JPH10130244A - Production of acyclonucleoside - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing an acyclouncleoside useful as an antiviral agent, anticancer agent and antibacterial agent or their synthetic intermediate. SOLUTION: This method for producing an acyclonucleoside is to silylate a base expressed by the formula: W-H (W is a 1-pyrimidinyl or 9-purinyl group, which may have a substituting group), and then react with an acetoxymethyl alkyl ether or a dialkoxymethane in the presence of iodotrimethylsilane or bromotrimethylsilane, or chloritrimethylsilane and an iodometal compound or a bromometal compound. Further, instead of performing the silylation, the base may be reacted in the presence of a silylating agent.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、アシクロヌクレオ
シドの新規な製造方法に関するものであり、詳細には、
抗ウィルス剤、抗癌剤、抗菌剤またはそれらの合成中間
体として有用なアシクロヌクレオシドの製造方法に関す
る。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel method for producing acyclonucleoside, and in particular,
The present invention relates to a method for producing an acyclonucleoside useful as an antiviral agent, an anticancer agent, an antibacterial agent or a synthetic intermediate thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術】アシクロヌクレオシドの製造法について
は、従来より数多くの方法が検討されてきた。例えば下
記（３）式で示されるピリミジン塩基を、適当なシリル
化剤でシリル化してビス（トリメチルシリル）誘導体
（４）とし、これにハロゲノメチルアルキルエーテル
（５）を反応させ、アシクロヌクレオシド（６）を得る
方法が知られている。2. Description of the Related Art Numerous methods have been studied for producing acyclonucleosides. For example, a pyrimidine base represented by the following formula (3) is silylated with a suitable silylating agent to give a bis (trimethylsilyl) derivative (4), which is reacted with a halogenomethylalkyl ether (5) to give an acyclonucleoside (6). ) Are known.

【０００３】[0003]

【化５】 Embedded image

【０００４】（上記（３）〜（６）式中、Ｘは酸素原子
または硫黄原子を表し、Ｒ′は水素原子又は、アルキル
基、ハロゲン原子等の置換基を、Ｒはアルキル基、Ｙは
ハロゲン原子を表す。）(In the above formulas (3) to (6), X represents an oxygen atom or a sulfur atom, R ′ represents a hydrogen atom or a substituent such as an alkyl group or a halogen atom, R represents an alkyl group, and Y represents Represents a halogen atom.)

【０００５】しかし、（５）で表わされるハロゲノメチ
ルアルキルエーテルは発癌性の可能性が指摘されてお
り、上記の反応を工業的に実施する際に問題となる点で
ある。この点を回避すべく、ジアルコキシメタンをトリ
メチルシリルトリフレートの存在下（４）と反応させ
（６）を得る方法が発表されたが（Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，９３４−９３６（１９９５））、トリメチルシリル
トリフレートは高価である為、工業的スケールの合成に
は難があるものと考えられる。However, it has been pointed out that the halogenomethylalkyl ether represented by the formula (5) has a carcinogenic potential, which is a problem when the above reaction is carried out industrially. In order to avoid this point, a method has been disclosed in which dialkoxymethane is reacted with (4) in the presence of trimethylsilyl triflate to obtain (6) (Synthesi).
s, 934-936 (1995)), since trimethylsilyl triflate is expensive, it is considered to be difficult to synthesize it on an industrial scale.

【０００６】[0006]

【発明が解決しようとする課題】以上のように、今まで
に報告されているアシクロヌクレオシドの製造方法は、
工業的実施に適したものとは言いがたい。従って本発明
は、安全、安価で工業的に実施可能なアシクロヌクレオ
シドの製造方法を提供せんとするものである。As described above, the processes for producing acyclonucleosides which have been reported so far are as follows.
It is hard to say that it is suitable for industrial implementation. Accordingly, an object of the present invention is to provide a safe, inexpensive and industrially feasible method for producing an acyclonucleoside.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明者は、ピリミジン
塩基又はプリン塩基のシリル化物とアセトキシメチルア
ルキルエーテル又はジアルコキシメタンとの反応が、ヨ
ードトリメチルシラン又はブロモトリメチルシランの存
在下においては容易に進行して、これらの塩基に対応す
るアシクロヌクレオシドを与えることを見出した。ま
た、この反応は、ヨードトリメチルシラン又はブロモト
リメチルシランの代りに、クロロトリメチルシランとヨ
ウ化金属化合物もしくは臭化金属化合物を用いても、同
様に進行することを見出した。The present inventors have found that the reaction of a silylated product of a pyrimidine base or a purine base with acetoxymethyl alkyl ether or dialkoxymethane can be easily carried out in the presence of iodotrimethylsilane or bromotrimethylsilane. It has been found that progress has been made to give acyclonucleosides corresponding to these bases. It has also been found that this reaction proceeds similarly when chlorotrimethylsilane and a metal iodide compound or a metal bromide compound are used instead of iodotrimethylsilane or bromotrimethylsilane.

【０００８】さらに、ピリミジン塩基又はプリン塩基を
予じめシリル化しておく代りに、反応系に、シリル化
剤とヨードトリメチルシランもしくはブロモトリメチル
シラン、又はシリル化剤とクロロトリメチルシランと
ヨウ化金属化合物もしくは臭化金属化合物とを存在させ
ておくと、ピリミジン塩基又はプリン塩基とアセトキシ
メチルアルキルエーテル又はジアルコキシメタンとが反
応して、これらの塩基に対応するアシクロヌクレオシド
を生成することを見出した。Further, instead of preliminarily silylizing a pyrimidine base or a purine base, a silylating agent and iodotrimethylsilane or bromotrimethylsilane, or a silylating agent, chlorotrimethylsilane and a metal iodide compound are added to the reaction system. Alternatively, it has been found that in the presence of a metal bromide compound, a pyrimidine base or a purine base reacts with acetoxymethyl alkyl ether or dialkoxymethane to generate an acyclonucleoside corresponding to these bases.

【０００９】本発明は、このような知見に基づいて達成
されたものであり、その特徴とするところは、ピリミジ
ン塩基若しくはプリン塩基又はそれらのシリル化物とア
セトキシメチルアルキルエーテル又はジアルコキシメタ
ンとを反応させて、ピリミジン塩基の１位又はプリン塩
基の９位にアルコキシメチル基を導入するに際し、反応
をヨードトリメチルシランもしくはブロモトリメチルシ
ランの存在下、又はクロロトリメチルシランとヨウ化金
属化合物もしくは臭化金属化合物との存在下に行ない、
安価なアシクロヌクレオシドの合成法を提供する点にあ
る。The present invention has been accomplished based on such findings, and is characterized by reacting a pyrimidine base or a purine base or a silylated product thereof with acetoxymethyl alkyl ether or dialkoxymethane. When introducing an alkoxymethyl group at the 1-position of the pyrimidine base or the 9-position of the purine base, the reaction is carried out in the presence of iodotrimethylsilane or bromotrimethylsilane, or chlorotrimethylsilane and a metal iodide compound or a metal bromide compound. In the presence of
It is to provide an inexpensive method for synthesizing acyclonucleoside.

【００１０】[0010]

【発明の実施の形態】本発明について更に詳細に説明す
るに、本発明ではピリミジン塩基又はプリン塩基とし
て、式（１）で表わされる化合物を用いる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In more detail, the present invention uses a compound represented by the formula (1) as a pyrimidine base or a purine base.

【００１１】[0011]

【化６】Ｗ−Ｈ …（１）## STR6 ## WH (1)

【００１２】（式中、Ｗは置換基を有していてもよい、
１−ピリミジニル基又は９−プリニル基を示す） 好ましくは、式（７）で表わされるピリミジン塩基、又
は式（８）で表わされるプリン塩基が用いられる。(Wherein W may have a substituent,
(Indicating a 1-pyrimidinyl group or a 9-purinyl group) Preferably, a pyrimidine base represented by the formula (7) or a purine base represented by the formula (8) is used.

【００１３】[0013]

【化７】 Embedded image

【００１４】（上記の式（７）及び式（８）中、Ｒ¹ お
よびＲ² は、それぞれ独立して、水素原子；メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基等のＣ₁ 〜Ｃ₅のアルキル基；ビニル基、
アリル基、１−プロペニル基、２−ブテニル基、１，３
−ブタジエニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル
基等のＣ₂ 〜Ｃ₆ のアルケニル基；フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ベンジル
基；またはフェニルチオ基を表し、Ｒ³ およびＲ⁴ は、
それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基またはア
ミノ基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｙはヒドロキシル基またはアミノ基を表わす。）(In the above formulas (7) and (8), R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom; a methyl group;
Ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, s-butyl group, n
A C ₁ -C ₅ alkyl group such as a pentyl group; a vinyl group,
Allyl group, 1-propenyl group, 2-butenyl group, 1,3
R _{2 represents} a C ₂ -C ₆ alkenyl group such as a butadienyl group, a 2-pentenyl group or a 2-hexenyl group; a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; a benzyl group; ³ and R ⁴ are
Each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an amino group, X represents an oxygen atom or a sulfur atom,
Y represents a hydroxyl group or an amino group. )

【００１５】さらに、本発明においては、Ｗが５−エチ
ルウラシル、５−ｎ−プロピルウラシル、５−ｉ−プロ
ピルウラシル、５−ブチルウラシル等の５−アルキルウ
ラシル及びこれらの６位ベンジル又は６位アリールチオ
誘導体が好ましいものとして挙げられ、特に、好ましい
化合物としては、５−ｉ−プロピルウラシルの６位ベン
ジル誘導体が挙げられる。なお、本発明の方法で製造さ
れる好ましい化合物としては、上記式（２）において、
Ｗが５−ｉ−プロピルウラシル又はその６位ベンジル誘
導体で、Ｒがエチル基である、１−（エトキシメチル）
−５−イソプロピルウラシル又は６−ベンジル−１−
（エトキシメチル）−５−イソプロピルウラシルが挙げ
られる。なお、上記（７）式または（８）式の化合物に
おいて、ＹまたはＲ³ がヒドロキシル基を表わす場合、
以下の（９）式、（１０）式に示す様なケト−エノール
互変異性により２種の異性体が存在するが、本発明にお
いてはかかる互変体をも包含するものである。Further, in the present invention, W is a 5-alkyluracil such as 5-ethyluracil, 5-n-propyluracil, 5-i-propyluracil, 5-butyluracil and the like; Arylthio derivatives are preferred, and particularly preferred compounds are 6-benzyl derivatives of 5-i-propyluracil. In addition, as a preferable compound produced by the method of the present invention, in the above formula (2),
1- (ethoxymethyl) wherein W is 5-i-propyluracil or a benzyl derivative at the 6-position and R is an ethyl group
-5-isopropyluracil or 6-benzyl-1-
(Ethoxymethyl) -5-isopropyluracil. In the compound of the above formula (7) or (8), when Y or R ³ represents a hydroxyl group,
There are two isomers due to keto-enol tautomerism as shown in the following formulas (9) and (10), and the present invention includes such tautomers.

【００１６】[0016]

【化８】 Embedded image

【００１７】本発明の一態様では、これらのピリミジン
塩基又はプリン塩基を、先ず適当な方法でシリル化す
る。シリル化は、例えば、触媒量の硫安やクロロトリメ
チルシランの存在下に、これらの塩基を大量のヘキサメ
チルジシラザンと還流下に反応させることにより容易に
行なうことができる。反応混合物中には未反応のヘキサ
メチルジシラザンが大量に残留しているので蒸留してこ
れを除き、残留したシリル化物を、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解して、次の反応
に供する。In one embodiment of the present invention, these pyrimidine bases or purine bases are first silylated by a suitable method. The silylation can be easily carried out, for example, by reacting these bases with a large amount of hexamethyldisilazane under reflux in the presence of a catalytic amount of ammonium sulfate or chlorotrimethylsilane. Since a large amount of unreacted hexamethyldisilazane remains in the reaction mixture, this is removed by distillation, and the remaining silylated product is dissolved in a solvent such as acetonitrile, dimethylformamide, dichloromethane, dichloroethane, or tetrahydrofuran. For the next reaction.

【００１８】また、別法として、上記したような溶媒中
に、ピリミジン塩基又はプリン塩基と、これに対し２〜
６モル倍のビストリメチルシリルアセトアミドとを加
え、室温で１０分から数時間撹拌してシリル化するか、
又はビストリメチルシリルアセトアミドの代りに０．５
〜３モル倍のヘキサメチルジシラザンと触媒量の硫酸ア
ンモニウム又はクロロトリメチルシランとを用い、シリ
ル化することもできる。又、トリエチルアミン等の塩基
の存在下、クロロトリメチルシランと反応させることで
シリル化することもできる。このようなシリル化法によ
る場合には、反応混合物をそのまま次の反応に供するこ
とができる。Alternatively, a pyrimidine base or a purine base and 2 to 2
6 mol times of bistrimethylsilyl acetamide is added and stirred at room temperature for 10 minutes to several hours to silylate or
Or 0.5 instead of bistrimethylsilylacetamide
Silylation can also be carried out using hexamethyldisilazane up to 3 mole times and a catalytic amount of ammonium sulfate or chlorotrimethylsilane. Further, silylation can also be carried out by reacting with chlorotrimethylsilane in the presence of a base such as triethylamine. In the case of using such a silylation method, the reaction mixture can be directly used for the next reaction.

【００１９】このようにして得られたシリル化物を含む
溶液に、シリル化物に対し１〜３モル倍のアセトキシメ
チルアルキルエーテル又はジアルコキシメタンと、０．
１〜３モル倍のヨードトリメチルシラン又はブロモトリ
メチルシランとを加え、−４０℃ないしは溶媒の還流温
度で、１時間〜４日間程度撹拌下に反応させると、目的
物が良好な収率で生成する。なお、ヨードトリメチルシ
ラン又はブロモトリメチルシランの代りに、安価で取り
扱い易いクロロトリメチルシランとヨウ化金属化合物も
しくは臭化金属化合物とを用いても、同様に目的物が良
好な収率で生成する。この場合には、クロロトリメチル
シランとヨウ化金属化合物もしくは臭化金属化合物とか
らヨードトリメチルシラン又はブロモトリメチルシラン
が生成し、これが触媒として作用するものと思われる。
ヨウ化金属化合物としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナ
トリウム、ヨウ化セシウム等のアルカリ金属のヨウ化物
が通常用いられ、臭化金属化合物としては、臭化カリウ
ム、臭化ナトリウム、臭化セシウム等のアルカリ金属の
臭化物が通常用いられる。シリル化物に対するクロロト
リメチルシランとヨウ化金属化合物もしくは臭化金属化
合物の使用比率は、通常シリル化に供した塩基に対しク
ロロトリメチルシランが０．１〜３モル倍、ヨウ化金属
化合物もしくは臭化金属化合物が０．１〜３モル倍でよ
い。The solution containing the silylated product thus obtained is mixed with acetoxymethyl alkyl ether or dialkoxymethane in an amount of 1 to 3 moles per mole of the silylated product, and 0.1 to 1 mol of the silylated product.
When 1 to 3 mole times of iodotrimethylsilane or bromotrimethylsilane is added, and the mixture is reacted under stirring at -40 ° C or the reflux temperature of the solvent for about 1 hour to 4 days, the desired product is produced in good yield. . It should be noted that even if chlorotrimethylsilane and a metal iodide compound or a metal bromide compound which are inexpensive and easy to handle are used instead of iodotrimethylsilane or bromotrimethylsilane, the desired product is similarly produced at a good yield. In this case, iodotrimethylsilane or bromotrimethylsilane is generated from chlorotrimethylsilane and a metal iodide compound or a metal bromide compound, and this is considered to act as a catalyst.
As the metal iodide compound, potassium iodide, sodium iodide, iodides of alkali metals such as cesium iodide are usually used, and as the metal bromide compound, potassium bromide, sodium bromide, cesium bromide and the like Alkali metal bromides are commonly used. The ratio of chlorotrimethylsilane to the metal iodide compound or the metal bromide compound to the silylated product is usually 0.1 to 3 times by mole of the chlorotrimethylsilane to the base subjected to the silylation, and the metal iodide compound or the metal bromide is used. The compound may be 0.1 to 3 molar times.

【００２０】本発明の他の一態様では、ピリミジン塩基
又はプリン塩基を予じめシリル化することなく、シリル
化剤とヨードトリメチルシラン又はブロモトリメチルシ
ランとの共存下に、アセトキシメチルアルキルエーテル
又はジアルコキシメタンと反応させる。例えば、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中に、
ピリミジン塩基又はプリン塩基と、これに対し０．１〜
３モル倍のヘキサメチルジシラザン、０．１〜３モル倍
のヨードトリメチルシラン又はブロモトリメチルシラ
ン、及び１〜３モル倍のアセトキシメチルアルキルエー
テル又はジアルコキシメタンとを添加し、−４０℃ない
しは溶媒の還流温度で１時間〜数日反応させると、目的
物が良好な収率で生成する。この反応は、塩基が先ずシ
リル化され、次いでこれがアセトキシメチルアルキルエ
ーテル又はジアルコキシメタンと反応するという過程を
経るものと思われる。また、この反応においても、ヨー
ドトリメチルシラン又はブロモトリメチルシランの代り
に、クロロトリメチルシランとヨウ化金属化合物もしく
は臭化金属化合物との組合せを用いることができる。こ
の場合にも、塩基に対し、クロロトリメチルシランは
０．１〜３モル倍、ヨウ化金属化合物もしくは臭化金属
化合物は０．１〜３モル倍の比率で用いればよい。In another embodiment of the present invention, a pyrimidine base or a purine base is not preliminarily silylated, but is used in the presence of a silylating agent and iodotrimethylsilane or bromotrimethylsilane in the presence of an acetoxymethyl alkyl ether or dibromotrimethylsilane. React with alkoxymethane. For example, in an organic solvent such as acetonitrile, dimethylformamide, dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran,
Pyrimidine bases or purine bases and 0.1 to
3 mole times hexamethyldisilazane, 0.1 to 3 mole times iodotrimethylsilane or bromotrimethylsilane, and 1 to 3 mole times acetoxymethylalkyl ether or dialkoxymethane are added, and the mixture is added at -40 ° C or a solvent. When the reaction is carried out at a reflux temperature of 1 hour to several days, the desired product is produced in a good yield. The reaction appears to go through a process in which the base is first silylated, which then reacts with the acetoxymethyl alkyl ether or dialkoxymethane. Also in this reaction, a combination of chlorotrimethylsilane and a metal iodide compound or a metal bromide compound can be used instead of iodotrimethylsilane or bromotrimethylsilane. Also in this case, the chlorotrimethylsilane and the metal iodide compound or the metal bromide compound may be used in a ratio of 0.1 to 3 times by mole to the base in a ratio of 0.1 to 3 times by mole.

【００２１】上記した２つの態様は、それぞれ下記の反
応式（１１）又は（１２）で示される。The above two embodiments are represented by the following reaction formulas (11) and (12), respectively.

【００２２】[0022]

【化９】 Embedded image

【００２３】（上記式中、Ｒは炭素数１〜５のアルキル
基を表す） 反応生成液からの目的物の分離・精製は、抽出、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー、適当な溶媒からの結晶
化など、通常の有機化合物の精製方法を用いることがで
きる。(In the above formula, R represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.) Separation and purification of the target product from the reaction product solution include extraction, silica gel column chromatography, crystallization from an appropriate solvent, and the like. Conventional methods for purifying organic compounds can be used.

【００２４】[0024]

【発明の効果】本発明の製造方法により、アシクロヌク
レオシドを安全、安価、簡便かつ効率的に製造すること
ができる。According to the production method of the present invention, acyclonucleoside can be produced safely, inexpensively, easily and efficiently.

【００２５】[0025]

【実施例】以下に実施例により本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピル
ウラシルの合成 ５−イソプロピルウラシル１５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を
ヘキサメチルジシラザン１０ｍｌに懸濁し、硫安１０ｍ
ｇを加え、６時間還流温度で加熱した。過剰のヘキサメ
チルジシラザンを減圧留去し、残留物をアセトニトリル
１０ｍｌに溶解した。これにアセトキシメチルエチルエ
ーテル０．１４２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、ヨードトリメ
チルシラン０．０１４ｍｌ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、
室温で３時間撹拌した。溶媒を留去後、飽和重曹水１０
ｍｌを加え、１０ｍｌのクロロホルムで抽出する操作を
５回反復した。抽出液を合せて硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン−
ｎ−ヘプタンに溶解し、これから目的物の結晶を得た。 収量：０．１８２ｇ（収率８６％） 融点：７８．４℃ ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λmax ２６３ｎｍ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．１７（ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
３Ｈ），２．９１（ｄｑｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，６．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），
５．１４（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｓ，１Ｈ）EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples. Example 1 Synthesis of 1- (ethoxymethyl) -5-isopropyluracil 154 mg (1 mmol) of 5-isopropyluracil was suspended in 10 ml of hexamethyldisilazane, and ammonium sulfate 10 m
g was added and heated at reflux for 6 hours. Excess hexamethyldisilazane was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in 10 ml of acetonitrile. To this, 0.142 g (1.2 mmol) of acetoxymethyl ethyl ether and 0.014 ml (0.1 mmol) of iodotrimethylsilane were added,
Stir at room temperature for 3 hours. After evaporating the solvent, saturated aqueous sodium bicarbonate 10
The operation of adding ml and extracting with 10 ml of chloroform was repeated 5 times. The extracts were combined, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is dichloromethane-
The crystals were dissolved in n-heptane, and the desired crystals were obtained therefrom. Yield: 0.182 g (86% yield) Melting point: 78.4 ° C. UV (MeOH): λmax 263 nm ¹ H-NMR (CDCl ₃ , δ): 1.17 (d, J =
6.9 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz,
3H), 2.91 (dqq, J = 0.8 Hz, 6.9H
z, 1H), 3.61 (q, J = 7.0 Hz, 2H),
5.14 (s, 2H), 7.04 (d, J = 0.8H)
z, 1H), 8.24 (bs, 1H)

【００２６】実施例２ １−（２−エトキシメチル）−
５−イソプロピルウラシルの合成 ５−イソプロピルウラシル１５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド０．５４ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を
加え、室温にて３０分間撹拌した。得られた均一溶液
に、アセトキシメチルエチルエーテル０．１４２ｇ
（１．２ｍｍｏｌ）、ヨードトリメチルシラン０．０１
４ｍｌ（０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌し
た。溶媒を留去後、飽和重曹水１０ｍｌを加え、１０ｍ
ｌのクロロホルムで抽出する操作を５回反復した。抽出
液を合せて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
得られた残留物をジクロロメタン−ｎ−ヘプタンに溶解
し、これから目的物の結晶を得た。Example 2 1- (2-ethoxymethyl)-
Synthesis of 5-isopropyluracil 154 mg (1 mmol) of 5-isopropyluracil was suspended in 10 ml of acetonitrile, 0.54 ml (2.2 mmol) of bis (trimethylsilyl) acetamide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 0.142 g of acetoxymethyl ethyl ether was added to the obtained homogeneous solution.
(1.2 mmol), iodotrimethylsilane 0.01
4 ml (0.1 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After evaporating the solvent, 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and 10 m
The operation of extracting with 1 l of chloroform was repeated 5 times. The extracts were combined, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
The obtained residue was dissolved in dichloromethane-n-heptane to obtain a desired crystal.

【００２７】実施例３ １−（エトキシメチル）−５−
イソプロピルウラシルの合成 実施例１において、ヨードトリメチルシランの代りにク
ロロトリメチルシラン０．１２７ｍｌ（１．０ｍｍｏ
ｌ）とヨウ化カリウム１６６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を
用い、室温にて３時間反応する他は全て同様にして、目
的物を得た。 実施例４ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピル
ウラシルの合成 実施例３においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナトリ
ウム１５０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同
様にして、目的物を得た。Example 3 1- (ethoxymethyl) -5
Synthesis of isopropyluracil In Example 1, 0.127 ml (1.0 mmol) of chlorotrimethylsilane was used instead of iodotrimethylsilane.
Using l) and 166 mg (1.0 mmol) of potassium iodide, the desired product was obtained in the same manner except that the reaction was carried out at room temperature for 3 hours. Example 4 Synthesis of 1- (ethoxymethyl) -5-isopropyluracil In Example 3, 150 mg (1.0 mmol) of sodium iodide was used in place of potassium iodide, and in all other respects the target product was obtained. .

【００２８】実施例５ １−（エトキシメチル）−５−
イソプロピルウラシルの合成 実施例２においてヨードトリメチルシランの代りにクロ
ロトリメチルシラン０．１２７ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）
とヨウ化カリウム１６６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を用
い、他は全て同様にして目的物を得た。 実施例６ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピル
ウラシルの合成 実施例５においてヨウ化カリウムの代りに、ヨウ化ナト
リウム１５０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を用い、他は全て
同様にして、目的物を得た。Example 5 1- (ethoxymethyl) -5
Synthesis of isopropyluracil 0.127 ml (1.0 mmol) of chlorotrimethylsilane instead of iodotrimethylsilane in Example 2
And 166 mg (1.0 mmol) of potassium iodide. Example 6 Synthesis of 1- (ethoxymethyl) -5-isopropyluracil In Example 5, 150 mg (1.0 mmol) of sodium iodide was used in place of potassium iodide, and the other steps were repeated to obtain the desired product. Was.

【００２９】実施例７ １−（エトキシメチル）−５−
イソプロピルウラシルの合成 実施例１においてアセトキシメチルエチルエーテルの代
りにジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を用い、反応時間を９時間にした他は全て同様にし
て目的物を得た。 実施例８ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピル
ウラシルの合成 実施例２においてアセトキシメチルエチルエーテルの代
りに、ジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を用い、反応時間を９時間にした他は全て同様にし
て目的物を得た。Example 7 1- (ethoxymethyl) -5
Synthesis of isopropyluracil In Example 1, 0.149 ml (1.2 mmol) of diethoxymethane was used instead of acetoxymethyl ethyl ether.
The desired product was obtained in the same manner as in 1) except that the reaction time was changed to 9 hours. Example 8 Synthesis of 1- (ethoxymethyl) -5-isopropyluracil In Example 2, instead of acetoxymethyl ethyl ether, 0.149 ml of diethoxymethane (1.2 mmol) was used.
The desired product was obtained in the same manner as in 1) except that the reaction time was changed to 9 hours.

【００３０】実施例９ １−（エトキシメチル）−５−
イソプロピルウラシルの合成 実施例３においてアセトキシメチルエチルエーテルの代
りに、ジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を用い、反応時間を９時間にした他は全て同様にし
て目的物を得た。 実施例１０ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピ
ルウラシルの合成 実施例４においてアセトキシメチルエチルエーテルの代
りに、ジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を用い、反応時間を９時間にした他は全て同様にし
て目的物を得た。Example 9 1- (ethoxymethyl) -5
Synthesis of Isopropyluracil Instead of acetoxymethyl ethyl ether in Example 3, 0.149 ml of diethoxymethane (1.2 mmo) was used.
The desired product was obtained in the same manner as in 1) except that the reaction time was changed to 9 hours. Example 10 Synthesis of 1- (ethoxymethyl) -5-isopropyluracil Instead of acetoxymethyl ethyl ether in Example 4, 0.149 ml of diethoxymethane (1.2 mmol) was used.
The desired product was obtained in the same manner as in 1) except that the reaction time was changed to 9 hours.

【００３１】実施例１１ １−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルの合成 実施例５においてアセトキシメチルエチルエーテルの代
りに、ジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を用い、反応時間を９時間にした他は全て同様にし
て目的物を得た。 実施例１２ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピ
ルウラシルの合成 実施例６においてアセトキシメチルエチルエーテルの代
りに、ジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を用い、反応時間を９時間にした他は全て同様にし
て目的物を得た。Example 11 1- (ethoxymethyl) -5
Synthesis of -Isopropyluracil Instead of acetoxymethyl ethyl ether in Example 5, 0.149 ml (1.2 mmol) of diethoxymethane was used.
The desired product was obtained in the same manner as in 1) except that the reaction time was changed to 9 hours. Example 12 Synthesis of 1- (ethoxymethyl) -5-isopropyluracil Instead of acetoxymethylethyl ether in Example 6, 0.149 ml of diethoxymethane (1.2 mmol) was used.
The desired product was obtained in the same manner as in 1) except that the reaction time was changed to 9 hours.

【００３２】実施例１３ １−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルの合成 ５−イソプロピルウラシル１５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、ヘキサメチルジシラ
ザン０．１４８ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）、クロロトリメ
チルシラン０．１２７ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）、アセト
キシメチルエチルエーテル０．１４２ｍｇ（１．２ｍｍ
ｏｌ）、ヨウ化カリウム１６６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加
え、還流温度に加熱して１時間撹拌した。溶媒を留去
後、飽和重曹水５０ｍｌを加え、５０ｍｌのクロロホル
ムで抽出する操作を５回反復した。抽出液を合せて硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物
をジクロロメタン−ｎ−ヘプタンに溶解し、これから目
的物の結晶を得た。 収量：０．１８４ｇ（収率８７％）Example 13 1- (ethoxymethyl) -5
Synthesis of -isopropyluracil 154 mg (1 mmol) of 5-isopropyluracil was suspended in 10 ml of acetonitrile, 0.148 ml (0.7 mmol) of hexamethyldisilazane, 0.127 ml (1.0 mmol) of chlorotrimethylsilane, and acetoxymethyl ethyl ether 0 .142 mg (1.2 mm
ol) and 166 mg (1 mmol) of potassium iodide, and the mixture was heated to reflux temperature and stirred for 1 hour. After evaporating the solvent, the operation of adding 50 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracting with 50 ml of chloroform was repeated 5 times. The extracts were combined, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dichloromethane-n-heptane to obtain a desired crystal. Yield: 0.184 g (87% yield)

【００３３】実施例１４ １−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルの合成 実施例１３においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナト
リウム１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様
にして、目的物を得た。 実施例１５ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピ
ルウラシルの合成 実施例１３においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化セシ
ウム０．２６ｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様に
して、目的物を得た。Example 14 1- (ethoxymethyl) -5
Synthesis of Isopropyluracil The target compound was obtained in the same manner as in Example 13 except that 150 mg (1 mmol) of sodium iodide was used instead of potassium iodide. Example 15 Synthesis of 1- (ethoxymethyl) -5-isopropyluracil In Example 13, 0.26 g (1 mmol) of cesium iodide was used in place of potassium iodide, and the other conditions were the same to obtain the desired product. .

【００３４】実施例１６ １−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルの合成 実施例１３においてアセトキシメチルエチルエーテルの
代りにジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を用い、他は全て同様にして、目的物を得た。 実施例１７ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピ
ルウラシルの合成 実施例１３においてアセトキシメチルエチルエーテルの
代りにジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を、ヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナトリウム１５
０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にして、目
的物を得た。Example 16 1- (ethoxymethyl) -5
Synthesis of -Isopropyluracil In Example 13, 0.149 ml (1.2 mmol) of diethoxymethane was used instead of acetoxymethyl ethyl ether.
The desired product was obtained in the same manner as in 1) except for using l). Example 17 Synthesis of 1- (ethoxymethyl) -5-isopropyluracil In Example 13, 0.149 ml of diethoxymethane (1.2 mmol) was used in place of acetoxymethyl ethyl ether.
l) is replaced with sodium iodide 15 instead of potassium iodide.
0 mg (1 mmol) was used, and in the same manner as in the other cases, the desired product was obtained.

【００３５】実施例１８ １−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルの合成 実施例１３においてアセトキシメチルエチルエーテルの
代りにジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を、ヨウ化カリウムの代りにヨウ化セシウム０．２
６ｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にして、目的
物を得た。Example 18 1- (ethoxymethyl) -5
Synthesis of -Isopropyluracil In Example 13, 0.149 ml (1.2 mmol) of diethoxymethane was used instead of acetoxymethyl ethyl ether.
l) is replaced by cesium iodide 0.2 instead of potassium iodide
6 g (1 mmol) was used, and the other conditions were the same as above to obtain the desired product.

【００３６】実施例１９ １−（２−エトキシメチル）
−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例２において、ヨードトリメチルシランの代りに臭
化トリメチルシラン１５３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、
他は全て同様にして目的物を得た。 実施例２０ １−（２−エトキシメチル）−５−イソプ
ロピルウラシルの合成 実施例５において、ヨウ化カリウムの代りに臭化カリウ
ム１１９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様
にして目的物を得た。Example 19 1- (2-ethoxymethyl)
Synthesis of -5-isopropyluracil In Example 2, 153 mg (1 mmol) of trimethylsilane bromide was used in place of iodotrimethylsilane,
In all other respects, the desired product was obtained. Example 20 Synthesis of 1- (2-ethoxymethyl) -5-isopropyluracil In Example 5, 119 mg (1.0 mmol) of potassium bromide was used in place of potassium iodide, and the other procedures were repeated except that the target compound was used. Obtained.

【００３７】実施例２１ １−（２−エトキシメチル）
−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例１３において、ヨウ化カリウムの代りに臭化カリ
ウム１１９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同
様にして目的物を得た。 実施例２２ １−（２−エトキシメチル）−５−イソプ
ロピルウラシルの合成 実施例１７において、ヨウ化ナトリウムの代りに臭化ナ
トリウム１０３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を用い、他は全
て同様にして目的物を得た。Example 21 1- (2-ethoxymethyl)
Synthesis of -5-isopropyluracil In Example 13, 119 mg (1.0 mmol) of potassium bromide was used in place of potassium iodide, and in all other respects the desired product was obtained. Example 22 Synthesis of 1- (2-ethoxymethyl) -5-isopropyluracil In Example 17, 103 mg (1.0 mmol) of sodium bromide was used in place of sodium iodide. Obtained.

【００３８】実施例２３ ６−ベンジル−１−（２−エ
トキシメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 ６−ベンジル−５−イソプロピルウラシル２４４ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド０．５４ｍｌ
（２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌し
た。得られた均一溶液に、アセトキシメチルエチルエー
テル２８４ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）、クロロトリメチル
シラン０．１２７ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリ
ウム１６６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて３時間
撹拌した。溶媒を留去後、飽和重曹水１０ｍｌを加え、
１０ｍｌのクロロホルムで抽出する操作を５回反復し
た。抽出液を合せて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。得られた残留物をエタノールに溶解し、これか
ら目的物の結晶を得た。Example 23 Synthesis of 6-benzyl-1- (2-ethoxymethyl) -5-isopropyluracil 244 mg of 6-benzyl-5-isopropyluracil
(1 mmol) was suspended in 10 ml of acetonitrile, and 0.54 ml of bis (trimethylsilyl) acetamide was suspended.
(2.2 mmol) and stirred at room temperature for 30 minutes. To the obtained homogeneous solution, 284 mg (2.4 mmol) of acetoxymethyl ethyl ether, 0.127 ml (1.0 mmol) of chlorotrimethylsilane, and 166 mg (1 mmol) of potassium iodide were added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 3 hours. After evaporating the solvent, 10 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added,
The operation of extracting with 10 ml of chloroform was repeated 5 times. The extracts were combined, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethanol, from which crystals of the desired product were obtained.

【００３９】収量：２８１ｍｇ（収率９３％） 融点：１０９−１１０℃（ＥｔＯＨ） ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ２６８ｎｍ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１９（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ₂ Ｍｅ），１．２９（ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，５−ＣＨＭｅ₂ ），２．８７（ｑ
ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，５−ＣＨＭｅ₂ ），３．６
２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂ Ｍｅ），４．
１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ Ｐｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ，
ＮＣＨ₂ Ｏ），７．１０−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｐ
ｈ），８．４０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．Yield: 281 mg (93% yield) Melting point: 109-110 ° C. (EtOH) UV (MeOH): λmax 268 nm ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.19 (t, J =
7.0 Hz, 3H, OCH ₂ Me), 1.29 (d, J
= 6.9Hz, 6H, 5-CHMe 2), 2.87 (q
q, J = 6.9 Hz, 1H, 5-CHMe ₂ ), 3.6
3. 2 (q, J = 7.0 Hz, 2H, OCH ₂ Me);
18 (s, 2H, CH ₂ Ph), 5.12 (s, 2H,
_{NCH 2 O), 7.10-7.37 (m} , 5H, P
h), 8.40 (br, 1H, NH).

【００４０】実施例２４ ６−ベンジル−１−（２−エ
トキシメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例２３において、クロロトリメチルシラン、ヨウ化
カリウムの代りに臭化トリメチルシラン１５３ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にして目的物を得た。Example 24 Synthesis of 6-benzyl-1- (2-ethoxymethyl) -5-isopropyluracil In Example 23, 153 mg of trimethylsilane bromide (1 mg) was used in place of chlorotrimethylsilane and potassium iodide.
mmol), and the procedure was carried out in the same manner for all other steps to obtain the desired product.

【００４１】実施例２５ ６−ベンジル−１−（２−エ
トキシメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例２３において、アセトキシメチルエチルエーテル
の代りにジエトキシメタン０．２９８ｍｌ（２．４ｍｍ
ｏｌ）を用い、反応時間を２４時間にした他は全て同様
にして、目的物を得た。Example 25 Synthesis of 6-benzyl-1- (2-ethoxymethyl) -5-isopropyluracil In Example 23, 0.298 ml (2.4 mm) of diethoxymethane was used instead of acetoxymethyl ethyl ether.
ol) and the reaction time was changed to 24 hours to obtain the desired product in the same manner.

【００４２】実施例２６ ６−ベンジル−１−（エトキ
シメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 ６−ベンジル−５−イソプロピルウラシル２４４ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、ヘ
キサメチルジシラザン０．１４８ｍｌ（０．７ｍｍｏ
ｌ）、クロロトリメチルシラン０．１２７ｍｌ（１．０
ｍｍｏｌ）、アセトキシメチルエチルエーテル２８４ｍ
ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１６６ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて９時間撹拌した。溶媒を留
去後、飽和重曹水５０ｍｌを加え、５０ｍｌのクロロホ
ルムで抽出する操作を５回反復した。抽出液を合せて硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留
物をジクロロメタン−ｎ−ヘプタンに溶解し、これから
目的物の結晶を得た。 収量：０．２８１ｇ（収率 ９３％）Example 26 Synthesis of 6-benzyl-1- (ethoxymethyl) -5-isopropyluracil 244 mg of 6-benzyl-5-isopropyluracil
(1 mmol) was suspended in 10 ml of acetonitrile, and 0.148 ml (0.7 mmol) of hexamethyldisilazane was suspended.
l), 0.127 ml of chlorotrimethylsilane (1.0
mmol), acetoxymethyl ethyl ether 284m
g (2.4 mmol), 166 mg of potassium iodide (1
mmol) and stirred at 0 ° C. for 9 hours. After evaporating the solvent, the operation of adding 50 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracting with 50 ml of chloroform was repeated 5 times. The extracts were combined, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dichloromethane-n-heptane to obtain a desired crystal. Yield: 0.281 g (93% yield)

【００４３】実施例２７ ６−ベンジル−１−（エトキ
シメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例２６においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナト
リウム１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様
にして、目的物を得た。 実施例２８ ６−ベンジル−１−（エトキシメチル）−
５−イソプロピルウラシルの合成 実施例２６においてヨウ化カリウムの代りに臭化カリウ
ム１１９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様にし
て、目的物を得た。Example 27 Synthesis of 6-benzyl-1- (ethoxymethyl) -5-isopropyluracil In Example 26, sodium iodide (150 mg, 1 mmol) was used in place of potassium iodide, and all other conditions were the same. The desired product was obtained. Example 28 6-benzyl-1- (ethoxymethyl)-
Synthesis of 5-isopropyluracil The desired product was obtained in the same manner as in Example 26 except that 119 mg (1 mmol) of potassium bromide was used instead of potassium iodide.

【００４４】実施例２９ ６−ベンジル−１−（エトキ
シメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例２６においてアセトキシメチルエチルエーテルの
代りにジエトキシメタン０．２９８ｍｌ（２．４ｍｍｏ
ｌ）を用い、反応時間を４８時間にした他は全て同様に
して、目的物を得た。Example 29 Synthesis of 6-benzyl-1- (ethoxymethyl) -5-isopropyluracil In Example 26, 0.298 ml (2.4 mmol) of diethoxymethane was used instead of acetoxymethyl ethyl ether.
The desired product was obtained in the same manner as in 1) except that the reaction time was changed to 48 hours.

【００４５】実施例３０ ６−ベンジル−１−（エトキ
シメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例２９においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナト
リウム１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様
にして目的物を得た。 実施例３１ ６−ベンジル−１−（エトキシメチル）−
５−イソプロピルウラシルの合成 実施例２９においてヨウ化カリウムの代りに臭化ナトリ
ウム１０３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様に
して目的物を得た。Example 30 Synthesis of 6-benzyl-1- (ethoxymethyl) -5-isopropyluracil In Example 29, 150 mg (1 mmol) of sodium iodide was used in place of potassium iodide, and the other conditions were the same. I got something. Example 31 6-benzyl-1- (ethoxymethyl)-
Synthesis of 5-isopropyluracil The desired product was obtained in the same manner as in Example 29 except that 103 mg (1 mmol) of sodium bromide was used instead of potassium iodide.

【００４６】実施例３２ ６−ベンジル−１−（エトキ
シメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 ６−ベンジル−５−イロプロピルウラシル２４４ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、ヘ
キサメチルジシラザン０．１４８ｍｌ（０．７ｍｍｏ
ｌ）、クロロトリメチルシラン０．０９ｍｌ（０．３５
ｍｍｏｌ）を加え、還流温度で１時間加熱撹拌した。反
応液を０℃に冷却し、アセトキシメチルエチルエーテル
２８４ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラ
ン０．１２７ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム
１６６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２時間撹拌
した。溶媒を留去後、飽和重曹水５０ｍｌを加え、５０
ｍｌのクロロホルムで抽出する操作を５回反復した。抽
出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。得られた残留物をジクロロエタン−ｎ−ヘプタンに
溶解し、これから目的物の結晶を得た。 収量：０．２８３ｇ（収率 ９４％）Example 32 Synthesis of 6-benzyl-1- (ethoxymethyl) -5-isopropyluracil 244 mg of 6-benzyl-5-isopropylpropyluracil
(1 mmol) was suspended in 10 ml of acetonitrile, and 0.148 ml (0.7 mmol) of hexamethyldisilazane was suspended.
l), 0.09 ml of chlorotrimethylsilane (0.35
mmol), and the mixture was heated and stirred at the reflux temperature for 1 hour. The reaction solution was cooled to 0 ° C., 284 mg (2.4 mmol) of acetoxymethyl ethyl ether, 0.127 ml (1.0 mmol) of chlorotrimethylsilane, and 166 mg (1 mmol) of potassium iodide were added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. . After evaporating the solvent, 50 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and 50 ml of sodium bicarbonate was added.
The operation of extracting with chloroform of ml was repeated 5 times. The extracts were combined, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dichloroethane-n-heptane, from which crystals of the desired product were obtained. Yield: 0.283 g (94% yield)

【００４７】実施例３３ ６−ベンジル−１−（エトキ
シメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例３２において、アセトキシメチルエチルエーテル
の代りにジエトキシメタン０．２９８ｍｌ（２．４ｍｍ
ｏｌ）を用い、０℃にての反応を９時間にした他は全て
同様にして、目的物を９４％の収率で得た。Example 33 Synthesis of 6-benzyl-1- (ethoxymethyl) -5-isopropyluracil In Example 32, 0.298 ml (2.4 mm) of diethoxymethane was used instead of acetoxymethyl ethyl ether.
ol), and the reaction was carried out at 0 ° C. for 9 hours in the same manner as described above to obtain the desired product in a yield of 94%.

【００４８】実施例３４ １−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルの合成 ５−イソプロピルウラシル１５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、ヘキサメチルジシラ
ザン０．３１６ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）と硫安１０ｍｇ
を加え、還流温度で１時間撹拌した。得られた均一溶液
に、アセトキシメチルエチルエーテル０．１４２ｍｇ
（１．２ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン０．１２
７ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１６６ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）を加え室温で９時間撹拌した。反応液に
飽和重曹水５０ｍｌを加え、クロロホルム（５０ｍｌ×
３回）で目的物を抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮して得られた残留物よりジクロロメタ
ン−ｎ−ヘプタンを用いて目的物の結晶を得た。Example 34 1- (ethoxymethyl) -5
Synthesis of -Isopropyluracil 154 mg (1 mmol) of 5-isopropyluracil was suspended in 10 ml of acetonitrile, and 0.316 ml (1.5 mmol) of hexamethyldisilazane and 10 mg of ammonium sulfate were suspended.
Was added and stirred at reflux temperature for 1 hour. 0.142 mg of acetoxymethyl ethyl ether was added to the obtained homogeneous solution.
(1.2 mmol), chlorotrimethylsilane 0.12
7 ml (1.0 mmol), 166 mg of potassium iodide
(1 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 9 hours. 50 ml of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the reaction solution, and chloroform (50 ml ×
3 times), and the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. From the obtained residue, crystals of the target product were obtained using dichloromethane-n-heptane.

【００４９】実施例３５ １−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルの合成 実施例３４においてアセトキシメチルエチルエーテルの
代りにジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を用い、他は全て同様にして目的物を得た。 実施例３６ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピ
ルウラシルの合成 実施例３４においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナト
リウム１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様
にして目的物を得た。Example 35 1- (ethoxymethyl) -5
-Synthesis of isopropyluracil In Example 34, 0.149 ml of diethoxymethane (1.2 mmo) was used in place of acetoxymethyl ethyl ether.
The desired product was obtained in the same manner except for using l). Example 36 Synthesis of 1- (ethoxymethyl) -5-isopropyluracil In Example 34, 150 mg (1 mmol) of sodium iodide was used in place of potassium iodide, and in all other respects the desired product was obtained.

【００５０】実施例３７ １−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルの合成 実施例２５においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナト
リウム１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同様
にして目的物を得た。Example 37 1- (ethoxymethyl) -5
Synthesis of -Isopropyluracil In Example 25, 150 mg (1 mmol) of sodium iodide was used in place of potassium iodide, and in all other respects the target product was obtained.

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式（１） 【化１】Ｗ−Ｈ …（１） （式中、Ｗは置換基を有していてもよい、１−ピリミジ
ニル基又は９−プリニル基を示す）で表わされる化合物
をシリル化したのち、ヨードトリメチルシランもしく
はブロモトリメチルシランの存在下、又はクロロトリ
メチルシラン及びヨウ化金属化合物もしくは臭化金属化
合物の存在下、アセトキシメチルアルキルエーテル又は
ジアルコキシメタンと反応させることを特徴とする、式
（２） 【化２】Ｗ−ＣＨ₂ −Ｏ−Ｒ …（２） （式中、Ｗは式（１）における定義に同じであり、Ｒは
Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表す）で表わされる、アシク
ロヌクレオシドの製造方法。1. A compound represented by the formula (1): W—H (1) wherein W represents a 1-pyrimidinyl group or a 9-purinyl group which may have a substituent. Reacting with acetoxymethyl alkyl ether or dialkoxymethane in the presence of iodotrimethylsilane or bromotrimethylsilane, or in the presence of chlorotrimethylsilane and a metal iodide compound or a metal bromide compound, after silylation of the compound to be obtained. wherein the formula (2) ## STR2 ## _{W-CH 2 -O-R ...} (2) ( wherein, W is the same as defined in the formula (1), R is alkyl of C ₁ -C ₅ A process for producing an acyclonucleoside represented by the formula: 【請求項２】 式（１） 【化３】Ｗ−Ｈ …（１） （式中、Ｗは置換基を有していてもよい、１−ピリミジ
ニル基又は９−プリニル基を示す）で表わされる化合物
を、シリル化剤及びヨードトリメチルシランもしくは
ブロモトリメチルシランの存在下、又はシリル化剤、
クロロトリメチルシラン及びヨウ化金属化合物もしくは
臭化金属化合物の存在下、アセトキシメチルアルキルエ
ーテル又はジアルコキシメタンと反応させることを特徴
とする、式（２） 【化４】Ｗ−ＣＨ₂ −Ｏ−Ｒ …（２） で表わされる、アシクロヌクレオシドの製造方法。2. A compound represented by the formula (1): W—H (1) wherein W represents a 1-pyrimidinyl group or a 9-purinyl group which may have a substituent. Compound in the presence of a silylating agent and iodotrimethylsilane or bromotrimethylsilane, or a silylating agent,
Reacting with acetoxymethyl alkyl ether or dialkoxymethane in the presence of chlorotrimethylsilane and a metal iodide compound or a metal bromide compound, characterized by the following formula (2): W—CH ₂ —O—R ... A method for producing an acyclonucleoside represented by the following formula (2). 【請求項３】 ヨウ化金属化合物がヨウ化カリウム、ヨ
ウ化ナトリウム、及びヨウ化セシウムからなる群から選
ばれ、臭化金属化合物が、臭化カリウム、臭化ナトリウ
ム、及び臭化セシウムからなる群から選ばれることを特
徴とする、請求項１または２のいずれかに記載の方法。3. The metal iodide compound is selected from the group consisting of potassium iodide, sodium iodide, and cesium iodide, and the metal bromide compound is a group consisting of potassium bromide, sodium bromide, and cesium bromide. The method according to claim 1, wherein the method is selected from the group consisting of: 【請求項４】 Ｗが、５−ｉ−プロピルウラシル又は６
−ベンジル−５−ｉ−プロピルウラシルであり、Ｒがエ
チル基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか
に記載の方法。4. W is 5-i-propyluracil or 6
The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the compound is -benzyl-5-i-propyluracil, and R is an ethyl group.