HU200337B - Process for producing substituted 6-phenyldihydro-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing substituted 6-phenyldihydro-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU200337B HU200337B HU8924A HU2489A HU200337B HU 200337 B HU200337 B HU 200337B HU 8924 A HU8924 A HU 8924A HU 2489 A HU2489 A HU 2489A HU 200337 B HU200337 B HU 200337B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- pyridazinone
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új szubsztituált 6-fenildihidro-3(2H)-piridazinon-szánnazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A szívelégtelenség gyógyszeres kezelésére az 5 utóbbi években az egyetlen lehetőséget az úgynevezett digitalis-glükozidok, így például a digoxin és digitoxin, valamint a symphaticusfokozó hatóanyagok jelentették. Ezeknek az anyagoknak káros mellékhatásaik vannak, így például nem kívánatos módon be- 10 folyásolják a szívfrekvenciát és szabálytalan szívműködést, tachyphylaxist okoznak, továbbá a symphaticusfokozó hatóanyagok esetében az orális hozzáférhetőség hiánya is jelentkezik. Mindezeknek a káros mellékhatásoknak az eredményeképpen széles körű 15 kutatás folyik pozitív inotróp hatású vegyűletek előállítására.
E kutatás során számos 3(2H)-piridazinon-származékot találtak, így például a pimobendan-t (28.37.161. számú német szövetségi köztársaságbeli 20 közrebocsátási irat) vagy az imazodan-t (0.075.436. számú európai közrebocsátási irat), amelyek pozitív inotróp hatásúak.
Ugyanakkor ismertté váltak olyan szubsztituált 6fenil-3(2H)-piridazinon-származékok, amelyek csak 25 magas vérnyomást csökkentő, illetve antitrombotikus hatást mutatnak (21.50.436. vagy 22.07.517. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat vagy4.624.951. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). 30
A találmány célja olyan új szubsztituált 6-fenil-dihidro-3(2H)-piridazinon-származékok kidolgozása, amelyek orálisan jó hozzáférhetők, jó magas vérnyomást csökkentő hatásúak és egyidejűleg nagymértékű pozitív inotróp hatékonyságot is mutatnak. 35
Felismertük, hogy a fenti követelményeknek megfelelnek az új (I) általános képletú 6-fenil-dihidro3(2H)-piridazinon-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik. Az (I) általános képletben 40
R1 jelentése halogénatom vagy nitro-, aminovagy cianocsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy hidroxi-metil-csopot, és
A jelentése (VII), (VIII), (IX) vagy (X) képletű 45 csoport és ezekben a csoportokban Rrjelentése hirogénatom, egy amino-, ftálimido- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben egy mono-amino-(l-4 szénatomos)alkilcsoporttal helyettesített pirimidinil- vagy tiazolil- 50 csoport, adott esetből egy ftálimidocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzoilcsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, aminocsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxi-karbonilcso- 55 port, m értéke 1,2 vagy 3 és n értéke 2,3 vagy 4.
Az (I) általános képletben tehát az R1 helyettesítő — amely előnyösen a piridazinon gyűrű meta-helyzetében kapcsolódik—nitrocsoportot, aminocsoportot, cianocsoportot vagy halogénatomot, például flu- 60 or-, klór- vagy brómatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent Különösen előnyösek az olyan vegyületek, amelyeknél R1 jelentése nitro- vagy amino csoport és R1 a piridazinon gyűrű meta-helyzetében kapcsolódik. 65
R2 jelentése tehát hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxi-metilcsoport, előnyösen metilcsoport.
A jelentése (X) képletű csoport vagy (VII), (VIII) csoportban R3 jelentése előnyösen egy amino vagy ftálimidocsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy n-butilcsopoit. Előnyös, ha a helyettesítő a lánczáró szénatomhoz
Ha R 1-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, akkor előnyösen formil-, acetil- vagy pro pionilcsoportot jelenthet.
HaR31-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportot jelent, akkor például metoxi-karbonil-, eto xi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonilcsoportot jelenthet, amelyek közül az etoxi-karbonilcsoport előnyös. Mindegyik esetben m értéke 1,2 vagy 3, előnyösen 2, míg n értéke 2,3 vagy 4, előnyösen 2 vagy
3.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyfltalános képletében R jelentése hidrogénatom vagy nitro, amino vagy cianocsoport, különösen nitro vagy aminocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxi-metilcsoport, különösen metilcsoport, és A jelentése (VII) általános képletű cső port, és az utóbbiban R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben a korábbiakban említett módon helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben a korábban említett módon helyettesített pirimidil-, tiazolil-, 1-6 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcso port, cianocsoport, vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karixmilcsoport, különösen metoxi-karbonilvagy etoxi-karbonilcsoport, m értéke 1,2 vagy 3, különösen 2.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése nitro-, amino- vagy cianocsoport vagy halogénatom, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és A jelentése (Vm) általános képletű csoport, és az utóbbiban R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben a korábbiakban említett módon helyettesített pirimidil-, tiazolil-, 1-6 szénatomos alkanoil- vagy benzoiksoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxi-karbonilcso port és n értéke 2,3 vagy 4, előnyösen 2 vagy 3.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyflletek egy további előnyös csoportját alkotják azok, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése nitro-, amino- vagy cianocsoport vagy halogénatom, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és A jelentése (K) általános képletű csoport, az utóbbiban pedig R3 jelentése adott esetben a korábbiakban említett módon helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, pirimidil-, tiazolil-, 1-6 szénatomos alkanoilvagy benzoiksoport, karboxilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport.
Végfii a találmány szerinti eljárással előállítható vegyűletek egy további előnyös csoportját alkotják azok, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése nitro-, amino- vagy cianocsoport, vagy halogénatom, R2 jeentése hidrogénatom vagy metil- vagy hidroximetilcsoport és A jelentése (X) képletü csoport.
Különösen előnyösek az alábbi vegyűletek és gyógyászatilag elfogadható sóik
-2HU 200337 Β
6-/3-nitro-4-(l-piperazinil)-fenil/-4,5-dihidro-5metil-3(2H)-piridazinon,
6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperazinil-l-il)-3-nitro-fe nil/-4,5-dihidro-5-inetil-3(2H)-piridazinon,
6-/3-amino-4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-fe 5 nil/-4,5-dihidro-5-metil-3{2H)-piridazinon,
6-/4-(4-acetil-piperazin-l-il)-3-nitro-fenil/-4,5-di hidro-5-inetil-3(2H)-piridazinon,
6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-3-nitro-fenil/-45-dihidro-3(2H)-pirida7.innn és gyógyászatilag 10 elfogadható sóik.
Az (I) általános képletű vegyületek a találmány érelmében többféle eljárással állihatók elő.
Az egyik ilyen eljárás abban áll, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet—a képletben A, R* 15 és Rz jelentése a korábban megadott, míg X jelentése hidroxilcsoport—hidrazinnal vagy az utóbbi egy kémiai ekvivalensével reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá 20 alakítjuk.
A Jiidrazin kémiai ekvivalense kifejezés alatt hidrazin-hidrátot, hidrazin-etanolátot, illetve hasonló szolvátokat vagy ezek sóit értjük. A hidrazinnal vagy ennek kémiai ekvivalensével végzett reagáltatást el- 25 őnyösen a reagens fölöslegének és egy poláros oldószernek, így például ecetsavnak, vagy pedig egy alkoholnak, így például metanolnak, etanolnak vagy izopropanolnak a jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást szobahőmérséklet és az alkalmazott oldó- 30 szer forráspontjának megfeleld hőmérséklet közötti hőmérsékleteit, előnyösen az említett farráshőmérsékleten hajtjuk végre.
Az R1 helyén ciano- vagy nitrocsoportot vagy halogénatomothordozóíl)általánosképletűvegyületek 35 —a képletben A és Rz jelentése a korábban megadott — ágy állíthatók dő, hogy valamely (ΙΠ) általános képletű vegyületet—a képletben Rz jelentése a korábban megadott, míg Y jelentése halogénatom, például fluor-, klór-vagy bómatom—valamely (TV) ál- 40 talános képletű vegyülettel—a képletben A jelentése a korábban megadott-reagáltatunk. Areagáltatás során a (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen fölöslegben, különösen előnyösen kétszeres vagy háromszoros moláris fölöslegben használjuk a (ΠΙ) ál- 45 talános képletű vegyület 1 mólnyi mennyiségére vonatkoztatva. A reagáltatáshoz közömbös oldószert, így például dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt, dioxánt vagy tetrahidrofuránt hasznosítunk, és a reagáltatást megemelt hőmérsékleten, el- 50 ékiyösen 80 *C és 180 *C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció során felszabaduló H-Y általános képletű sav lekötése céljára vagy a (TV) ál talános képletű vegyület fölöslege szolgál, vagy pedig a reakcióelegyhez egy további bázist, így például káli- 55 um-karbonátot, trietil-amint vagy piridint adhatunk.
Az R1 helyén aminocsoportot hordozó (D általános képletű vegyületek—a képletben A és R2 jelentése a korábban megadott—előállítása céljából úgy járunk el, hogy valamely (la) általános képletű ve- 60 gyflletet—a képletben A és R2 jelentése a korábban megadott — egy alkalmas redukálószerrd redukálunk. Reduidíószerként a nitrocsoport aminocsoporttá redukálására alkalmas bármely ismert redukáló, szert alkalmazhatjuk, igy például fémeket, illetve 65 fémsókat savas közegben, mint például vasat sósavas közegben, ónt vagy ón-dikloridot sósavas közegben vagy cinket ecetsavas közegben, továbbá kénvegyületeket, így például ammónium-szulGdot, nátriumszulfidot vagy nátrium-ditionitot, továbbá hidrazint vagy ennek kémiai ekvivalenseit egy katalizátor, így például Raney-nikkel jelenlétében ciklohexént nemesfém-katalizátor, így például platina-oxid vagy palládium jelenlétében, hidrogéngázt katalizátorok, így például Raney-nikkel, palládium vagy platinaoxid jelenlétében.
Az R1 helyén halogénatomot vagy cianocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek—a képletben AésR2 jelentése a korábban megadott—úgy állíthatók dő, hogy valamely (Ibi általános képletű vegyületet —a képletben A és Rz jelentése a korábban megadott—diazotálunk, majd egy így kapott (V) általános képletű diazóniumsót—a képletben A és Rz jelentése a korábban megadott, míg Z jelentése halogénatom, cianocsoport vagy tetrafluor-borátcsoport- adott esetben rézpor vagy réz(I)-halogenid vagy réz(I)-cianid jelenlétében hőbontásnak vetünk alá. Az (Ib) általános képletű aromás aminok diazotálását például egy alkálifém-nitrittd, így például nátriumnitrittel savas vizes oldatban -10 *C és+10 *C közötti, előnyösen 0 ’C és +5 ’C közötti hőmérsékleteken végezhetjük.
A diazóniumsó elbontását 30 *C és 150 ’C között hajthatjuk végre. Ekkor az aromás gyűrűn lévő diazónium-csoportot egy cianocsoport vagy egy halogénatom helyettesíti. Abban az esetben, ha a halogénatom klór-, bróm- vagy jódatom, akkor előnyös rézpor vagy a megfelelő réz(I)-halogenid alkalmazása. Ha R* helyére fluoratomot kívánunk bejuttatni, akkor Z“ jelentése fluorid- vagy tetrafluor-borát-anion. Ha cianocsoportot akarunk bevinni, akkor valamely (V) általános képletű diazóniumsót például réz(I)-cianiddal—amely egy kálium-cianid-komplexben van oldva—reagáltatunk.
Az A helyén (XI) vagy (XII) általános képletű csoportot —ezekben a képletekben m és n értéke a korábban megadott, míg R3 jelentése cianocsoport, adott esetbem a korábbiakban ismertetett módon helyettesített alkanoil- vagy benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport — hordozó (I) általános képletű vegyületek—a képletben R‘ és R2 jelentése a korábban megadott — úgy állíthatók dő, hogy valamely (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyületet — a képletben RT, R , m és n jelentése a korábban megadott—valamely (VB általános képletű acilezőszerrel — a képletben R3’ jelenlönösen klór- vagy brómatom, vagy pedig -OR ’ általános képletű csoport, hidroxilcsoport vagy az 5-tagú gyűrűben legalább 2 nitrogénatomot tartalmazó azol vagy benzazol nitrogénatomon át kapcsolódó maradéka — reagáltatunk. Az említett szolokra, illetve benzazolokra példaképpen megemlíthetjük az imidazol-, 1,2,4-triazol-, tetrazol-, benzimidazol- vagy benzotriazolgyűrűt. Ha acilezőszerként L helyén hidroxilcsoportot hordozó (VI) általános képletű vegyületet használunk, akkor egy aktiválószer adagolása célszerű. Egy ilyen aktíválószer feladata az, hogy a karbonsav acilező képességét növelje. Acilezőszerként célszerű vízelvonó, illetve vízmegkötő szerek,
-3HU 200337 Β így például karbodiimidek alkalmazása, illetve olyan reagensek alkalmazása, amelyek a karbonsavakat acilezőszerként működő savhalogenidekké, savanhidridekké, vegyes karbonsav-szénsav-anhidridekké vagy azoli dokká alakítják áL Az utóbbi típusú szerekre megemlíthetjük a foszgént, a klórhangyasav-észtereket vagy az Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt. A (VI) általános képletű acilezőszerek és az (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyületek reagál tatását célszerűén egy közömbös oldószerben, így egy halogénezett szénhidrogénben, egy éterben vagy például piridinben vagy dimetil-fomiamidban -20 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre. Az (le) vagy (Id) általános képletű vegyületekre vonatkoztatva a (VI) általános képletű acilezőszer mólaránya normál körülmények között 3:1 és 1:1, előnyösen 2:1 és 1:1 arányértékek között változhat Ha az acilezési reakció során egy sav szabadul fel, akkor célszerű egy savmegkötő anyag, így például egy tercier amin, például trietil-amin vagy piridin adagolása.
Az A helyén (XIII) vagy (XIV) általános képletű csoportot—a képletekben m és n értéke a korábban megadott, míg RT” jelentése hidrogénatom—hordozó (I) általános képletű vegyületek—a képletben R1 és R2 jelentése a korábban megadott — úgy állíthatók elő, hogy valamely megfelelő, A helyén (XI) vagy (XII) általános képletű csoportot—a képletekben R3’ jelentése a korábban megadott — hordozó (I) általános képletű vegyületet savas vagy bázisos közegben hidrolizálunk és adott esetben dekarboxilezünk.
A savas hidrolízist például egy ásványisav vizes oldatában, így például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid vagy kénsav vizes oldatában, megemelt hőmérsékleteken hathatjuk végre. Speciális esetekben, például ha R7' jelentése terc-butoxi-karbonil csoport, használhatunk kíméletesebb módszerket, így például végrehajthatjuk a hidrolízist triíluor-ecetsavval egy klórozott szénhidrogénben, így például diklór-metánban vagy kloroformban.
A bázikus hidrolízist végrehajthatjuk alkálifémvagy földalkálifém-karbonátok, illetve alkálifémvagy földalkálifém-hidroxidok vízzel, rövidszénláncú alkoholokkal vagy ezek elegyeivel készült híg oldataiban, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken.
Az előzőekben ismertetett különböző eljárásokkal előállított vegyületeket szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatjuk áL E célra használhatunk például ásványi savakat, így például hidrogénkloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidoL foszforsavat, metafoszforsavat, salétromsavat vagy kénsavat, továbbá szerves savakat, így például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, fenil-ecetsavat, borkősavat, citromsavat, fumársavat, metán-szulfonsavat vagy embonsavaL
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek különböző tautomer fonnák alakjában képződhetnek. Szakember számára érthető, hogy sóikon és hidrátjaikon túlmenően a talál4 mány szerinti eljárással előállított vegyületek összes tautomer formáját a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) és (IH) általános képletű vegyületek a 21.50.436. és 22.07.517. számú NSZK-beli közrebocsátást iratokban ismertetett módszerekkel, vala mintStetter,H. által az Angew. Chem.,8&. 695 (1976) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel olyan gyógyászati készítményekké dolgozhatók fel, amelyek a humán, illetve állatgyógyászatban hasznosíthatók. Az ilyen készítmények a hatóanyagon túlmenően a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények lehetnek például orális, bukkális, helyi, parenterális vagy rektális beadásra alkalmasak.
Orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények lehetnek például tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szirupok vagy szuszpenziók formájában. Ezek a készítmények szokásos hordozó- vagy hígítóanyagokkal ismert módon állíthatók elő.
Bukkális beadásra a gyógyászati készítmények lehetnek tabletták vagy ostyázott készítmények formájában. Ezeket a készítményeket is szdcásos módon állíthatjuk elő.
A parenterális beadásra alkalmas készítmények lehetnek bólusz-injekció vagy folyamatos beadásra szolgáló diffúzió formájában. Az injektálásra alkalmas készítmények elkészíthetne ampullák vagy többszörös dózist tartalmazó tartályok formájában, szokásos konzerválószerek felhasználásával.
Ezek a gyógyászati készítmények lehetnek szuszpenziók, okiatok vagy emulziók formájában, az ilyen készítményekhez felhasználhatunk olajos vagy vizes hordozóanyagokat és olyan szokásos formálási segédanyagokat, mint például a szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószereL
Elkészíthető a hatóanyag olyan por formájában is, amely a gyógyászati felhasználást közvetlenül megelőzően egy alkalmas hordozóanyaggal, így például steril, lázkeltőktől mentes vízzel alakítható felhasználásra kész formájúvá.
A rektális beadásra alkalmas készítmények lehetnek például kúpok vagy beöntések formájában, melyek szokásos kúpalapanyagokkal, így például kakaóvajjal vagy gliceridekkel készíthetők el.
A helyi kezelésre alkalmas készítmények lehetnek például kenőcsök, krémek, gélek, lotionok, porok vagy permetek formájában, mindezek a készítmények szokásos módon állíthatók elő.
Orális beadás esetén a beteg állapotától függően a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokból napi 1-4 beadással 5 mg és 1 g közötti mennyiség juttatható a szervezetbe. Egyes esetekben szükséges lehet az említett mennyiségektől eltérni, éspedig az egyes hatóanyagok, kikészítési fámájuk, valamint a beadás időpontja, illetve időtartama által meghatározott egyedi esetekben. így például vannak olyan esetek, amikor a fentiekben említett legkisebb mennyiségnél kisebb mennyiségeket, mig más ese-4HU 200337 Β tekben a fentiekben említett legnagyobb mennyiségnél nagyobb mennyiségeket kell beadni.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű szubsztituált 6-fenil-dihidro-3(2H)-piridazinon-származékok jó orális hozzáférhetőség mellett kifejezetten jó kardiovaszkuláris, különösen kardioton és magas vérnyomást csökkentő hatásúak, így kiválóan alkalmasak a szív és a vérkeringés megbetegedéseinek kezelésére és megelőzésére. így például ezek a vegyületek kiváló inotiópia-növelő hatékonyságúak egy sor farmakológiai standard tesztben, így példáid narkotizált tengerimalacokon intraduodenális beadással in vivő végzett kísérletben, valamint spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányok esetében vérnyomás csökkentő hatást fejtenek ki. Néhány találmány szerinti vegyület ugyanakkor erőteljes görcsoldó hatást fejt ld, igy felhasználható görcsoldásra alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaként Ez különösen olyan esetben jelentkezik, amikor az (I) általános képletben Rí jelentése cianocsoport, míg a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott
1. Narkotizált tengerimalacoknál intraduodenális. beadásnál jelentkező pozitív inotróp hatás hemodinamikus jellemzése
a) Kísérleti mrtdxzer
Az állatokat 13 gátg dózisban vett metánnal érzéstelenítjük. Térfogatkontrollált lélegeztetéshez a légcsőbe kanült vezetünk. Ezt követően műtéti úton bjM&úsíéaékek az artéria carotis-okat szabaddá tesszük, majd a jobb oldali artéria carotis-on át 3F típusú katétert vezetünk be, amely állandó nyomásregisztrálás mellett azután az aorta ascendens-en keresztül a bal oldali szívkam5 iába be lesz vezetve. Az aortabillentyűn át történt sikeres áthaladást itt a jellegzetes bal oldali ventrikuláris nyomásgörbe útján ismerjük fel. A bal oldali artéria carotis-on keresztül az aorta-ívbe egy termisztoros érzékelőt (3F, F. Edwards) juttatunk be hőkezelőit) si célokból. A termisztoros érzékelő egyidejűleg el van látva egy nyílással az artériás vérnyomás rögzítése céljából. A jobb oldali pitvart megelőzően a jobb oldali Véna jugularis-on át katétert juttatunk be az ún. hideg injektátum (03 ml 15 *C hőmérsékletű 0,9%15 os nátrium-kkmd-oldat) alkalmazása céljából. Az EKG regisztrálása az 1. levezetésben történik. A felső hasi részen végrehajtott, 1 cm hosszú középvonali vágás útján a nyombelet szabaddá tesszük, majd a kísérleti vegyületeket tű segítségével a nyombélbe in20 jektáljuk. Mindegyik kísérleti vegyületet tilózban (injekciós térfogat: 1 ml/kg) szuszpendálunk, a beadást hemodinamikus stabilizáció és béta-blokád (metoprolol 2 mg/kg mennyiségben intramuszkulárisan adagolva) alatt végezzük. A vérkeringés mindegyik paraméterét folyamatosan rögzítjük direktfró berendezéssel· Az összehúzódási képességet (dp/dt) a térfogat-nyomás-görbe alapján számítjuk ki, illetve az EKG-ból a szívfrekvertciát megállapítjuk.
Az előállítási példa sorszáma | Dózis (mg/kg) | A kiindulási értékekhez képest a maximális százalékos változás | ||
összehúzódási képesség (dp/dt) | szisztolés vérnyomás | szívfrek- vencia | ||
2. | 03 | +70% | -20% | +13% |
3. | 3,1 | +40% | -20% | +10% |
6. | 12,5 | +67% | -21% | +7% |
12. | 10 | +70% | -25% | +25% |
lreferencia- | * | |||
vegyület | 50 | +22% | -44% | +22% |
2jeferengja- | ||||
vegyület | 50 | +58% | •40% | +48% |
1. referenciavegyiilet: 6-(4-morfolino-3-nitro-fenil^43-dihidro-5-metil-3(2H)-piriddazinon
2. referenciavegyiilet: 6-/4-(4-etoxi-karbonilpiperazin-l-il)-fenil/-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 50 (22.07.517. számú NSZK-beli közrebocsátást irat).
2. Magas vérnyomást csökkentő hatás mérése spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányokon
Armah, I.B. által az Arzneimittelforsch. 22,18821884 (1977), illetve Gerald, M. és Thchiiky, H. által az Arzneimittelforsch. 18.1285 (1968) szakirodalmi helyeken ismertetett irodalmi módszert alkalmazzuk. A kísérleti vegyületeket orálisan adjuk be, majd a beadás után 3 órával mérjük a vérnyomás csökkenését. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg.
Előállítási példasor- száma | Dózis (mg/kg) | Vémyomáscsökkenés 3 (kantán |
2. | 5 | 82% |
1. referenciavegyület | 5 | 17% |
2. refe.enciavegyület | 5 | 29% |
-5HU 200337 Β
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
6-/3-nitro-4-(l-piperazinil)-fenil/-4,5-dihidro-5metíl-3(2H)-piridazinon — (XV) képletű vegyület
a) 21,4 g (80 mmól) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-4,5dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon és 41,35 g (480 mmól) piperazin 120 ml dioxánnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és 400 ml vízre öntjük. Az így kapott vizes elegyet 1 órán át keverjük a kristályosodás teljessé tétele céljából, majd az anyalűgot leszívatjuk, és a kristályos csapadékot vízzel mossuk. Metoxi-etanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosltás után 19,4 g (76%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 224-225 ’C olvadáspontú, narancsvörös por alakjában.
C15H19N5O3 (317,35)
Rf= 0,40 (dikiór-metán/metanol/trietil-amin 90/7/3).
b) 6,4 g (20 mmól) 3-/3-nitro-4-(l-piperazinil)-fenil-karbonil/-vajsav 50 ml jégecettel készült oldatához hozzáadunk 5,0 ml (100 mmól) 99%-os hidrazinhidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 (kán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, majd a vizes oldatot 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A képződött csapadékról az anyalúgot leszívatjuk, majd a csapadékot vízzel mossuk és az a) részben ismertetett módon átkristályosítjuk. így 4,1 g (64%) mennyiségben 224-225 ‘C olvadáspontú narancsvörös csapadékot kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás elemzése szerint azonos az a) rész szerinti termékkel.
2. példa
6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-3-nitro-fenil/-43-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (XVI) képletű vegyület
15,0 g (56 mmól) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-5-metil'3(2H)-piridazinon 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 24,5 ml(168 mmól) 1(etoxi-karbonil)-piperazint, majd az így kapott oldatot 100 C-os belső hőmérséklet tartása mellett 3 órán át keverjük. Lehűtése után a reakcióelegyet intenzív keverés közben 300 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékról az anyalúgot leszívatjuk, a csapadékot pedig kis mennyiségű etanollal és dietil-éterrel mossuk, végül 500ml etanolból átkristályosítjuk. így 16,7 g (76%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 140-142 *C olvadáspontú narancssárga kristályok alakjában.
C18H23N5OS (389,41)
Rf= 0,50 (diklór-metán=/metanol 95/5)
3. példa
6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-3-nitro-fenil/-43-dihidro-3(2H)-piridazinon—(XVII) képletű vegyület
A 2. példában ismertetett módon járunk el, 7,61 g (30 mmól) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro3(2H)-piridazinonból és 14,25 g (90 mmól) l-(etoxikarbonilj-piperazinból kiindulva. így 10,14 g (90%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 2036 10
204 ’C olvadáspontú narancssárga kristályok alakjában.
C17H21N5O5 (37539)
Rf= 0,18 (diklór-metán/metanol 97/3)
4. példa
6-/4-(4-benzil-piperazin-l-il)-3-nitro-fenil/-43-dj hidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (XVIII) képletű vegyület
16,1 g (60 mmól) 6-(4-klór-3-mtro-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon, 15,9 g (90 mmól) 1-benzíl-piperazin és 7,3 ml (90 mmól) piridin 60 ml dimetil-fannamiddal készült oldatát 100 ’C-on 7 órán át keverjük, majd további 53 g (33 mmól) 1-benzilpiperazint adunk a reakcióelegyhez, és 100 ’C-on 12 ólán át tovább keveijük. Lehűtése után a reakcióelegyet 300 ml jéghideg vízbe öntjük, majd a kivált szí lárd anyagról az anyalúgot leszívatjuk. A vizes fázist 200-200 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott szilárd maradékot a kezdetben képződött szilárd anyaggal együtt 500 metanolból átkristályosítjuk. így 23,4 g (95%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 220-221 *C olvadáspontú narancsvörös kristályok alakjában.
C22H25N503 (407,48)
Rf=030 (diklór-metán/metanol 95/5)
5. példa
6-/3-nitro-4-/4-(2-pirirnidiI)-piperazin-l-il/-fenil/43-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon—(XIX) képletű vegyület
3,0 g (112 mmól) 6-<4-klór-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon, 3,7 g (22,4 mmól) l-(2-pirimidil)-piperazin és 0,9 g (11,2 mmól) piridin 50 ml dioxánnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd további 13 g (11,6 mmól) l-(2-pirimidil)-piperazint adunk a reakcióelegyhez és forralását 4 órán át folytatjuk Lehűtése után a reakcióelegyet300 ml jéghideg vízbe Öntjük, majd a kivált szilárd anyagról az anyalúgot leszívatjuk. A szilárd anyagot kis menyiségű dietil-éterrel mossuk, majd 40 ml 2-metaxi-etanolból átkristályosítjuk. így 3,1 g (70%) meyiségbe a cím szerinti vegyületet kapjuk232-233 ’C olvadáspotú naracsvötös kristályok alakjába.
C19H21703 (395,41)
Rf= 0,60 (diklór-metán/metanol 95/5)
6. példa
6-/4-(4-acetil-piperazin-l-il)-3-nitro-fenil/-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon — (XX) képletű vegyület
a) 127g(4mmól)6-/3-nitro-4-(l-piperazinil)~fe niI/-43-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon 30 ml ecetsawal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 037 ml (6 mmól) ecetsavanhidridet, majdazígy kapott elegyet 60’C-on tartjuk 10 percen át, és ezután lehűtjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatial mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot 20 ml metoxi-6HU 200337 Β etanoiból átkristályosítjuk. így 0,8 g (56%) mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk 240-241 ’C olvadáspontú narancsszínű por alakjában.
C17H21N5O4 (359831)
Rf= 055 (diktór-metánAnetanol 95/5)
b) 2,68 g (10 mmól) 6-(4-kIór-3-nitro-fenil)-4,5dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon és 3,84 g (30 mmól) 1-acetil-piperazin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 100 ’C belső hőmérséklet mellett 4 órán át keverjük, majd lehűtjük, és 200 ml jéghideg vízbe öntjük. A képződött szilárd anyagról az anyalúgot leszívatjuk, majd a sziláid anyagot metoxi-etanolból átkristályosítjuk. így 230 g (64%) mennyiségben az a) patt szerinti eljárásban ismertetett termékekkel azonos terméket kapunk 240-241 ’C olvadáspontú naranrsszfnfl kristályok alakjában.
7. példa
6-/4-(4-formil-piperazin-l-il)-3-nitro-fenil/-45-di hidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (XXI) képletű vegyület a 6. példa b) patt szerinti eljárásában ismertetett módon 2,68 g (1 mmól) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-4,5-. dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinonból és 3,42 g (3 mmól) 1-formil-piperazinból 235 g (68%) mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő narancsvörös kristálytó alakjában, amelynek olvadáspontja kloroform és metanol 1:3 térfogatarányú elegyéből végzett álkristályosítás után 2165 ’C.
Elemzési eredménytó a C16H19N5O4 képlet alapján:
Számított: C: 55,65, H: 555, N: 20,28%, talált C: 55,70, H: 556, N: 20,25%.
Rf» 0,62 (diklór-metán/metanol/tőmény ammónium-hidroxid-oldat 90/7/3).
8. példa
6-/4-/4-(4-metoxi-benzoil)-piperazin-l-il/-3-nitrofenil/-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon — (ΧΧΠ) képletű vegyület
1,0 g (3,15 mmól) 6-/3-nitro-4-(l-piperazinil)-fenil/-5-metil-45-dihidro-3(2H)-piridazinon és 1,14 ml (83 mmól) trietil-amin 40 ml 1,2-diklór-etánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,70 g (4,1 mmól) 4-metori-benzoil-ldoridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 05 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, majd 50 ml vizet adunk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk. Ezután a szerves fázist bepároljuk, futtatószerként diklórmetán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. így 0,69 g (49%) mennyiségben a din szerinti vegyületet kapjuk 200-201 ’C olvadáspontú narancssárga kristálytó alakjában.
C23H25N5O5 (451,48)
Rf= 0,44 (diklór-metán/metanol 95:5)
9. nélda
6-/4-(4-ciano-piperazin- l-il)-3-nitro-fenil/-5-metiI-45-dihidro-3(2H)-piridazinon — (XXIII) képletű vegyület
158 g (5 mmól) 6-G-nitro-4-(l-piperazinil)-fenil/-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinoi 60 ml kloroformmal készült szuszpenziójához 10 ’C-on cseppenként hozzáadjuk 0,64 g (6 mmól) bróm-cián ml kloroformmal készült oldatát, majd 05 óra elteltével a reakcióelegyhez egymás után 40 ml vizet, ezután pedig 2 g kálium-karbonát 5 ml vízzel készült oldatát adjuk. Ezt követően 1 órán át keverést végzünk, mely idő alatt a cím szerinti vegyület kikristályosodik. Az anyalúgot leszívatjuk, majd a kristályokat vízzel és acetonnal mossuk, végül pedig aceton és 13-dikldr-etán elegyéből átkristályosítjuk. így 036 g (56%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 247-248 ’C olvadáspontú narancsvörös kristálytó alakjában.
C16H18N6H3 (34236)
Rf= 0,45 (diklór-metán/metanol 97/3)
10. példa
6-/4-(2-(terc-butoxi-karboiiil-amino)-etil-amino)3-nitro-fenty-45-dihidro-5-metil-3(2H)-pÍridiazinon — (XXIV) képletű vegyület
2,68 g (10 mmól) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-45-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon és 4,80 g (30 mmól) N-(terc-butoü-karbonil)-etilén-diamin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 35 órán át 80 ’C-on keveijük, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és 150 ml vízbe öntjük. A kivált sziláid anyagról az anyalúgot leszívatjuk, majd diklór-metánból átkristályosítást végzünk. Ekkor 1,70 g (43%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 225-226 ’C olvadáspontú narancsvörös kristályok alakjában.
CisHzsNsQs (391,43)
Rf» 0,68 (diklór-metán/metanol 9/1)
11. példa
6-/4-(3-(terc-butoxi-karbonil-amino)-propil-amino>3-nitro-fenil/-45-óihidro-5-metil-3(2H>piridazi non—(XXV) képletű vegyület
A10. példában ismertetett módszerrel analóg módon 2,68 g (10 mmól) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-45-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinonból és 5%2 g (30 mmól) N-(terc-butori-karbonil)-l,3-iMopán-diaminból állítható elő a cím szerinti vegyület szilikagélen eluálószerként diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végzett kromatográfiás tisztítás, majd diklór-metánból végzett átkristályosítás útján, így 0,92 g (235) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 172-173 ’C olvadáspontú narancsvörös csapadék formájában.
C19H27N5O5 (405,46)
Rf= 0,65 (diklór-metán/metanol 9/1)
12. nélda
6-/3-amino-4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-l-iI)-fe nil/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (XXVI) képletű vegyület
13,7 g (35 mmól) 6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-1 -il)-3-nitro-fenil/-45-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon és 1,0 g 10 tömeg% fémtartalmú aktív szenes palládiumkatalizátor 500 ml metanollal készült elegyét 55 ’C-on és 6 bar hidrogéngáz-nyomáson 1 órán át hidrogénezzük, majd az anyalúgot a katalizátorról leszívatjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot összekeverjük dietil-éter és etil-acetát 2:1 térfogatarányú begyéből 50 ml-rel, majd az ekkor kivált csapadékról az anyalúgot leszívatjuk és etanoiból átkristályosítást végzünk. így 8,6 g (68%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 193-195 ’C ol7
-7HU 200337 Β vadáspontú halványsárga csapadék formájában.
C18H25NSO3 (359,43)
Rf= 0,45 (diklór-metán/metanol 95/5)
13. példa
6-/4-(2-amino-etil-amino)-3-nitro-feniI/-4,5-dihid ro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (XXVII) képletű vegyület
1,00 g (2,55 mmól) 6-/4-(2-terc-butoxi-karbonilamino)-etil-amino-3-nitro-fenil/-4,5-dihidro-5-metil3(2H)-piridazinon 10 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk l,0ml (13,0 mmól) trifluor-ecetsavat, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtése után a reakcióelegyet 10 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd a kívánt sziláid anyagról az anyalúgot leszívatjuk. A szilárd anyagot 20 ml te’íiest nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba bemérjük, majd az ekkor kivált szilárd anyagot szűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. így 0,44 g (59%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 162164 ’C oí vadáspontú narancsvörös csapadék formájában.
C13H17N5O3 (291,31)
Rf= 0,65 (etil-aceíát/etanol/tömény ammóniumhidroxid-oldaí 15/10/2)
14,. példa
6-/4-(3amino-propd-amino)-3-nitro-fenil/-4,5-di hidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (XXVIII) képletű vegyület
2,0 g (4,9 mmól) 6-/4-(3-terc-butoxi-karbonil·· amino)-propil-amino-3-nitro-feni]/-4,5-dihidro-5-me til-3(2H)-piridazinon és 2,0 ml (26,1 mmól) trifluorecetsav 30 ml kloroformmal készült oldatát visszafolyató hűtó alkalmazásával 12 órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat felvesszük 10 ml telített vizes kálium-karbonát-oldattal, majd a vizes oldatot 20-20 ml izopropanollal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. A fő frakció vákuumban való bepárlása után a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. így 1,0 g (66%) mennyiségben a cím szarinti vegyületet kapjuk 154-156 ’C olvadáspontú narancsvörös csapadék formájában.
C14H19N5O3 (30533)
Rf= 0,46 (etil-acetát/etanol/tömény ammóniumhidroxid-oldat 15/10/2)
15. példa
6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperidin-l-il)-3-nitro-fenil/-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon — (XXIX) képletű vegyület
2,68 g (10 mmól) 6-(4-klőr-3-nitro-fenil)-5-metil4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon, 3,14 g (20 mmól) piperidin-4-karbonsav-etil-észterés0,81 ml(lOmmól) piridin 50 ml dioxánnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd 200 ml jéghideg vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagról az anyalúgot leszívatjuk, majd a szűrőlepényt vízzel mossuk. 100 ml etanolból végzett átkristályosítás után 2,8 g (72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 1593-1603 ’C olvadáspontú narancsszínű tfflóistályok alakjában.
C19H24N4O5
Rf= 0,45 (diklór-metán/metanol 97/3)
16. példa
6-/3-amino-4-(2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-6; -amino>fenil/43-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon —(XXX) képletű vegyület
2,5 g (6,4 mmól) 6-/4-(2-(terc-butoxi-karbonilamino)-etil-amino)-3-nitio-fenil/-4,5-diliidro-5-metil-3(2H)-piridazinon és 03 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor keverékét szobahőmérsékleten 5 bar hidrogéngáz-nyomás mellett hidrogénezzük. Miután a hidrogéngáz felvétele befejeződött, a katalizátorról az anyalúgot leszívatjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 téifogatarányú elegyét használva. A fő frakciót vákuumban bepároljuk, amikor 1,6 g (69%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk zöldes amorf csapadék formájában.
C18HZ7N5O3 (361,44)
Rf= 0,64 (diklór-metán/metanol 9/1)
ILpélda l-/4-(5-metil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-6-piridazinil)-2-nitro-fenil/-piperidin-4-karbonsav — (XXXI) képletű vegyület
1,2 g (3,1 mmól) l-/2-nitro-4-(5-metil-3-oxo23,4-tetrahidro-6-piperazinil)-fenil/-piperidin-4-kar bonsav-etil-észter és 0,4 g (93 mmól) nátrium-hidroxid 40 ml metoxi-etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 23 órán át forraljuk, majd 150 ml jéghideg vízbe öntjük. A vizes fázistelválasztjux, majd összesen 150 ml diklór-metánnal mossuk, és ezután pH-éitékét 43*re beállítjuk. Ekkor a cím szerinti vegyület válik ki. Metanolból végzett átkristályosítás után 0,6 g (54%) mennyiségben 213,6—
214,5 ’C olvadáspontú narancsszínű port kapunk.
C17H20N4OS (36037)
Rf= 033 (kloroform/etanol/ecetsav 96/2/2)
18. példa
6-/3-klór-4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-fenil/ -43-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (XXXÍI) képletű vegyület
3,0 g (83 mmól) 6-/3-amíno-4-(4-etoxi-karbonilpiperazin-l-il)-fenil/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piri dazinon 7 ml tömény sósav és 3 ml víz elegyével készült oldatához -5 ’C-on 10 perc leforgása alatt hozzáadjuk 0,9 g (83 mmól) nátrium-nitrit 5 ml vízzel készült, jéghideg oldatát cseppenként Az igy kapott reakcióelegyet ezután hozzáadjuk 129 g (13 mmól) réz(I)-kk>rid 5 ml tömény sósavval készült 0 ’C hőmérsékletű oldatához. A gázfejlődés befejeződése után az oldatot lassan 50 ’C-ra felmelegítjük, majd lehűtjük, és pH-értékét kálium-karbonáttal 11-ie beállítjuk. A vizes fázist ezután 50-50 ml diklór-metán nal háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist szárítjuk, szüljük, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A lipofil fő frakció
-8HU 200337 Β vákuumban végzett bepárlásakor 1,2 g (38%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 154156 ’C olvadáspontú színtelen szilárd anyag formájában.
C18H23N4O3 (378,86) 5
Rf= 0,61 (diktór-metán^metanopl 95/5)
19. példa
6-/4-/3-(4-imidazolil)-propil-amino/-3-nitro-fenil/ -5-metil4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon — (ΧΧΧΕΠ) 10 képletű vegyület
2,67 g (10 mmól) 6-(4-któr-3-nitro-fenil)-5-metil45-dihidro-3(2H)-piridazinon és 25 g (20 mmól) 4(3-amino-propil)-lH-imidazol 50 ml dioxánnal készültoldatátvisszafolyatóhűtőalkalmazásával5őrán 15 át forraljuk, majd 300 ml jéghideg vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet még 1 órán át keverjük, majd a kivált szilárd anyagról az anyalúgot leszívatjuk. A csapadék acetonból végzett átkristályosításakor 2,05 g (58%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kap- 20 juk 162,7-1635 ’C olvadáspontú narancsszínű kristályok alakjában.
Ci7H2oNöO3 (35639)
Rf= 0,67 (diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid-oldat 95/13/2) 25
20. példa
6-/3-nitro-4-(l-piperazinil)-feni]/-4,5-dihidro-3(2H )-piridazinon — (XXXIV) képletű vegyület
10,0 g (39,4 mmól) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-45-di- 30 hidro-3(2H)-piridazinon 10,2 g (118,2 mmól) piperazinnal alkotott keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd 60 ’C-ra lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd csapadéktól az anyalúgot leszívatjuk, majd a csapadékot etanolból 35 átkristályosítjuk. így 8,8 g (74%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 194,7-196,1 ‘C olvadáspontú narancsvörös kristályok alakjában.
C14H17NSO3 (30332)
Rf= 0,31 (diklór-metán/metanol/trietil-amin 40 90/7/3)
21. példa
6-/4-(2-amino-etil-amino)-3-amino-fenil/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon—(XXXV) képletű 45 vegyület
3,0 g (103 mmól) 6-/4-(2-amino-etil)-amino-3nitro-feni]/-45-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon és 05 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 200 ml metanollal készült keverékét 50 szobahőmérsékleten és 2 bar hidrogéngáz-nyomáson addig hidrogénezzük, míg a hidrogén felvétele befejeződik Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, éluálószerként méta- 55 női és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A fő frakciót vákuumban bepároljuk majd a kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 137 g (51%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 176-177 ’C ol- 60 vadáspontú beige színű csapadék formájában.
Ci3Hj«NsO (261.32)
Rf» 034 (s«furnalAömény ammónium-hidroxidoldat 95/5)
22. példa
6-/3-amino-4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-l-iI)-fe nil/-45-dihidro-3(2H)-piridazinon—(XXXVI) képletű vegyület
9,0 g (24 mmól) 6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperazinl-il)-3-nitro-feni]/-45-dihidro-3(2H)-piridarinon és 1 g 10tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 150 ml jégecettel készült keverékét 6 bar nyomáson és 35 ’C-on hidrogénezzük. Miután a hidrogéngáz felvétele befejeződött, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal, majd fölöslegben vett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük Ezután a csapadékról az anyalúgot leszívatjuk, majd a csapadékot izopropanolból kristályosítjuk így 435 g (52%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 201 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
C17H23N5O3 (345,40)
Rf= 0,46 (diklór-metán/metanol 95/5)
23. példa
6-/3-amino-4-(l-piperazinil)-fenil/-5-metil-4,5-di hidro-3(2H)-piridazinon — (XXXVII) képletű vegyület
10,Og (315 mmól) 5-metil-6-/3-nitro-4-(l-piperazinil)-fenil/-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont a 22. példában ismertetett módon hidrogénezünk. Izopropanolból végzett kristályosítás után 3,6 g (40%) mennyiségben a 244,4-244,9 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk
Cl5H2iN5O (28737)
Rf= 0,24 (diklór-metán/metanol/trietil-amin 90/7/3)
24. példa
6-/4-/4-(3-amino-propil)-piperazin-1 -il/-3-nitro-fe nil/-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
a) 5-metil-6-/3-nitro4-/4-í3-ftálimidQ-DroPÍl)-PÍperazin-l-il/-fenil/-45-dihidro-3(2tfl-PÍridazinon— (XXXVIH) képletű vcgyüla)
3,16 g (10 mmól) 5 metil-6-/3-nitro-4-(l-pipeiazinil)-feniV-4,5-dihidro-3(2H)-piridaziiKMi, 2,68 g (10 mmól) N-(3-bróm-propil)-ftálimid, 138 g (10 mmól) kálium-karbonát és 50 írd dimetil-fonnamid keverékét 24 órán át 100 ’C-on keverjük, majd 200 ml jeges vízbe öntjük Az így kapott elegyet 1 órán át keverjük majd a kívánt sziláid anyagról az anyalúgot leszívatjuk Acsapadék 300 ml etanolból végzett átkristályosításakor 33 g (64%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet lapjuk 179,4-179,9 ’C olvadáspontú narancsvörös pm formájában.
C20H28N6O5 (50455)
Rf= 038 (diklór-metán/metanol 95/5)
b) 6-/4-í3-amino-propiB-piperazin-l-il/-3-nitrofenil/-5-metil-4.5-dihidro-3f2H>-piridazinon — (XXXDQ képletű vegyület
40,4 g (80 nmól), a fenti a) lépésben kapott vegyület és 30 ml 80%-os vizes hidrazin-hidrát-oldat 700 ml etanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk majd az etanolt vákuumban messzemenőkig ledesztilláljuk és a maradékhoz 200 ml vizet adunk A kapott vizes elegy pH-értékét híg sósavoldattal 2-re beállítjuk majd a kivált csapadékról az anyalúgot leszívatjuk A szűrlet pH9
-9HU 200337 Β értókét nátrium-hidroxiddal 14-re beállítjuk, majd az így kapott lúgos oldatot jeges fürdőben addig keverjük, míg a kristályosodás teljessé válik. Akapott kristályokat izopropanolból kétszer átkristályosítjuk. így 163 g (54%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületet kapjuk 110-1103 ’C olvadáspontú narancsszínű por formájában.
C18H26N6O3 (374,45)
Rí/ 037 (diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid-oldat 85/13/2)
25. nélda
6-/4-(2-acetamido-etil-amino)-3-nitro-fenil/-43dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon - (XL) képletű vegyület
1,00 g (3,43 mmól) 6-/4-(2-amino-etil)-amino-3nitro-fenilM,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon 10 m? jígecettel készült oldatához 0,40 ml (433 mmól) ecstsavanhidridet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, Ezután a kivált csapadékról az anyalúgot leszívatjuk, majd a csapadékot 5 ml diklór-metánnal mossuk. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk, a.kapott maradékot 5 ml diklór-metánnal keveijük és ezután kiszűrjük. A kétféle kristályfrakciót egyesítjük egymással, majd 99,7%-os etanolból átkristályosítjuk, így 0,86 g (75%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 222 ’C olvadáspontú narancsszínű kristályok alakjában.
C15H19N4O4 (333,,35)
Rf/ 0,60 (diklór-metán/metanol 9<V 10>
26. példa
6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-3-nitro-fenil/-4,5-dihidro-5-(hidroxi-metíl)-3(2H)-piridazinon - (XLI) képletű vegyület
a) 4-(4-klór-3-nitro-benzoil)-tetrahidrofurán-2-on ml 100%-os salétromsavhoz -15 ’C-on kis adagokban hozzáadunk 337 g (15 mmól) 4-(4-klór-benzoil)-tetrahidrofurán-2-ont, az adagolás során ügyelve arra, hogy a hőmérséklet -5 ’C fölé ne menjen. Az adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagról az anyalúgot leszívatjuk, majd az anyagot vízzel mossuk A szűrőlepényt 100 ml etanolból átkristályositjuk így 336 g (80%) mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk 118-120 ’C olvadáspontú, csaknem színtelen kristályok alakjában,
C11H8CINO5 (269,64)
Rf= 036 (etil-acetát/petrol-éter 60/40)
b) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-43-dihidro-5-(hidroximetil)-3(2H)-piridazÍnon
21,6 g (0,08 mól), a fenti a) lépés szerinti tetrahidrofuranon és 25 ml (0,4 mól) 80%-os vizes hidrazinhidrát-oldat 200 ml jégecettel készült keverékét 80 ’C-on 2 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk. A kristályosodás teljessé tétele céljából a reakcióelegyet ezután jeges fürdőben keverjük Leszívatás után 203 g (82%) mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk 236-238 ’C olvadáspontú, enyhén sárgás csapadék formájában.
C11H10CIN3O4 (283,67)
Rf= 0,41 (diklőr-metán/metanol 95/5)
c) 6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-1 -il)-3-nitro10 feil/-43-dihidro-5-(hidroxi-metil)-3(2H)-piridazinon
3,12 g (10 mmól), a fenti b) lépés szerinti piridazinont az 1. példában ismertetett módon 7,91 g (50 mmól) l-(etoxi-karbonil)-piperazinnal reagáltatunk A nyers tennék etanolból végzett átkristályosítása után 2,0 g (49%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyflletét kapjuk 1633-164 ’C olvadásponté narancsszínű por formájában.
C18H23N5O6 (405,41)
Rf= 030 (etil-acetát/metanol 95/5)
27. példa
6-/3-nitro-4-(l-piperazinil)-fenil/-43-dihídrt>-5(hidroxi-metil)-3(2H)-piridazfoon — (XLH) képletű vegyület
1936 g (0,07 mól) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-5-(hidroxi-metil)-3(2H)-piridazinont az 1. példában ismertetett módon 18,1 g (031 mól) piperazinnal reagáltatunk. Etanolból végzett átkristályositás után 16,17 g (69%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjük 182-184 ’C olvadáspontú narancsvörös por formájában.
C15H19N3G4 (33335)
Rf= 0,1 (etíl-acetát/metanol/NH3 80/12/2)
28. nélda
6-/3-ciano-4-(4retoxi-karbonil-piperazin-l-il)-fenil/-45-dihidro-5-inetil-3(2H)-piridazinon — (XLIΠ) képletű vegyület
a) 6-(4-klór-3-ciano-fenil)-43-dihidro-5-metil3(2H)-piridazinon
5,0 g (21 mmól) 6-(3-amino4-klór-fenil)4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon 160 ml víz és 16 ml tömény sósavoldat elegyével készült szuszpenzióját 0 ’C-on 13 g (21 mmól) nátrium-nitrit 10 ml vízzel készült oldatával diazotáljuk, majd ezt követően a diazóniumsó-oldatot kálium-karbonáttal semlegesítjük és 0 ’C-on kis adagokban hozzáadjuk 2,8 g (313 mmól) réz(I)-cianid és 6,3 g (96 mmól) kálium-cianid 100 ml vízzel készült oldatához intenzív keverés közben. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk majd 12 óra elteltével a kivált csapadékról az anyalúgot leszívatjuk A szűrletet kloroform és metanol 80:20 térfogatarányú elegyével extraháljuk, majd a szerves fázist bepároljuk és a maradékot a szűrőlepénnyel egyesítjük Metanolból végzett átkristályositás után 2,6 g (50%) mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk 208-2093 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
Ci2HioN3C10 (247,68)
Rf= 0,62 (diklór-metán/metanol 95/5)
b) 6-/3-ciano-4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-l-il}fenil/-43-óihidro-5-metil-3(2H)-jHrjdazinon g (6,1 mmól), a fenti a) lépés szerinti klór-ciano-fenií-piridazinont 5 ml l-(etoxi-kartxxiil)-piperazinnal 170 ’C-on 5 órán át hevítjük majd lehűtés után vízbe öntjük A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk mqjd az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva. A fő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk és a maradékot 99,7% tisztaságú etanolból kristályosítjuk így 03 g (35%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címa-10HU 200337 Β dó vegyületét kapjuk 146,0-146,6 *C olvadásponté színtelen kristályok alakjában.
C19H23N5O3 (369,43)
Rf= 030 (düdór-metáiVmetanol 95/5)
29. példa
6-/4-(4-amino-metil-piperidin-l-il)-3-nitro-fenil/4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (XLIV) képletű vegyület
a) 6-/4-(4-ftálimido-metil-piperidin-l-il)-3-nitrofenil/-45-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon
2,68 g (10 mmól) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon és 2,81 g (10 mmól)
4-(ftálimido-metil)-piperidin-hi(froklorid 30 ml dioxánnal készült szuszpenziójáhaz 23 ml (20 mmól) trietil-amint adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtó alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtése után a reakcióelegyből a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradt anyag acetonitrilból végzett átkristályosítása után
3,76 g (79%) mennyiségben 256-258 *C olvadásponté narancssárga csapadék fámájában a lépés címadó vegyületét kapjuk.
C25H25N5QS (47531)
Rf= 0,45 (diklőr-metáiVmetanol 95/5)
b) 6-/4-(4-ammo-inetil-piperidin-l-il)-3-nitro-fenil/-43-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon
3,0 g (63 mmól), a fenti a) lépés szerinti ftálimido-vegyületet 13 ml (333 mmól) 99%-os hidrazinhidráttal reagáltatjuk 50 ml etanolban úgy, hogy areakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtése után a reakcióelegyet szüljük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 20 ml vízzel felvesszük, majd a vizes oldat pH-értékét 2n sósavoldattal 1-re beállítjuk és újból szűrést végzünk. A kapott szűrlet pH-értékét tömény ammónium-hidraxidoldattal 10-re beállítjuk, az ekkor kivált narancssárga csapadékról az anyalúgot leszívatjuk, majd a csapadékot acetonitril és etanol 7:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. így 1,16 g (53%) mennyiségben a lépés és egyben a példa clmadó vegyületét kapjuk 131-132 ’C olvadásponté narancssárga csapadék formájában.
C17H23N503 (345,40)
Rf= 037 (etil-acetát/etanol/tömény ammónium hidroxid-oldat 15/10/2)
30. példa
6-/4-/4-(4-amino-butil)-piperazin- l-il)-3-nitro-fenil/-5-metil-43-dihidro-3(2H)-piridazinon (XLV) képletű vegyület
a) 5-metil-6-/3-nitro-4-/4-/4-(l-ftálimido)-butil/piperazin-l-il/-fenil/-43-dihidro-3{2H)-piridazinon
A 24. példa a) lépésében ismertetett módon 5,6 g (17,7 mmól) 5-metil-6-/3-nitro-4-(l-piperazinil)-fenil/-43-dihidro-3(2H)-piridazinwit 5,0 g N-(4-brómbutil)-ftálimiddd reagáltatunk. Ekkor 634 g (76%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 179-180 ’C olvadáspont' narancsszínű por alakjában.
C2ZH3cNéOs (51838)
Rf= 0,62 (eril-acetát/metanol/ammónium-hidroxid-oldat 80/18/2)
b) 6-/4-/4-(4-antino-butil)-piperazin-l-il)-3-nitrofenil/-5-metil-45-dihidn>-3(2H)-piridazinon
A24. példa b) lépésében ismertetett módon 6,64 g (12,8 mmól), a fenti a) lépés szerinti vegyületet 1,92 g (38,6 mmól) 99%-os hidrazin-hidríttal reagáltatunk. így 4,2 g (85%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét lopjuk 145-146 ’C olvadásponté narancsszínű kristályok alakjában.
CwHmN€O3 (388,47)
Rf= 0,28 (diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid-oldat 85/13/2)
31. nélda
6-/3-ciano-4-(l-pipraziniI)-fenil/-45-dihidio-5-me ül-3(2H)-piridazinon—(XLVI) képletű vegyület
Az 1. példában ismertetett módon 103 g (40,4 mmól) 6-(4-klór-3-ciano-fenil)-4,5-dihidro-5-metil3(2H)-piridazinont 10 g piperazinnal reagáltatunk. Bánóiból végzett átkristályosítás után 93 g (82%) mennyiségben a példa címadó vegyületét kapjuk 188-189 ’C olvadásponté színtelen por formájában.
C16H19N5O (29736)
Rf= 037 (diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid-oldat 85/13/2)
32. példa
6-%4-(4-amino-piperidin-l-il)-3-nitro-fenil/-5-me til-43-dihidro-3(2H)piridazinon — (XLVII) képletű vegyület g (13 mmól) 4-(4-klór-3-nitro-fenil)-5-metil43-dihidro-3(2H)-piridazinon, 3,0 g (13 mmól) 4-(l- v ftálimido)-piperidin és 4 ml piridin 100 ml dioxánnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml etanolt és 33 ml hidrazin-hidrátot adunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával további 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a vizes elegy pH-értékét 12-re beállítjuk nátrium-hidroxid-oldattal. Ezt követően kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vákuumban bepároljuk. A visszamaradt sötétbarna olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 80:18:2 térfogatarányú elegyét használva. A fő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk, míg a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 560 mg (13%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 151— 153 ’C olvadásponté narancsszínű kristályéi alakjában.
C16H21N3O3 (33138)
Rf= 0,12 (etil-acetát/metanol/ammónium-hidroxid-oldat 80/18/2) .
33. példa
6-/3-nitro-4-/4-/4-(ftálimido)-butiril/-piperazin-1il/-fenil/-5-metil-43-dihidro-3(2H)-piridazinon — (XLVÜI) képletű vegyület
10,9 g (313 mmól) 5-metil-6-/3-nitro-4-(l -piperazinii)-fenil/-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon 80 ml piridiiúnel készült szuszpenziójához gyorsan hozzácsepegtetünk 8,0 g (313 mmól) 4-(ftálimido)-vajsavkloridot, majd a reakcióelegyet 8 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevojük, és ezután a kivált szilárd
-11HU 200337 Β anyagról az anyalúgot leszívatjuk. A szűrőlepényt vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 14,4 g (86%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 125-126 ’C olvadáspontú sárga por formájában.
CZ7H28N7O6 (532,56)
Rf=0,63 (etil-acetát/metanol/ammnium-hidroxidoldat 80/18/2)
34. példa
6-/3 -amino-4-/4-(2-pirimidil)-piperazin-1 -il/-fenil/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-pirimidazinon — (XÍJX) képletű vegyület g (65 mmól) 6-/3-nitro-4-/4-(2-pirimidil)-piperazin-1 -il/-fenil/-45-dihiro-5-metil-3(2H)-piridazi non és 05 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 130 ml metanollal készült keveréket 50 *C-on és 5 bar hidrogéngáz-nyomáson 3 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátorról az anyalúgot leszívatjuk. A szűrletet vákuumban messzemenőkig bepároljuk, majd a visszamaradt anyagot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó frakciók bepárlása után a kapott maradékot acetonból kristályosítjuk .így 0,70 g (30%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 220-221 ’C olvadáspontű, halvány beige színű kristályok alakjában.
C19H23N7O (365,44)
Rf= 0,15 (diklór-metán/metanol 95/5)
35. példa
6-/3-fluor-4-(piperazin-l-il)-fenil/-4,5-dihidro-5metil-3(2H)-piridazinon — (L) képletű vegyült
5,0 g (22,3 mmól) 6-3,4-difluor-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3)(2H)-piridazinon és 195 g (222 mmól) piperazin elegyét 160 ’C-on 15 órán át keverjük, majd lehűtjük, és 200 ml diklór-metánnal felvesszük. Az így kapott oldatot 30-30 ml vízzel háromszor mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. A kivált csapadékról az anyalúgot leszívatjuk, majd a csapadékot etíl-acetátból átkristályosítjuk. így 35 g (54%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 172—174 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
C15H19FN4O (29054)
Rf= 053 (metanol/tömény ammónium-hidroxidoldat95/5)
36. példa
6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-3-fluor-feníl/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (LI) képletű vegyület
1,0 g (3,4 mmól) 6-/3-fluor-4-(piperazin-l-il)-feniJ/4,5 dihiro-5-metil-3(2H)-piridazinon 10 ml aceton és 10 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 1,2 g (8,6 mmól) kálium-karbonátot, majd az így kapott szuszpenziót 0 ’C-ra lehűtjük és hozzáadunk 0,42 ml (4,4 mól) klór-hangyasav-etil-észtert Az ekkor kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd a kicsapódott szilárd anyagról az anyalúgot leszívatjuk, a csapadékot pedig aceton és víz elegyéből 10 ml-rel mossuk, és ezután 40 ml acetonitrilből átkristályositjuk. így 0,75 g (60%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 193-194 ’C olvadáspontú színtelen csapadék formájában.
C18H23FN4O3 (362,41)
Rf= 0,40 (diklór-metán/metanol 95/5)
37. nélda
6-/4-/(3-amino-propil)-amino/-3-nitro-fönil/-45- . dihidro-5-(hidroxi-metil)-3(2H)-piridazinon—(LII) képletű vegyület
14,0 g (50 mmól) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-5-(hidroxi-metil)-3(2H)-piridazinon és 50 m? 15-diamino-propán 40 ml dioxánnal készült elegyét 60 ’C-on tartjuk 8 órán át, majd 200 ml jéghideg vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet hűtés közben kristályosodni hagyjuk. Leszívatás és a szűrőlepény vízzel és etanollal végzett mosása után 180-181 ’C olvadáspontú narancssárga csapadékot kapunk. Atermék kihozatala 14,05 g (87%).
C14H19N5O4 (32154)
Rf= 0,17 (diklór-metán/metanol/NH3 85/13/2)
38. példa
6-/3-ciano-4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-1 -il)- fenil/-45*dihidro-3(2H)-piridazinon — (Lili) képletű vegyület
A cím szerinti vegyület a 36. példában ismertetett módon állítható eló 1,0 g (3,5 mmól) 6-/3-ciano-4(piperazin-l-il)-fenil/-45-dihidro-3(2H)-piridaznon ból és 0,43 ml (4,5 ml) Idór-hangyasav-etÜ-észterbói.
A nyers tennék etíl-acetátból végzett átkristályosítása után 0,66 g (53%) mennyiségben 187,3-188,9 ’C olvadáspontú sárgás kristályokat kapunk.
C18H21N5O3 (355,40)
Rf= 0,40 (diklór-metán/metanol 95/5)
39. Példa
6-/4-(3-amino-propil-amino)-3-ciano-fenil/-4,5dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (LIV) képletű vegyület
8,7 g (35 mmól) 6-(4-klór-3-ciano-feniI)-4,5-díhidro-5-metíl-3(2H)-piridazinon és 30 ml 15-diamino-propán keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 ótín át forraljuk, majd lehűtése után200 ml jéghideg vízbe öntjük. A kapott vizes oldatot 100-100 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket 200 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény ammónium-hidroxi-doldat 85:13:2 térfogatarányú elegyét használva. A fő frakció bepárlása után 25 g (22%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 1745-1755 ’C olvadáspontú halványsárga szilárd anyag formájában.
C15Ht9NsO (28555)
Rf= 053 (diklór-metán/metanol/tömény ammónium-hidroxid-oldat 85/13/2)
40. példa
6-/4-/4-/4-(amino-metil)-tiazol-2-il/-piperazin-liV-3-mtn>-fenil/-45-dihidro-5-metil-3(2H)-píridazinon — (LV) képletű vegyület
8,1 g (14,4 mmól) 6-/4-/4-/4-(ftálimié>metil)-tía zol-2-il/-piperazin-l-il/-3-nitro-fenil/-4,u<l;hi’ro-5metil-3(2H)-piridazinon és 2 ml (40 mmól) hidrazinhidrát 150 ml etanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 50 ml vízzel
-12HU 200337 Β felvesszük, majd a vizes oldat pH-értékét tömény sósavoldattal 1-re beállítjuk. Az ekkor lávái, csapadékról az anyalúgot leszivatjuk, majd a szűrlet pH-értélcét nátrium-hidroxid-oldattal 12-re beállítjuk. 15 perces keverést kővetően a kivált szilárd anyagtól az 5 anyalúgot leszivatjuk, majd a csapadékot etanolból átkristályosítjuk. fgy 536 g (90%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 1873-188,0 ’C olvadáspontú narancsszínű por formájában.
C19H23N7O3S (42930) IC
Rf= 0,62 (diklór-metán/metanolAöinény ammónium-hidroxid-oldat 85/13/2)
41. nélda
6-/3-amino-4-/4-(etoxi-karbonil)-piperazin-l-iV- 15 fenil/-43-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon-hidrok lórid
A megfelelő szabad bázis /0,4 g (1,1 mmól)/ 6 ml izopropanollal készült oldatához 50 ’C-on hozzáadunk 0,20 ml (13 millimól), izopropanollal készült 20 33%-os hidrogái-klorid-oldatot A reakcióelegy szobahőmérsékletre hűtésekor színtelen csapadék képződik, amelyből az anyalúgot leszivatjuk, 1 ml izo-. propanollal mossuk és szárítjuk. így 03 g mennyiségben 139-141 ’C olvadáspontú színtelen kristályok 25 alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
C18H26CIN5O3 (395,89).
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletú 6-fenil-dihidro3(2H)-piridazinon-származékok—a képletbenR1 jelentése halogénatom vagy nitro-, aminovagy cianocsoport,Rz jelenlése hidrogénatom vagy metil- vagy Hd 35 roxi-metil-csoport, ésA jelentése (VII), (VIII), (IX) vqgy (X) képletű csoport és ezekben a csoportokban Rrjelentése hirogénatom, egy amino-, ftáhmido- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomottaitalmazóalkilcsoport, 40 adott esetben egy mono-amino-(l-4 szénatomos)alkilcsoporttal helyettesített pirimidinil- vagy tiazolilcsoport, adott esetben egy ftálimidocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzoil- 45 csoport, cianocsoport, karboxilcsoport, aminocsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, m értéke 1,2 vagy 3 és n értéke 2,3 vagy 4, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, ózza/jeí/emenv, hogy 50a) valamely ,(11) ábalános képleül vegyületet — a képletben A, R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, mig x jelentése hidroxilcsoport—hidrazinnaí vagy ennek valamelyik kémiai ekvivalensével reagáltatunk, vagy 55b) R* helyál ciano- vagy nitrocsoportot vagy halogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek —a képletben A,és R2jelentéseatárgyi körben megadott—előáll! tására valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben R7 jelentése a tárgyi kör- 60 ben, R1 jelentése az itt megadott, mig Y jelentése halogénatom —valamely (IV) áh 'lános képletű vegyülettel —a keletben A jeltRése a tárgyi körben megadott —- reagáltaU’ u, és kívánt esetben (i) R* helyén aminocsoportot hordozó (1) általános 65 képletű vegyületek — a képletben Aés R2 jelentése a tárgyi kikben megadott — előállítására, valamely kapott (la) általános képletű vegyületet — a képletben R2 és. A jelentése a tárgyi körben megadott, redukálunk, (ii) R1 helyén cianocsoportot vagy halogénaiomot tartalmazó (ΙΪ általános képletű vegyületek—a képletben A és R2 jelentése a tárgyi körben megadott— előállítására valamely kapott (lb) általános képletű vegyületet — a képletben A és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — diazotálunk, célszerűen egy alkálifém-nitrittel, majd egy így kapott diazóniumsót halogenid-, ciano- vagy tetrafluor-bcrátiont tartalmazó sóval (V) általános képletű diazóniumsóvá — a képletben Aés R2 jelentése a tárgyi körben megadott, míg Z jelentése halogénatom, cianocsoport vagy tetrafluor-borátcsoport — alakítjuk, és az utóbbit — adott esetben rézpor vagy réz(I)-halogenid vagy réz(I)-cianid jelenlétében—a célvegyületté alakítjuk 31-150 ’C-on végzett hóbontással, (iii) A helyén (XI) vagy (ΧΠ) általános képletű csoportot — ezekből a képletekben m és n értéke a tárgyi körben megadott, míg R3’ jelentése cianocsoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzoilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazóalkoxi-karbonilcsoport — hordozó (ΙΪ általános képletű vegyületek—a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi kikben megadott—előállítására valamely kapott (Ic) vagy fld) általános képletű vegyületet—a képletekben R1, R , m és n jelentése a tárgyi körben megadott — valamely (VI) általános képiéül acilezőszerrel — a képletben R3’ jelentése az itt megadott, míg L jelentése halogénatom, -OR3, általános képleül csoport, hidroxilcsoport vagy az 5-tagű gyűrűben legalább 2 nitrogénatomot tartalmazó azolnak vagy benzolnak megfelelő, nitrogénatomon át kapcsolódó maradék -reagáltatunk, (iv) A helyén (ΧΠΙ) vagy (XTV) általános képletű csoportot — ezekben a képletekben m és n értéke a tárgyi körben megadott, míg R3„ jelenése hidrogénatom — hordozó (I) általános képletű vegyületek — a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi korben megadott — előállítására valamely kapott, A helyén (XI) vagy (ΧΠ) általános képletú csoportot — ezekben a képletekben R3’ jelentése a fenti iii) átalakításnál megadott—hordozó fl) általános képletű vegyületet —a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — savas vagy bázikus hidrolízisnek és adott esetben dekarboxilezésnek vetünk alá, (v) R3 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I)általános képletű vegyületek—a képletben R1, R2 és A jelentése a tárgyi körben megadott—előállítására egy kapott, R3 helyén 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, (vi) R3 helyén amino-, ftálimido- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot tartalmazó fl) általános képletű vegyületek- a képletben R1, R2 és A jelentése a tárgyi körben megadott—előállítására egy kapott, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő alkilezószerrel alkilezünk, (vii) R3 helyén amino- vagy amino-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot hordozó (I) általános-13HU 200337 Β képleted vegyületek—a képletben R1, R2 és A jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására egy megfelelő ftálimido-származékot hidrazinnal kezelünk, (viii) egy kapott (I) általános képletd vegyületből gyógyászatilag elfogadható sőt képzünk. (Elsőbbsége: 1989.01.04.)
- 2. az 1. igénypont szerinti eljárás R3 helyén amiképletű vegyületek—a képletben R1, Rx és A jelen- 10 téré az 1. igénypontban megadott—és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk (Elsőbbsége: 1988.02.12.) 15
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás A helyén (VE) általános képletd csoportot — ebben a képletben R3 és m jelentése az 1. igénypontban megadott — hordozó (^ általános képletű vegyületek — a képletbenR.1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott—és 20 gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.(Elsőbbsége: 1989.01.04.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén nitro- 25 , amino- vagy cianocsoportot vagy halogénatomot,R2 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot és A helyén (VHQ általános képletű csoportot—ebben a képletben R3 és n jelentése az 1. igénypontban megadott — hordozó (I) általános képletű vegyületek és 30 gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.(Elsőbbsége: 1989.01.04.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén nitro- 35 , ranino- vagy cianocsoportot vagy hidrogénatomot,R2 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot és A helyén (IX) általános képletű csoportot — ebben a képletben R3 jelentése egy amino- ftálimido- vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomot tartalma- 40 zó alkilcsoport, adott esetben egy monoamino-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoporttal helyettesített pirimidinil- vagy tiazolilcsoport, adott esetben egy ftálimidocsoportial helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített benzoilcso- 45 port, karboxilcsoport, aminocsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport — hordozó (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket hasz- 50 nálunk (Elsőbbsége: 1989.0.04.)
- 6. A 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén nitro-. amino- vagy cianocsoportot vagy halogénatomot, R2 helyén hidrogénatomot vagy metil-vagy hidroxi-me- 55 tUcsopartot és A helyén (X) képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.(Elsőbbsége: 1988.02.12.)
- 7. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás 6-/3nitro-4-(l-piperazinil)-fenil/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon és gyógyászatilag elfogadható S2 vaddfciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1Í988.02.12.)
- 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 6-/4-(4etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-3-nitro-fenil/-45-dihid ro-5-metil-3(2H)-piridazinon és gyógyászatilag elfőve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk (Elsőbbsége: 1988.02.12.)
- 9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 6-/3amino-4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-fenil/--45 dihidro-5-etil-3(2H)-piridazinon és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk (Elsőbbsége: 1988.02.12.)
- 10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 6-/4(4-acetil-piperazin-l-il)-3-nitro-fenil/-4,5-dihidro-5~ metil-3(2H)-piridazinon és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk (Elsőbbsége: 1988.02.12.)
- 11. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 6-/4(4-etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-3-nitn>-fenil/-45-di hidro-3(2H)-piridazinon és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.(Elsőbbsége: 1988.02.12.)
- 12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 6-fenil-dihidn>-3(2H)-piridazinon-származékot—a képletben R1, R2 és A jelentése az 1. igénypontban megadott— vagy gyógyászatilag elfogadható savaddfeiós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk (Elsőbbsége: 1989.01.04.)
- 13. a 12. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 1 igénypont szerinti eljárással előállított valamely (I) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott—vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3804490A DE3804490A1 (de) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | Substituierte 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT49349A HUT49349A (en) | 1989-09-28 |
HU200337B true HU200337B (en) | 1990-05-28 |
Family
ID=6347332
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU8924A HU200337B (en) | 1988-02-12 | 1989-01-04 | Process for producing substituted 6-phenyldihydro-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4954501A (hu) |
EP (1) | EP0327800B1 (hu) |
JP (1) | JPH01246268A (hu) |
KR (1) | KR890012974A (hu) |
AT (1) | ATE76640T1 (hu) |
AU (1) | AU609922B2 (hu) |
CA (1) | CA1316535C (hu) |
DE (2) | DE3804490A1 (hu) |
DK (1) | DK705888A (hu) |
ES (1) | ES2042807T3 (hu) |
GR (1) | GR3004789T3 (hu) |
HU (1) | HU200337B (hu) |
IE (1) | IE62116B1 (hu) |
IL (1) | IL88784A (hu) |
NZ (1) | NZ227543A (hu) |
PT (1) | PT89468B (hu) |
ZA (1) | ZA889559B (hu) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2717687B2 (ja) * | 1988-02-13 | 1998-02-18 | 日本曹達株式会社 | ピリダジノン誘導体及びその製造方法 |
GB8824458D0 (en) * | 1988-10-19 | 1988-11-23 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
IL94394A (en) * | 1989-05-17 | 1994-10-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | History of pyridazinone, process for their preparation and preparations for controlling and / or preventing insects, mites, nematodes and mollusks |
US5142021A (en) * | 1990-10-19 | 1992-08-25 | The Dow Chemical Company | Use of reducing agents in polybenzazole synthesis |
EP1406621A2 (en) * | 2001-06-26 | 2004-04-14 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Compositions and methods for inhibiting platelet activation and thrombosis |
US20060148893A1 (en) * | 2003-06-10 | 2006-07-06 | Blanc Jean-Baptiste E | Chemical compounds |
DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
US8980894B2 (en) * | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
EP1579862A1 (en) * | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
PL1951227T3 (pl) * | 2005-11-14 | 2017-09-29 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Zastosowania pimobendanu do leczenia bezobjawowej(utajonej) niewydolności serca |
CA2858816A1 (en) * | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Cephalon, Inc. | Pyridizinone derivatives and uses thereof to treat diseases, disorders and/or conditions that may be mediated or modulated by inhibition of h3 receptors |
EP1920785A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
MX2011005444A (es) | 2008-11-25 | 2011-06-09 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo iii (pde iii) o agentes sensibilizantes a iones de ca(2+) para el tratamiento de la cardiomiopatia hipertrofica. |
EP2825159B1 (en) | 2012-03-15 | 2022-06-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
JP6511430B2 (ja) * | 2013-03-11 | 2019-05-15 | ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド | がんの治療のための化合物および組成物 |
WO2015007760A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition |
EP3106150B1 (en) | 2013-12-04 | 2021-07-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Improved pharmaceutical compositions of pimobendan |
US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
WO2021217040A1 (en) * | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Immvention Therapeutix | Carbamate and urea derivatives |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL37788A0 (en) * | 1970-10-09 | 1971-12-29 | American Cyanamid Co | New pyridazinone compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4088762A (en) * | 1971-02-22 | 1978-05-09 | Bdh Pharmaceuticals Limited | 6-(P-PIPERAZINO)-PHENYL-4,5-DIHYDRO-3(2H)pyridazinones |
GB1383906A (en) * | 1971-02-22 | 1974-02-12 | Bdh Pharmaceuticals Ltd | Pyridazinones |
DE2837161A1 (de) * | 1978-08-25 | 1980-03-06 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzimidazole und deren verwendung |
HU190412B (en) * | 1981-09-17 | 1986-09-29 | Warner-Lambert Co,Us | Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones |
JPS58113180A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-05 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピリダジノン誘導体 |
DE3302021A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung |
US4666902A (en) * | 1983-06-20 | 1987-05-19 | Cassella Aktiengesellschaft | Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use |
US4584299A (en) * | 1984-05-21 | 1986-04-22 | Warner-Lambert Company | Method of treating heart failure and medicaments therefor |
DE3425632A1 (de) * | 1984-07-12 | 1986-01-16 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | (pyrrol-1-yl)-phenyl-dihydropyridazinone, ihre herstellung und verwendung |
JPS6153270A (ja) * | 1984-08-17 | 1986-03-17 | チバ・ガイギー・アクチエンゲゼルシヤフト | 置換ピリダジノン、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 |
JPS61158969A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-18 | ワーナー‐ランバート・コンパニー | 4,5‐ジヒドロ‐4,4‐ジアルキル‐6‐(置換)フエニル‐3(2h)‐ピリダジノン類 |
JPS62298820A (ja) * | 1986-06-18 | 1987-12-25 | Omron Tateisi Electronics Co | 座標入力装置 |
JPS648666A (en) * | 1987-06-30 | 1989-01-12 | Sharp Kk | Contact type image sensor |
DE3728491A1 (de) * | 1987-08-26 | 1989-03-09 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Dihydropyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
JPH046570A (ja) * | 1990-04-25 | 1992-01-10 | Toshiba Corp | 画像形成装置 |
-
1988
- 1988-02-12 DE DE3804490A patent/DE3804490A1/de not_active Withdrawn
- 1988-09-21 US US07/247,868 patent/US4954501A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-19 DK DK705888A patent/DK705888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 IE IE382388A patent/IE62116B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 CA CA000586764A patent/CA1316535C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-22 ZA ZA889559A patent/ZA889559B/xx unknown
- 1988-12-23 AU AU27580/88A patent/AU609922B2/en not_active Ceased
- 1988-12-23 IL IL88784A patent/IL88784A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-04 HU HU8924A patent/HU200337B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-05 DE DE8989100153T patent/DE58901510D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-05 ES ES89100153T patent/ES2042807T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-05 AT AT89100153T patent/ATE76640T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-05 NZ NZ227543A patent/NZ227543A/en unknown
- 1989-01-05 EP EP89100153A patent/EP0327800B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-17 PT PT89468A patent/PT89468B/pt active IP Right Grant
- 1989-01-26 KR KR1019890000834A patent/KR890012974A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-02-08 JP JP1029555A patent/JPH01246268A/ja active Pending
-
1992
- 1992-06-04 GR GR920400832T patent/GR3004789T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE58901510D1 (de) | 1992-07-02 |
DK705888A (da) | 1989-08-13 |
IL88784A (en) | 1993-05-13 |
EP0327800A3 (en) | 1990-04-11 |
ATE76640T1 (de) | 1992-06-15 |
EP0327800B1 (de) | 1992-05-27 |
PT89468A (pt) | 1990-03-08 |
KR890012974A (ko) | 1989-09-20 |
NZ227543A (en) | 1990-04-26 |
IL88784A0 (en) | 1989-07-31 |
IE62116B1 (en) | 1994-12-14 |
DK705888D0 (da) | 1988-12-19 |
AU2758088A (en) | 1989-08-17 |
PT89468B (pt) | 1993-12-31 |
ES2042807T3 (es) | 1993-12-16 |
CA1316535C (en) | 1993-04-20 |
ZA889559B (en) | 1989-09-27 |
JPH01246268A (ja) | 1989-10-02 |
AU609922B2 (en) | 1991-05-09 |
GR3004789T3 (hu) | 1993-04-28 |
EP0327800A2 (de) | 1989-08-16 |
IE883823L (en) | 1989-08-12 |
US4954501A (en) | 1990-09-04 |
HUT49349A (en) | 1989-09-28 |
DE3804490A1 (de) | 1989-08-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU200337B (en) | Process for producing substituted 6-phenyldihydro-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
US4818756A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them | |
JP2862374B2 (ja) | Crfアンタゴニスト活性を有するピラゾール及びピラゾロピリミジン | |
EP0464604B1 (en) | 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines | |
HUT74170A (en) | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines | |
EP0260817A1 (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
CZ218198A3 (cs) | Nové cykloalkylem substituované imidazoly, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob inhibice | |
NO316753B1 (no) | Substituerte aza- og diazacykloheptan og -cyklooktan-forbindelser og deres anvendelser, samt farmasoytiske blandinger inneholdende slike forbindelser | |
US4820710A (en) | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
HUT73783A (en) | Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
EP0040401A1 (en) | Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones | |
US4678802A (en) | 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents | |
HU197749B (en) | Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
US6235752B1 (en) | Isoquinolinamine and phthalazinamine derivatives which interact with CRF receptors | |
CA2050962A1 (en) | Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4 diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents | |
JP4395073B2 (ja) | キナゾリン−4−オン誘導体 | |
JP3161755B2 (ja) | 3−〔1−チアゾリジニルブチル−4−ピペラジニル〕−1h−インダゾール | |
CA1156656A (en) | Process for the preparation of pyrimidyl-chinazolines | |
US4968683A (en) | 6-oxo-pyridazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
HUT50477A (en) | Process for producing tricyclic condensed pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
HU193067B (en) | Process for the production of new pyridazinon-derivatives and of their salts | |
HU198038B (en) | Process for production of derivatives of benzimidasole and medical preparatives containing these substances | |
US5187276A (en) | 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives | |
EP0254527A2 (en) | Tetracyclic indole derivatives | |
JPH0525140A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |