH2, CONH), 7,54 (2H, t, PhCO 2 protonja), 7,68 (IH, t, PhCO 1 protonja), 8,10 (3H, m, H- 2, PhCO 2 protonja),
11,95 (2H, széles s, 2 x NH).
e) 5-(N’-BezoiI-S-metiltio-karbamoil)-amino-l-(3benziloxi-prop- 1 -oxi)-imidazol-4-karboxamid
2,9 g (6,4 mmól) 5-(N’-benzoil-triokarbamoil)amino-1-(3- benziloxi-prop-1 -oxi)-imidazol-4-karboxamid, 100 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat és 0,64 ml (10,3 mmól) metil-jodid keverékét 20 ’C-on 16 órán át keverjük, majd a pH-értéket 5-re beállítjuk jégecettel. Klorofrommal végzett többszöri extrahálást követően az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott szirupot szilikagélen oszlopkromatográfálásnak vetjük alá, kloroform és etanol 30:1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 2,7 g (88,7 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
HU 200461 Β
IR:Vmax (KBr) 3460, 3300, 3200, 3160, 1675, 1550, 1635, 1595, 1540, 1520, 1490, 1415 cm-1 ’H NMR: delta H [(CD3)2SO] 2,10 (2H, kvintett, J=6,3 Hz, CH2CH2CH2), 2,50 (3H, s, SCH3), 3,70 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2OCH2PI1), 4,40 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2ON), 4,55 (2H, s, CH2Ph), 7,50 (UH, CH2Ph, COPh 3 protonja, H-2, CONH2), 8,00 (2H, m, COPh 2 protonja), 11,75 (IH, széles s, HN-C=N).
2. Referenciapélda (az 1. példa B. eljáráshoz, továbbá a 2-4. példákhoz köztitermékek)
a) 4,6-Diklór-2,5-diformamido-pirimidin °C-on 8,0 g (44,7 mmól) 2,5-diamino-4,6-diklór-pirimidin és 100 ml hangyasav elegyéhez 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 40 ml ecetsavanhidridet, az így kapott reakcióelegyet 20 'C-on 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékhoz toluolt adunk és ismételt bepárlást végzünk. A kapott maradékot aceton és hexán elegyéből megszilárdítjuk, amikor
6,1 g (60 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR.’Vmax (KBr) 3230, 1715, 1680, 1575, 1550, 1485, 1415 cm-1.
Tömegspektrum a C6H4N4O2CI2 képlet alapján: számított: m/e = 233,9709; talált: m/e = 233,9696.
b) 6-(3-Benziloxi-prop-l-oxi-amino)-4-klór-2,5-diformamido-pirimidin
5,4 g (23,0 mmól) 4,6-diklór-2,5-diformido-pirimidin, 4,14 g (23,0 mmól) 3-benziloxi-prop-l-oxiamin, 10 ml trietil-amin és 50 ml dioxán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 3 órán át keverjük, majd lehűtjük, szüljük és szárazra pároljuk. A maradék sziükagélen végzett oszlopkromatografálásakor, kloroform és etanol 25:1 térfogatarányú elegyével végzett eluálással 4,38 g (50 %) mennyiségben a lépéscímadó vegyületét kapjuk.
IR:Vmax (KBr) 3248, 1692, 1589, 1570, 1473, 1420 cm- 1.
iH NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,88 (2H, kvintett, J=6,3 Hz, CH2CH2CH2), 3,57 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2OCH2Ph), 3,95 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2ONH), 4,47 (2H, s, CH2Ph), 7,32 (5H, m, Ph), 8,14 (IH, s, CHONH), 9,26 (IH, s, CHONH), 9,42 (IH, széles s, D2O-val cserélhető, NHOCH2), 10,83 (2H, széles s, 2 x NHCHO).
c) 9-(3-Benziloxi-prop-1 -oxi)-6-klór-2-formamidopurin 4,3 g (11,3 mmól) 6-(3-benziloxi-prop-l-oxiamino)-klór-2,5- diformamido-pirimidin 40 ml dietoxi-metil-acetáttal készült oldatát 120 ’C-on tartjuk
2,5 órán át, majd lehűtjük és bepároljuk. A kapott szirupszerű maradékot feloldjuk 40 ml metanol és 5 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyében. A kapott oldatot 20 ’C-on 30 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot metanollal végzett elegyítése után ismételt bepárlásnak vetjük alá. Az ekkor kapott anyagot sziükagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 50:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,93 g (95 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR:vmax: 3120, 3080, 1700, 1615, 1580, 1500, 1435 cm- 1.
’H NMR: delta H (CDC13) 2,15 (2H, kvintett, J=6 Hz, CH2CH2CH2), 3,75 (2H, t, J=6 Hz, CH2V2OCH2Ph), 4,55 (4H, m, CH2ON, CH2Ph),
7,40 (5H, m, Ph), 8,10 (IH, s, H-8), 8,40 (IH, d, J=10 Hz, D2O-val cserélhető, NHCHO), 9,60 (IH, d, J=10 Hz, NHCHO).
d) 2-Amino-9-(3-benziloxi-prop-l-oxi)-6-etoxi-purin 500 mg (1,38 mmól) 9-(3-benziloxi-prop-l-oxi)6-klór-2-formamido-purin 10 ml 0,4 mólos, etanollal készült nátrium-etilát oldattal készült oldatát 80 ’C-on tartjuk 2,5 órán át, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml vízben feloldjuk, majd a vizes oldat pH-értékét híg sősavoldattal 7-re beállítjuk. Ezt követően a vizes 20-20 ml kloroformmal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 10 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sziükagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, kloroform és etanol 50:1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 390 mg (81 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR:Vmax (KBr) 3353, 3217, 1652, 1611, 1579, 1506, 1461, 1445, 1407 cm’1.
’H NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,35 (3H, t, J=7,2 Hz, CH3CH2O), 1,95 (2H, kvintett, J=6,3, 6,6 Hz, CH2CH2CH2), 3,60 (2H, t, J=6,3 Hz), 4,37 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2ON), 4,42 (2H, kvartett, J=7,2 Hz, CH3CH2O), 4,48 (2H, s, OfcPh), 6,55 (2H, széles s, Ü2O-val cserélhető, NH2), 7,33 (5H, m, Ph), 8,07 (IH, s, H-8).
3. Referenciapélda (az 5. példához köztitermékek)
a) 6-)3-Benziloxi-2-benziloxi-metil-prop-1 -oxiamino)-4-klór- 2,5-diformamido-pirimidin
3,3 g (14,0 mmól), a 2. referenciapélda a) lépésében ismertetett módon előállított 4,6-diklór-2,5-diformamido-pirimidin, 4,2 g (14,0 mmól) 3-benziloxi-2-benziloxi-metil-prop-l-oxi-amin, 5,8 ml (41,6 mmól) trietil-amin és 100 ml dioxán keverékét 100 ’C-on 2,5 órán át keverjük, majd lehűtjük, szűrjük, a kivált csapadékot elkülönítjük és 25-25 ml dioxánnal kétszer mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat kombináljuk egymással, majd bepároljuk. A kapott szirupot sziükagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, Üoroform és etanol 50:1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 4,9 g (70 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR:Vmax (KBr) 3240, 2910, 2860, 1690, 1585, 1565, 1475, 1420 cm-’.
’H NMR: delta H[(CD3)2SO] 2,29 (IH, kvintett, J=6,0, 5,6 Hz, CH), 3,56 (4H, d, J=5,6 Hz, 2x CH2OCH2Ph), 3,94 (2H, d, J=6,l Hz, CH2ON), 4,46 (4H, s, 2 x CH2Ph), 7,30 (10H, m, 2 x Ph), 9,28 (IH, széles s, NCHO), 9,42 (IH, széles s, NCHO), 10,86 (2H, széles s, D2O-val cserélhető, 2 x NHCHO).
b) 9-(3-Benziloxi-2-benziloxi-metil-prop-1 -oxi)-6klór-2- formamido-purin 4,8 g (9,6 mmól) 6-3-benziloxi-2-benziloxi-metil-prop-l-oxi- amino )-4-klór2,5-difirmamido-pirimidin és 50 ml dietoxi-metil- acetát keverékét 120 ’C-on 1,5 órán át keveijük, majd
HU 200461 Β lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 80 ml metanol és 2 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyében feloldjuk, majd 20 ’C-on 30 percen át keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz metanolt adunk és újból bepárlást végzünk. Az ekkor kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, az eluálást először kloroformmal, majd kloroform és etanol 50:1 térfogatarányú elegyével végezve. így 4,11 g (89 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR:Vmax (KBr) 3110, 2900, 2860, 1700, 1610, 1575, 1500, 1440 cm1.
Ή NMR: delta H [(CÜ3)2SO] 2,40 (ÍH, kvintett, J=6,l, 6,7 Hz, CH), 3,64 (4H, J=6,7 Hz, 2 x CH2OCH2Ph), 4,50 (6H, m, CH2ON, 2 x CH2PI1), 7,30 (10H, m, 2 x CH2Ph), 9,36 (ÍH, s, OCHNH), 11,31 (ÍH, s, NHCHO).
Elemzési eredmények a C24H24N5O4CI x 0,5 EtOH képlet alapján:
számított: C=59,45 %, H=5,40 %, N=13,87 %; talált: C=59,44 %, H=5,09 %, N= 13,62 %.
4. Referenciapélda (a 6., 7. és 26. példákhoz köztitermékek)
A következőkben ismertetett köztitermékeket a 2. és 3. referenciapéldákban ismertett módszerekhez hasonló módszerekkel állíthatjuk elő.
A képlet Rf R2’ R3’ Re o.p.’C száma:
(VIH) H =CH2 CHO 170-181 (VI) H =CH2 H 137-139 (VI) H OH CH2O Η H 173-175
5. Referenciapélda (a 8. és 9. példákhoz köztitermékek)
A következőkben ismertetett köztitermékeket a 2. és 3. referenciapéldákban ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel állíthatjuk elő.
A képlet Rí’ R2’ R3’ Re száma:
(IV) CH2OCH2Ar H CH2OCH2Ar - olaj (VIH) CH2OCH2Ar H CH2OCH2Ar CHO hab (VI) CH2OCH2Ar H CH2OCH2Ar H tiszta üveges csapadék (VI) CH2OCH2Ar H CH2OCH2Ar CHO tiszta üveges csapadék
Ar = 4-metoxi-fenilcsoport.
6. Referenciapélda (az 1. példa A. eljárásához köztitermékek, az 1. referenciapéldában ismertetett módszer alternatív módszere)
a) N’-3-Benziloxi-prop-l-oxi-N,N-dimetil-metánimidamid 1,83 g (10 mmól) 3-benziloxi-prop-l-oxiamin 15 ml N.NnJimetil- formamid-dimetil-acetáttal készült oldatát szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 30 ml diklór-metánban feloldjuk, majd a kapott oldatot 30 - 30 vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. így 2,1 g (93 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR:Vmax (film) 3090, 3060, 3030, 2930, 2860, 1630, 1495, 1480, 1450, 1440, 1410, 1390, 1380, 1365. 1320, 1250, 1205, 1105, 1075, 1065, 1030, 990, 950, 930, 910, 845, 700 cm'1.
Ή NMR: delta H (CDCI3) 1,95 (2H, m, CH2), 2,76 (6H, s, 2 x CH3), 3,57 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2),
3,95 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2), 4,51 (2H, s, CH2), 7,3 (5H, m, C6H5), 7,61 (ÍH, s, CH);
m/z: 236 (M+, 5%), 153 (5), 145 (25), 130 (20), 107 (35), 101 (5), 92 (10), 91 (100), 89 (15), 72 (15), 71 (50), 69 (15), 65 (15), 57 (15);
Elemzési eredmények a Ci3H2oN202 képlet alapján:
számított: M+=236,1524; talált: M+=236,1527.
b) 2-[N-(3-Benziloxi-prop-1 -oxi)-imino-metil]amino-2-ciano- acetamid
5,38 g (40 mmól) 2-amino-2-ciano-acetamid-hidroklorid és 8,7 g (39 mmól) Ν’-3-benziloxi-prop-loxi-N,N-dÍmetil-metánimidamid 35 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 200 ml etil-acetátot és 1 ml tömény vizes nátrium- klorid-oldatot adunk. Ezt követően az etil-acetátos oldatot dekantáljuk, az olajos maradékot pedig 50 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium- szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat 50-50 ml hexánnal háromszor mossuk, majd a hexános fázist dekantáljuk és a maradékot 40 ml meleg kloroformban feloldjuk. Az így kapott oldathoz 150 ml hexánt adunk, majd az ekkor kapott elegyet -18 ’C-on tartjuk 1 órái át. Ezt követően a szerves fázist dekantáljuk, majd a visszamaradó olajat csökkentett nyomáson szárítjuk, így a 8 g (70 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR:vmax (film) 3340, 3190, 3090, 3060, 3030, 2930, 2870, 2800, 1700, 1660, 1600, 1495, 1455, 1380, 1370, 1215, 1100, 1075, 1030, 980, 910, 860, 750, 700 cm'1.
>H NMR: delta H [(CÜ3)2SO] 1,86 (2H, m, CH2),
3,53 (2H, m, CH2), 3,84 (0,28H, t, J=6,5 Hz, CH2),
3,94 (1,72H, t, J=6,5 Hz, CH2), 4,46 (2H, s, CH2), 5,06 (0.14H, d, J=8 Hz, CH), 5,23 (0,86H, d, J=8 Hz, CH), 6,76 (ÍH, d, J=10,5 Hz, CH), 6,95 (ÍH, dd, J=10,5 és 8 Hz, D2O-val cserélhető NH), 7,2-7,4 (5H, m, C6H5), 7,95 (2H, széles s, D2O-val cserélhető NH2);
m/z 290 (M+, 10 %) 215 (3), 199 (5), 198 (10), 182 (5), 169 (5), 163 (10), 125 (10), 123 (10), 107 (35), 106 (10), 105 (10), 92 (15), 91 (100), 79 (10), 71 (10), 65 (10), 44 (15);
Elemzési eredmények a C14H17N4O3 x l,15H2O képlet alapján:
számított: C=54,23 %, H=6,27 %, N=18,07%, M+=290,1376;
talált: C=54,06 %, H=5,97 %, N=17,64 %, M+=290,1369.
HU 200461 Β
c) 5-Amido-l-(3-benziloxi-prop-l-oxi)-4-karboxamido-imidazol
Száraz nitrogéngáz-atmoszférában 2 g (6,9 mmól)
2-[N-(3- benziloxi-prop-l-oxi)-imino-metil]-amino-2ciano-acetamid 150 ml vízmentes dimetoxi-etánnal készült oldatához hozzáadunk 0,85 ml (6,9 mmól) bór-trifluorid-éterátot. Az így kapott oldatot 60 ’Con 1 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékleten lehűtjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml kloroform és 100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist 30 ml kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát fölött szántjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyével eluálva. így 1,25 g (63 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
7. és 8. Referenciapéldák (a 14. példához királis köztitermékek)
A képlet száma:
Rf
R2’
R3’ (R)-izomerek
(IV) -CH2OBz H -CH2OBz [cc]d25= + 10,1’
(V) -CH2OBz H -CH2OBz gyanta
(H) -CH2OBz H -CH20Bz üveges csapadék
(L=MeS) Bz=-CH2CőH5
(Y=PhCO2)
A fentiekben ismertetett köztitermékeket az 1. és védett formáját, amelynek olvadáspontja 214-215 ’C.
6. referenciapéldákban ismertetett módszerekhez ha-
sonló módszerekkel állíthatjuk elő. 25 7. és 9. Referenciapéldák (a 15. példához közti-
A fenti (Π) általános képletű vegyületböl állíthatjuk termékek)
elő a 14. példa szerinti vegyület benziloxi-csoporttal
(S)-izomerek
A képlet száma: Rí ’ R2’ R3’ Ró
(IV) -CH2OBz H -CH2OBz - [<x]d25= -13,2’
(VIH) -CH2OBz H -CH2OBz -CHO olaj
(VI) -CH2OBz H -CH20Bz -CHO olaj
A fenti vegyületek a 2. és 3. referenciapéldákban 10. Referenciapélda (a 16-19. példákhoz köztiter-
ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel állít- mékek)
hatók elő.
A képlet Rf Rf Ró
(IV) Η (IX) képletű csoport -
(VIII) Η (IX) képletű csoport -CHO
(VI) Η (IX) képletű csoport -CHO
A fenti vegyületek a 2. és 3. referenciapéldákban módszerekhez hasonló módszerekkel állítható elő 2-
ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel állít- amino-9-(2,2-dimetil-1,3-dioxán-5- il-metoxi)-6-meto-
hatók elő. 50 xi-purin.
11. Referencipélda (a 20. példához köztitermék) 72. Referenciapélda (a 10. és 22-24. példákhoz
A 10. referencipélda szerinti (VI) általános képletű köztitermékek)
vegyületböl a 2. és 3. referenciapéldákban ismertetett
A képlet száma: Rf R2’ R3’ Ró
(Vili) (VI)
H
H
A fenti vegyületek a 2. és 3. referenciapéldákban ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel állíthatók elő.
A fentiekben említett (VI) általános képletű vegyületéből állítható elő a 10. példa szerinti tennék 65 (X) képletű csoport -CHO (X) képletű csoport -CHO terc-butil-dimetil- szililoxi-csoporttal védett formája.
13. Referenciapélda (a 27. példához köztitermékek)
HU 200461 Β (R)-izomerek
A képlet száma: Rf R2’ R3’ Ró
(IV) H (IX) képletű csoport - halványsárga folyadék
(vni) H (IX) képletű csoport -CHO halványsárga folyadék
(VI) H (IX) képletű csoport -CHO
A fenti vegyületeket a 2. és 3. referenciapéldákban 14. Referenciapélda (a 28. és 29. példához köz-
ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel állít- titennék)
juk elő. 10
A képlet száma: Rl’ R2’ R3’ Ró
(IV) H H -CH=CH2 - fehér lemezkristályok
(HCl-só)
(Vili) H H -ch=ch2 -CHO
halványsárga csapadék
(VI) H H -CH=CH2 H
(VI) H H -CH(OH)CH2OH H
A fenti vegyületeket a 2. és 3. referenciapéldákban előállítható (I) általános képletű vegyületekre adunk
ismertetett módszerekhez hasonló módszerrel állítjuk kiviteli példákat. Hivatkozással a (I) általános képlet
elő. helyettesítőire, ezeket a vegyületeket a következőkben
A következőkben a találmány szerinti eljárással definiáljuk.
A példa száma: Rí R2 R3 R4
1. H H -CH2OH -OH
2. H H -CH2OCOCH3 -OH
3. H H -CH2OCOC6H5 -OH
4. H H -CH2OH -OC2H5
5. H -CH2OH -CH2OH -OH
6. H -OH -CH2OH -OH
7. H -OH -CH2OH H
8. -CH2OH H -CH2OH -OH
9. -CH2OH H -CH2OH H
10. H H -CH2OH H
11. H H -CH2OCOC5H11 -OH
12. -CH2OCOCH3 H -CH2OCOCH3 H
13. -CH2COC3H7 -CH2COC3H7 H
14. (R)- -CH2OH H -CH2OH-OH
15. (S)- -CH2OH H -CH2OH -OH
16. H -CH2OH -CH2OH H
17. H -CH2OCOCH3 -CH2OCOCH3 H
18. H -CH2OCOC2H5 -CH2OCOC2H5 H
19. H -CH2OCOC6H5D -CH2OCOC6H5 H
20. H -CH2OH -CH2OH -OCH3
21. H -CH2OH -CH2OH -NH2
22. H H -CH2OCOCH3 H
23. H H -CH2OCOC5H11 H
24. H H -CH2OCOC6H5 H
25. (S> -CH2OCOCH3 H -CH2OCOCH3 -OH
26. H -OH -CH2OH -OCH3
27. (R) H -OH -CH2OH -OH
28. H H -CHOHCH2OH -OH
29. H H -CHOHCH2OH -OH
30. (R)- H -OH -CH2OH H
31 (S) H -OH -CH2OH -OH
HU 200461 Β
1. példa
9-(3-Hidroxi-prop-l-oxi)-guanin [(XI) képletű vegyület]
A. eljárás
0,76 g (1,63 mmól) 5-(N’-benzoil-S-metiltio-karbamoil)-amino-l- (3-benziloxi-prop-l-oxi)-imidazol4-karboxamidhoz hozzáadunk 35 ml 2 %-os dimetil-formamidos ammónium-oldatot, majd az így kapott elegyet acélbombában 120 ’C-on tartjuk 6 órán át Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a kapott szirupot 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk, és az így kapott oldatot 100 ‘C-on tartjuk 3 órán át Lehűtése után a reakcióelegy ph értékét tömény sósavoldattal 5-re beállítjuk, majd a kivált csapadékot elkülönítjük, dietiléterrel többször mossuk és végül vizes metanolból átkristályosítjuk, így 120 mg (25 %) mennyiségben
9-(3-benziloxi-prop-l-oxi)-guanint kapunk fehér kristályok formájában.
IR:Vmax (KBr) 3340, 4180, 2680, 1695, 1640, 1595, 1475 cm’1.
Ή NMR: delta H= [(CD3)2SO] 1,93 (2H, kvintett, J=6,3, 6,6 Hz, CH2CH2CH2), 3,58 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2OCH2Ph), 4,33 (2H, t J=6,6 Hz, CH2ON), 4,48 (2H, s, CftPh), 6,61 (2H, széles s, NH2), 7,33 (5H, m, Ar), 7,91 (IH, s, H-8), 10,67 (IH, széles s, H-l).
Elemzési eredmények a C15H17N5O3 képlet alapján:
számított: C=57,12 %, H=5,44 %, N=22,21; talált: C=57,18 %, H=5,41 %, N=22,25 %. Hidrogénatmoszférában 140 mg (0,44 mmól) 9(3-benziloxi-prop-l- oxi)üguanin, 200 mg 10 %-os szénhordozós palládiumkatalizátor, 20 ml víz, 10 ml 5 n sósavoldat és 10 ml etanol keverékét 20 ’C-on 45 percen át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük, a szűrlet pH-értékét pedig 7-re beállítjuk és ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízből kristályosítva 42 mg mennyiségben fehér csapadékot kapunk, amelyet mégegyszer vízből átkeistályosítunk. így 23 mg (23 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
’H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,80 (2H, kvintett, J=6,3, 6,6 Hz, CH2CH2CH2, 3,55 (2H, kvartett, J=5,50, 5,77 Hz, CH2OH), 4,32 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2ON), 4,57 (IH, t, J=5,0, 5,5 Hz, D2O-val cserélhető, OH), 6,5 (2H, széles s, D2O-val cserélhető, NH2), 7,91 (IH, s, H-8), 10,63 (IH, széles, s, D2O-val cserélhető, Η- 1).
Elemzési eredmények a C8HiiNsO3 x 0,4H2O képlet alapján:
számított: C=41,33 %, H=5,13 %, N=30,14 %; talált: C=41,33 %, H=5,20 %, N=30,24 %.
B. eljárás
3,40 g (9,41 mmól) 9-(3-benziloxi-prop-l-oxi)6kiór-2-formamido- purin 100 ml 80 %-os hangyasavval készült oldatát 100 ’C-on melegítjük 1 órán át, majd lehűtjük és 2,0 g 10 %-os szénhordozós palládiumkatalizátorral hidrogénatmoszférában 20 ’Con 45 percen át keverjük. A katalizátor eltávolítása után az oldatot bepároljuk, majd a maradékot 50 ml víz és 4 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyével 100 ’C-on 15 percen át melegítjük. Ezt követően az oldatot lehűtjük, majd csökkenett nyomáson bepároljuk. A maradék vízből végzett átkris10 tályosításakor 800 mg (33 mennyiségben 9-(3hidroxi- prop-l-oxi)-guanint kapunk.
’H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,80 (2H, kvintett, J=6,3, 6,6 Hz, CH2CH2CH2), 3,55 (2H, kvartett J=5,50, 5,8 Hz, CH2OH), 4,32 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2ON), 4,57 (IH, t, J=5,5 Hz, D2O-val cserélhető, OH), 6,57 (2H széles s, D2O-val cserélhető, NH2,
7,91 (IH, s, H-8), 10,63 (IH, széles s, D2O-val cserélhető, H-l).
2. példa
9-(3-Acetoxi-prop- l-oxi)-guanin
IR:Vmax (film) 3330, 3168, 1736, 1696, 1648, 1602, 1598, 1391 cm-’.
’H-NMR: delta H [(CD3)SO] 1,98 (2H, kvintett, J=6,3, 6,6 Hz, CH2CH2CH2), 2,02 [3H, s,
CH3C(=O)O], 4,17 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2ON), 4,32 [2H, t, J=6,3 Hz, CH2OC(=O)CH3], 6,60 (2H, széles s, D2O-val cserélhető, NH2), 7,94 (IH, s, H-8), 10,69 (ÍH, széles s, D2O-val cserélhető, H-l).
Elemzési eredmények a C10HBN5O4 képlet alapján: számított: C=44,93 %, H=4,91 %, N=26,21 %,
M+ 267,0968 %;
talált: C=44,99 %, H=4,93 %, N=26,20 %, M+=267,0964 %;
3. példa
9-(3-Benzoil-oxi-prop-1 -oxi)-guanin
IR:vmax (film) 3393, 3200, 1714, 1700, 1639, 1595, 1582, 1392 cm-’.
'H-NMR: delta H (CD3)2SO 2,13 (2H, kvintett, J=6,3 Hz, Hz, CH2CH2CH2), 4,43 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2), 4,46 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2), 6,60 (2H, széles s, D20-val cserélhető, NH2), 7,53 (2H, m, PI1CO2 2 protonja), 7,67 (IH, m, PhCÓ2 1 protonja), 7,97 (IH, s, H-8), 7,97 (2H, m, PhCO2 2 protonja), 10,72 (IH, széles s, D2O-vaI cserélhető, H-l).
Elemzési eredmények a C15H15N5O4 képlet alapján:
számított: C=54,70 %, H=4,60 %, N=21,27 %, M+=329,1124;
talált: C=54,52 %, H=4,72 %, N=20,98 %, M+=329,1126;
4. példa
2-Amino-6-etoxi-9-(3-hidroxi-prop-l-oxi)-purin
IR: vmax (film) 3376, 3326, 3205, 1649, 1611, 1581, 1509, 1454, 1402 cm-’.
’H-NMR: delta H [(CH3)2SO] 1,35 (3H, dd, J=6,9,
7,1 Hz, CH3CH2O), 2,50 (2H, kvintett, J=6,3, 6,6 Hz, CH2), 3,56 (2H, dt, J=5,2, 6,3 Hz, CH2OH),
4,35 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2ON), 4,45 (2H, kvartett, J=6,9, 7,1 Hz, OCH2CH3), 4,61 (IH, t, J=5,2 Hz, Ü2O-val cserélhető, OH), 6,56 (2H, széles s, 020-val cserélhető, NH2), 8,09 (IH, s, H-8).
Elemzési eredmények a C10H15N5O:} képlet alapján:
számított: C=47,41 %, H=5,98 %, N=27,65 %; talált: C=47,16 %, H=5,92 %, N=27,60 %;
5. példa
9-(3-Hidroxí-2-hidroxi-metil-prop-1 -oxi)-guanin [(XII) képletű vegyület]
2,5 g (5,2 mmól) 9-(3-benziloxi-2-benziloxi-metil-prop-l-oxi)-2- formamido-6-klór-purin és 100 ml
-101
HU 200461 Β %-os hangyasav elegyét 100 ’C-on 1 órán át melegítjük, majd éehűtjük és 2,0 g 10 %-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet hidrogénatmoszférában 45 percen át keverjük, majd a katalizátort eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben addig melegítjük, míg a forrás megszűnik. Ezt követően 4 ml tömény vizes ammónium- hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd az így kapott elegyet további 15 percen át forraljuk, lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Aktív szénnel végzett kezelés mellett vízből végzett átkristályosítással 430 mg (32 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR:Vmax (KBr) 3380, 3183, 1679, 1637, 1605, 1541, 1479, 1395 cm'1.
’H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,94 (1H, m, CH),
3,53 (4H, m, 2 x CH20H), 4,26 (2H, d, J=6,3 Hz),
4.57 (2H, t, J=5,2 Hz, E^O-val cserélhető, 2 x OH),
6.58 (2H, széles s, NH2), 7,92 (1H, s, H-8), 10,64 (1H, széles s, D2O- val cserélhető, H-l).
Elemzési eredmények a C9H13N5O4 képletre: számított: C=42,34 %, H=5,14 %, N=27,44 %; talált: C=42,08 %, H=5,15 %, N=27,41 %.
A 6., 8., 15., 27., 28. és 31. példák szerinti vegyületeket a 2. referenciapéldában, illetve az 1. példa B. eljárásában ismertetett módszerekhez hasonló módon állíthatjuk elő.
A 14. példa szerinti vegyület az 1. referenciapéldában, illetve az 1. példa A. eljárásában ismertetett módszerhez hasonló módszettel állítjuk elő.
A 2., 3., 11., 12., 13., 17., 18., 19., 22., 23., 24. és 25. példák szerinti vegyületeket a megfelelő, Rí, R2 és R3 helyén szabad hldroxilcsoportot tartalmazó vegyületekből acilezéssel állíthatjuk elő.
6. példa
9-(2,3-Dihidroxi-prop-1 -oxi)-guanin
IR:Vmax (film) 3330, 1690, 1640, 1605, 1540, 1475 cm’H-NMR: delta H[(CD3)2SO] 3,39 (2H, m, CH2OH), 3,72 (1H, m, CHOH), 4,10 (1H, dd, J=10,7,
7,6 Hz, 7,6 Hz, CH2ON), 4,33 (1H, dd, J=10,5, 3,3 Hz, CH20N), 4,70 (1H, t, J=5,7 Hz, OH), 5,15 (1H, d, J=5,2 Hz, OH), 6,62 (2H, széles s, NH2), 7,90 (1H, s, H-8), 10,58 (1H, széles s, NH);
m/z (M+, 3 %), 210 (2), 167 (27), 151 (100), 109 (20), 61 (47).
Elemzési eredmények a C8H11N5O4 képlet alapján: számított: C=39,84 %, H=4,60 %, N=29,03 %,
M+=241,0811;
talált: C=38,85 %, H=4,66 %, N=29,14 %, M+=241,0813;
7. példa
2-Amino-9-(2,3-dihidroxi-prop-1 -oxi)-purin
Keverés közben 150 mg (0,58 mmól) 2-amino-6klór-9-(2,3- dihidroxi-prop-l-oxi)-purin, 146 mg (2,32 mmól) ammónium-formiát és 15 mg 10 tömeg % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 5 ml metanollal alkotott elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, majd a kapott oldatot színtelenítés céljából SEP-PAK Cig márkanevű tölteten átbocsájtjuk. Vizes aluálás után a vizet csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot etanolból átkristályositjuk, 58 mg (45 %) mennyiségben a 183—185 C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
UV: λπ,ί«(Η20), 221 (25600), 305 (7000)nm.
IR: Vmax(film) 3670, 3420, 3310, 3200, 1650,
1620, 1570, 1520, 1480, 1425 cm1.
Ή-NMR: delta H [(CD3)2SO] 3,41 (2H, m, CH2OH), 3,76 (1H, m, CHOH), 4,18 (1H, dd, J=7,6,
10,7 Hz, CH2ON), 4,39 (1H, dd, J=3,2, 10,7 Hz, CH20N), 4,72 (1H, t, J=5,6 Hz, OH), 5,15 (1H, d, J=5,2 Hz, OH), 6,72 (2H, széles, s, NH2), 8,27 (1H, s, H-8), 8,59 (1H, s, H-6).
Elemzési eredmények a C8H11N5O3 képlet alapján: számított: C=42,67 %, H=4,92 %, N=31,10 %,
M+=225,0862;
talált: C=42,17 %, H=4,91 %, N=31,07 %, M+=225,0865.
8. példa
9-( 1,4-Dihidroxi-but-2-oxi)-guanin
Olvadáspontja 215 ’C-nál nagyobb.
UV: λ™,* (H2O) 252 (12400) és 265 (inflexió, 9740) nm.
IR: Vmax(film) 3360, 3200, 1735, 1690, 1640, 1600, 1540, 1475 és 1400 cm’1;
’H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,82 (2H, dq, Jq=6,5 Hz és Jd=l,8 Hz, 3’-H], 3,56 (4H, m, 1’ -H és 4’ - H), 4,34 (1H, m, 2’ -H), 4,63 (1H, t, J=5,4 Hz, D2O-val cserélhető, OH), 4,97 (1H, t, J=6,l Hz, D2O-val cserélhető, OH), 6,59 (2H, s, D2O-val cserélhető, 2-NH2), 7,87 (1H, s, 8-H) és 10,67 (1H, s, D2O-val cserélhető, 1-H).
Elemzési eredmények a C9H13N5O40,7H2O képlet alapján:
számított: C=40,36 %, H=5,42 %, N=26,15 %; talált: C=4O,33 %, H=5,32 %, N=26,03 %.
9. példa
2- Amino-9-( 1,4-dihidroxi-but-2-oxi)-guanin
UV: Xínax(H2O) 222 (24100) és 304 (7020) nm.
IR: Vmax (film) 3330, 3210, 3070, 1655, 1640, 1580, 1510, 1480 és 1435 cm-1.
’H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,84 (2H, q, J=6,4 Hz, 3’ -H), 3,58 (4H, m, 1’ -H és 4’ -H), 4,42 (1H, m, 2’ -H), 4,63 (1H, t, J=5,2 Hz, D2O-val cserélhető, OH), 4,98 (1H, t, J=5,9 Hz, D2O-val cserélhető, OH), 6,70 (2H, s, D2O-val cserélhető, 2-NH2), 8,23 (1H, s, 8-H) és 8,59 (1H, s, 6-H).
Elemzési eredmények a C9H13N5O3 képlet alapján: számított: C=45,18 %, H=5,48 %, N=29,27 %; talált: C=45,13 %, H=5,47 %, N=29,30 %.
10. példa
2-Amino-9-(3-hidroxi-prop-l-oxi)-purin 800 mg (2,28 mmól) 9-[3- (terc-dimetil-szilil-oxi)-prop-l-oxij2-formamido-purin 20 ml 80 térfogat %-os ecetsavval készült oldatát 90 ’C-on tartjuk 20 percen át, majd a reakcióelegyet lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot vízzel ismét bepároljuk. A maradékot ezután feloldjuk 20 ml etanol és 1 ml hidrazin-hidrát elegyében. Az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló11
-111
HU 200461 Β szerként kloroform és etanol 8:1 térfogatarányú elegyét használva. így 262 mg (55 %) mennyiségben kapjuk a cím szerinti vehyületet.
IR: vmax (film) 3340, 3210, 1655, 1615, 1570, 1510, 1430 cm-1.
‘H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,84 (2, kvintett, J=6,5 Hz, CH2CH2CH2), 3,58 (2H, q, J=6,5, 5,2 Hz, CH2OH), 4,39 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2ON), 4,62 (1H, t, J=5,2 Hz, OH), 6,71 (2H, széles s, D2O-val cserélhető, NH2), 8,31 (1H, s, H-8), 8,59 (1H, s, H-6).
Elemzési eredmények a C8H11N5O2 képlet alapján: számított: C=45,92 %, H=5,31 %, N=33,49 %; talált: C=45,89 %, H=5,38 %, N=33,85 %.
11. példa
9-(3-Hexanoil-oxi-prop-l-oxi)-guanin
IR: Vmax (film) 3337, 3172, 2957, 2933, 1696, 1646, 1599, 1587, 1390 cm-*.
‘H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 0,84 (3H, t, J=6,9 Hz, CH3, 1,24 (4H, m, CH2CH2CH3), 1,51 (2H, kvintett, OCCH2CH2CH2CH3), 1.98 (2H, kvintett, J=6,6,
6,3 Hz, OCH2CH2CH2O) 2,29 (2H, t, J=7,4 Hz,
CH2CO), 4,19 (2H, d-d, J=6,6, 6,3 Hz, CH2ON),
O
4,32 (2H, d-d, J=6,6, 6,3 Hz, CH2OC), 6,58 (2H, széles s, D2O-val cserélhető, NH2), 7,93 (1H, s. H-8), 10,66 (1H, széles s, D2O-val cserélhető, H-l).
Elemzési eredmények a C14H21N5O4 képlet alapján:
számított C=5l,99 %, H=6,56 %, N=21,66 %; talált: C=51,74 %, H=6,61 %, N=21,49 %.
12. példa
2-Amino-9-( 1,4-diacetoxi-but-2-oxi)-purin
Olvadáspontja 99-101 °C.
IR: vmax (film) 3400, 3310, 3190, 1735, 1640, 1615, 1585, 1505, 1470 és 1430 cm1.
‘H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 2,0-2,5 (8H, m, 3’ -H és 2 x CH3), 4,21 (1H, dd, J= 12,7 Hz és 5,8 Hz, 1’ -H), 4,32 (1H, dt, Jd=10,9 Hz és Jt=5,4 Hz, 4’ -H), 4,54 (1H, dd, J=12,9 Hz és 2,8 Hz, 1’ -H), 4,63 (1H, m, 2’ -H), 4,81 (1H, ddd, J=ll,3 Hz, 9,4 Hz és 4,4 Hz, 4’ -H), 5,16 (2h, s, D2O-val cserélhető, 2-NH2), 7,96 (1H, s, 8-H) és 8,67 (1H, s, 6-H).
Elemzési eredmények a C13H17N5O5 képlet alapján:
számított: C=48,29 %, H=5,30 %, N=21,66 %; talált: C=48,15 %, H=5,23 %, N=21,51 %.
13. példa
2-Amino-9-( 1,4-dibutiril-oxi-but-2-oxi-)-purin
Olvadáspontja 123-125 ’C.
IR: vmax 3400, 3310, 3190, 2970, 1735, 1640, 1615, 1580, 1505, 1470 és 1430 cm->.
Ή-NMR: delta H [(CD3)2SO] 0,94 (6H, t, J=7,4 Hz, 2 x CH3), 1,64 (4H, m, 2 x CH2CH3), 2,09 (1H, m, 3’ -H), 2,17 (1H, m, 3’ -H), 2,30 (4H, q, J=7,1 Hz, 2 x CH2CO), 4,21 (1H, dd, J=12,6 Hz és 5,5 Hz, 1’ -H), 4,33 (1H, dt, Jd=l 1,0 Hz és J(= 5,4 Hz, 4’ -H),
4,55 (1H, dd, J=12,8 Hz és 2,9 Hz, 1’ -H), 4,62 (1H, m, 2’ -H), 4,79(1H, ddd, J=11,3 Hz, 9,1 Hz és 4,7 Hz, 4’ -H), 5,14 (2H, s, D2O-val cserélhető, 2- NH2), 7,95 (1H, s, 8-H) és 8,66 (1H, s, 6-H). 12
Elemzési eredmények a C17H25N5O5 képlet alapján:
számított: C=53,82 %, H=6,64 %, N=18,46 %; talált: C=53,45 %, H=6,66 %, N=18,34 %.
14. példa (R) -9-( 1,4-Dihidroxi-but-2-oxi)-guanin
UV: Xmax (EtOH) 252, 270 nm (s);
‘H-NMR: delta H [(CD3)2SOj 1,80 (2H, m, CH2),
3,55 (4H, m, 2 x CH2), 4,35 (1H, m, CH), 4,64 (1H, t, J=5 Hz, D20-val cserélhető OH), 5,00 (1H, t, J=6 Hz, D2O-val cserélhető OH), 6,67 (2H, s, D2O-val cserélhető NH2), 7,87 (1H, s, CH), 10,76 (1H, széles s, D2O-val cserélhető NH);
m/z m/z 255 (M+, 2 %), 221 (10), 178 (15), 167 (20), 165 (10), 152 (10), 151 (35), 150 (5), 135 (5), 108 (10), 91 (10), 75 (55), 58 (60), 57 (100), 45 (50), 43 (60).
Tömegspektrum a C19H13N5O4 képlet alapján: számított: M+ = 255,0967, talált: M+ = 255,0968.
/5. példa (S) -9-( 1,4-Dihidroxi-but-2-oxi)-guanin
Olvadáspontja 248 ’C (bomlik), fajlagos forgatóképessége [oc]d25= -32,3 ’C (c=0,16, víz).
UV: Xmax 252 (13040), 270 (s).
IR: Vmax (film) 3364, 3298, 3243, 3199, 3133,
2959, 1710, 1690, 1644, 1610, 1600, 1578, 1529,
1474, 1410, 1385, 1368, 1323, 1257, 1226, 1206,
1167, 1124, 1068, 1055, 1025, 1051, 948, 867, 849, 781, 696 cnr1.
‘H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,80 (2H, m, CH2),
3,55 (4H, m, 2 x CH2), 4,30 (1H, m, CH), 4,63 (1H, t, J=5 Hz, D2O-val cserélhető, OH), 4,98 (1H, t, J=6 Hz, D2Oval cserélhető, OH), 6,60 (2H, s, D2O-val cserélhető, NH2, NH2), 7,86 (1H, s, CH),
10,70 (1H, s, D2O-val cserélhető, NH).
Elemzési eredmények a C9Hi3N5Ó4xO,5 képlet alapján:
számított: C=40,90 %, H=5,34 %, N=26,50 %; talált: C=40,90 %, H=5,16 %, N=26,73 %.
16. példa
2-Amino-9-(3-hidroxi-2-hidroxi-metil-prop-l-oxi)-purin
IR: Vmax (film) 3336, 3203, 1647, 1618, 1578, 1430 cm-1.
‘H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,97 (1H, m, CH),
3,55 (4H, m, 2 x CH2OH), 4,33 (2H, d, J=6,3 Hz, CH2ON), 4,59 (2H, t, J=5,3 Hz, D2O-val cserélhető, 2 x OH), 6,70 (2H, széles s, D2O-val cserélhető, NH2), 8,30 (1H, s, H-8), 8,59 (1H, s, H-6).
Elemzési eredmények a C9H13N5O3 képlet alapján: számított: C=45,17 %, H=5,49 %, N=29,28 %,
M+=239,1018;
talált: C=45,05 %, H=5,63 %, N=29,44 %, M+=239,1022.
17. példa
9-(3 - Acetoxi-2-acetoxi-metil-prop-1 -oxi)-2-amino-purin
IR: Vmax (film) (3328, 3191, 1740, 1652, 1618, 1581, 1513, 1431 cm-‘.
Ή-NMR: delta H [(CD3)2SO] 2,03 (6H. s, 2 x
-121
HU 200461 Β
CH3), 2,50 [m, CH, (m, CH, (CH3)2SO], 4,20 (4H, m, 2 x CH2OC=O), 4,39 (2H, d, J=6,3 Hz, CH2ON), 6,68 (2H, széles s, D2O-val cserélhető, NH2), 8,32 (1H, s, H-8), 8,60 (1H, s, H-6).
Elemzési eredmények a C13H17N5O5 képlet alapján:
számított: C=48,29 %, H=5,3l %, N=21,66 %, M+=323,1230;
talált: C=48,34 %, H=5,30 %, N=21,57 %, M+323,1225.
18. példa
2-Amino-9-(3-propionil-oxi-2-propionil-oxi-metil-prop-l-oxi)-purin
IR: Vmax (film) 3382, 3313, 1740, 1641, 1619, 1575, 1429 cm' >.
Η-NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,02 (6H, t, J=7,4 Hz, 2 x CH3), 2,33 (4H, kvartett, J=7,4 Hz, 2 x CH2 C=O), 4,22 (4H, m, 2 x CH2OC=O), 4,39 (2H, d, J=6,3 Hz, CH20N), 6,68 (2H, széles s, D2O-val cserélhető, NH2), 8,32 (1H, s, H-8), 8,60 (1H, s, H-6).
Elemzési eredmények a CisftiNsOs képlet alapján:
számított: C=51,26 %, H=6,04 %, N= 19,93 %, M+351,1543;
talált: C=51,20 %, H=6,04 %, N=19,94 %, M+=351,1525.
19. példa
2-Amino-(3-benzoil-oxi-2-benzoil-oxi-metil-prop-l-oxi)-purin
IR: Vmax (film) 3327, 1721, 1617, 1576, 1426 cm1.
Η-NMR: delta H [(CD3)2SO] 2,82 (1H, m, CH),
4.60 (6H, m, 3 x CH2), 6,64 (2H, széles s, D2O-val cserélhető, NH2), 7,51 (4H, t, aromás), 7,65 (2H, t, aromás), 7,97 (4H, d, aromás), 8,39 (1H, s, H-8),
8.60 (1H, s, H-6).
Elemzési eredmények a C23H2iN50s képlet alapján:
számítót: C=61,73 %, H=4,74 %, N=15,65 %; talált: C=61,56 %, H=4,79 %, N=15,56 %.
20. példa
2-Amino-9-(3-hidroxi-2-hidroxi-metil-prop-l-oxi)-6-metoxi-purin
IR: Vmax (film) 3332, 3213, 1617, 1584, 1509, 1491 cm1.
*H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,95 (1H, m, CH),
3,53 (4H, m, 2 x CH2OH), 3,96 (3H, s, OCH3), 4,29 (2H, d, J=6,3 Hz, CH2ON), 4,59 (2H, t, J=5,2 Hz, D2O- val cserélhető, 2 x OH), 6,60 (2H, széles s, D2O-val cserélhető, NH2), 8,09 (1H, s, H-8).
Elemzési eredmények a C10H15N5O4 képlet alapján:
számított: C=44,60 %, H=5,63 %, N=26,01 %, M+=269,1124;
talált: C=44,51 %, H=5,68 %, 26,14 %,
M+=269,1127.
21. példa
2,6-Diamino-9-(3-hidroxi-2-hidroxi-metil-prop-l-oxi)-purin
630 mg (1,84 millimól) 6-klór-9-(2,2-dimetil-l,3dioxán-5-il-metoxi)-2-formamido-purin, 10 ml ammónia és 15 ml metanol elegyét autoklávban 110 ’C-on tartjuk 7,5 órán át, majd 16 óra leforgása alatt lehűlni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 340 mg (63 %) mennyiségben 2,6-diamino-9-(,22-dimetil-1,3-dioxán5- il-metoxi)-purint kapunk.
In Vmax (KBr) 3409, 3321, 3158,1669, 1640, 1589, 1488, 1475 és 1409 cm1.
'Η-NMR: delta Hf(CD3)2SO] 1,32 (3H, s, CH3 ), 1,35 (3H, s, CH3), 2,00 (1H, m, CH3), 3,77 (2H, dd, J=ll,8, 6,1 Hz, 3 x H (axiális), 3,98 (2H, dd, J=ll,8, 4,1 Hz, 2 x H (ekvatoriális), 4,32 (2H, s, J=7,l Hz, CH20H), 5,91 (2H, széles s, D2O-val cserélhető, 6- NH2), 6,78 (2H, széles s, D2O-val cserélhető, 2- NH2), 7,96 (1H, s, H-8).
Elemzési eredmények a Ci2Hi8N6O3 x 0,2 H2O képlet alapján:
számított: C=48,37 %, H=6,24 %, N=28,21 %, M+=294,1140;
talált: C=48,34 %, Hője %, N=28^1 %,
M+=294,1437.
310 mg (1,05 millimól) 2,6-diamino-9-(2,2-dimetil-l,3-dioxán-5- il-metoxi-)-purin 80 térfogat %-os vizes ecetsavval készült oldatát 20 ’C-on 4 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot toluollal ismételt bepárlásnak vetjük alá, majd „Spherisorb V.L.S. Cl8 300 poré” márkanevű szilikagélen fordított fázisú kromatografálásnak vétkük alá, eluálószerként vizet, 5 térfogat %-os vizes metanolt és 10 térfogat %-os vizes metanolt használva. Vízből végzett átkristályosítás után 208 mg (78 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR: Vmax (film) 3356, 3208, 1663, 1628, 1600, 1482, 1445, 1409 cm1.
Ή-NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,95 (1H, m, CH),
3,54 (4H, m, 2 x CH2OH), 4,27 (2H, d, J=6,3 Hz, CH20N), 4,62 (2H, t, J=5,3 Hz, D2O-val cserélhető, 2 x OH), 5,92 (2H, széles s, D2O-val cserélhető,
6- NH2), 6,80 (2H, széles s, D2O-val cserélhető, 2NH2), 7,92 (1H, s, H-8).
Elemzési eredmények a C9H14N6O3 x 0,9H2O képlet alapján:
számított: C=39,96 %, H=5,90 %, N=31,07 %, M+=254,1127;
talált: C39.76 %. H=5,90 %, N=3I,32 %, m+=254,1124.
22. példa
9-(3-Acetoxi-prop-1 -oxi)-2-amino-purin mg (0,287 millimól) 2-amino-9-(3-hidroxl-propl-oxi)-purin, 0,033 ml (0,35 millimól) ecetsavanhidrid, 6 mg (0,05 millimól) 4- (N,N-dimetil-amino)-piridin és 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 20 ’C-on 3 órán át keverjük, majd 0,5 ml etanolt adunk hozzá és ezután szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és etanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 68,8 mg (95 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR: Vmax (KBr) 3311, 3154, 1721, 1665, 1614, 1572, 1430 cm1.
Ή-NMR: delta H [(CÜ3)2] 2,02 (4H, m, CH3CH), 4,20 (2H, t, J=6,5 Hz, CH2OC=O), 4,39 (2H, t, 13
-131
HU 200461 Β
J=6,3 Hz, CH2ON), 6,70 (2H, széles s, D2O-val cserélhető, NH2), 8,32 (1H, s, H-8), 8,59 (1H, s, H-6).
Tömegspektrum a C10H13N5O3 képlet alapján: számított: M+=251,1013; talált: M+=251,1013.
23. példa
2-Amino-9-(3-hexaonil-oxi-prop-1 -oxi)-purin
IR: vmax (film) 3337, 3187, 1724, 1656, 1616, 1578, 1511, 1429 cnT1.
’H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 0,84 (3H, t, J=6,8 Hz, CH3), 1,24 (4H, m, CH2CH2CH3), 1,52 (2H, m, CH2CH2C=O), 2,01 (2H, kvintett, J=6,6, 6,3 Hz OCH2CH2CH2O), 2,30 (2H, t, J=7,3 Hz, CH2C=O), 4,21 (2H, t, J=6,6 Hz, CH2, CH20C=0), 4,39 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2ON), 6,70 (2H, széles s, D2O-val cserélhető, NH2), 8,32 (1H, s, H-8), 8,59 (1H, s, H-6).
Elemzési eredmények a C14H21N5O3 képlet alapján:
számított:C=54,70 %, H=6,90 %, N=22,79 %, M+=307,1644;
talált: C=54,78 %, H=6,96 %, N=22,99 %, M+=307,1656.
24. példa
2-Amino-9-(3-benzoil-oxi-prop-1 -oxi)-purin mg (0,287 millimól) 2-amino-9-(3-hidroxi-propl-oxi)-purin, 97,4 mg (0,432 millimól) benzoesavhidrid, 6 mg (0,05 millimól) 4- (dimetil-amino)-piridin és 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 20 ’C-on 3 órán át keverjük, majd 0,5 ml etanolt adunk hozzá és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjü alá, eluálószerként kloroform és etanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. A kapott fehér csapadékot forrásban lévő dietil-éterrel extraháljuk, amikor 65,0 mg (69 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR: Vmax (KBr) 3351, 3324, 3195, 1713, 1646, 1620, 1573, 1511, 1430 cm’1.
’H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 2,17, kvintett, J=6,3 Hz, CH2CH2CH2), 4,50 (4H, m, CH2ON, CH2OC=O), 6,68 (2H, széles s, D2Ö-val cserélhető, NH2), 7,53 (2H, m, aromás), 7,67 (1H, m, aromás), 7,99 (2H, m, aromás), 8,53 (1H, s, H-8), 8,60 (1H, s, H-6).
Elemzési eremények a Ci5Hi5NsO3x0,3 H2O képlet alapján:
számított: C=56,52 %, H=4,94 %, N=21,98 %, M+=313,1175;
talált: C=56,51 %, H=4,74 %, N=21,86 %, M+=313,1176.
25. példa (S )-9-( 1,4-Diacetoxi-but-2-oxi)-guanin
IR: vmax (film) 3430, 3310, 3200, 3120, 3015,
2930, 2900, 2850, 2790, 2740, 1740, 1720, 1700,
1630, 1600, 1535, 1475, 1430, 1380, 1375, 1320,
1240, 1225, 1160, 1115, 1065, 1055, 1010, 960, 945, 900, 890, 860, 825, 780 cm-’.
’H-NMR: delta H [(CD3)2SO] delta 2,02 (8H, m, 2 x CH3 + CH2), 4,17 (4H, m, 2 x CH2), 4,61 (1H, m, CH), 6,47 (2H, s, D2O-val cserélhető, NH2), 7,90 (1H, s, CH), 10,69 (1H, s, D2O-val cserélhető NH).
Elemzési eredmények a Ci3Hi7NsO6x0,5 H2O képlet alapján:
számított: C=44,82 %, H=5,21 %, N=20,ll %; talált: C=44,50 %, H=5,04 %, N=19,95 %.
26. példa
2-Amino-9-(2,3-dihidroxi-prop-1 -oxi)-6-metoxi-purin
0,55 ml, metanollal készült 1,3 mólos nátriummetilát-oldatban (0,68 millimól) feloldunk 60 mg (0,23 millimól) 2-amino-6-klór-9- (2,3-dihidroxi-propl-oxi)-purint, majd a kapott oldatot 100 ’C- on másfél órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot felvisszük a szilikagél-oszlopra. Ezután kromatografálást végzünk, eluálószerként klorofrom és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 30 g (51 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kapjuk higroszkopós hab formájában.
IR: Vmax (KBr) 3400, 3220, 1620, 1590, 1500, 1480,
29. példa
2-Amino-9-(3,4-dihidroxi-but-1 -oxi)-purin
Olvadáspont: 157-158 ’C.
UV: Xmax (H2O) 221 (624700), 305 (ε7100) nm.
IR: vmax (film) 3420, 3310, 3200, 1640, 1620, 1580, 1520, 1480, 1450 cm-’.
’H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 1,65 (1H, m, CH2CH2ON), 1,91 (1H, m, CH2CH2ON), 3,32 (2H, m, CH2OH), 3,63 (1H, m, CHOH), 4,41 (2H, m, CH2ON), 4,59 (1H, t, J=5,7 Hz, D2O-val cserélhető, OH), 4,71 (1H, d, J=5,2 Hz, D2O-val cserélhető, OH), 6,71 (2H, széles s, D2O-val cserélhető, NH2), 8,30 (1H, s, H-8), 8,59 (1H, s, H-6).
Elemzési eredmények a C9H13N5O3 képlet alapján: számított: C=45,18 %, H=5,48 %, N=29,28 %,
M+239,1018;
talált: C=44,94 %, H=5,56 %, N=29,01 %, M+239,1022.
30. példa (R) -2-Amino-9-(2,3-dihidroxi-prop-1 -oxi-purin
Olvadáspont: 154-157 ’C.
IR: Vmax (film) 3380, 3320, 3200, 1650, 1620, 1580, 1520 cm-’.
’H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 3,40 (2H, m, CH2OH), 3,77 (1H, m, CHOH), 4,18 (1H, q, J=7,6
10,5 Hz, CH20N), 4,39 (1H, q, J=3,3, 10,5 Hz, CH2OH), 4,73 (1H, m, D2O-val cserélhető, OH),
5,16 (1H, m, D2Oval cserélhető, OH), 6,72 (2H, széles, s, D2O-val cserélhető, NH2), 8,27 (1H, s, H-8), 8,59 (1H, s, H-6).
31. példa (S) -9-(2,3-Dihidroxi-prop-1 -oxi)-guanin
Olvadáspont: 252-255 ’C. [a]D25= + 13,5’ (c=
0,16 %, víz).
UV: Xmax (H2O) 252 (12900) nm.
IR: Vmax (film) 3330, 3180, 1690, 1640, 1600 és 1540 cm ’.
’H-NMR: delta [(CD3)2SO] 3,39 (2H, m, CH2OH);
3,73 (1H, m, CHOH); 4,10 (1H, q, J=7,7, 10,5 Hz, CH2ON); 4,32 (1H, q, J=3,3, 10,5 Hz, CH2ON);
4,70 (1H, t, J=5,6 Hz, D2O-val cserélhető, OH); 5,15
-141
HU 200461 Β (1H, d, J=5,0 Hz, 020-val cserélhető, OH); 6,62 (2H, széles s, D2O-val cserélhető, NH2); 7,90 (1H, s, H-8), 10,64 (1H, széles s, Ü2O-val cserélhető, NH);
m/z 241 (M; 13 %).
Elemzési eredmények a C8H11N5O4X4 H2O képlet alapján:
számított: C=38,68 %, H=4,79 %, N=28,19 %, M=241,0811;
talált: C=38,89 %, H=4,81 %, N=28,19 %, M=241,0820.
Ή-NMR: delta H (CD3)2SO 3,40 (2H, m, CH2OH), 3,75 (1H, m, CHOH), 3,96 (3H, s, CH3), 4,13 (1H, q, J=7,7, 10 Hz, CH2ON), 4,36 (1H, q, J=3,3, 10,5 Hz, CH2ON), 4,71 (1H, t, J=5,8 Hz, D2O-val cserélhető, OH), 5,18 (1H, d, J=5,2 Hz, D2O-val cserélhető, OH), m/z 255 (M+, 31 %).
Elemzési eredmények a C9H13N5O4X 0.5H2O képlet alapján:
számított: C=40,91 %, H=5,34 %, N=26,51 %, M+=255,0967;
talált: C=40,95 %, H=5,40 %, N=26,62 %, M+=255,0965.
27. példa (R)-9-(2,3-Dihidroxi-prop-l-oxi)-guanin
Olvadáspont: 255 ’C (bomlik).
[alD^ -14,90 ’C c=0,l %, víz)
UV: Xmax (H2O) 252 (el2200)nm,
IR: vmax (film) 3340, 3190, 1690, 1640, 1600, 1540 cm' *.
'H-NMR: delta H [(CD3)2SO] 3,39 (2H, m, CH2OH), 3,73 (1H, m, CH), 4,10 (1H, q, J=7,7,
10,5 Hz, CH2ON), 4,32 (1H, q, J=3,3, 10,5 Hz, CH2ON), 4,70 (1H, t, J=5,6 Hz, D2O-val cserélhető, OH), 5,15. (1H, d, J=5,0 Hz, Ü2O-val cserélhető, OH), 6,62 (2H, széles s, 020-val cserélhető, NH2),
7.90 (1H, s, H-8), 10,55 (1H, széles s, D2O-val cserélhető, NH).
m/z 241 (M+, 2 %).
Elemzési eredmények a CgHnN5O4x0,3 H2O képlet alapján:
számított: C=38,39 %, H=4,82 %, N=28,00 %, M+=241,0807;
talált: C=37,91 %, H=4,80 %, N=28,ll %, M+=241,0797.
28. példa
9-(3,4-Dihidroxi-but-l-oxi)-guanin
Olvadáspont: 254-258 ’C.
UV: Xmax (H2O) 252 (ε 12900) nm.
IR: vmax (film) 3330, 3170, 1690, 1640, 1600, 1540, 1475 cm'1.
'H-NMR: delta H (CD3)2SO 1,64 (1H, m, CH2CH2ON), 1,88 (1H, m, CH2CH2ON), 3,31 (2H, m, CH2, OH), 3,61 (1H, m, CHOH), 4,34 (2H, m, CH2ON), 4,58 (1H, t, J=5,5 Hz, D2O-val cserélhető, OH), 4,64 (1H, d, J=4,9 Hz, D2O-val cserélhető, OH). 6,59 (2H, széles s, D2O-val cserélhető, NH2),
7.91 (1H, s, H-8), 10,38 (1H, széles s, D2O-val cserélhető, NH).
m/z 255 (M+, 10 %).
Elemzési eredmények a C9HBN5O4 x 0,5 H2O képlet alapján:
számított: C=40,91 %, H=5,34 %, N=26,51 %, M+=255,0967;
talált: C=40,78 %, H=5,31 %, N=26,66 %, M+=255,0968.
A 7., 9., 10., 16., 29. és 30. példák szerinti vegyületeket olyan 6-klór-vegyület redukálása útján állíthatjuk elő, amelynél a 2- aminocsoport, illetve Rt, R2 és/vagy R3 helyén a hidroxilcsoportok adott esetben védve vannak [lásd a (VI) általános képletű vegyületeket az 5., 10. és 13. referenciapéldákban]. Ezt követően szükséges esetben Rí, R2 és R3 helyettesítőkből és/vagy a 2-aminocsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk.
A 4., 20. és 26. példák szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő ORs-alkoholát ionnal reagáltatunk egy olyan megfelelő 6-klőr-vegyületet, amelynek 2-aminocsoportja, illetve Rí, R2 és/vagy R3 helyetesítőkben a hidroxilcsoportok adott esetben védve vannak (lásd a 2. referenciapélda (c) és (d) lépését, illetve a 11. referenciapéldát).
A következőkben az antivirális aktivitás meghatározását ismertetjük.
1. Plakk redukciós teszt 1. és 2. típusú herpesz simplex vírusokra lyukú (lyukátmérő 1,5 cm) tenyésztőedényben sejteket (Verő vagy MRC-5) tenyésztünk összefolyásig. A sejtnedv eltávolítása után a sejt-egyrétegek mindegyikét 1. típusú herpesz simplex vírus (HSV-1; HFEM. törzs) vagy 2. típusú herpesz simlex vírus (HSV-2; MS törzs) közel 50 fertőző részecskéjének 100 μί, foszfáttal pufferolt fiziológiás sóoldattal készült keverékével fertőzzük meg. A vírust szobahőmérsékleten 1 órán át adszorbeálődni hagyjuk. Az adszorpciót követőén a visszamaradt oltóanyagot mindegyik lyukból eltávolítjuk és 0,5 ml úgynezvezett Eagle’s MEM-folyadékkal - 5 % újszülött borjú szérumot és 0,9 % agarózt tartalmaz (A37) - helyettesítjük. Miután az agaróz kiülepedett, a kísérleti vegyület Eagle’s MEM-folyadékkal (5 % újszülött borjú szérumot tartalmaz) készült hígításait adagoljuk, mindegyik lyukba 0,5 ml folyadékot rétegezve. A kísérleti vegyületet úgy hagítjuk, hogy a következő koncentrációsorozatot kapjuk: 200, 60, 20, 6...0,06 pg/ml; így tehát a vizsgált kísérleti tartományban a végső koncentráció 100 pg/ml és 0,03 pg/ml közötti. A fertőzött kultúrákat 37 ’C-on 5 térfogat % széndioxidot tartalmazó, nedvesített atmoszférában inkubáljuk addig, míg a plakkok világosan láthatóvá válnak (a Vero-sejtek esetében 2 vagy 3 nap, az MRC-5 sejtek esetében rendszerint 1 nap).
2. Plakk redukciós teszt Varicella zoster vírusokra lyukú (lyukátmérő 1,5 cm) tenyésztőedényben
MRC-5 sejteket tenyésztünk összefolyásig. A sejtnedv eltávolítása a sejt-egyrétegek mindegyikét varicella zoster vírus (VZV; Ellen-törzs) közel 50 fertőző részecskéjének 100 pl, foszfáttal pufferolt fiziológiás sóoldattal készült keverékével fertőzzük meg. A vírust ezután szobahőmérsékleten 1 órán át adszorbeálődni hagyjuk. Az adszorpciót követően a visszamaradt oltóanyagot mindegyik lyukból eltávolítjuk és 0,5 ml, az előző tesztnél definiált összetételű Eagle’s MEM-folyadékkal helyettesítjük. Miután az agaróz kiülepedett, a kísérleti vegyület Eagle’s MEM-folya15
-151
HU 200461 Β dékkal (5 % újszülött borjú szérumot tartalmaz) készült hígításait adagoljuk, mindegyik lyukba 0,5 ml folyadékot rétegezve. A kísérleti vegyületet úgy hígítjuk, hogy a következő koncentrációsorozatot kapjuk: 200, 60, 20, 6...0,06 pg/ml; így tehát a vizsgált kísérleti tartományban a végső koncentráció 100 pg/ml és 0,03 pg/ml közötti. A fertőzött kultúrákat 37 “C-on 5 térfogat % szén- dioxidot tartalmazó, nedvesített atmoszférában inkubáljuk addig, míg a plakk-képződés láthatóvá válik (5 vagy 6 nap).
Az 1. és 2. tesztben nyert kultúrákat formaldehidet tartalmazó fiziológiás sóoldattal fixáljuk, majd a felülső agarózréteget gondossan lemossuk és a sejt-egyréteget carbol-fuchsin nevű festékanyaggal színezzük. Sztereomikroszkópot használunk a plakkok megszámlálásához. Kiszámítjuk a kísérleti vegyüietek IC50 értékét, azaz azt a koncentrációjukat, amely a plakkszámot 50 %-kal csökkenti a csak vírussal kezelt kontroll egyrétegeknél tapasztalható plakkszámhoz képest. Megvizsgáljuk továbbá az egyrétegeket a hatóanyag által kiváltott citotoxicitás jeleit illetően, és feljegyezzük azt a minimális koncentrációt, amelynél citotoxicitás fordul elő.
3. CPE-gátlási teszt (replikálódó sejtek) 1. típusú herpesz simplex vírusra
MRC-5 sejteknek 5 % újszülött borjú szérumot tartalmazó Eagle’s MEM-oldattal készült szuszpenzióját megfertőzzük SCI6 törzsbe tartozó herpesz simplex vírussal, 10 sejtre közel egy fertőző részecskét használva. A megfertőzött sejtszuszpenzióból 100-100 mikrolitert (közel 2.104 sejtet tartalmaz) bemérünk olyan 96 lyukú mikrotitrúlólemez lyukaiba, amelyek azonos térfogatban tartalmazzák a kísérleti vegyületnek 5 % újszülött borjú szérumot tartalmzó Eagle’s MEM-oldattal készült keverékét 200 pg/ml és 0,09 pg/ml közötti koncentrációiban (háromszoros hígítás után); így a végső koncentráció 100 pg/ml és 0,045 pg/ml közötti. A lemezeket ezután 37 °C-on 5 térfogatai szén-dioxidot tartalmazó, nedvesített atmoszférában 3 napon át inkubáljuk, amikorra a kontroll lyukakba a vírusok által kiváltott citopatikus hatás (CPE) 100 %-ot ér el. A lemezeket ezután formaldehidet tartalmazó fiziológiás sóoldattal rögzítjük, majd cárból fuchsin-nal megfestjük. A lemezeket ezt követően vizsgálatnak vetjük alá annak megállapítására, hogy a kísérleti vegyületeknek mely koncentrációja csökkenti a vírus által kiváltott CPE-t 50 %-kal (IC50). Párhuzamosan nem fertőzött sejteket tartalmazó lemezeket is vizsgálunk annak megállapítása céljából, hogy a kísérleti vegyületnek mekkora minimális koncentrációja okoz citotoxicitást.
4. CPE-gátlási teszt (kialakult egyréteg) lentivírusokra lyukú mikrotitrálólemez egyes lyukaiba 3.104 bárány koraid plexus (SCP) sejtet juttatunk 100 μΐ, Hanks-sókat és 10 % hővel inaktivált borjúembriószérumot (FCS) tartalmazó Eagle’s MEM-oldatban. Miután az egyrétegek kialakultak (1 vagy 2 napos növekedés után), 200 μΐ fenntartó közeggel (Hankssókat és 0,5 % FCS-t tartalmazó Eagle’s MÉM) mossuk és ezután visna vírusnak (KI84 törzs) a fenntartó közeggel készült keverékéből (30 TCID5Q/ml) 100 μΐ-rel megfertőzzük az egyrétegeket Kísérleti mintákat további 96 lyukú mikrotitrálólemezekben hígítunk a 200-0,09 pg/ml tartományra háromszoros higítási lépésekben. A hígított mintákból 100-100 μΐ-t ezután közvetlenül a vírusfertőzött egyrétegekre (így a végső koncentrációtartomány 1000,045 pg/ml). Ezt követően 37 °C-on 5 térfogat % szén-dioxidot tartalmazó, nedvesített atmoszférában inkubálást végzünk, míg a vírusok által kiváltott CPE maximális a kezeletlen vírusfertőzött kontrolloknál (rendszerint 12-14 nap). A lemezeket ezután formaldehidet tartalmazó fiziológiás sóoldattal fixáljuk, majd kristályviolával megfestjük. A vírusok által kiváltott CPE-t ezután mikroszkóposán értékeljük és a sejtegyrétegek teljes megvédését biztosító minimális koncentrációt (MIC) megállapítjuk.
A kapott eredményeket a következő táblázatban adjuk meg.
Eredmények
A példa sorszáma 1. típusú herpesz simplex IC5o(pg/m)a 2. típusú herpesz simplex Varicella zoster vírus Ellentörzs MRC-5 sejtekben MIC (pg/ml) Visna vírus KI84 törzs SCP sejtekben
HFEM törzs Verő sejtekben SC16 törzs MRC-5 sejtekben MS törzs Verő sejtekben MS törzs MRC-5 sejtekben
1. 0,4;0,2 l,0;0,3;0,2 0,3;0,2 0,1 0,8;0,3 3,0
2. 4,3 0,4;0,6 1,1
3. 2,8 1.2 2,1
4. 100 67 21
5. 1.5 1.8; 1,8 1,5;1,5 1,5 2,9 0,1
6. 8,6 1,9 1,6 0,7 2,3 10
7. 100 57
8. 11 30
11. 0,7 0,1 0,1
14. 100
15. 7,4
a) mindegyik szám egyetlen tesztben kapott érték
-161
HU 200461 Β
Toxicitás
Legfeljebb 30 pg/ml koncentrációig vizsgálva egyik vizsgált vegyület sem mutatott citotoxicitást a nem fertőzött sejteknél az itt ismertetett vizsgálatokban.

Claims (21)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Rl jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy - ha Rí jelentése hidrogénatom - hidroxil- vagy hidroxi-metilcsoport is lehet,
R3 jelentése hidroxi-metilcsoport, vagy - ha Rí és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent - CH(0H)CH20H csoport is lehet,
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, aminovagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, és
Rl, R2 és/vagy R3 jelentésében bármely hidroxilcsoport 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi- vagy benzoil-oxicsoport formájában lehet és az R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületeket (IA) általános képletű tautomerjei előállítására az egyes sztereoizomerek vagy ezek elegyei formájában, azzal jellemezve, hogy
a) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (Π) általános képletű vegyületet - a képletben L jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoport mint kilépőcsoport vagy aminocsoport, Y jelentése védőcsoport, továbbá Rf, R2’ és R3’ jelentése megfelel Rí, R2 és R3 jelentésének, illetve védett hidroxilcsoportot tartalmazó Rí, R2 és/vagy R3 csoportot jelentenek ciklizálunk, vagy
b) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése hidrogénatom vagy N- védőcsoport, előnyösen 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, továbbá Rf, R2’ és R3’ jelentése az a) eljárásnál megadott - savas közegben hidrolizálunk, vagy
c) R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése hidrogénatom vagy N- védőcsoport, előnyösen 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, továbbá Rf, R2’ és R3’ jelentése az a) eljárásnál megadott - katalitikusán redukálunk nemesfém katalizátor jelenlétében, vagy
d) R4 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése hidrogénatom vagy N- védőcsoport, előnyösen 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, továbbá Rf, R2’ és R3’ jelentése az a) eljárásnál megadott ammóniával reagáltatunk, vagy azid- származékká alakítunk, majd redukálunk,
e) R4 helyén alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése hidrogénatom vagy N- védőcsoport, előnyösen 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, továbbá Rf, R2’ és R3’ jelentése az a) eljárásnál megadott - 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol alkálifémsójával reagáltatunk, vagy
f) valamely (I) általános képletű vegyületiől, ahol Rf, R2’ és R3’ jelentésében a hidroxilcsoport ismert hidroxi-védőcsoporttal védett, a védőcsoportot lehasítjuk, adott esetben az Y és Ró védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben Rí, R2 és/vagy R3 jelentésében a hidroxilcsoporton 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi- vagy benzoil-oxi-származékot állítunk elő.
(Elsőbbsége: 1986. 10. 31.)
2. Eljárásnál az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Rl jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy - ha Rí jelentése hidrogénatom - hidroxil- vagy hidroxi-metilcsoport is lehet,
R3 jelentése hidroxi-metilcsoport, vagy - ha Rí és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent - CH(OH)CH2OH csoport is lehet,
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, és
Rl, R2 és/vagy R3 jelentésében bármely hidroxilcsoport 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi- vagy benzoil-oxicsoport formájában lehet - ellőállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése hidrogénatom vagy N-védőcsoport, előnyösen 1-7 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, továbbá Rf, R2’ és R3’ jelentése megfelel Rí, R2 és R3 jelentésének, illetve védett hidroxilcsoportot tartalmazó Rí, R2 és/vagy R3 csoportot jelentenek a) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén savas közegben hidrolizálunk, vagy
b) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén katalitikusán redukálunk nemesfém katalizátor jelenlétében, vagy
c) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén 1-4 szénatomot tartalmazó alkohol alkálifémsójával reagáltatjuk, adott esetben az Ró védőcsoportokat lehasítjuk, kívánt esetben - ha védőcsoportot jelentenek - Rf helyettesítőt Rí helyettesítővé, R2’ helyettesítőt R2 helyettesítővé vagy R3’ helyettesítőt R3 helyettesítővé lakítjuk a védőcsoportok önmagában ismert módon való lehasításával, és kívánt esetben Rí, R2 és/vagy R3 jelentésében a hidroxilcsoporton 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi- vagy benzoil-oxi- származékot állítunk elő.
(Elsőbbsége: 1986. 08. 28.)
3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Rl jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy - ha Rí jelentése hidrogénatom - hidroxil- vagy hidroxi-metilcsoport is lehet,
R3 jelentése hidroxi-metilcsoport, vagy - ha Rí és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent - CH(OH)CH2OH csoport is lehet,
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, és
-171
HU 200461 Β
Rl, R.2 és/vagy R3 jelentésében bármely hidroxilcsoport 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil- vagy benzoilcsoport foimájában lehet előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (H) általános képletű vegyületet - a képletben L jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoport mint kilépőcsoport, Y jelentése védőcsoport, továbbá Rf, R2’ és R3’ jelentése megfelel Rt, R2 és R3 jelentése, illetve védett hidroxilcsoportot tartalmazó Rt, R2 és/vagy R3 csoportot jelentenek - ciklizálunk, vagy
b) R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése hidrogénatom, továbbá Rf, R2’ és R3’ jelentése az
a) eljárásnál megadott - katalitikusán redukálunk nemesfém katalizátor jelenlétében, vagy
c) R4 helyén alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése hidrogénatom, továbbá Rf, R2’ és R3’ jelentése az
a) eljárásnál megadott - 1-4 szénatomot tartalmazó alkanol alkálifémsójával reagáltatunk, vagy
d) valamely (I) általános képletűvegyületről, ahol Rf, R2’ és R3' jelentésében a hidroxilcsoport ismert hidroxi-védőcsoporttal védett, a védőcsoportot lehasítjuk, adott esetben az Y és Ró védőcsoportokat lehasítjuk, és kívánt esetben Rt, R2 és/vagy R3 jelentésében a hidroxilcsoporton 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi- vagy benzoil-oxi-származékot állítunk elő.
(Elsőbbsége: 1986. 02. 10.)
4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben
Rl jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy - ha Rt jelentése hidrogénatom - hidroxil- vagy hidroxi-metilcsoport is lehet,
R3 jelentése hidroxi-metilcsoport, vagy - ha Rt és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent - CH(0H)CH20H csoport is lehet,
R4 jelentése hidroxilcsoport, és
Rl, R2 és/vagy R3 jelentésében bármely hidroxilcsoport 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi- vagy benzoil-oxicsoport formájában lehet - előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben L jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tiocsoport mint kilépőcsoport, Y jelentése védőcsoportként benzoilcsoport, továbbá Rf, R2’ és R3’ jelentése megfelel Rí, R2 és R3 jelentésének, illetve védett hidroxilcsoportot tartalmazó Rí, R2 és/vagy R3 csoportot jelentenek - ciklizálunk, és az Y védőcsoportot lehasítjuk, vagy
b) bármely (I) általános képletű vegyületről, ahol Rf, R2’ és R3’ jelentésében a hidroxilcsoport ismert hidroxi-védőcsoporttal védett, a védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi- vagy benzoil-oxi-származékot állítunk elő.
(Elsőbbsége: 1985. 12. 13.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás Rt, R2 és R3 18 helyén hidroxilcsoportot, illetve hidroxi-metilcsoportot vagy Rí, R2 és/vagy R3 jelentésében bármely hidroxilcsoportot 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil- vagy benzoilcsoport formájában tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy Rí, R2 és/vagy R3 helyén védett hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület védőcsoportját lehasítjuk, majd ezután kívánt esetben 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoiloxi- vagy benzoiloxi-származékot állítunk elő. (Elsőbbsége: 1986. 10. 31.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás Rt és R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén hidroxi-metil-, (2-7 szénatomot tartalmazó)aíkanoil-oxi-metil- vagy benzoil-oxi-metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
(Elsőbbsége: 1986. 10. 31.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás Rt helyén hidrogénatomot, míg R2 és R3 helyén hidroxi-metil-, (2-7 szénatomot tartalmazó)alkanoil-oxi-metilvagy benzoil-oxi- metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
(Elsőbbsége: 1986. 10. 31.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás Rí helyén hidrogénatomot, R2 helyén hidroxil-, 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi- vagy benzoil-oxicsoportot és R3 helyén hidroxi-metil-, (2-7 szénatomot tartalmazó)alkanoil-oxi- metil- vagy benzoil-oxi-metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk (Elsőbbsége: 1986. 10. 31.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás R2 helyén hidrogénatomot, Rí és R3 helyén hidroxi-metil-, (2-7 szénatomot tartalmazó)alkanoil-oxi-metil- vagy benzoil-oxi- metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
(Elsőbbség: 1986. 10.31.)
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás Rí és R2 helyén egyaránt hidrogénatomot, míg R3 helyén CH(0H)CH20H csoportot vagy az utóbbi hidroxilcsoportja(i) helyén 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi- vagy benzoil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
(Elsőbbsége: 1986. 10. 31.)
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás R4 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rt, R2 és R3 a 6-10. igénypont szerinti - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
(Elsőbbsége: 1986. 10. 31.)
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rt, R2 és R3 a 6-10. igénypont szerinti - előállítására, azzal jellemezve,
-181
HU 200461 Β hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.(Elsőbbsége: 1986. 10. 31.)
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás Rí, R2 és R3 helyén acetil-, hexanoil- vagy benzoilcsoporttal acilezett hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rí, R2 és R3 a 6-10. igénypont szerinti - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
(Elsőbbsége: 1986. 10. 31.)
14. A 4. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 9-(3-hidroxi-prop-l-oxi)-guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1985. 12. 13.)
15. A 3. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső (R)-9-(l,4-dihidraxi-but-2-oxi)-guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1986. 02. 10.)
16. A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső
9-(3-acetoxi-prop-l -oxi)-guanin, 9-(3-benzoiloxi-prop-1-oxi)-guanin, 2-amino-6-etoxi-9-(3-hidroxi-prop-1 -oxi)-purin, 9-(3-hidroxi-2-hidroxi-metil-prop-1 -oxij-guanin, 2-amino-9-(2,3-dihidroxi-prop-1 -oxi)-purin,
9-( 1,4-dihidroxi-but-2-oxi)-guanin,
2-amino-9-( 1,4-dihidroxi-but-2-oxi)-purin, 2-amino-9-(3-hidroxi-prop-1-oxi)-purin, 9-(3-hexanoiloxi-prop-1 -oxi)-guanin,
2-amino-9-( 1,4-diacetoxi-but-2-oxi)-purin, 2-amino-9-( 1,4-dibutiriloxi-but-2-oxi)-purin, (R) -9-( 1,4-dihidroxi-but-2-oxi)-guanin, (S) -9-( 1,4-dihidroxi-2-oxi)-guanin, 2-amino-9-(3-hidroxi-2-hidroxi-metil-prop-1 -oxi)-purin,
9-(3-acetoxi-2-acetoxi-metil-prop-l-oxi)-2-amino-purin,
2-amino-(3-propioniloxi-2-propioniloxi-metil-prop
-l-oxi)-purin,
2-amino-(3-benzoiloxi-2-benzoiloxi-metil-prop-l-oxi)-purin,
2-amino-9-(3-hidroxi-2-hidroxi-metil-prop-l-oxi)-6-metoxi-purin,
9-(3-acetoxi-prop-1 -oxi)-2-amino-purin, 2-amino-9-(3-hexanoiloxi-prop-1 -oxi)-purin, 2-amino-9-(3-benzoiloxi-prop-l-oxi)-purin, (S)-9-( 1,4-diacetoxi-but-2-oxi)-guanin, 2-amino-9-(2,3-dihidroxi-prop-1 -oxi)-6-metoxi-purin, (R) -9-(2,3-dihidroxi-prop-l-oxi)-guanin, 9-(3,4-dihidroxi-but-l -oxi)-guanin, 2-amino-9-(3,4-dihidroxi-but-1 -oxi)-purin, 2-amino-9-[(R)-2,3-dihidroxi-prop-l-oxi]-purin és (S) -9-(2,3-dihidroxi-prop-1 -oxi)-guanin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 28.)
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 2,6-diamino-9-(3-hidroxi-2-hidroximetil-prop-l-oxi)-purin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
(Elsőbbsége: 1986. 10. 31.)
18. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. vagy 5-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rl, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal öszszekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 10. 31.)
19. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése a 2. igénypontban megadott - a gyógyászergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1986. 08. 28.)
20. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése a 3. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1986. 02. 10.)
21. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 4. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése a 4. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU865196A 1985-12-13 1986-12-12 Process for producing new 9-(n-hyudroxyalkoxy)-purine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU200461B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858530813A GB8530813D0 (en) 1985-12-13 1985-12-13 Compounds
GB868603228A GB8603228D0 (en) 1986-02-10 1986-02-10 Compounds
GB868620849A GB8620849D0 (en) 1986-08-28 1986-08-28 Compounds
GB868626041A GB8626041D0 (en) 1986-10-31 1986-10-31 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43069A HUT43069A (en) 1987-09-28
HU200461B true HU200461B (en) 1990-06-28

Family

ID=27449713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU865196A HU200461B (en) 1985-12-13 1986-12-12 Process for producing new 9-(n-hyudroxyalkoxy)-purine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0242482B1 (hu)
JP (1) JPH085886B2 (hu)
KR (1) KR940010033B1 (hu)
AT (1) ATE127466T1 (hu)
AU (1) AU599066B2 (hu)
CA (1) CA1296726C (hu)
DE (1) DE3650384T2 (hu)
DK (1) DK166823B1 (hu)
ES (1) ES2076139T3 (hu)
FI (1) FI85143C (hu)
GR (1) GR3018105T3 (hu)
HU (1) HU200461B (hu)
IL (1) IL80947A (hu)
MA (1) MA20828A1 (hu)
MY (1) MY101126A (hu)
NO (1) NO166226C (hu)
NZ (1) NZ218598A (hu)
PL (3) PL150926B1 (hu)
PT (1) PT83911B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8602346D0 (en) * 1986-01-30 1986-03-05 Wellcome Found Antiviral combinations
US4965270A (en) * 1987-05-30 1990-10-23 Beecham Group P.L.C. Purine derivatives
GB8712744D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Beecham Group Plc Active compounds
GB8713695D0 (en) * 1987-06-11 1987-07-15 Beecham Group Plc Process
GB8724765D0 (en) * 1987-10-22 1987-11-25 Beecham Group Plc Process
SE8801729D0 (sv) * 1988-05-06 1988-05-06 Astra Ab Purine derivatives for use in therapy
EP0353955A3 (en) * 1988-08-02 1991-08-14 Beecham Group Plc Novel compounds
DK135489D0 (da) * 1989-03-20 1989-03-20 Gea Farmaceutisk Fabrik As Fremgangsmaade til fremstilling af 9-substituerede guaninderivater og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden
GB8907173D0 (en) * 1989-03-30 1989-05-10 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8912043D0 (en) * 1989-05-25 1989-07-12 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8918827D0 (en) * 1989-08-17 1989-09-27 Beecham Group Plc Novel compounds
US5252575A (en) * 1989-08-17 1993-10-12 Beecham Group P.L.C. Antiviral purine derivatives with improved gastrointestinal absorption
GB9107896D0 (en) * 1991-04-13 1991-05-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JP2720681B2 (ja) * 1992-01-06 1998-03-04 株式会社村田製作所 移動体の移動検出装置

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
ATE33653T1 (de) * 1982-10-14 1988-05-15 Wellcome Found Antivirale purinderivate.
IL72173A0 (en) * 1983-06-24 1984-10-31 Merck & Co Inc Guanine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI91959C (fi) * 1984-12-12 1994-09-12 Syntex Inc Menetelmä valmistaa alkoksimetyylieetteri- ja alkoksimetyyliesterijohdoksia

Also Published As

Publication number Publication date
JPS62181279A (ja) 1987-08-08
FI85143C (fi) 1992-03-10
JPH085886B2 (ja) 1996-01-24
KR880005129A (ko) 1988-06-28
MA20828A1 (fr) 1987-07-01
PL150925B1 (en) 1990-07-31
PL262930A1 (en) 1988-09-01
AU6644386A (en) 1987-06-18
GR3018105T3 (en) 1996-02-29
PT83911B (pt) 1989-05-12
DK595886A (da) 1987-06-14
DK595886D0 (da) 1986-12-11
FI865075A0 (fi) 1986-12-12
PL150841B1 (en) 1990-07-31
HUT43069A (en) 1987-09-28
PL272032A1 (en) 1989-01-05
PL272031A1 (en) 1989-01-05
PL150926B1 (en) 1990-07-31
EP0242482A2 (en) 1987-10-28
ES2076139T3 (es) 1995-11-01
DE3650384T2 (de) 1996-06-13
IL80947A (en) 1990-01-18
KR940010033B1 (ko) 1994-10-21
CA1296726C (en) 1992-03-03
NO865014D0 (no) 1986-12-11
ATE127466T1 (de) 1995-09-15
AU599066B2 (en) 1990-07-12
NO166226C (no) 1991-06-19
NZ218598A (en) 1990-10-26
PT83911A (en) 1987-01-01
MY101126A (en) 1991-07-31
NO166226B (no) 1991-03-11
DE3650384D1 (de) 1995-10-12
DK166823B1 (da) 1993-07-19
FI865075A (fi) 1987-06-14
FI85143B (fi) 1991-11-29
EP0242482B1 (en) 1995-09-06
EP0242482A3 (en) 1989-02-08
NO865014L (no) 1987-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2543822B2 (ja) グアニン誘導体
US4199574A (en) Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
US4360522A (en) Purine derivatives
US5962684A (en) Method of preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides
US4957924A (en) Therapeutic valine esters of acyclovir and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP0099493B1 (en) Derivatives of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine
US4287188A (en) Purine derivatives
US5246937A (en) Purine derivatives
CA1276635C (en) 9-(2-(hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)guanines
JPH0826021B2 (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
HU203363B (en) Process for producing 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US4950758A (en) Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
HU200461B (en) Process for producing new 9-(n-hyudroxyalkoxy)-purine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4931559A (en) Optically-active isomers of dideoxycarbocyclic nucleosides
US4396623A (en) Carbocyclic analogs of uracil nucleosides as antiviral agents
US4965270A (en) Purine derivatives
JPS6222994B2 (hu)
US5567703A (en) Method for treating HIV infections with dideoxycarbocyclic nucleosides
EP0294069A2 (en) Purine compounds, process for their preparation, intermediates and pharmaceutical compositions
US5250688A (en) Purine derivatives
Hsu et al. Synthesis of C-6 pyrimidine acyclic nucleoside analogs as potential antiviral agents
US5175292A (en) Intermediates for the preparation of dideoxycarbocyclic nucleosides
HU190787B (en) Process for producing new guanine derivatives
US5231174A (en) 2&#39;isodideoxy-β-D-nucleosides as stable antiviral agents
JPH05178746A (ja) 抗ウイルス剤

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee