HU198483B - Process for producing azaspiro derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Description

R2 jelentése adott esetben helyettesített alkil-csoport, alkil-oxi-alkil-, alkil-tio-alkil-, fenil-alkil-, fenilalkil-oxi-karbonil- vagy alkil-oxi-karbonil-alkil-csoport, vagy hidrogénatom,

Xl és X2 oxigén- vagy kénatomot jelent,

Y jelentése oxigénatom vagy -N(R4)- általános képletű csoport, és az utóbbiban R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, m értéke 0 vagy 1, és n értéke 0 vagy 1.

Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények elsősorban az elmebaj gyógyítására és/vagy megelőzésére hasznosíthatók.

HU 198483 Β

A találmány tárgya eljárás új azaspiro-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, elsősorban az öregkori elmebaj és az Alzheimer-kór esetében az agyi funkciókat javító gyógyászati készítmények előállítására.

Az egyre idősödő társadalmat figyelembe véve az agyi funkciókat javító hatású vegyületek széles köre ismert. Többek között a 36487/1985 és a 167691/1986 számú japán közrebocsátási iratokban bizonyos azaspíro-származékokat ismertetnek.

Mindazonáltal ezideig nem ismeretesek olyan hatóanyagok, amelyek az öregkori elmebaj és az Alzheimer-klór esetében képesek lennének az agyi funkciók lényeges megjavítására.

Felismertük, hogy a központi idegrendszerre, ezen belül is az acetil-kolin receptorokra specifikusan hatnak és így az agyi funkciókat igen jó hatásfokkal javítják az (I) általános képletű azaspiro-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik. Az 0) általános képletben

Rl jelentése amino-Ci-salkanoilcsoport,

C i_4alkanoil-csoport,

Ci_4alkil-csoport;

fenil-Ci-4alkil-csoport, fenil-Ci-4alkoxi-karbonil-csoport, mely fenil részen szubsztituálva lehet halogénezett

Ci-4alkilcsoporttal, hidrogénatom,

C t_9alkoxi-karbonil-csoport, fenil-karbonil-csoport, halogénezett Ci-öalkoxi-karbonil-csoport,

C2-5alkeniloxi-karbonil-csoport, amino-karbonil-Ci-4alkílcsoport,

C i-4alkil-amino-karboníl-csoport, (Ci-4alkil)2-amirio-Ci-4alkoxi-karbonil-csoport, (XII) és (XIII) általános képletű csoport, fenil-oxi-Ci-4alkil-karbonil-csoport, fenil-oxi-karbonil-csoport, mely nitrocsoporttal szubsztituálva lehet,

C í-ealkoxi-C i-5alkoxi-karbonilcsoport, ciano-Ci-4alkil-oxi-karbonil-csoport,

C2-öalkinil-oxi-karbonil-csoport,

Ci-4alkil-tio-Ci-4alkil-oxi-karbonil-csoport,

Ci_4alkil-oxi-karbonil-amino-Ci_4 alkil-karbonilcsoport, piridinil-karbonil-csoport, mely helyettesítve lehet Ci-qalkil, vagy fenil-Ci-4alkiícsoporttal piridinil-karbonil-amino-Ci/alkilcsoport, hidroxi-fenil-karbonil-amino-Ci-4alkilcsoport, amino-karbonil-csoporttal helyettesített piridinoCi/alkil- karbonil-csoport, (amino-karbonil)-1,4-dihidro-piridinil-Ci-4 alkilkarbonil-csoport, (dihidro-piridinil-karbonil-csoport, mely a gyűrűn szubsztituálva lehet egy vagy több következő csoporttal: Ci-4alkil-, Ci_4alkil-oxi-karbonil-, fenilCi_4alkil-, nitro-fenil-, nitro- vagy trifluormetil-fenil-csoportokkal, piridinil-karboxi-amino-Ci-4alkiloxi-karbonil-csoport, mely helyettesítve lehet a gyűrűn Ci~4alkil-, Ci-4alkil-oxi-karbonil- vagy nitro-fenil-csoportokkal;

R₂ jelentése hidrogénatom Ci/alkilcsoport, mely helyettesítve lehet ciano-, hidroxil-, di(Ci_4alkil)amino- vagy nitro-csoporttal vagy halogénatommal,

C i-4alkil-oxi-Ci-4alkil-csoport,

Ci^talkil-tio-Ci_4alkil-csoport, fenil-Ct-4alkil csoport, fenil-Ci-4alkil-oxi-karbonil-csoport, Ci-4alkil-oxi-karbonil-Ct-4alkilcsoport vagy hidrogénatom,

Xl és X₂ oxigén- vagy kénatom jelent,

Y jelentése oxigénatom vagy -N(R4)- általános képletű csoport, és az utóbbiban R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m értéke 0 vagy 1, és n értéke 0 vagy 1.

A fenti helyettesítő-jelentésekben az egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil- és az n-hexilcsoportot említhetjük.

Az egyenes vagy elágazó láncú, 2-4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportokra például a vinil-, allilés a 2-butenilcsoportot és a 2-4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportokra például a propargil- és a 2-butinilcsoportot említhetjük.

A felsorolt helyettesítőkre, illetve további alternatív jelentésként példaképpen megemlíthetjük a halogénatomokat (így például a klór-, bróm- és a jódatomot), nitro-, ciano-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-tio(így például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-izopropiltio- és butil-tio-), amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino- (így például metilamino-, etil-amino-, propil-amino-, dimetil-amino- és dietil-amino-), (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil- (így például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- és izobutoxi-karbonil-), (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonil- (így például metilkaibonil-, etil-karbonil- és butil-karbonil-), karbamoil-, mono- vagy di(l—4 szénatomot tartalmazó)alkil-karbamoil- (így például metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, butil-karbamoil-, dietil-karbamoil-, dietil-karbamoil- és dibutil-karbamoil-), fenil-, fenoxi-, benzoil-, fenoxi-karbonil-, fenil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-karbamoil- (így például benzil-kaibamoil- és fenetil-karbamoil-) és fenil-karbamoil-csoportot.

1-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportokra például az acetil-, propionil-, butiril-, valeril-, hexanoil-, izobutiril- és az izovalerilcsoportot.

A fentiekben ismertetett 0) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében Rl jelentése hidrogénatom; 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-csoport, például metil-, etil- és propilcsoport; (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonilcsoport, például metoxi-karbonil- és etoxi-karbonilcsoport; és benzii-oxi-karbonilcsoport, és Rt jelentése különösen előnyösen hidrogénatom vagy adott esetben halogénezett 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Előnyös továbbá, ha Y jelentése oxigénatom, és ilyen esetekben R2 jelentése előnyösen halogénatommal adott esetben helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Előnyös továbbá, ha Xi és X₂ egyaránt oxigénatomot jelent, m és n értéke 0.

Az 0) általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képezhetnek például szervetlen savakkal, így például hidrogén-kloriddal, salétromsavval, foszforsavval és hidrogén-bromiddal, valamint szerves savakkal, így például ecetsavval, propionsawal, fumársavval, maleinsavval, boikősavval, citromsavval, al3

HU 198483 Β masavval, oxálsavval, benzoesawal, metán-szulfonsavval és benzol-szulfonsawal.

Az m= 0 értékű (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Xi, X2 és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, Rt ’ jelentése azonos Rt (I) általános képletnél megadott jelentésével vagy pedig - ha Rt funkciós csoportot, például hidroxil-, karboxil- vagy aminocsoportot jelent - védett funkciós csoport és Z jelentése kilépő csoport - valamely (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése az (I) általános képletnél megadott jelentésével és R2’ jelentése azonos R2 (I) általános képletnél megadott jelentésével vagy pedig - ha R2 funkciós csoportot, például hidroxil-, karboxil- vagy aminocsoportot jelent - védett funkciós csoport - ciklizálunk, és adott esetben magát az Rf vagy R2’ csoportot vagy a bennük lévő védőcsoportot eltávolítjuk.

A (II) általános képletű vegyületek esetében a Z kílépőcsoportra példaképpen megemlíthetjük a hidroxil-csoportot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat (így például a metoxi-, etoxi-, propoxi- és a butoxicsoportot), halogénatomokat (így például a fluor-, klór-, bróm- és a jódatomot), N-hidroxi-diacil-imid-észtereket (így például az N-hidroxi-szukcinimid-észtert, N-hidroxi-ftálimid-észtert és az N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboxi-imid-észtert), N-hidroxi-benztriazol-észtert, 4-nitro-fenil-észtert és a fenilésztert.

A (II) és a (Hl) általános képletű vegyületek esetében Rf és R2’ jelentésében a funkciós csoportokhoz bármely jól ismert, szokásosan használt védőcsoport, például az aminocsoport esetében a tercbutoxi-karbonil- és a benzil-oxi-karbonilcsoport, a kaAoxilcsoport esetében a benzil-, metil-, etil- és a terc-butilcsoport; és a hidroxilcsoportok esetében a benzil-, 4-metoxi-benzil-, tirtil- és az acetilcsoport használható.

Ennél a kondenzációs gyűrűzárási reakciónál nem mindig van szükség oldószer használatára, de ha oldószert használunk, akkor célszerű oldószerként szerves oldószert, éspedig szénhidrogént (így például pentánt, hexánt, benzolt és toluolt), halogénezett szénhidrogént (így például diklór-metánt, kloroformot, diklór-etánt és szén-tetrakloridot), éter típusú oldószereket (így például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt és dimetoxi-etánt), amid típusú oldószereket (így például dimetil-formidot és hexametil-foszforsav-triamidot) és dimetil-szulfoxidot használni. Előnyösen egy mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-3 mól (III) általános képletű vegyületet használunk. A reagáltatást -10 ’C és 200 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy valamely, Z helyén hidroxilcsoportot hordozó (Π) általános képletű vegyületet ismert módon savanhidriddé alakítunk és ezt a savanhidridet azután valamely (ΙΠ) általános képletű vegyülettel ismert módon gyűrűzárásnak vetjük alá.

A Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületek savanhidriddé alakítására alkalmas ismert módszerek közé tartozik például a közvetlen hevítéses módszer és dehidratálószereket, például foszforil-kloridot, rövidszénláncú alkánkarbonsavaknak megfelelő savanhidrideket (így például 4 ecetsavanhidridet vagy trifluór-ecetsavanhidridet), halogén-hangyasav-észtereket (így, például klór-hangyasav-etil-észtert), imidazol-származékokat (így például Ν,Ν’-karbodiimidazolt, N-trifluor-acetil-imidazolt és N-triklór-acetíl-imidazolt) és diciklohexil-karbodiimidet hasznosító módszerek.

A Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (H) általános képletű vegyületeknek megfelelő savanhidridek és a (III) általános képletű vegyületek közötti gyűrűzárási reakció végrehajtására ismert módszerek közé tartozik a reaktánsok elegyének közvetlen hevítése vagy a reaktánsok oldószerrel alkotott elegyének hevítése, adott esetben savas katalizátor, így például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, metán-szulfonsav, benzol-szulfonsav és toluol-szulfonsav jelenlétében. Ezekhez a reagáltatásokhoz oldószerként általánosan használt oldószereket,célszerűen közömbös oldószereket, előnyösen például kloroformot, diklór-etánt, benzolt, toluolt, acetonitrilt, dioxánt, tetraqhidrofuránt, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot használhatunk. Használhatjuk rövidszénláncú alkánkarbonsavak anhidridjeit (például ecetsavhidridet és trifluorecetsav-anhidridet) is, ezek használata esetén a reagáltatást a rövidszénláncú alkánkarbonsav egy alkálifémsója (így például nátrium-acetát, kálium-acetát vagy nátrium-trifluor-acetát) jelenlétében hajtjuk végre. A reagáltatást főleg 40 ’C és 200 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, de nincs mindig szükség melegítésre.

Az m= 0 értékű (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá úgy is, hogy valamely (la) általános képletű vegyületet - a képletben R2’, Xi, X2, Y és n jelentése a korábban megadott - valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Rf és Z jelentése a korábban megadott - reagáltatunk és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.

Ehhez a reagáltatáshoz az általánosan használt oldószereket, célszerűen közömbös oldószereket, például a vizet, kloroformot, diklór-etánt, benzolt, toluolt, acetonitrilt, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy dimetil-formamidot használhatjuk, például -10 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten. Előnyösen egy mól (la) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-3 mól (IV) általános képletű vegyületet használunk. A reagáltatáshoz szükséges esetben egy szerves bázist, így például piridint, 4-(dimetil-amino)-piridint, trietilamint, diizopropil-amint, trietilén-amint, vagy tetrametilén-diamint, vagy pedig egy szervetlen bázist, például nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálíum-kiarbonátot, nátriurn-hidroxidot, vagy kálium-hidroxidot, illetve nátrium-hidridet, kálium-hidridet vagy n-butil-lítiumot hasznosítunk. Előnyös 1 mól (la) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-3 mól bázist használni.

Az m= 0 értékű (I) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá úgy, hogy valamely (la) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Rf jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.

Ezt a reagáltatást rendszerint valamilyen alkalmas oldószerben hajtjuk végre. E célra oldószerként használhatunk például halogénezett alifás szénhidrogéneket (így például diklór-metánt vagy kloroformot),

HU 198483 Β aromás szénhidrogéneket (így például benzolt, toluolt vagy xiloit), étereket (így például dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt) vagy dimetii-formamidot. A reakcióhőmérséklet rendszerint szobahőmérséklet és 60 ’C közötti. Előnyös egy mól (la) általános képletú vegyületre vonatkoztatva 1-3 mól (V) általános képletú vegyületet használni. A reagáltatást előnyös egy szerves bázis, így például trimetil-amin, trietil-amin vagy dimetil-amino-piridin jelenlétében végrehajtani. A bázis mennyisége előnyösen 1-3 mól 1 mól 0a) általános képletú vegyületre vonatkoztatva.

Az m= 0 értékú 0) általános képletú vegyületek előállíthatók továbbá úgy is, hogy valamely (Ib) általános képletú vegyületet — a képletben Rf, R3, Xl, X2 és n jelentése a korábban megadott, míg R5 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent - /alamely (Via) vagy (VI) általános képletú vegyülettel - a képletben R2’ és Y jelentése a korábban megadott és R2” jelentése R2’Y-csoport, míg Z’ jelentése halogénatom, célszerúen klór-, bróm- vagy jódatom reagáltatunk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.

A reagáltatást oldószerben hajtjuk végre. E célra oldószerként alkoholokat (így például metanolt vagy etanolt), halogénezett szénhidrogéneket (így például diklór-metánt vagy kloroformot), étereket (így például tetrahidrofuránt vagy dioxánt), dimetii-formamidot vagy acetonitrilt használunk. A reagáltatást adott esetben egy bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, káliumkarbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátriummetilát, nátrium-etilát, kálium-hidrid vagy n-butil-lítium jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet rendszerint -10 ‘C és 150 ’C közötti. Előnyösen 1-3 mól (VI) általános képletú vegyületet használunk 1 mól (Ib) általános képletú vegyületre.

Az (I) általános képletú vegyületek szúkebb csoportját képző 0b) általános képletú vegyületeket - a képletben Xi, X2, R2, Y és n jelentése a korábban megadott, míg Ri” jelentése adott esetben Ri helyettesítő jelentésénél megadott csoportok valamelyikével szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport — úgy állítjuk elő, hogy valamely (le) általános képletú vegyületet - a képletben Ri”, R2, Xt, X2, Y és n jelentése a korábban megadott - N-oxidok előállítására alkalmas ismert oxidálószerrel reagáltatunk. Az ilyen típusú oxidálószerekre példaképpen megemlíthetjük a hidrogén-peroxidot és a szerves peroxisavakat (így például a perecetsavat vagy a 3-ldór-perbenzoesavat). Előnyösen 1-3 mól oxidálószert használunk 1 mól 0e) általános képletú vegyületre. A reakcióhőmérséklet -10 ’C és 60 ’C közötti.

A Z helyén hidroxil- vagy rövidszénláncú (1-4 szénatomot tartalmazó) alkoxiesoportot tartalmazó (II) általános képletú kiindulási vegyületek előállíthatók a Helv. Chim. Acta, 49. 1135 (1966), Arcli. Pharm., 294. 210 (1961) vagy I. Am. Chem. Soc., 71. 384 (1950) szakirodalmi helyeken vagy a 609 766 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon, vagy pedig savas vagy bázikus hidrolízissel. Az utóbbi múveletet jól ismert módon például egy alkálifémhidroxidot (így például nátrium-hidroxidot, lítiumhidroxidot vagy kálium-hidroxidot), alkálifém-karbonátot (így például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy lítium-karbonátot) vagy ásványi savat (így például hidrogén-kloridot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat vagy jódsavat) használva hajtjuk végre. A kiindulási vegyületek előállíthatók továbbá úgy is, hogy valamely (II) általános képletú vegyület Rf helyettesítőjét jól ismert módon hidrogénatommá alakítjuk, majd egy így kapott (VIII) általános képletú vegyületet - a képletben Xi, X2 és n jelentése a korábban megadott, míg Z” jelentése hidroxil-, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - valamely (IV) vagy (V) általános képletú vegyülettel reagáltatunk. A (VIII) általános képletú vegyületek előállítására ismert módszerek közé tartozik a katalitikus hidrogénezéssel történő redukálás, ha a (II) általános képletú vegyületben Rf jelentése benzil-csoport, illetve a savas hidrolízis, ha a (II) általános képletú vegyületben Rf jelentése acilcsoport. A (VIII) és a (VI) vagy (V) általános képletú vegyületek reagáltatásához szokásos oldószereket használhatunk, fgy például a reagáltatáshoz közömbös oldószerként használhatunk vizet, kloroformot, diklór-etánt, benzolt, toluolt, acetonitrilt, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy dimetii-formamidot. A reagáltatást kívánt esetben szerves bázis, például piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin, trietil-amin, diizopropil-amin, trietilén-diamin vagy tetrametil-etilén-diamin, vagy pedig szervetlen bázis, így például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, káliuni-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrid, kálium-hidrid vagy n-butil-lítium jelenlétében hajtjuk végre.

A Z helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletú vegyületek (amelyek savhalogenid típusú vegyületek) úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő, Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó 01) általános képletú vegyületet (azaz egy karbonsav típusú vegyületet) jól ismert módon halogénezőszerrel, így például foszfor-oxid-trikloriddal, foszfor-oxid-tribomiddal, foszfor-penta-kloriddal, foszfor-pentabromiddal, foszfortrikloriddal, foszfor-tribromiddal, tionil-kloriddal, tionil-bromiddal, szulfuril-klonddal, oxalil-kloriddal, cianur-kloriddal, bór-tribromiddal vagy hidrogén-jodiddal reagáltatunk.

A halogénezéshez bármely, e célra szokásosan használt oldószert, előnyösen kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, benzolt vagy toluolt használhatunk.

A Z helyén Ν-hidroxi-diacil-amid-, N-hidroxibenztriazol-, 4-nitro-fenil- vagy fenilcsoportot hordozó (Π) általános képletú vegyületek, azaz a (II) általános képletú N-hidroxi-diacil-imid-észterek, N-hidroxibenztriazol-észterek, 4-nitro-fenol-észterek és fenolészterek jól ismert módon, például úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő, Z helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletú vegyületet (azaz egy karbonsavat) kondenzálunk egy N-hidroxi-diacil-imiddel, N-hidroxi-benztriazollal, 4-nitro-fenollal vagy fenollal diciklohexil-karbodiimid mint kondenzálószer jelenlétében.

A kondenzáláshoz bármely e célra szokásosan használt oldószer, fgy közömbös oldószerként előnyösen kloroform, diklór-metán, diklór-etán, benzol, toluol, Ν,Ν-dimetil-formamid, tetrahidrofurán vagy dioxán használható.

A találmány szerinti eljárással előállított 0) általános képletú vegyületek emlősök központi idegrend5

HU 198483 Β szerére hatnak, éspedig erős specifikus affinitást mutatnak muszkarin acetil-kolin receptorok iránt és erős antiamnéziás hatást fejtenek ki egérben különböző, amnéziát kiváltó hatásokkal szemben.

A korábban említett ismert azaspiro-származékokkal és a jelenleg már mint acetil-kolin antagonistaként kereskedelmi forgalomban kapható hatóanyagokkal összehasonlításban az (I) általános képletű vegyületek sokkal szelektívebben hatnak a központi idegrendszerben és a perifériális idegrendszerben abban a dózistartományban, amelyben egérnél antiamnéziás hatás jelentkezik (0,03-10 mg/test), ugyanis az (I) általános képletű vegyületek nem hatnak a perifériális idegekre (nem okoznak görcsöket, nyáladzást vagy hasmenést) vagy igen gyenge a hatásuk, ráadásul jelentős hatást fejtenek ki orális beadás esetén. Az (I) általános képletű vegyületek így tehát felhasználhatók az agyi funkciókat javító gyógyászati készítmények hatóanyagaként emlősökben beleértve az embert is.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel hatásosan kezelhető vagy megelőzhető megbetegedések közé tartozik az öregkori elmebaj, Alzheimer-kór, Huntington-vituskór, hyperkinesia és mánia,

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek beadhatók tehát orálisan vagy parenterálisan emlősöknek, beleértve az embert, különböző gyógyászati készítmények, így például tabletták, granulák, kapszulák, injekciók és kúpok formájában. A különböző megbetegedések és szimptómák típusától függően a beadott mennyiség orális beadás esetén felnőtteknek naponta rendszerint 0,1-500 mg, előnyösen 1-50 mg.

A találmányt közelebbről a következő előállítási példákkal és kísérleti példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa

2-meloxi-8-melil-2,8-diaza-spiro(43)dekán-l 3-dion-hidroklorid g 2-[l-metil-4-(etoxi-karbonil)-piperidin-4-iI]ecetsav-etil-észter 400 ml tömény sósavval készült oldatát 24 órán át 100 ’C-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot megszárítjuk. Az így kapott 0,47 g 2-(lmetil-4-karboxi-piperidin-4-il)-ecetsav-hidrokloridot feloldjuk 10 ml dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 0,45 g diciklohexil-karbodiimidet adunk és ezután 1 órán át szobahőmérsékleten keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadunk 0,17 g O-metil-hidroxil-amin-hidrokloridot és 0,28 ml trietil-amint, majd ezt követően szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajos anyaghoz ml ecetsavhidridet és 420 mg vízmentes nátriumacetátot adunk, majd az így kapott keveréket 100 ’C-on 0,5 órán át keverjük. A reakció befelyeződőse után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 30 ml acetonitrilt adunk az oldhatatlan anyagok eltávolítása céljából. Ezt követően csökkentett nyomáson az acetonitrilt elpárologtatjuk, majd a kapott maradékhoz 3 ml 1 N sósavoldatot és 20 ml vizet adunk az oldhatatlan anyagok eltávolítása céljából. A visszamaradó csapadékot etanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. így 0,35 g mennyiségben 259 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C10H17CIN2O3 képlet alapján:

számított: C %= 48,29, H %= 6,89, N %= 11,26; talált: C %= 48,18, H %= 6,90, N %= 10,97.

2. példa

3-metoxi-9-metil-3$-diaza-spiro(5,5)undekán-2,4dion-hidroklorid g I-metil-4,4-di(karboxi-metiI)-piperidin-etilészter 200 ml tömény sósavval készült oldatát 100 ’C-on 24 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradéköt szárítjuk. Az így kapott 0,50 g 1-metil-4,4-di(karboxi-metil)piperidin-hidrokloridot az 1. példában ismertetett eljárásnak vetjük alá. így 0,23 g mennyiségben 275-284 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C11H19CIN2O3 képlet alapján:

számított: C %= 50,29, H %= 7,29, N %= 10,66; talált: C %= 50,35, H %= 7,17, N %= 10,57.

3. példa

8-benzil-2-metoxi-2,8-diaza-spiro(43)dekán-l 3-dion-hidroklorid g 2-(l-benzil-4-(etoxi-karbonil)-piperidin-4-il)ecetsav-etil-észter 400 ml tömény sósavval készült oldatát 100 ’C-on 24 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot szárítjuk. Az így kapott 0,94 g 2-(l-benzil-4-karboxi-piperidin-4-il)-ecetsav-hidrokloridot az

1. példában ismertetett eljárásnak vetjük alá. így 0,28 g mennyiségben 227-229 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C16H21CIN2O3 képlet alapján:

számított: C %= 59,17, H %= 6,52, N %= 8,62; talált: C %= 59,21, H %= 6,62, N %= 8,50.

4. példa

Az 1-3. példákban ismertetett módon állíthatók elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületek.

1. táblázat (IX) általános képletű vegyületek

A vegyület sorszáma	Módszer száma R2	Y	Olvadáspont n (’C)	Összegképlet	Elemzési eredmények számított (talált) C Η N
1	1 benzil	0	0 261-263	C16H21CIN2O3	46,06 6,44 11,94 (46,13) (6,65) (12,11)

HU 198483 Β

A vegyület sorszáma	Módszer száma	R2	Y	n	Olvadáspont (’C)	Összegképlet	Elemzési eredmények számított (talált)
C	H	N
			qi3				50,47	7,70	16,05
2	1	CH3	N	0	229-230	C11H20CIN3O2	(50,30)	(7.81)	(16,01
			CH3				52,26	8,04	15,24
3	2	CH3	hí	1	169-175	C12H22CIN3O2	(52,13)	(8.19)	(15,07)
	-(CH2)3
	U N 2	CH3					46,49	7,69	11,62
4	CH3	0	0	231-234	C14H27CI2N3O3	(46,60)	(7,76)	(11,36)

HCL

Megjegyzés: 1. módszer az 1. példa szerinti, 2. módszer a 2. példa szerinti

5. példa

2-hidroxi-8-ntetil-2,8-diaza-spiro(4f)dekán-l,3-dion-hidroklorid 20

6,4 g 1. vegyületet, azaz a 4. példa 1. táblázazában felsorolt 2-benzil-oxi-8-metil-2,8-diaza-spiro(4,5)-dekán-l,3-dion-hidrokloridot feloldjuk metanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből 50 ml-ben, majd az így kapott oldatot palládiumkatalizátor jelenlétében 1 órán át katalitikusán hidrogénezzük. A képződött csapadékot etanolból átkristályosítva 4,3 g mennyiségben 248-286 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C9H15CIN2O3 képlet alapján:

számított: C %= 46,06, H %= 6,44, N %= 11,94; talált: C %= 46,13, H %= 6,65, N %= 12,11.

6. példa

2-etoxi-8-metil-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l,3-dion-hidroklorid

1,05 g 5. példa szerinti terméket 45 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, majd az fgy kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 0,36 g 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 0,36 ml etil-jodidot adunk hozzá és a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. Ezt követően az oldószert sökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd az oldatlan anyagot eltávolítjuk azt követően, 25 hogy a reakcióelegyhez 20 ml etanolt és 2 ml 3,2N dioxános sósavoldatot adagolunk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a visszamaradt csapadékot etanol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. fgy 0,6 g mennyiségben 222-225 30 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C11H19CIN2O3 képlet alapján:

számított: C %= 50,29, H %= 7,29, N %= 10,66; 35 talált: C %= 50,25, H %= 7,25, N %= 10,76.

7. példa

A 6. példában ismertetett módon állíthatók elő a 2. táblázatban felsorolt vegyületek.

2. táblázat (X) általános képletű vegyületek

A vegyület R2 sorszáma

Olvadáspont Összegképlet (’C)

Elemzési eredmények számított (talált)

CHN

1	(CH2)2CH3	231-234	C12H12CIN2O3	52,08 (51,84)	7,65 (7,89)	10,12 (10,10)
2	CH(CH3)2	259-271	C12H21CIN2O3	52,08 (51,97)	7,65 (7,86)	10,12 (10,09)
3	(CH2)3CH3	179	C13H23CIN2O3	53,70 (53,66)	7,97 (7,98)	9,63 (9,50)
4	CH2CI	195-198	C11H16CI2N2O3	41,11 (41,34)	5,86 (6,03)	9,59 (9,69)
5	CH2OCH3	205-207	C11H19CIN2O4	47,40 (47,26)	6,87 (6,87)	10,05 (9,74)
6	CH2SCH3	83-85	C11H19CIN2O3S1	44,82 (44,81)	6,50 (6,35)	9,50 (9,40)

HU 198483 Β

8. példa

8-(benzil-oxi-karbonil)-2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5) dekán-I f-dion (1) 80 ’C-on és normál nyomáson 4,56 g 2-(lbenzil-4-karboxi-piperidin-4-il)-ecetsav-hidroklorid 20 ml vízzel készült oldatát palládiumkatalizátor jelenlétében 8 órán át katalitikusán hidrogénezzük, majd a reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük. A szűrlethez 3,6 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 3 ml benzil-oxi-karbonil-kloridot adunk, majd az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 48 ml dietiléterrel extraháljuk, majd a vizes fázis pH-értékét 1 N sósavoldattal 3-ra beállítjuk és a képződött olajos anyagot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott csapadékot dietil-éterből átkristályosítva 3,8 g mennyiségben 2-[l-(benziloxi-karbonil)-4-kaiboxi-piperidin-4-il]-ecetsavat kapunk 125-127 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.

Elemzési eredmények a C16H19NO6 képlet alapján: számított: C %= 59,81, H %= 5,96, N %= 4,36; talált: C %= 59,61, H %= 5,95, N %= 4,56.

(2) Az előző lépés szerinti termékből 3,64 g 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk

2,57 g diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután az elegyhez hozzáadunk 0,95 g O-metil-hidroxil-amin-hidrokloridot és 1,56 ml trietil-amint, majd az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A képződött csapadékot eltávolítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradt olajos anyaghoz 20 ml ecetsavanhidridet és 0,39 g vízmentes nátriumacetátot adunk, majd 100 ’C-on 0,5 órán át keverést végzünk. A reakció befejeződése után az oldószert eltávolítjuk, majd a visszamaradt olajat 50 ml etilacetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot ezután egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, 1 N sósavoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt csapadékot dietiléter és petroléter elegyéből átkristályosítva 2,1 g mennyiségben 98 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C17H20N2O5 képlet alapján:

számított: C %= 61,44, H %= 6,öl, N %= 8,43; talált: C %= 61,39, H %= 6,10, N %= 8,58.

9. példa

2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dckán-l f-dlon-hidroklorid

2,0 g 8. példa szerinti terméket feloldunk 30 ml metanol és 10 ml IN sósavoldat elegyében, majd az így kapott reakcióelegyet normál hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson palládiumkatalizátor jelenlétében 5 órán át katalitikusán hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradt csapadékot etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva

1,2 g mennyiségben 265-273 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C9H15CIN2O3 képlet alapján:

számított: C %= 46,6, H %= 6,44, N %= 11,94; talált: C %= 45,91, H%= 6,46, N %= 12,03.

Ez a vegyület előállítható a következő módszerrel is:

3,24 g 3. példa szerinti terméket feloldunk 20 ml vízben, majd 80 ’C-on és atmoszférikus nyomáson a kapott oldatot palládiumkatalÍzátor jelenlétében 5 10 órán át katalitikusán hidrogénezzük. Ezt követően az oldatot az előzőekben ismertetett módon feldolgozzuk, amikor 2,1 g mennyiségben 265-273 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C9H15CIN2O3 képlet alapján:

számított: C %= 46,06, H %= 6,44, N %= 11,94; talált: C %= 46,12, H %= 6,51, N %= 11,78.

10. példa

8-[3-(etoxi-kaibonil)-propil]-2-metoxi-2,8-diaza-sp iro(4,5)-dekán-1,3-dion-hidroklorid

1,76 g 9. példa szerinti terméket 50 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 0,66 g 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, ezután pedig a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően 1,07 ml 3-bróm-propionsav-etil-észtert adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 i.apon át keverjük. A reakció befeje30 ződése után a képződött csapadékot eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk A maradékot szilikagéle.i oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és víz 14:6:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartal35 mazó oldathoz ezután 3 ml 3,2N dioxános sősavoldatot adunk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradt csapadékot etanol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk. így 1,33 g mennyiségben 174-176 ’C olvadáspontú fehér kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C15H25CIN2O5 képlet alapján:

számított: C %= 51,65, H %= 7,22, N %= 8,03; talált: C %= 51,14, H %= 7,28, N %= 8,19.

11. példa

A 10. példában ismertetett módon állíthatók elő a 3. táblázatban felsorolt vegyületek.

12. példa

2-metoxi-8-(metil-karbamoil)-2,8-diaza-spiro(45)dekán-l f-dion

1,5 g 2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l,3-dionhidroklorid 20 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk

1 ml trietil-amint, majd 1 ml metil-izocianátot, és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. Ezt követően a vizet csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot közvetlenül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform, aceton és metanol 10:3:2 térfogatarúnyú elegyét használva. A terméket tartalmazó oldatot csökkentett nyomáson bepárolva

1,4 g mennyiségben színtelen olajos anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C11H17N3O4 képlet

HU 198483 Β

3. táblázat (XI) általános képletú vegyületek

A vegyület sorszáma	Rt	Olvadáspont (’C)	Összegképlet	Elemzési eredmények számított (talált)
C	H	N
í	CH2CH3	232-235	C11H19CIN2O3	50,29 (50,21)	7,29 (7,32)	10,66 (10,71)
2	(CH2)2CH3	192	Ci2H2tClN2O3	52,08 (52,01)	7,65 (7,53)	10,12 (10,18)
3	CH2CONH2	234-242	C11H18CIN3O4	45,29 (45,28)	6,22 (6,51)	14,40 (14,45)

alapján:

számított: C %= 51,76, H %= 6,71, N %= 16,46; talált: C %= 51,64, H %= 6,83, N %= 16,47. NMR-spektrum (CDCI3): δ= 1,3-1,7 (2H, m) 1,8 20 2,2 (2H, m), 2,59 (2H, s), 2,77 (3H, d) 2,9-3,3 (2H, m), 3,7-4,0 (2H, m), 3,93 (3H, s) és 4,7 (IH, széles) IR-spektrum (önmagában): 1780, 1715 és 1620 cm'¹.

13. példa

8-(terc-butoxi-karboniI)-2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5 )-dekán-l ,3-dión

1,5 g 2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l,3-dionhidroklorid 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 1 ml trietil-amint, majd ezután 2,05 ml terc-butil-dikarbonátot adunk, és az fgy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük.

Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajhoz 50 ml diklór-metánt adunk. Az így kapott elegyet 10 %-os. vizes citromsav-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt csapadékot dietil-éterből átkristályosítva 1,4 g mennyiség- 40 ben 117 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C14H22N2O5 képlet alapján:

számított: C %= 56,36, H %= 7,43, N %= 9,39; talált: C %= 56,57, H %= 7,39, N %= 9,55.

14. példa

8-acetil-2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4J)dekán-ld-dión

2,35 g 2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l,3-dion-hidroklorid 200 ml dimetil-formamiddal készült 25 oldatához hozzáadunk 2,8 ml trietil-amint, majd 0,8 ml acetil-kloridot és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajos anyaghoz 50 ml diklór-metánt adunk. A kapott 30 oldatot IN sósavoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt csapadékot etanol és dietil-éter elegyéből átkrístályosítva

1,2 g mennyiségben 153-157 ’C olvadáspontú szín35 télén kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C11H16N2O4 képlet alapján:

számított: C %= 54,99, H %= 6,71, N %= 11,66; talált: C %= 54,72, H %= 6,98, N %= 11,31.

15. példa a 14. példában ismertetett módon állíthatók elő a

4. táblázatban felsorolt vegyületek.

(Xla) általános képletú vegyületek

A vegyület Rí Olvadáspont Összegképlet Elemzési eredmények sorszáma (’C) számított(talált)

C Η N

1	4-metil- -fenil-szulfonil	212-214	C16H20N2O5S	54,53 (54,69)	5,72 (5,90)	7,95 (8,08)
2	fenil-karbonil	140-143	C16H18N2O3	62,63 (62,79)	6,08 (5,84)	9,13 (9,30)
3	fenoxi-metilén- -karbonil Q -COCH3 Q	118-119	C17H20N2O5	61,44 (61,26)	6,07 (6,11)	8,43 (8,50)
4	128	C11H16N2O5	51,56 (51,56)	6,29 (6,37)	10,93 (10,74)
5	-COCH2CH2Br	123	Ci2Hi7BrN2O5	41,28 (41,33)	4,91 (4,96)	8,02 (8,03)

HU 198483 Β

A vegyület Rí Olvadáspont	Összegképlet	Elemzési eredmények számított(talált)
sorszáma	(’C)
C	H	N
6	Q -COCH2CH3 Q	88-90	C12H18N2O5	53,33 (53,05)	6,71 (6,71)	10,36 (10,30)
7	-COCH2CH2CH3 Q	93-95	C13H20N2O5	54,92 (55,07)	7,09 (7,03)	9,85 (9,86)
8	-CO(CH2)3CH3 Q -CO(CH2)6CH3 0	83-84	C14H22N2O5	56,36 (56,60)	7,43 (7,50)	9,39 (9,31)
9	48-49	C]őH26N2O5	58,88 (58,93)	8,03 (8,23)	8,58 (8,44)
10	-fcOCH(CH3)2	123	C13H20N2O5	54,92 (54,70)	7,07 (7,08)	9,85 (9,92)
11	Q -COCH2CH=CH2 0	71-72	C13H18N2O5	55,31 (55,33)	6,43 (6,52)	9,92 (9,66)
12	-t0CH2CCl3	132-133	C12H16C13N2O5	38,58 (38,68)	4,05 (3,95)	7,50 (7,55)
13	fenoxi-karbonil	175-177	C16H18N2O5	60,37 (60,09)	5,70 (5,77)	8,80 (9,00)
14	4-nitro-fenoxi- -karbonil	193-194	C16H17N3O7	52,89 (52,75)'	4,72 (4,72)	11,52 (11,52)

16. példa

8-(amino-acetil)-2-metoxi-2,8-diaza·

-spiro(4,5)dekán-l 2-dión-hidroklorid (1) 1,5 g 2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l,3- 35 dion-hidroklorid 100 ml dimetil-formiddal készült oldatához hozzáadunk 1 ml trietil-amint, 1,23 g tercbutoxi-karbonil-glicint és ezután 1,4+ g diciklohexilkarbodiimidet, majd az így kapott reakcióelegyet 60 ’C-on 10 órán át keverjük. A reakció befejeződése 40 után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajos anyagot feloldjuk 50 ml diklór-metánban. A kapott oldatot 10 %-os vizes citromsav-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt csapadékot etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 1,1 g mennyiségben 151 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában 8-(terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-1,3-di ont kapunk.

Elemzési eredmények a C16H25O6N3 képlet alapján:

számított: C %= 54,07, H %= 7,09, N %= 11,82; talált: C %= 54,19, H %= 7,21, N %= 11,79.

(2) Az előző lépésben kapott köztitermékből 1,0 g-ot hozzáadunk 5 ml 6N etanolos sósavoldathoz, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 0,8 g mennyiségben 97-102 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C11H18CIN3O4 képlet alapján:

számított: C %= 45,28, H %= 6,22, N %= 14,40; talált: C %= 45,25, H %= 6,24, N %= 14,36. 17. példa

8-(4-amino-butiriI)-2-metoxi-2,8-diazaspiro(4,5)dekán-1,3-dión-hidroklorid

1,5 g 2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l,3-dÍonhidroklorid 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1 ml trietil-amint, 2,03 g 4-(tercbutoxi-karbonil-amino)-vajsavat, 1,35 g N-hidroxibenztriazolt és 2,06 g diciklohexil-karbodiimidet egymás után, majd az így kapott reakcióelegyet szoba45 hőmérsékleten 5 órán át keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajos anyagot feloldjuk 50 ml diklór-metánban, majd az oldatot 10 %-os vizes citromsav-oldattal, ezután pedig vízzel 50 mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajat szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform, aceton és metanol 10:3:2 térfogatarányú elegyét használva. 55 Az előállítani kívánt terméket tartalmazó olajos anyaghoz ezután 20 ml 6N etanolos sósavoldatot adunk, majd az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a 60 visszamaradt olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és víz 14:6:1 térfogatarányú elegyét használva, így 1,2 g mennyiségben nem kristályos csapadékot kapunk. Elemzési eredmények a C13H22CIN3O4 képlet 65 alapján:

-101

HU 198483 Β számított: C %= 48,83, H %= 6,93, N %= 13,14; talált: C %= 48,91, II %= 6,82, N %= 13,13.

18. példa

8-(benzil-oxi-kaibonil)-2-(dimetil-amino)-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l ,3-dión

1,28 g 2-[l-(benzil-oxi-karbonil)-4-karboxi-piperidin-4-il]-ecetsav 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,82 g diciklohexil-karbodiimidet, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. Ezután 0,62 ml 1,1-dimetil-hidrazint adagolunk, majd szobahőmérsékleten újabb 30 perces keverést végzünk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajos anyaghoz 10 ml ecetsavanhidridet és ezután 0,33 g vízmentes nátrium-acetátot adunk. Az így kapott keveréket 100 ’C-on 0,5 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, majd az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután pedig vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:19 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó oldat bepárlásakor 0,71 g mennyiségben színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C18H23N3O4 képlet alapján:

számított: C %= 62,59, H %= 6,71, N %= 12,17; talált: C %= 62,32, H %= 6,82, N %= 12,06. NMR-spektrum (CDC1₃):= 1,4-1,7 (2H, m), 1,82,2 (2H, m), 2,52 (2H, s), 3,0-3,4 (2H, m), 2,80 (6H, s), 3,9-4,2 (2H, m), 5,13 (2H, m), 5,13 (2H, s), 7,34 (5H, s).

IR-spektrum (önmagában) 1780 és 1720 cm'¹.

19. példa

2-(dimetil-amino)-2,8-diaza-spiro(4f)dekán-l ,3-dion-hidroklorid

0,4 g 18. példa szerinti termékhez hozzáadunk 20 ml 6 N vizes sósavoldatot, majd az így kapott elegyet 100 ’C-on 3 órán át hevítjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradt szilárd anyagot etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így 0,3 g mennyiségben 257-260 ‘C olvadáspontú színtelen kristátyok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C10H18CIN3O2 képlet alapján:

számított: C %= 48,49, H %= 7,32, N %= 16,96; talált: C %= 48,50, H %= 7,53, N %= 16,66.

20. példa

8-acetÍl-2-!netoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l,3-dion

2,35 g 2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l,3-dion-hidroklorid 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 2,8 ml trietil-amint, majd 0,95 ml ecetsavanhidridet. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradt olajos anyaghoz hozzáadunk 50 ml diklór-metánt, majd ezt az elegyet 1 N sósavoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott csapadékot etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva

1,1 g mennyiségben 153-157 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely azonos a 14. példa szerinti termékkel.

Elemzési eredmények a C11H16N2O4 képlet alapján:

számított: C %= 54,99, H %= 6,71, N %= 11,66; talált: C %= 54,90, H %= 6,82, N %= 11,63.

27. példa

-metoxi-8-metil-2,8 -diaza-spiro( 4,5 )dekán-l f -dion-8-oxid-hidroklorid

0,74 g 1. példa szerinti terméket 20 ml kloroformban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadunk 0,12 g 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. Az így kapott keveréket szobahőmérsékletért 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk cseppenként. 1,86 g 3-klór-perbenzoesav 40 ml kloroformmal készült oldatát. Ezután szobahőmérsékleten 20 órán át keverést végzünk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradt olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, gradiens eluálást alkalmazva kloroform és metanol elegyeivel. A kapott olajos terméket feloldjuk 30 ml metanolban, majd az oldathoz hozzáadunk 2 ml 2 N dioxános sósavoldatot. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a kapott szilárd anyagot etanolban szuszpendáljuk és szűrjük. így 0,4 g mennyiségben 215-225 ’C olvadáspontú (bomlik), színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredményeka C10H17CIN2O4 képlet alapján:

számított: C %= 45,37, H %= 6,47, N %= 10,58; talált: C %= 45,10, H %= 6,55, N %= 10,36. 22. példa

8(2-bróm-etoxi-kaibonil)-2-meloxi-2,8-diaza-spiro(4,5)-dekdn-l,3-dion

Jeges hűtés közben 0,81 ml 2-bróm-etanol és 2 g klór-hangyasav-4-nitro-fenil-észter 25 ml dietil-éterrel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,71 ml piridint, majd ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet 1 N sósavoldattal és ezután vízzel mossuk, vízmentes nátrjum-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 2,1 g mennyiségben olajos anyagot kapunk.

ml dimetil-formamidban 1,9 g 9. példa szerinti terméket szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadunk 0,43 g nátrium-hidridet. Az ekkor kapott elegyet 60 ’C-on 0,5 órán át keverjük, majd hozzáadjuk jeges hűtés közben az előző bekezdés szerint előállított 2,1 g olajos vegyületet. Ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk, majd a reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk és diklór-metánnal extrahálást végzünk. Az extratumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó oldat bepárlásakor kapott szilárd anyagot dietil-éterból átkristályosítjuk.

-111

HU 198483 Β így 2,65 g mennyiségben 134 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ez a vegyület azonos a 15. példában említett

4. táblázat 5. vegyületével.

Elemzési eredmények a Ci2Hi7BrN2Ö5 képlet 5 alapján:

számított: C %» 41,28, H %= 4,91, N %= 8,02; talált: C %= 41,51, H %= 4,95, N %= 7,98.

23. példa a 22. példában ismertetett módon állíthatók elő az 5. táblázatban felsorolt vegyületnek.

5. táblázat (Xla) általános képletú vegyületek

A vegyület Rí sorszáma

Olvadáspont Összegképlet (’C)

Elemzési eredmények számított (talált)

C Η N

1	,0
	-COCH2CH2CH2Br 129-133 qch3	CnHi9BrN2O5	42,99 (43,01)	5,27 (5,30)	7,71 (7,83)
2	-COCHCH2Br 101-103 9 ς«3	Ci3Hi9BrN2O5	42,99 (43,28)	5,27 (5,29)	7,71 (7,99)
3	-COCH2CHBr 122-125 Q > CH2-fenil	Ci3Hi9BrN2O5	42,99 (43,11)	5,27 (5,17)	7,71 (7,96)
4	-COCIfcCHBr 118-119 O CH2CII3	Ci9H23BrN20s	51,95 (51,76)	5,28 (5,14)	6,38 (6,69)
5	-COCHCthBr 91-94 Q CH2CH3 -COCH2CHBr 93 q ch3 ςιυ	Ct4H2tBrN20s	44,58 (44,63)	5,61 (5,55)	7,43 (7,59)
6	Ci4H2iBrN20s	44,58 (44,75)	5,61 (5,53)	7,43 (7,50)
7	-COCH-CH-Br 113-116	Ci4H2iBrN2O5	44,58 (44,69)	5,61 (5,59)	7,43 (7,72)
8	(XH)képletű 163-166 csoport (transzforma) 9 -COCH(C«2Br)2 107-108 9 B'	CiöH23BrN2O5	47,65 (47,85)	5,75 (5,73)	6,95 (6,99)
9	C13H18B12N2O5	35,32 (35,51)	4,10 (4,00)	6,34 (6,37)
10	-COCH2CHCIl2Br 88-90 9 -COCH2CH2F 122-124 O -COCH2CH2CI 87-90	C13H18B12N2O5	35,32 (35,46)	4,10 (4,02)	6,34 (6,48)
11	C12H17FN2O5	50,00 (50,22)	5,94 (5,74)	9,72 (9,72)
12	C12H17CIN2O5	47,30 (47,55)	5,62 (5,32)	9,19 (9,37)
13	-<OCIl2CH2l 127-130 9 -COCH2CH2OCH2- i 11-112 -fenil .0	C12H17IN2O5	36,38 (36,56)	4,33 (4,16)	7,07 (7,19)
15	C19H24N2O6	60,63 (60,56)	6,43 (6,41)	7,44 (7,33)
	-COCIÍ2CH2N(CH3)2 oil (hidroklorid)	C14H24CIN3O5	48,07 (48,01)	6,91 (6,83)	12,01 (11,96)
16 17	-COCII2CH2O- oil -fenil	C18II22N2O6	59,66 (59,38)	6,12 (6,02)	7,73 (7,69)
-COCH2CH2O Bu 76-78	C16H20N2O6	56,13 (56,34)	7,65 (7,53)	8,18 (8,12)

-121

HU 198483 Β

A vegyület Rí Olvadáspont Összegképlet Elemzési eredmények sorszáma (*C) számított (talált)

C Η N

18
	-COCH2CH2COCH 111-113	C14H18N2O5	57,14	6,16	9,52
			(56,91)	(6,13)	(9,36)
19	P -COCH2CH2SCH3 87-90	C13H20N2O5S	49,35	6,37	8,85
	9 -COCH2CF3 75-77		(49,53)	(6,11)	(9,03)
20	C12H15F3N2O5	44,45	4,66	8,64
	9 -COCH2CH2CN 115-117		(44,66)	(4,66)	(8,92)
21	C13H17N3O5	52,88	5,80	14,23
			(52,94)	(57,71)	(14,03)
22	(XHI) képletű 227-232	C17H25N3O5	58,11	7,17	11,96
	csoport		(57,94)	(7,07)	(11.88)

24. példa

2-metoxi-8-nikotinoil-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-1,3-dión

2,35 g 9. példa szerinti termék és 1,8 g nikotinoil-klorid-hidroklorid 20 ml piridinnel készült oldatát 25 80 ’C-on 1 órán át keverjük, majd lehűtjük és hozzáadunk 100 ml telített vizes nátrium-hidrogénkaihonát-oldatot. Ezt követően diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A 30 visszamaradt szilárd anyagot dietil-éterból átkristályosítva 2,35 g mennyiségben 199-201 *C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C15H17N3O4 képlet alap- 35 ján:

számított: C %= 59,40, H %= 5,65, N %= 13,85; talált: C %= 59,19, H %= 5,66, N %= 13,85.

2-metoxi-8-(l-metil-piridiminium-3-karbonil)-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-jodid

0,75 g 24. példa szerinti termék 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 2 ml metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet 40 ’C-on 18 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a visszamaradt szilárd anyagot metanolból átkristályositjuk. így 1 g mennyiségben 224-228 ’C olvadáspontú sárga kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C16H20IN3O4 képlet alapján:

számított: C %= 43,16, H %= 4,53, N %= 9,44; talált: C %= 42,99, H %- 4,52, N %= 9,54.

26. példa

2-metoxi-8-(I -metil-1,4-dihidro-pirídin-3-karbonil)-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l ,3-dión

1,74 g nátrium-hidrogén-szulfit és 1,6 g nátriumkarbonát 30 ml diklór-metán és 30 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,85 g 25. példa szerinti terméket, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át intenzíven keverjük. Ezt követően a diklór-metános fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson'bepároljuk. így 0,5 g mennyiségben 46-62 ’C olvadáspontú sárga por alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C16H21N3O4 képlet alapján:

számított: C %= 60,18, H %= 6,63, N %= 13,16; talált: C %= 59,92, H %= 6,54, N %= 12,99.

27. példa

2-metoxi-8-(l-benzil-piridinium-3-karbonil)-2,8-diaza-spiro(4fl)dekán-l ,3-dion-bromid

A 139-149 ‘C olvadáspontú, sárga por alakú termék a 25. példában ismertetett módon állítható elő.

Elemzési eredmények a C22H24BrN3C>4 képlet alapján:

számított: C %= 55,71, H %= 5,10, N %= 8,86; talált: C %= 55,54, H %= 5,01, N %= 8,66.

28. példa

2-metoxi-8-(l-benzil-l,4-hidro-piriditi-3-karbonil)-2,8 -diaza-spiro(4 X )dekán-l 3 -dión

A 27. példa szerinti termékből a 26. példában ismertetett módon állítható elő 57-73 ‘C olvadáspontú sárga por alakjában a cím szerinti vegyület.

Elemzési eredmények a C22H25N3O4 képlet alapján:

számított: C %= 66,82, H %= 6,37, N %= 10,63;

talált: C %= 66,53, H %= 6,21, N %= 10,33.

29. példa

-karbamoil-1 -{2-[(l d-dioxo-2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekdn-8-il) karbonil]-etil}-piridinium55 -bromid

1,5 g 9. példa szerinti termék 30 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,16 g nátrium-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 55 C-on 0,5 órán át keverjük. Ezután az elegyhez jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 1,2 g

3-bróm-propionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. 100 ml víz adagolása után diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot IN sósavoldattal és ezután vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött 13

-131

HU 198483 Β szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott 1,92 g sárgásbarna olajos anyag és 0,7 g nikotin-amid 10 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradt olajos termékhez 50 ml vizet és 50 ml diklór-metánt adunk, majd a vizes fázist elválasztjuk és diklór-metánnal mossuk. Ezt követően a vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a visszamaradt szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 1,4 g mennyiségben 234-236 ’C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a Ci8H23BrN40s képlet alapján:

számított: C %= 47,48, H %= 5,09, N '%= 12,31; talált: C %= 47,50, H %= 5,08, N %= 12,60.

30. példa

3-karbamoil-1 -(2-[(13-dioxo-2-metoxi-2,8-diaza-spiro(43)dekán-8-il)-karbonil]-etil}-l,4-dihidro-piridin

A 29. példa szerinti termékből a 26. példában ismertetett módon 64-80 ’C olvadáspontú sárga por alakjában a cím szerinti vegyület állítható elő.

Elemzési eredmények a C18H24N4O5 képlet alapján:

számított: C %= 57,44, H %= 6,43, N %= 14,88; talált: C %= 57,24, H %= 6,28, N %= 14,59.

31. példa

8-[1,4-dihidro-2,6-dimetil-5 -(metoxi-karbonil)-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3-karbonil]-2-metoxi-2,8-diaza-spiro(43)-dekán-l 3-dión

0,21 g 9. példa szerinti tennék, 0,3 g 1,4-dihidro-2,6-dimetil-5-(metoxi-karbonil)-4-(3-nitro-fenil)-pi ridin-3-karbonsav és 0,26 ml trietil-amin 7 ml dimetil-formamiddal készült oldatához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 0,22 ml dietil-ciano-foszfátot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk, majd szobahőmérsékleten keverést végzünk és ezután diklór-metánnal extrahálunk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos terméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a visszamaradt szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 0,31 g mennyiségben 228-230 ’C olvadáspontú sárga kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C25H28N4O8 képlet alapján:

számított: C %= 58,59, H %= 5,51, N %= 10,93; talált: C %= 58,54, H %= 5,53, N %= 10,9332. példa

8-[l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-(2-trifluor-metil-fenil)-piridin-5-karbonil]-2-metoxi-2,8-diaza-spiro(43)dekán-l 3 -dión

A 31. példában ismertetett módon l,4-dihidn>-2,6dimetil-3-nitro-4-(2-trifluor-metil-fenil)-piridin-5-kar bonsavat használva 261—263 ’C olvadáspontú sárga kristályok alakjában állítható elő a cím szerinti vegyület.

Elemzési eredmények a C24H25F3N4O6 képlet alapján:

számított: C %= 55,17, H %= 4,82, N %= 10,72; talált: C %= 54,94, H %= 4,93, N %= 10,45.

33. példa

1,4-dihidro-2,6-dimetil-5-((2-)(l 3-dioxo-metoxi-2,8-diaza-spiro(43)dekán-8-il)-karboxil-oxi)-etil(-amino-karbonil)-3-(metoxi-karbonil)-4-(3-nitro10 -fenil)- piridin (1) A 31. példában ismertetett módon 1 g 1,4 g dihidro-2,6-dimetil-5-(metoxi-karbonil)-4-(3-nitro-fen il)-piridin-3-karbonsavból és 0,2 g 2-amino-etanolból 0,85 g mennyiségben 64-70 ’c olvadáspontú sárga por alakjában l,4-dihidro-2,6-dimetil-5-((2-hidroxietil)-amino-karbonil)-3-(metoxi-karbonil)-4-(3-nitro-f enil)-piridin állítható elő.

Elemzési eredmények a C18H21N3O6 képlet alapján:

számított: C %= 57,59, H %= 5,64, N %= 11,19; talált: C %= 57,33, H %= 5,39, N %= 10,92.

(2) A 22. példában ismertetett módon az előző lépésben kapott terméket használva 107-113 ’C plvadáspontú sárga por alakjában a cím szerinti vegyület állítható elő.

Elemzési eredmények a C28H33N5O10 képlet alapján:

számított: C %= 56,09, H %= 5,55, N %= 11,68; talált: C %= 55,97, H %= 5,41, N %= 11,44.

34. példa

8-[(2-hidroxi-benzoil)-amino-metil]-2 -metoxi-2,8-diaza-spiro(43 )dekán-l 3-dión

0,55 g 2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l,3-di35 on-hidroklorid, 0,32 g szalicil-amid, 0,11 g pará-formaldehid és 2 ml trietil-amin 20 ml etanollal készült szuszpenziőját szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradt olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A kívánt terméket tartalmazó eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a visszamaradt szilárd anyagot díetil-éterből átkristályosítjuk. így 0,52 g mennyiségben 96-99 ‘C olva45 dáspontú színtelen kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C17H21N3O5 képlet alapján:

számított: C %= 58,78, H %= 6,09, N %= 12,10;

talált: C %= 58,56, H %= 6,26, N %= 11,93.

35. példa

8-[(3-piridil)-karbonil-amino-etil]-2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4 3 )dekán-13-dión

A 34. példában ismertetett módon eljárva, de nikotin-amidot használva 112-119 ’C olyadáspontú színtelen po^r alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C16H20N4O4 képlet alap60 ján:

számított: C %= 57,82, H %= 6,07, N %= 16,86; talált: C %= 57,59, H %= 6,08, N %= 16,61.

-141

HU 198483 Β

36. példa

8-metil-2-(metll-amino)-2,8-diaza-spiro(45)dekán-l 3 -dion-hidroklorid

1,9 g 2-(l-metil-4-karboxi-piperidin-4-il)-ecetsavhidroklorid 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,82 g diciklohexil-karbodiimidet, majd 1 órán át tartó keverést követően 0,43 ml metil-hidrazint. Az így kapott reakcióelegyet 60 ’C-on egy teljes napon át keverjük, majd a kivált részt kiszűrjük és a szírletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajos terméket sziiikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként n-butanol, ecetsav, metanol és víz 1:1:1:1 térfogatarányú elegyét használva. A terméket tartalmazó eluátum-frakcióhoz 4 ml IN sósavoldatot adunk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradt szilárd terméket etanolból átkristályositjuk. így 0,25 g mennyiségben 235-260 ‘C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C10H18CIN3O2 képlet alapján:

számított: C %= 48,19, H %= 7,32, N %= 16,96; talált: C %= 47,95, H %= 7,47, N %= 16,83.

37. példa

8-benzil-2-benzil-oxi-2,8-diaza-spiro(45)dekán-1,3-dión

31,3 g 2-(l-benzil-4-karboxi-piperidin-4-il)-ecetsav-hidroklorid 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 20,6 g diciklohexil-karbodiimidet, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután hozzáadunk 16 g benzil-oxi-amin-hidrokloridot és 14 ml trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz 150 ml ecetsavanhidridet és 21 g nátrium-ecetsavanhidridet adunk, majd az ekkor kapott elegyet 100 ’C-on 1 órán át keverjük. Ezután az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 200 ml etil-acetátot, majd az így kapott oldathoz mindaddig telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, míg a vizes fázis lúgossá válik. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt olajhoz 100 ml acetonitrilt adunk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletből az acetonitrilt elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk. így 16,5 g mennyiségben 146-152 ’C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C22H24N2O3 képlet alapján:

számított: C %= 72,51, H %= 6,64, N %= 7,69; talált; C %= 72,28, H %= 6,60, N %= 7,57.

38. példa

2-hidroxi-2,8-diaza-spiiO(4f)dekán-l 3-dion-hidroklorid

16,0 g 8-benzil-2-benzil-oxi-2,8-diaza-spiro(4,5)1,3-dion-hidroklorid 100 ml metanol és 50 ml IN sósavoldat elegyével készült oldatát 40 ’C-on és atmoszférikus nyomáson palládíumkatalizátor jelenlétében 12 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradt szilárd anyagot etanolból átkristályosítva 8,9 g mennyiségben 250-277 ’C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C8H13CIN2O3 képlet képlet alapján:

számított: C %= 43,55, H %= 5,94, N %= 12,70; talált: C %= 43,59, H %= 5,97, N %= 12,66.

39. példa

8-(terc-butoxi-karbonil)-2-hidroxi-2,8-diaza-spiro(45)dekán-l ,3-dion

8,35 g 2-hidroxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l,3-dion-hidroklorid 50 ml víz és 50 ml dioxán elegyével készült oldatához hozzáadunk 14 ml trietil-amint és

9,6 g 2-(terc-butoxi-karbonil-tio)-4,6-dimétil-pirimidint, majd az fgy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajat 100 ml etil-acetátban feloldjuk. Az fgy kapott oldathoz 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a vizes fázist szilárd citromsavval megsavanyítjuk és ezután 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 50 ml IN sósavoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt olajat dietil-éter és n-hexán elegyében megszilárdítjuk, majd a csapadékot kiszűrjük. így 9,6 g mennyiségben 151-154 ’C olvadásponti'’ színtelen csapadék tonnájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C13H20N2O5 képlet alapján:

számított: C %= 54,92, H %= 7,09, N %= 9,85; talált: C %= 54,90, H %= 7,17, N %= 9,67.

40. példa

8-(terc-butoxi-karbonil)-2-(ciano-metoxi)-2,8-diaza-spiro(45)dekán-l ,3-dion

0,56 g 8-(terc-butoxi-karbonil)-2-hidroxi-2,8-diazaspiro(4,5)dekán-l,3-dion 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 88 mg 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 140 mikroliter klór-acetonitrilt adunk, majd az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 ólán át keverjük és ezután 30 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az így kapott elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 10 %-os vizes citromsav-oldattal mossuk. Ezután a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 0,53 g mennyiségben 138-139 ’C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C15H21N3O5 képlet alapján:

számított: C %= 55,72, H %= 6,55, N %= 13,00; talált: C %= 55,60, H %= 6,56, N %= 12,98.

41. példa

8-(benzil-oxi-karbonil)-2-(benzil-oxi-karbonil-oxi)-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l ,3-dion

-151

HU 198483 Β

3,3 g 2-hidroxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l,3-dionhidroklorid oldatához hozzáadunk 2,43 g nátriumhidrogén-karbonátot és 3,2 ml benzil-oxi-karbonilkloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük és ezután 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradt csapadékot dietil-éter és n-hexán elegyéből átkristályositjuk, amikor 6,0 g mennyiségben 114 ’C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C24H24N2O7 képlet alapján:

számított: C %= 63,71, H %= 5,35, N %= 6,19; talált: C %= 63,72, H %= 5,3^, N %= 6,21.

42. példa

8-(benzil-oxi-karbonil)-2-Jiidroxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l fi-dion

5,6 g 41. példa szerinti termék 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,9 ml N,N-dimetil-l,3-propán-diamint, majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük és ezután 50 ml 1 N sósavoldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt szilárd anyagot dietil-éter és n-hexán elegyéből átkristályosítva 3,8 g mennyiségben a 131-132 ”C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen csapadék formájában.

Elemzési eredmények a C16H18N2O5 képlet alapján:

számított: C %= 60,37, H %= 5,70, N %= 8,80; talált: C %= 60,42, H %= 5,79, N %= 8,65.

43. példa

8-(benzil-oxi-kaibonil)-2-(ciano-metoxi)-2,8-diaza-spiro( 4 fi )dekán-l fi-dión.

0,96 g 8-(benzil-oxi-karbonil)-2-hidroxi-2,8-diazaspiio(4,5)dekán-l,3-dion 5 ml dimetil-formamiddai készült oldatához hozzáadunk 132 mg 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 210 mikroliter klór-acetonitrilt adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Végül a reakcióelegyet a 40. példában ismertetett módon feldolgozzuk, 1,0 g mennyiségben nem kristályos csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapva.

Elemzési eredmények a C18HJ9N3O5 képlet alapján:

számított: C %= 60,50, H %= 5,36, N %= 11,76; talált: C %= 60,53, H %= 5,47, N %= 11,67.

44. példa

2-(ciano-metoxi)-2,8-diaza-spiro(4fi)dekán-lfi-dion

0,6 g 43. példa szerinti termék 10 ml metanol és 10 ml dimetil-formamid elegyével készült oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson palládiumkatalizátor jelenlétében 5 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradt szilárd anyagot etanolból átkrístályosítva 0,38 g mennyiségben 273-278 ’C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím 16 szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C1ÜII13N3O3 képlet alapján:

számított: C %= 53,80, H %= 5,87, N %= 18,82; talált: C %= 53,81, H %= 5,92, N %= 18,80.

45. példa

8-(terc-butoxi-kaibonil)-2-(2-hidroxi-etoxi)-2,8-diaza-spiro(4fi )dekán-l fi-dión

A 40. példában ismertetett módon 0,56 g 8-(tercbutoxi-karbonil)-2-hidroxi-2,8-diaza-spiro(4;5)dekán -1,3-dionból és 210 mikroliter 2-bróm-etanoIból 0,40 g mennyiségben 97-98 ’C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyület állítható elő.

Elemzési eredmények a C15II24N2O6 képlet alapján:

számított: C %= 54,87, H %= 7,37, N %= 8,53; talált: C %= 54,67, H %= 7,56, N %= 8,28.

46. példa

2- (2-hidroxi-etoxi)-2,8-diaza-spiro(4fi)dekán-Ifi-dion-hidrokloiid

0,72 g 45. példa szerinti termék és 2 ml trifluor-ecetsav keveréket szobahőmérsékleten 10 percen át állni hagyjuk, majd 20 ml etanolt és ezután 1 ml

3,6 N etanolos sósavoldatot adunk hozzá. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot etanolból átkristályositjuk. így 0,57 g mennyiségben 115-123 ’C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C10H17CIN2O4 képlet alapján:

számítolt: C %= 45,37, H %= 6,47, N %= 10,58; talált: C %= 45,67, H %= 6,21, N %= 10,41.

47. példa

3- (benzil-oxi-karbonil)-2-(nitio-nietoxi)-2,8-diaza-spiro(4fi)dekán-l fi-dion

A 40. példában ismertetett módon 0,64 g 8-(benzii-oxi-kaibonil)-2-hidröXi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán -1,3-dionból és 140 mikroliter bróm-nitro-metánból 0,25 g mennyiségben 137-139 ’C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyület állítható elő.

Elemzési eredmények a C17H19N3O7 képlet alapján:

számított: C %= 54,11, 11 %= 5,08, N %= 11,13; talált: C %= 54,24, II %= 5,13, N %= 11,24.

48. példa

8-(terc-butoxi-karboniI)-2-(metoxi-karbonil-metoxi)-2,8-diaza-spiiO(4fi)dekán-l fi-dion

A 40. példában ismertetett módon 0,56 g 8-(tercbutoxi-karbonil)-2-hidroxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán -1,3-dionból és 190 mikroliter metil-bróm-acetátból olajos termék állítható elő. Ezt azután szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használva. így 0,67 g mennyiségben színtelen olajos anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C18H24N2O7 képlet alapján:

számított: C %= 53,93, II %= 6,79, N %= 7,86; talált: C %= 53,73, H %= 6,89, N %= 7,82.

-161

HU 198483 Β

49. példa

2-(metoxi-karbonil-metoxi (-2,8-diaza-spiro(4 (dekán-1 fl-dion-hidroklorid

0,5 g 48. példa szerinti tennék 3 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát szobahőmérsékleten 10 percen át állni hagyjuk, majd 20 ml metanolt és ezután 2 ml 1 N metanolos sósavoldatot adunk hozzá. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajat dietil-éter és metanol elegyéből kristályosítjuk. így 0,32 g mennyiségben 174—178 ’C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C11H17CIN2O5 képlet alapján:

számított: C %= 44,98, H %= 5,83, N %= 9,54; talált: C %= 44,91, H %= 5,75, N %= 9,49.

50. példa

8-(benzil-oxi-karbonil)-2-metoxi-2,8-diazaspiro(4,5}dekdn-3-tion-1-on

2,38 g Lawesson-reágenst {[2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfíd]) adunk 2,9 g 8-(benzil-oxi-karbonil)-2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)-dekán-l,3-dion 30 ml toluollal készült oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajat 50 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt olajat szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:50 térfogatarányú elegyét használva. A korai eluátum-frakciókat és a késői eluátum-frakciókat elválasztjuk egymástól. A későbbi eluátum-frakcióból az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradt csapadékot dietil-éterből átkristáiyosítjuk.

így 2,1 g mennyiségben 89—90 ’C olvadáspontú halványsárga csapadék foimájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C17H20N2O4S képlet alapján:

számított: C %= 58,60, H %= 5,79, N %= 8,04; talált: C %= 58,48, H %= 5,84, N %= 7,97.

51. példa

8-(benzil-oxi-karbonil)-2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5 (dekán-13-dition

Az 50. példában ismertetett oszlopkromatografálásnál kapott korai eluátum-frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. Az így kapott nyers kristályokat dietil-éterből átkristályositva 0,5 g mennyiségben 127 ’C olvadáspontú sárga csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények: a C17H20N2O3S2 képlet alapján:

számított: C %= 56,02, H %= 5,53, N %= 7,68; talált: C %= 55,76, H %= 5,53, N %= 7,61.

52. példa

2-metoxi-2,8-diaza-spiro(43 )dekán-3-tion-1 -on-hidrobromid

0,5 g 50. példa szerinti tennék 5 ml 25 %-os ecetsav hidrogén-bromiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 20 percen át állni nagyjuk, majd 100 ml dietil-étert adagolunk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd etanolból átkristáiyosítjuk. így 0,4 g mennyiségben 235-237 ’C olvadáspontú halványsárga csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények: a CgHisBnOzS képlet alapján:

számított: C %= 35,53, H %= 5,30, N %= 9,21; talált: C %= 35,81, H %= 5,14, N %= 9,18.

53. példa

2-metoxi-2,8-diaza-spiro(43(dekán-13-dition-hidrobromid

0,36 g 51. példa szerinti termékből az 52. példában ismertetett módon eljárva 0,3 g mennyiségben 204 C olvadáspontú sárga csapadék formájában állítható elő, a cím szerinti vegyület.

Elemzési eredények: a CgHisBrN2OS2 képlet alapján:

Számított: C %= 34,73, H %= 4,86, N %= 9,00;

Talált: C %= 34,87, H %= 4,83, N %= 8,95.

1. készítményelőállítási példa (1) 10 g 2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l,3dion-hidroklorid (2) 198 g laktóz (3) 50 g kukoricakeményítő (4) 2 g magnézium-sztearát

Az (1) és (2) komponenst, valamint 20 g kukoricakeményítőt összekeverünk, majd a kapott keveréket 15 g kukoricakeményítőből készült pasztával granulálunk. Az így kapott granulákhoz hozzáadunk 15 g kukoricakeményítőt és a (4) komponenst, majd a kapott keveréket tablettasajtoló berendezésben 2000 darab 3 mm átmérőjű tablettává sajtoljuk. Egy tabletta 5 mg hatóanyagot tartalmaz.

2. készítményelőállítási példa (1) 20 g 2-metoxi-8-metil-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l,3-dion (2) 198 g laktóz (3) 40 g kukoricakeményítő (4) 2 g magnézium-sztearát

Az (1) és a (2) komponenst és 15 g kukoricakeményítőt összekeverünk, majd 15 g kukoricakeményítőből készült paisztával granulálási vágzünk. A granulákhoz 10 g kukoricakeményítőt és a (4) komponenst hozzáadjuk, majd így kapott keverékből tablettasajtoló berendezésen 2000 darab 5 mm átmérőjű tablettát sajtolunk. Mindegyik tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

1. Nootróp hatás (egéren szén-dióxiddal kiváltott amnéziára kifejtett hatás)

Ebben a kísérletben az (I) általános képletű vegyületeknek egéren 100 %-os szén-dioxid gázzal kiváltott passzív megelőzési válasz fokozására kifejtett hatását vizsgáljuk. A kísérleti berendezés kétkamrás, és a 9x9x25 cm méretű megvilágított kamrát guillotine-ajtó köti össze a 25x25x30 cm méretű, sötét kamrával. Mindegyik egeret a megvilágított kamrába helyezzük, majd a sötét kamrába távozni hagyjuk. Amikor az egér a sötét kamrába lép, az ajtót záijuk és a sötétkamra padlózati rácsán át 0,5 milliamperes váltóáramú lábsokkot adunk. Az egér memorizálhatja ezt a tapasztalatot úgy, hogy egy héten át kapja a kellemetlen ingert Ezután az emlékezet rögzítési 17

-171

HU 198483 Β

6. táblázat kellemetlen ingert. Ezután az emlékezet rögzítési folyamatát megzavarjuk kísérleti manipulációval: mindegyik egeret hipoxiás körülmények közé juttatjuk azáltal, hogy 100 %-os szén-dioxid gázzal töltött, 4L jelzésű exszikkátorba helyezzük közvetlenül azután, 5 hogy a sötét kamrában a lábsokkot megkapták. Amikor a légzési funkció leáll, az egeret kivesszük az exszikkátorból és mesterségesen lélegeztetjük míg a spontán légzés helyreáll. Ez a folyamat megzavarja a memória konszolidációját, azaz a lábsokk mint ta- 10 pasztalat rögzítését. A következő napon újabb tesztet végzünk annak megállapítására, hogy az egér memoriálta-e a lábsokkot vagy sem. A kísérlet során az egeret a megvilágított kamrába helyezzük és mérjük a lappangási idejét (látencia) a sötét kamrába való 15 belépésnek.

A hipoxiának alávetett egerek a sötét kamrába rövid, 10-20 másodpercen látenciával lépnek ugyanakkor az (I) általános képletű vegyületek valamelyikével kezelt egereknél a látencia sokkal hosszabb, 20 mint a kontrolinál. A hipoxia által kiváltott amnéziára a kísérleti vegyületek által kifejtett javító hatást a látencia ideje alapján értékeljük ki és a hordozóanyagokkal kezelt kontrollcsoport átlagos idejéhez képest jelentkező százalékos változásként adjuk meg a 6. 25 táblázatban. A kísérleti vegyületeket 5 %-os gumiarábikum-oldatban szuszpendáljuk és a kísérlet megkezdése előtt 30 perccel orálisan adjuk be.

Mindegyik kísérleti csoportban 4-4 egeret használunk. Az egereket 13x18x26 cm méretű, rozsda- 30 mentes acélból készült ketrecekben helyezzük el és 1 órán át tartó habituáciős periódus elteltével adjuk be a kísérleti vegyületeket. Az egereknél jelentkező szimptőmákat a kísérleti vegyületek beadása után 4 órán át figyeljük meg. A kísérleti vegyületek perifé- 35 riális és centriális hatását a hasmenés, nyáladzás és pupillatágulás, illetve a reszketés, szedálás és hőmérsékletcsökkenés előfordulásának gyakorisága alapján becsüljük meg.

A kísérleti vegyületet ismertető Dózis példa száma		Anti-amnézia
fiziológiás konyhasóoldat	-	100,
1.	0,1	277,
9.	0,1 0,3	227 321**
22.	1,0	311,
RS-86 referenciavegyület	0,3	258

*P < 05, **P < 01

Az RS-86 jelzésű referenciavegyület az European Journal of Pharmacology, 725, 45-62 (1986) szakirodalmi helyről ismert, (XIV) képletű vegyület

A fiziológiás sóoldatban oldódó kísérleti vegyületeket fiziológiás sőoldatban, míg a többi vegyületet 5 %-os gumiarábikum-oldatban szolubilizáljuk. Mindegyik vegyületet intraperitoneálisan adjuk be. A kapott eredményeket a 7. táblázatban adjuk meg.

A szimptómákat a következőképpen értékeljük:

+++: erős ++: közepes +: gyenge

-: nem vizsgált

3. LD50-érték és terápiás index

Mindegyik kísérleti csoportban 10—10 egeret használunk. Az LD50 érték az a mg/kg egységben kifejezett perorális dózis, amely az egerek 50 %-ának elpusztulását okozza. A terápiás index a szén- dioxiddal kiváltott amnéziánál mért minimális hatásos dózis (MED) és az LD50 aránya. A kapott eredményeket a 8. táblázatban adjuk meg.

7. táblázat

A kísérleti Szedálás Reszketés Hőmérséklet- Nyáladzás Hasmenés Pupillavegyületet ismertető csökkenés tágulás példa száma

1.	++	++	-	+++	-	-
9.	++	-	+	+++	++	-
22.	+	-	+	+	+	+
RS-86 referenciavegyület	+++	+	+++	+++	+++	++

8. táblázat
A kísérleti vegyületet ismertető példa száma	LD50 MED (mg/kg, p.o.)	Anti-amnézia index (mg/kg, p.o.)	Terápiás
9.	2,008	0,1	20,080
RS-86 referenciavegyület	574	0,3	1,913

-181

HU 198433 Β

A találmány szerinti vegyületek hatásai

Az (I) általános képletű azaspiro-származékoknak és sóiknak egereken szén-dioxiddal kiváltott amnézia vonatkozásában kifejezett gyógyító hatása van és ez a hatás erősebb, mint az RS-86 jelzésű referenciavegyületé. Az (I) általános képletű vegyületeknek és sóiknak gyengébb a mellékhatásuk, kisebb a toxicitásuk és nagyobb a' terápiás indexük, mint a RS-86 referenciavegyületé.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik felhasználhatók többek között Alzheimer-típusú öregkori elmebaj, vaszkuláris típusú elmebaj, Alzheimer-kórból származó elmebaj, Pick-kór, Parkinson-kór, Creutzfeldt-Jakob-kór, Huntington-vituskór és spinocerebelláris degeneráció kezelésére.

Claims (11)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű azaspiro-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - a képletben

   Rl jelentése amino-Ci-salkanoilcsoport,

   Ci-4alkanoil-csoport,

   C i ^alkil-csoport, fenil-C i_4alkil-csoport, fenil-C i-4alkoxi-karbonil-csoport, mely fenil részen szubsztituálva lehet halogénezett

   Ci_4alkilcsoporttal, hidrogénatom,

   Ci-9alkoxi-karbonil-csoport, fenil-karbonil-csoport, halogénezett Ci-6alkoxi-karbonil-csoport,

   C2-5alkeniloxi-karbonil-csoport, amino-karbonil-Ci-4alkilcsoport,

   C i-4alkil-amino-karbonil-csoport, (Ci-4alkil)2-amino-Ct-4alkoxi-k£ubonil-csoport, (XII) és (XIII) képletű csoport, fenil-oxi-Ci_4alkil-karbonil-csoport, fenil-oxi-karbonil-csoport, mely nitrocsoporttal szubsztituálva lehet, Ci-őalkoxi-Ci-salkoxi-karbonilcsoport, ciano-Ci-4alkil-oxi-karbonil-csoport,

   C2-őálkinil-oxi-karbonil-csoport,

   C i _4alk il-t io-C i _4alkil-oxi-karbonil-csoport,

   C i-4alkil-oxi-karbonil-amino-Ci_4 alkil-karbonilcsoport, piridinil-karbonil-csoport, mely helyettesítve lehet Ci-4alkil vagy fenil-Ci-4alkil csoporttal, piridinil-karbonil-amino-Ci-4alkÍlcsoport, hidroxifenil-karbonil-amino-Ci-4alkilcsoport, amino-karbonil-csoporttal helyettesített piridino-Ci-4alkil-karbonil-csoport, (amino-karbonil)-l,4-dihidro-piridinil-Ci-4 alkil-karbónil-csoport, (dihidro-pirinidil-karbonil-csoport, mely a gyűrűn szubsztituálva lehet egy vagy több következő csoporttal: Ciualkil-, Ci-4alkil-oxi-karbonil, fenil-Ci4alkil, nitro-fenil-, nitro- vagy trifluormetil-fenilcsoportokkal, piridinil-karbonil-amino-Ci-4 álkil-oxi-karbonil-csoport, amely helyettesítve lehet a gyűrűn Ciualkil-, Ct-4alkiloxi-karbonil- vagy nitro-feníl-csoportokkal;

   R2 jelentése Ci-őalkilcsoport, mely helyettesítve lehet ciano-, hidroxil, -di(Ci_4alkil)-amino- vagy nitrocsoporttal, vagy halogénatommal,

   Ci-4alkil-oxi-Cj-4alkil-csoport,

   Ci-4alkil-tio-Ci-4aIkil-csoport, feníl-Ci-4alkil-csoport, fenil-Ci_4alkil-oxi-karbonil-csoport,

   Ci-4 alkil-oxi-karbonil-Ci_4 alkilcsoport vagy hidrogénatom,

   Xt és X2 oxigén- vagy kénatomot jelent,

   Y jelentése oxigénatom vagy -N(R4)- általános képletű csoport, és az utóbbiban R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m értéke 0 vagy 1 és n értéke 0 vagy 1 előállítása, azzal jellemezve, hogy a, m= 0 értékű (I) általános képletű vegyületek

   - a képletben helyettesítők jelentése az (I) általános képletnél megadott - előállítására valamely (H) általános képletű vegyületet - a képletben Xi, X2, n jelentése az (I) általános képletnél megadott, Rf jelentése azonos Rí (I) általános képletnél megadott jelentésével vagy pedig - ha Rí funkciós csoportot, előnyösen hidroxil-, karboxil- vagy aminocsoportot jelent - védett funkciós csoport és Z jelentése kilépő csoport -valamely (Hl) általános képletű vegyülettel

   - a képletben Y jelentése az (I) általános képletnél megadott és R2’, jelentése azonos R2 (I) általános képletnél megadott jelentésével vagy pedig - ha R2 funkciós csoportot, előnyösen hidroxil-, karboxil- vagy aminocsoportot jelent - védett funkciós csoport ciklizálunk, és adott esetben magát az Rf vagy R2’ csoportot vagy a bennük lévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

   b) m= 0 értékű és Y helyén -NR4 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek

   - a képletben a helyettesítők jelentése az <J) általános képletnél megadott - előállítására valamely (Ib) általános képletű vegyületet - a képletben Rf, R4, Xl, X2 és n jelentése a korábban megadott, míg R5 hidrogénatomot jelent - valamely (Via) általános képlettel — a képletben R2 jelentése R2*-Y csoport

   - ahol R2’ jelentése a fenti és Y jelentése az itt megadott míg Z’ jelentése halogénatom, célszerűen klór-, _tbróm- vagy jódatom - reagáltatunk és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, majd kívánt esetben (i) m= 0 értékű (I) általános képletű vegyületek _ a képletben a helyettesítők jelentése az (I) általános képletnél megadott - előállítására valamely (la) általános képletű vegyületet - a képletben R2’, Xi, X2, Y és n jelentése a korábban megadott - valamely (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Rf és Z jelentése a korábban megadott - reagáltatunk és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy ii) m= 0 értékű (I) általános képletű vegyületek

   - a képletben a helyettesítők jelentése az (I) általános képletnél megadott - előállítására valamely (la) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Rf jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, és adott esetben a -édőcsopottokat eltávolítjuk, vagy iii) m= 0 értékű és Y oxigénatom jelentésű (I) általános képletű vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése az (I) általános képletnél megadott

   - előállítására valamely (Ib) általános képletű vegyületet — a képletben Rf, Xi, X2 és n jelentése a

   -191

   HU 198483 Β korábban megadott, míg R5 hidroxilcsoportot jelent

   - valamely (VI) általános képlettel - a képletben Rí’ jelentése a korábban megadott, míg Z’ jelentése halogénatom, célszerűen klór-, bióm- vagy jódatom

   - reagáltatunk és adott esetben a védőcsoportokát eltávolítjuk, iv) m= 1 értékű általános képletű vegyületek, azaz az (Id) általános képletű vegyületek - a képletben Xl, X2, R2, Y és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Rt jelentése adott esetben Rt helyettesítő jelentésénél megadott csoportok valamelyikével szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport - előállítására valamely (le) általános képletű vegyületet

   - a képletben Ri, R2, Xi, X2, Y és n jelentése a korábban megadott - N-oxidok előállítására alkalmas ismert oxidálószerrel reagáltatunk,

   v) m= 0 értékű, Ri vagy R2 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott előállítására valamely megfelelő, m= 0 értékű és Ri vagy R2 helyén benzilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet hidrogénezünk, vagy vi) m= 0 értékű, Ri vagy R2 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő a korábban megadott - előállítására valamely megfelelő, m= 0 értékű és Ri vagy Rí helyén benzil-oxi-karbonilcsoportot hordozó (Γ) általános képletű vegyületet hidrogénezünk vagy savas kezelésnek vetünk alá, vagy vii) m= 0 értékű és Ri helyén N-(l-4 szénatomos alkil)-piridinil-karbonil vagy N-(fenil-l-4 szénatomos alkil)-piridinil-karbonilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - előállítására valamely megfelelő, m= 0 értékű és Ri helyén piridinihkarbonilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel vagy fenil-Ci-4alkil-halogeniddel reagáltatunk, vagy viii) m= 0 értékű és Ri helyén 1,4-dihidropiridinil-karbonil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-piridinil-karbonil- vagy N-(fenil-l-4 szénatomos alkil)-1,4-dihidropiridinil-karbonilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - előállítására valamely megfelelő , m= 0 értékű és Ri helyén piridinil-karbonil-, szénatomos alkil)-piridinil-kaibonllvagy N-(fenil-í—4 szénatomos alkil)-piridinil-karbonilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet hidrogénezünk, vagy ix) m= 0 értékű és Ri helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott előállítására valamely, a fenti a) vagy i) eljárással előállított, m= 0 értékű és Ri helyén 1-6 szénatomos alkoxí-karbonilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet hidrogénezünk, vagy

   x) m= 0 értékű, Xi vagy X2 helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott - előállítására valamely m= 0 értékű és Xi vagy X2 helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Lawesson-reagenssel reagáltatunk és/vagy xi) gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sót képezünk.

   (Elsőbbsége: 1987. 11. 10.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a), b), i) vagy ii) eljárás X2 helyén oxigénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk:

   (Elsőbbsége: 1986. 12. 27.)
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás m= 0 értékű (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.

   (Elsőbbsége: 1986. 12. 27. )
4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás Xi helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.

   (Elsőbbsége: 1986. 12, 27. )
5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás n= 0 értékű (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.

   (Elsőbbsége: 1986. 12. 27. )
6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás Rt helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.

   (Elsőbbsége: 1986. 12. 27. )
7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R2 helyén helyettesítetlen, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - a képletben a többi helyettesítő jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott - előállítására. azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.

   (Elsőbbsége: 1986. 12. 27. )
8. 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 2-metoxi-2,8-diaza-spiro(4,5)-dekán-l,3-dion-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.

   (Elsőbbsége: 1986. 12. 27. )
9. 9. Az 1. vagy 2. igénypont szeinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 2-metoxi-8-(2-bróm-etoxik arbonil)-2,8-diaza-spiro(4,5)dekán-l ,3-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.

   (Elsőbbsége: 1986. 12. 27. )
10. 10. Eljárás elsősorban elmebaj gyógyítására és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hor-201

    HU 198483 Β dozó és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

    (Elsőbbsége: 1986. 12. 27. )
11. 11. Eljárás elsősorban elmebaj gyógyítására és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények 5 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a

    2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját — a képletben a helyettesítők jelentése a 2. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.