DE69011547T2 - 1,2-Ethandiolderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende gehirnfunktionsverbessernde Mittel. - Google Patents

1,2-Ethandiolderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende gehirnfunktionsverbessernde Mittel.

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DE69011547T2
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Mutsuko Maekawa
Hirokazu Narita
Satoshi Ono
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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein 1,2-Ethandiolderivat und dessen Salz, ein Verfahren zur Herstellung desselben sowie ein dieses enthaltendes gehirnfunktionsverbesserndes Mittel. Das erfindungsgemäße gehirnfunktionsverbessernde Mittel ist zur Behandlung der zerebrovaskulären Demenz, senilen Demenz, Alzheimerschen Demenz sowie der Folgen von ischämischer Enzephalopathie oder des zerebralen Apoplexes geeignet.
  • Als 1,2-Ethandiolderivate sind z.B. die in dem US-Patent Nr. 2 928 845, J. Pharm. Sci., Vol. 50, S. 769-771 (1961) und Farmaco. Ed. Sci., Vol. 19, S. 1056-1065 (1964) usw. beschriebenen bekannt.
  • Diese Verbindungen werden als Lokalanästhetika verwendet. Es ist jedoch nichts über ihre Verwendbarkeit als gehirnfunktionsverbessernde Mittel, als antiamnesische Mittel oder als nootropische Mittel bekannt.
  • Die WO Nr. 88/8424 zeigt, daß 1,2-Ethandiolderivate zur Behandlung der Alzheimerkrankheit und anderer degenerativer neurologischer Störungen verwendet werden können. Es wird jedoch keine nähere Beschreibung oder ein Beispiel für solche Derivate in der Anmeldung mitgeteilt.
  • Arzneimittel wie solche zur Verbesserung des Gehirnstoffwechsels, zur Erweiterung der Gehirngefäße und dergleichen werden derzeit zur Heilung verschiedener Demenzen, insbesondere der Demenz vom Alzheimer-Typ und zerebrovaskulärer Demenz verwendet.
  • Es wurde bisher jedoch noch kein gehirnfunktionsverbesserndes Mittel gefunden, das zur Behandlung der zerebrovaskulären Demenz, senilen Demenz, Alzheimerschen Demenz und der Folgen von ischämischer Enzephalopathie oder des zerebralen Apoplexes geeignet ist.
  • Eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein neues 1,2- Ethandiolderivat und dessen Salz bereitzustellen.
  • Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung eines neuen 1,2-Ethandiolderivats oder dessen Salzes bereitzustellen.
  • Eine zusätzliche Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein neues gehirnfunktionsverbesserndes Mittel bereitzustellen, das zur Behandlung der zerebrovaskulären Demenz, senilen Demenz, Alzheimerschen Demenz und der Folgen von ischämischer Enzephalopathie oder des zerebralen Apoplexes geeignet ist und nur geringe Nebenwirkungen aufweist.
  • Die Erfinder haben Untersuchungen zur Lösung der obengenannten Probleme durchgeführt. Im Ergebnis wurde gefunden, daß ein wie im Anspruch 1 definiertes 1,2-Ethandiolderivat der folgenden allgemeinen Formel [I] oder dessen Salz eine ausgezeichnete antiamnesische und antihypoxische Wirkung zeigt und als gehirnfunktionsverbesserndes Mittel sehr geeignet ist:
  • worin R¹ eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, R² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, die Gruppen nR&sup4; und nR&sup5; untereinander gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Niederalkylgruppen bedeuten, R&sup6; eine Ammoniumgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Amino- oder stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe aus der aus Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Tetrahydropyridyl-, Pyrimidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Chinolyl-, Chinolizinyl-, Tetrahydrochinolinyl-, Tetrahydroisochinolinyl-, Chinuclidinyl-, Thiazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Purinyl- und Indazolylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt wird; n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, wobei der Substituent an R¹ aus der aus Halogenatomen, substituierten oder unsubstituierten Amino-, Niederalkyl-, Aryl-, Ar- Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Ar-Niederalkoxy-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, Niederalkylthio-, Niederalkenyl-, Niederalkenyloxy-, Ar-Niederalkylthio-, Ar-C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Niederalkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino- und heterocyclischen Gruppen, geschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, der Nitrogruppe, der Oxogruppe und Niederalkylendioxygruppen bestehenden Gruppe ausgewählt wird; wobei die substituierte Niederalkyl-, Aryl-, Ar-Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Ar-Niederalkoxy-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, Niederalkylthio-, Niederalkenyl-, Niederalkenyloxy-, Ar- Niederalkylthio-, Ar-Niederalkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Niederalkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino- oder heterocyclische Gruppe als Substituent von R¹ und die substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe als R&sup6; jeweils mindestens einen aus der aus Halogenatomen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, unsubstituierten Niederalkylgruppen, durch eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe substituierten Niederalkylgruppen, unsubstituierten oder halogensubstituierten Arylgruppen, unsubstituierten oder halogensubstituierten Aroylgruppen, unsubstituierten Niederalkoxygruppen, durch eine Niederalkoxygruppe substituierten Niederalkoxygruppen, Niederacylgruppen, Ar- Niederalkylgruppen, Ar-Niederalkenylgruppen, heterocyclischen Gruppen, heterocyclischen CO-Gruppen, der Oxogruppe, Niederalkylsulfonylgruppen und Arylsulfonylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten aufweist; und die substituierte Aminogruppe als Substituent von R¹ und die substituierte Aminogruppe als R&sup6; jeweils mindestens einen aus der aus geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, unsubstituierten Niederalkylgruppen, durch eine geschützte oder ungeschützte Carboxyl- oder Hydroxylgruppe substituierten Niederalkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Arylgruppen, Niederacylgruppen, Ar-Niederalkylgruppen, heterocyclischen Gruppen, unsubstituierten oder Oxo-substituierten heterocyclischen CO-Gruppen, der Adamantylgruppe, Niederalkylsulfonylgruppen und Arylsulfonylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten tragen, wobei die obigen heterocyclischen Gruppen aus der aus stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppen der für R&sup6; genannten Bedeutung und Furyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyranyl-, Isobenzofuranyl-, Oxazolyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinoxalyl-, Dihydrochinoxalyl-, 2,3-Dihydrobenzothienyl-, 2,3-Dihydrobenzopyrrolyl-, 2,3-Dihydro-4H-1-thianaphthyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, Benzo[b]dioxanyl-, Imidazo[2,3- a]pyridyl-, Benzo[b]piperazinyl-, Chromenyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyridazinyl-, Isoindolyl- und Isochinolylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt werden.
  • Das hier genannte gehirnfunktionsverbessernde Mittel bezieht sich auf ein gehirnfunktionsverbesserndes Mittel, das nicht nur die bei herkömmlichen gehirnfunktionsverbessernden Mitteln bekannten Wirkungen, so zum Beispiel gegen die Folgen von ischämischer Enzephalopathie oder des zerebralen Apoplexes, sondern auch therapeutische oder prophylaktische Wirkung gegen Amnesie und Demenzen (z.B. zerebrovaskuläre Demenz, senile Demenz und Alzheimersche Demenz) aufweist.
  • In der vorliegenden Patentschrift sind die folgenden Ausdrücke, wenn nicht anders angegeben, wie folgt definiert.
  • Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet z.B. ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom; der Ausdruck "Niederalkylgruppe" bedeutet C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und dergleichen; der Ausdruck "Niederalkoxygruppe" bedeutet C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-O-gruppen; der Ausdruck "Niederalkylthiogruppe" bedeutet C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- S-gruppen; der Ausdruck "Niederalkenylgruppe" bedeutet C&sub2;- C&sub6;-Alkenylgruppen wie Vinyl-, Propenyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl- und dergleichen; der Ausdruck "Niederalkenyloxygruppe" bedeutet C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-O-gruppen; der Ausdruck "Cycloalkylgruppe" bedeutet C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppen wie Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und dergleichen; der Ausdruck "Arylgruppe" bedeutet Phenyl-, Naphthyl-, Indanyl- und Indenylgruppen; der Ausdruck "Aryloxygruppe" bedeutet Aryl-O-Gruppen; der Ausdruck "Ar-Niederalkylgruppe" bedeutet Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen wie Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, Phenethyl- und dergleichen; der Ausdruck "Ar-Niederalkoxygruppe" bedeutet Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- O-Gruppen; der Ausdruck "Ar-Niederalkylthiogruppe" bedeutet Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-S-Gruppen; der Ausdruck "Niederalkylendioxygruppe" bedeutet C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylendioxygruppen wie Methylendioxy-, Ethylendioxy- und dergleichen; der Ausdruck "Niederacylgruppe" bedeutet C&sub1;&submin;&sub6;-Acylgruppen wie Formyl-, Acetyl-, Butyryl- und dergleichen; der Ausdruck "Aroylgruppe" bedeutet Aryl-CO-Gruppen; der Ausdruck "Niederalkylsulfonylgruppe" bedeutet C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-SO&sub2;-Gruppen; der Ausdruck "Arylsulfonylgruppe" bedeutet Aryl-SO&sub2;- Gruppen; der Ausdruck "Ar-Niederalkylsulfonylgruppe" bedeutet Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-SO&sub2;-Gruppen; der Ausdruck "Niederalkylsulfonyloxygruppe" bedeutet C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-SO&sub2;-O-Gruppen; der Ausdruck "Arylsulfonyloxygruppe" bedeutet Aryl-SO&sub2;-O- Gruppen; der Ausdruck "Niederalkylsulfonylaminogruppe" bedeutet C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-SO&sub2;-NH-Gruppen; der Ausdruck "Arylsulfonylaminogruppe" bedeutet Aryl-SO&sub2;NH-Gruppen; der Ausdruck "Di-Niederalkylaminogruppe" bedeutet Di-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-NH-Gruppen und der Ausdruck "Ammoniumgruppe" bedeutet Tri-Niederalkylammoniumgruppen wie Trimethylammonium oder Triethylammonium; der Ausdruck "Niederalkoxycarbonylgruppe" bedeutet C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-O-CO-Gruppen und dergleichen.
  • Die Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe, die Carboxylgruppe und die Aminogruppe umfassen herkömmliche Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe, die Carboxylgruppe und die Aminogruppe, wie sie in "Protective Groups in Organic Synthesis" [Theodra W. Greene (1981), John Wiley & Sons, Inc.] beschrieben werden. Insbesondere umfassen die Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe beispielsweise Niederalkyl-, Niederacyl-, Tetrahydropyranyl- und Ar-Niederalkylgruppen wie substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl.
  • Das Salz des durch die allgemeine Formel [I] wiedergegebenen 1,2-Ethandiolderivats kann jedes pharmazeutisch annehmbare Salz sein. Dieses schließt beispielsweise Salze von Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen; Salze von Carboxylsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Asparaginsäure und dergleichen; Salze von Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dergleichen sowie Salze von Alkalimetallen wie Natrium, Kalium und dergleichen ein.
  • Wenn das durch die allgemeine Formel [I] wiedergegebene 1,2-Ethandiolderivat oder dessen Salz Isomere hat (z.B. optische Isomere, geometrische Isomere Tautomere), so werden alle diese Isomere von der Erfindung umfaßt. Ebenso werden Hydrate, Solvate und alle Kristallformen der erfindungsgemäßen Verbindung von dieser Erfindung umfaßt.
  • Es wird nun ein Verfahren zur Herstellung eines 1,2- Ethandiolderivats der allgemeinen Formel [I] oder dessen Salzes beschrieben.
  • Das 1,2-Ethandiolderivat der allgemeinen Formel [I] oder dessen Salz kann mittels an sich bekannter Verfahren oder deren geeigneter Kombination, so z.B. des folgenden Herstellungsverfahrens, hergestellt werden. Herstellungsverfahren 1 oder dessen Salz Herstellungsverfahren 2 oder dessen Salz Halogenierungsmittel oder Sulfonierungsmittel Herstellungsverfahren 3 oder dessen Salz Sulfonierungsmittel Herstellungsverfahren 4 oder dessen Salz oder dessen Salz
  • In den obigen Reaktionsschemata haben R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und n die gleichen Bedeutungen wie oben definiert, R²a bedeutet die gleiche Hydroxyl-Schutzgruppe wie in der Definition von R²; R6a bedeutet die gleiche substituierte oder unsubstituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe wie in der Definition von R&sup6;, vorausgesetzt daß die heterocyclische Gruppe an einem den heterocyclischen Ring bildenden Kohlenstoffatom eine freie Valenz aufweist; R6b bedeutet die gleiche substituierte oder unsubstituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe wie in der Definition von R&sup6;, vorausgesetzt daß die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe an einem den heterocyclischen Ring bildenden Stickstoffatom eine freie Valenz aufweist, oder eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe; R¹³ bedeutet die gleiche Hydroxyl-Schutzgruppe wie in der Definition von R²; X¹ und X², die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Halogenatome, Y bedeutet eine entfernbare Gruppe wie ein Halogenatom, eine Niederalkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder dergleichen; ya bedeutet eine Arylsulfonyloxygruppe und m bedeutet eine ganze Zahl von 1-6.
  • Als Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln [III], [IIIa], [IV], [V], [VII], [IX], [X], [XI], [XII], [XVI], [Ia], [Ib], [Ic] und [Id] sind die gleichen Salze wie die der Verbindung der allgemeinen Formel [I] zu nennen.
  • Im folgenden wird jedes der obengenannten Herstellungsverfahren beschrieben.
    • Herstellungsverfahren 1
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel [II] wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [III] oder deren Salz oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [IIIa] oder deren Salz in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [Ia] oder deren Salz zu erhalten.
  • Das in dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann jedes beliebige Lösungsmittel sein, sofern es die Umsetzung nicht negativ beeinflußt. Es sind z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und dergleichen, Amide wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen sowie Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen zu nennen. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischungen von zwei oder mehr von ihnen verwendet werden. Es ist ebenso möglich, die Verbindung der allgemeinen Formel [III] oder [IIIa] als Lösungsmittel zu verwenden.
  • Als gegebenenfalls zu verwendende Base ist beispielsweise Natriumhydrid, metallisches Natrium und Kalium-tert.- Butoxid zu nennen.
  • Bei der Umsetzung wird die Verbindung der allgemeinen Formel [III] oder deren Salz oder die Verbindung der allgemeinen Formel [IIIa] oder deren Salz in einer Menge von 1- 100 Molen, bevorzugt 1-10 Molen, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [11] eingesetzt.
  • Die gegebenfalls zuzugebende Base wird in einer Menge von 0.01-1.2 Molen pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [II] zugesetzt.
  • Die Reaktion wird üblicherweise bei 20-150ºC, bevorzugt bei 70-90ºC von einer Minute bis 24 Stunden, bevorzugt von 5 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt.
    • Herstellungsverfahren 2
  • (1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [II] wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV] oder deren Salz in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [V] oder deren Salz zu erhalten.
  • Diese Reaktion kann auf die gleiche Weise wie beim Herstellungsverfahren 1 beschrieben durchgeführt werden.
  • Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [V] oder deren Salz kann ohne vorhergehende Isolierung in der folgenden Umsetzung verwendet werden.
  • (2) Die Verbindung der allgemeinen Formel [V] oder deren Salz wird einer herkömmlichen Reaktion zum Schutz der Hydroxylgruppe unterzogen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [VI] zu erhalten.
  • Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [VI] kann ohne vorhergehende Isolierung in der folgenden Umsetzung verwendet werden.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel [VI] wird einer Reaktion zur selektiven Entfernung der Hydroxyl-Schutzgruppe unterworfen, uin eine Verbindung der allgemeinen Formel [VII] oder deren Salz zu erhalten.
  • Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [VII] oder deren Salz kann ohne vorhergehende Isolierung in der folgenden Umsetzung verwendet werden.
  • Diese Reaktionen können in an sich bekannter Weise, so zum Beispiel nach dem in "Protective Groups in Organic Synthesis" [Theodra W. Greene (1981), John Wiley & Sons, Inc.] oder einem ähnlichen Verfahren durchgeführt werden.
  • Die in diesen Reaktionen zu verwendende Kombination der Hydroxyl-Schutzgruppen (R¹³ und R2a) kann entsprechend ausgewählt werden.
  • (3) Die Verbindung der allgemeinen Formel [VII] oder deren Salz wird mit einem Halogenierungsreagenz oder einem Sulfonierungsreagenz in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [VIII] zu erhalten.
  • Dabei kann jedes Löungsmittel verwendet werden, welches die Umsetzung nicht negativ beeinflußt. Es sind zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, Nitrile wie Acetonitril und dergleichen sowie Amide wie N,N-Dimethylformainid und dergleichen zu erwähnen. Diese Lösungsmittel können allein oder in Mischungen von zwei oder mehr von ihnen verwendet werden.
  • Als gegebenenfalls zu verwendende Base können z.B. organische und anorganische Basen wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Kalium-tert.-Butoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid und dergleichen genannt werden.
  • Als Halogenierungsreagenz sind beispielsweise Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und dergleichen zu nennen.
  • Als Sulfonierungsreagenz sind z.B. Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid und dergleichen zu nennen.
  • Das Halogenierungsreagenz, das Sulfonierungsreagenz und die gegebenenfalls zu verwendende Base werden in einer Menge von mindestens 1 Mol, bevorzugt 1-2 Molen pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [VII] oder deren Salz eingesetzt.
  • Diese Umsetzung wird üblicherweise bei -10ºC bis 100ºC, bevorzugt bei 0ºC bis 40ºC von 10 Minuten bis 30 Stunden lang durchgeführt.
  • Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [VIII] kann so wie sie erhalten wurde in der folgenden Reaktion eingesetzt werden, ohne vorher isoliert worden zu sein.
  • (4) Die Verbindung der allgemeinen Formel [VIII] wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [IX] oder deren Salz in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators und in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [Ib] oder deren Salz zu erhalten.
  • Das bei dieser Umsetzung zu verwendende Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, welches die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Es sind beispielsweise die gleichen Lösungsmittel wie unter (3) im Herstellungsverfahren 2 zu erwähnen.
  • Als gegebenenfalls zu verwendende Katalysatoren sind z.B. Kaliumjodid, Natriumjodid und dergleichen zu nennen.
  • Der Katalysator wird in einer Menge von 0.1-1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [VIII] verwendet.
  • Als gegebenfalls zu verwendende Base sind die gleichen Basen wie unter (3) beim Herstellungsverfahren 2 genannten zu erwähnen.
  • Jede der Verbindungen der allgemeinen Formel [IX] oder deren Salz und die Base als gegebenenfalls zu verwendende Komponente werden in einer Menge von mindestens 1 Mol, bevorzugt 1-20 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [VIII] eingesetzt.
  • Diese Reaktion wird üblicherweise bei 10-150ºC, bevorzugt bei 20-100ºC von 10 Minuten bis 20 Stunden lang durchgeführt.
    • Herstellungsverfahren 3
  • (1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [II] wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [X] oder deren Salz in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [XI] oder deren Salz zu erhalten.
  • Diese Reaktion kann nach dem gleichen Verfahren wie beim Herstellungsverfahren 1 durchgeführt werden.
  • (2) Die Verbindung der allgemeinen Formel [XI] oder deren Salz wird mit einem Sulfonierungsreagenz in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base durchgeführt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [XII] oder deren Salz zu erhalten.
  • Das in dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann jedes beliebige Lösungsmittel sein, sofern es die Umsetzung nicht negativ beeinflußt. Es sind z.B. die gleichen Lösungsmittel wie unter (3) beim Herstellungsverfahren 2 genannt zu erwähnen.
  • Als gegebenenfalls zu verwendende Base sind beispielsweise die gleichen Basen wie unter (3) beim Herstellungsverfahren 2 zu nennen.
  • Als Sulfonierungsreagenz ist z.B. p-Toluolsulfonylchlorid und dergleichen zu nennen.
  • Das Sulfonierungsreagenz und die gegebenenfalls zuzugebende Base werden in einer Menge von mindestens 0.95 Molen, bevorzugt 1-2 Molen pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [XI] oder deren Salz zugegeben.
  • Die Reaktion wird üblicherweise bei -10º-100ºC, bevorzugt bei 0-40ºC von 10 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt.
  • Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [XII] oder deren Salz kann in der folgenden Reaktion ohne vorherige Isolierung eingesetzt werden.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel [XII] oder deren Salz wird einer herkömmlichen Reaktion zum Schutz der Hydroxylgruppe unterworfen, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [XIII] zu erhalten.
  • Die Umsetzung kann nach an sich bekannten Verfahren, zum Beispiel dem in "Protective Groups in Organic Synthesis" [Theodra W. Greene (1981), John Wiley & Sons, Inc.] beschriebenen oder einein ähnlichen Verfahren durchgeführt werden.
  • Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [XIII] kann bei der folgenden Reaktion ohne vorhergehende Isolierung eingesetzt werden.
  • (4) Die Verbindung der allgemeinen Formel [XII] oder deren Salz oder die Verbindung der allgemeinen Formel [XIII] wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [IX] oder deren Salz in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [Ic] oder deren Salz zu erhalten.
  • Diese Reaktion kann auf die gleiche Weise wie unter (4) beim Herstellungsverfahren 2 durchgeführt werden.
    • Herstellungsverfahren 4
  • (1) Eine Verbindung der allgemeinen Formel [XIV] wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [XV] umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [XVI] oder deren Salz zu erhalten.
  • Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, welches die Reaktion nicht negativ beeinflußt. Dabei sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen sowie aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und dergleichen zu erwähnen. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung von zwei oder mehr verwendet werden.
  • Bei dieser Reaktion wird die Verbindung der allgemeinen Formel [XV] in einer Menge von 0.8-100 Molen, bevorzugt 0.8-10 Molen pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [XIV] eingesetzt.
  • Die Reaktion wird üblicherweise bei -78º bis 100ºC, bevorzugt -78º bis 50ºC von 5 Minuten bis 24 Stunden lang durchgeführt.
  • Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel [XVI] oder deren Salz kann in der nachfolgenden Umsetzung ohne vorherige Isolierung verwendet werden.
  • Die bei dieser Reaktion einzusetzende Verbindung der allgemeinen Formel [XV] kann nach einem an sich bekannten Verfahren, so z.B. nach dem in Bull. Soc. Chim. Fr., 1967 (5), S. 1533-40 beschriebenen hergestellt werden.
  • (2) Die Verbindung der allgemeinen Formel [XVI] oder deren Salz wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [IX] oder deren Salz in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel [Id] oder deren Salz zu erhalten.
  • Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, welches die Umsetzung nicht negativ beeinflußt. Es sind z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, Alkohole wie Ethanol, Propanol, Butanol und dergleichen, Nitrile wie Acetonitril und dergleichen sowie Amide wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen zu nennen. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischung von zwei oder mehr verwendet werden.
  • Als gegebenenfalls zu verwendende Base können z.B. die gleichen Basen wie unter (3) beim Herstellungsverfahren 2 aufgeführten genannt werden.
  • Jede der Verbindungen der allgemeinen Formel [IX] oder deren Salze sowie die Base als optionale Komponente wird in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1-20 Molen pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [XVI] oder deren Salz eingesetzt.
  • Die Umsetzung wird üblicherweise bei 10-150ºC, bevorzugt bei 20-100ºC von 10 Minuten bis 20 Stunden durchgeführt.
  • In den obigen Herstellungsverfahren können die Reaktanden oder die Base auch in Abhängigkeit von deren Natur als Lösungsmittel verwendet werden.
  • In den obigen Herstellungsverfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel [II], [III], [IIIa], [IV], [V], [VI], [VII], [VIII], [IX], [X], [XI], [XII], [XIII], [XIV], [XV] und [XVI], wenn sie Isomere besitzen (z.B. optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere) in jeder isomeren Form verwendet werden. Weiterhin können diese Verbindungen in Hydratform, Solvatform oder jeder Kristallform eingesetzt werden.
  • Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formeln [II], [III], [IIIa], [IV], [V], [VI], [VII], [VIII], [IX], [XII], [XIII], [XIV], [XV], [XVI], [I], [Ia], [Ib], [Ic] und [Id] eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe tragen, so ist es möglich, vorher diese Gruppe mit einer bekannten Schutzgruppe zu schützen und diese Schutzgruppe nach der Umsetzung gegebenenfalls mit an sich bekannten Methoden wieder zu entfernen.
  • Die so erhaltene Verbindung kann einem herkömmlichen Isolierungs- oder Reinigungsverfahren wie Säulenchromatografie, Kristallisation, Destillation, Extraktion oder dergleichen unterzogen werden.
  • Das 1,2-Ethandiolderivat der allgemeinen Formel [I] oder dessen Salz kann in ein anderes 1-2-Ethandiolderivat der allgemeinen Formel [I] oder dessen Salz mittels geeigneter Kombination an sich bekannter Reaktionen wie einer Oxidation, Reduktion, Addition, Acylierung, Alkylierung, Sulfonierung, Deacylierung, Substitution, Dehydratisierung, Hydrolyse oder dergleichen überführt werden.
  • Die als Ausgangssubstanz zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendete Verbindung der allgemeinen Formel [II] oder deren Salz kann nach an sich bekannten Verfahren wie z.B. dem in JACS, Vol. 87, S. 1353 (1965) und dem in Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, S. 579 (1977), Maruzen beschrieben Verfahren hergestellt werden.
  • Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als Arzneimittel verwendet wird, kann sie in geeigneter Weise mit Exzipienten wie Füllstoffen, Trägern, Verdünnungsmitteln und dergleichen vermischt und zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granalien, Feingranalien, Pillen, Suspensionen, Emulsionen, Flüssigkeiten, Sirups, Injektionen usw. nach bekannten Verfahren geformt werden. Diese Arzneimittel können oral oder parenteral verabreicht werden. Der Verabreichungsweg, die Dosis und die Zahl der Verabreichungen können in geeigneter Weise in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und Symptomen des Patienten variiert werden, bei oraler Verabreichung werden jedoch im allgemeinen 0.01-500 mg der jeweiligen Verbindung einem erwachsenen Patienten täglich in einer oder mehreren Gaben verabreicht.
  • Im folgenden werden die pharmakologischen Wirkungen einiger repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen beschrieben.
  • Die Nummern der in den folgenden pharmakologischen Tests verwendeten Testverbindungen beziehen sich auf die Nummern der in den danach folgenden Herstellungsbeispielen beschriebenen Verbindungen.
    • 1. Wirkung der Testverbindung auf Hypoxie
  • Eine in physiologischer Kochsalzlösung gelöste Testverbindung (100 mg/kg) wurde einer weiblichen ddY-Maus (5-6 Wochen alt, jede Gruppe besteht aus 10 Mäusen) oral verabreicht. Eine Stunde (oder 30 Minuten*) nach der Verabreichung wurde jede Maus in eine 300-ml-Glaskammer gesetzt und ein Gasgemisch aus 4% Sauerstoff und 96% Stickstoff mit einer Geschwindigkeit von 5 Litern/Minute durch die Kammer geleitet. Es wurde die Zeit vom Beginn der Gaseinleitung bis zum Tod der Maus gemessen.
  • Einer Kontrollgruppe Mäuse wurde lediglich physiologische Kochsalzlösung verabreicht.
  • Die antihypoxische Wirkung der Testverbindung wurde mit der folgenden Formel berechnet:
  • Mittlere Überlebenszeit der Mäuse der Verabreichungsgruppe/Mittlere Überlebenszeit der Mäuse der Kontrollgruppe × 100 (%)
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Verbindung Nr. Antihypoxische Wirkung (%) Zu beachten: * Mäuse wurden 30 Minuten statt eine Stunde nach der Verabreichung in die Kammer gesetzt
    • 2. Wirkung der Testverbindung auf Amnesie
  • (1) Durch Elektrokonvulsivschock (ECS) ausgelöste Amnesie
  • Eine in physiologischer Kochsalzlösung gelöste Testverbindung wurde einer männlichen ddY-Maus (5-6 Wochen alt, jede Gruppe bestand aus 10 Mäusen) intraperitoneal verabreicht. Eine Stunde nach der Verabreichung wurde der Lernversuch beim passiven Vermeidungstest durchgeführt Jede Maus wurde in das helle Abteil eines Passsiv-Vermeidungs- Apparats mit zwei verbundenen Abteilen (MPA-100M, hergestellt von Muromachi Kikai) gesetzt. Wenn die Maus das dunkle Abteil betrat, wurde die Falltür zum Dunkelabteil geschlossen. Nach 0.5 Sekunden wurde ein unentrinnbarer elektrischer Schlag (1.6 mA, 3 Sekunden) am Fuß gesetzt. Sofort danach wurde ein ECS (25 mA, 0.5 Sekunden) durch beide Augen der Maus angebracht. Beim Erinnerungstest nach 24 Stunden wurde die Maus erneut in das helle Abteil gesetzt und die Bereitschaft der Maus zum Aufsuchen des dunklen Abteils gemessen. Wenn die Maus dies länger als 300 Sekunden vermied, wurde eine Obergrenze von 300 Sekunden festgelegt.
  • Bei einer mit lediglich physiologischer Kochsalzlösung intraperitoneal behandelten Kontrollgruppe wurde diese Bereitschaft auf gleiche Weise ermittelt.
  • Die antiamnesische Wirkung wurde als Medianwert der Reaktion von 10 Mäusen ermittelt und durch die folgenden Symbole ausgedrückt
  • -: 0-60 Sekunden
  • +: 61-100 Sekunden
  • ++: 101-150 Sekunden
  • +++: 151-300 Sekunden
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Verbindung Nr. Dosierung (mg/kg) Antiamnesische Wirkung
  • (2) Wirkung der Testverbindung auf durch Cycloheximid ausgelöste Amnesie
  • Yamazaki et al. [Drugs, Mind and Action, Vol. 3, S. 127-136 (1983)] haben berichtet, daß Cycloheximid das Erinnerungsvermögen der Maus beeinflußt. So wurde der folgende Versuch durchgeführt.
  • Ein Versuch wurde entsprechend dem in Drugs, Mind and Action, Vol. 3, S. 127-136 (1983) und Folia Pharmacologica Japonica, Vol. 89, S. 243-252 (1987) beschriebenen Verfahren durchgeführt.
  • Als Testvorrichtung diente eine Passiv-Vermeidungs- Trainings-Box zum Herunterklettern. Es war eine Box aus schwarzem Acrylharz mit den Maßen 22 cm x 22 cm x 21 cm (Höhe), deren Boden aus rostfreiem Stahlgitter bestand und die in einer Ecke des Gitterbodens eine Plattform von 7 cm x 7 cm x 2 cm (Höhe) aufwies.
  • Cycloheximid wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und einer männlichen ddY-Maus (5-6 Wochen alt, jede Gruppe bestand aus 10 Mäusen) mit 120 mg/kg subkutan injiziert. In einem Lernversuch wurde 15 Minuten nach der Verabreichung jede Maus auf die Plattform der oben beschriebenen Testapparatur gesetzt. Sobald die Maus von der Plattform herunterstieg, wurde 2 Sekunden lang ein Strom von 2 mA angelegt, wonach die Maus sofort in ihren eigenen Käfig zurückgesetzt wurde. Ein Erinnerungstest wurde 24 Stunden nach dem Lernversuch durchgeführt. Jeder der mit Cycloheximid behandelten Mäuse wurde eine Lösung der Testverbindung in physiologischer Kochsalzlösung oral verabreicht; 30 Minuten nach der Verabreichung wurde die Maus erneut auf die Plattform gesetzt und die Bereitschaft der Maus gemessen, von der Plattform herabzuklettern. Wenn die Maus dies länger als 300 Sekunden vermied, wurde eine Obergrenze von 300 Sekunden festgelegt.
  • Bei einer Mäusegruppe, der lediglich physiologische Kochsalzlösung verabreicht worden war, wurde diese Bereitschaft in gleicher Weise ermittelt.
  • Die antiamnesische Wirkung wurde als Medianwert der Reaktion von 10 Mäusen ermittelt und durch die folgenden Symbole ausgedrückt:
  • -: 0-60 Sekunden
  • +: 61-100 Sekunden
  • ++: 101-150 Sekunden
  • +++: 151-300 Sekunden
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Verbindung Nr. Dosierung (mg/kg) Antiamnesische Wirkung
    • 3. Hemmungswirkung auf Acetylcholinesterase
  • Ein Test wurde nach der Methode von Ellman et al. [Biochem. Pharmacol., Vol. 7, S. 88-95, 1961)] durchgeführt.
  • Das bedeutet, daß Acetylthiocholin (als Substrat) zu einer 5,5'-Dithiobis-2-nitrobenzoesäure (DTNB), eine Testverbindung und ein Mäusehirn-Homogenisat (als Acetylcholinesterase-Quelle) enthaltenden Phosphatpufferlösung zugegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde inkubiert und die Menge der erhaltenen 5-Thio-2-nitrobenzoesäure fotometrisch bei 412 nm gemessen.
  • Die Hemmungswirkung der Testverbindung auf Acetylcholinesterase wurde durch die Hemmung (%) ausgedrückt, wenn die Endkonzentration der Testverbindung 10 ug/ml betrug.
  • Die Ergebnisse werden in der Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 Verbindung Nr. Hemmung (%)
    • 4. Akute Toxizität
  • Zur Untersuchung der akuten Toxizität der Testverbindung wurde diese in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und einer Gruppe von 3 männlichen ddY-Mäusen (5-6 Wochen alt) intravenös verabreicht.
  • Im Ergebnis gab es bei den Testverbindungen Nr. 2, 4, 5, 8, 14, 16, 26, 49, 57, 58, 64, 66, 74, 79 und 85 bei 50 mg/kg keinen Todesfall.
  • Aus den obigen Testergebnissen ist leicht abzuleiten, daß die erfindungsgemäße Verbindung exzellente antihypoxische, antiamnesische Wirkung und Hemmungswirkung auf Acetylcholinesterase sowie geringe Toxizität aufweist.
  • Aus den obigen Testergebnissen ist ebenfalls leicht zu erkennen, daß das gehirnfunktionsverbessernde Mittel gemäß der Erfindung zur Behandlung der zerebrovaskulären Demenz, senilen Demenz, Alzheimerschen Demenz und der Folgen von ischämischer Enzephalopathie und des zerebralen Apoplexes geeignet ist.
  • Im folgenden wird das Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindung mittels Herstellungsbeispielen im einzelnen beschrieben.
  • In den Herstellungsbeispielen wird das Mischungsverhältnis der Elutionsmittel immer durch das Volumen ausgedrückt, und bei der Säulenchromatografie wurde ein von der Merck Co. hergestelltes Kieselgel (Kieselgel 60, Art. 7734) als Träger verwendet.
  • Die in den Herstellungsbeispielen verwendeten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen.
  • Me: Methyl, Et: Ethyl, i-Pr: Isopropyl, Ac: Acetyl, Ph: Phenyl, Bz: Benzyl, Tr: Trityl, IPA: Isopropylalkohol, IPE: Diisopropylether.
  • Im folgenden Text und den Tabellen bedeuten die Substanzen in [] beim Umkristallisieren verwendete Lösungsmittel.
    • Herstellungsbeispiel 1
  • 1.7 g Kalium-tert.-Butoxid wurden zu 31 ml 2-(N,N-Di- methylamino)ethanol zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf 80ºC erhitzt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise bei 80-85ºC innnerhalb 1.5 Stunden eine Lösung von 5.2 g 2- (Benzo[b]thiophen-5-yl)oxiran in 8 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde bei der gleichen Temperatur eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu einer Mischung aus 60 ml Ethylacetat und 60 ml Eiswasser gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit der vorher abgetrennten organischen Phase vereinigt. Zu den vereinigten organischen Phasen wurden 50 ml Eiswasser gegeben und der pH-Wert der erhaltenen Mischung mit 6 N Salzsäure auf 1.5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und 50 ml Chloroform dazugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf einen pH von 10.5 gebracht. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Das so erhaltene ölige Produkt wurde in 50 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurden 4.3 ml einer trockenen 5 N Chlorwasserstoff-Ethanollösung zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 20 ml Diethylether dazugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde noch eine weitere Stunde gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und getrocknet, um 3.3 g 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethanolhydrochlorid (Verbindung Nr. 1) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt 191.5-192.5ºC [EtOH-Me&sub2;CO]
  • Die in der Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten.
  • In der Tabelle 5 zeigen R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6; und n jeweils einen in der folgenden Formel verwendeten Substituenten oder eine ganze Zahl: Tabelle 5 Additionssalz Schmelzpunkt (ºC) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Tabelle 5 (Fortsetzung) Zu beachten: *: Diese Verbindung kann werden, indem man die Verbindung Nr. 17 einer herkömmlichen Hydrierungsreaktion unterzieht.
    • Herstellungsbeispiel 2
  • Eine Mischung von 1.6 g 3-Pyridinmethanol, 1.7 g Kalium-tert.-Butoxid und 23 ml Dimethylsulfoxid wurde auf 80ºC erhitzt. Dazu wurde 2.4 g 2-(Benzo[b]furan-5-yl)oxiran gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde bei 85-90ºC 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer Mischung aus 50 ml Ethylacetat und 50 ml Eiswasser gegeben. Der pH- Wert der erhaltenen Mischung mit 6 N Salzsäure auf 1 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und 30 ml Ethylacetat dazugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf einen pH von 9.5 gebracht. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 50/1) gereinigt, um 0.56 g 1-(Benzo[b]furan-5-yl)-2- (pyridin-3-yl-methoxy)ethanol (Verbindung Nr. 28) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 85-86ºC [IPE-EtOH]
  • Die in der Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten.
  • In der Tabelle 6 zeigen R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6; und n jeweils einen in der folgenden Formel verwendeten Substituenten oder eine ganze Zahl: Tabelle 6 Additionssalz Schmelzpunkt (ºC) ölig Tabelle 6 (Fortsetzung)
    • Herstellungsbeispiel 3
  • (1) Eine Mischung von 5.7 g Kalium-tert.-Butoxid und 57 ml Ethylenglykol wurde auf 80ºC erhitzt. Dazu wurde in 1.5 Stunden eine Lösung von 18 g in 30 ml Dimethylsulfoxid gelöstem 2-(Benzo[b]thiophen-5-yl)oxiran gegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei dieser Temperatur 30 min. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer Mischung von 120 ml Eiswasser und 80 ml Ethylacetat gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20/1) gereinigt, um 9.1 g 1- (Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-(2-hydroxyethoxy)ethanol zu erhalten.
  • Schmelzpunkt 119-120.5ºC [EtOH-AcOEt]
  • (2) 9.0 g 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-(2-hydroxyethoxy)ethanol wurden in 54 ml Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei -25ºC 7.2 g p-Toluolsulfonylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 0-5ºC und weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer Mischung aus 103 ml 6 N Chlorwasserstoffsaure, 50 ml Eiswasser und 100 ml Diethylether gegeben. Der pH-Wert der so erhaltenen Mischung wurde mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2.0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 30 ml Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit der vorher abgetrennten organischen Schicht vereinigt. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Eiswasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 10/1) unter Erhalt von 7.7 g des farblosen Öls 1-(Benzo[b]thiophen-5- yl)-2-[2-(p-toluolsulfonyloxy)ethoxy]ethanol gereinigt.
  • (3) Zu einer Lösung von 7.6 g 1-(Benzo[b]thiophen-5- yl)-2-[2-(p-toluolsulfonyloxy)ethoxy]ethanol und 3.5 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran (gelöst in 40 ml Methylenchlorid) wurden bei Raumtemperatur 0.97 g Pyridinium-p-toluolsulfonat gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 20 Minuten lang und weitere 30 Minuten bei 40-45ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt, um 8.7 g des farblosen, öligen 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-1- (2-tetrahydropyranyloxy)-2-[2-(p-toluolsulfonyloxy)ethoxy]ethans zu erhalten.
  • (4) 1.5 g 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-1-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-[2-(p-toluolsulfonyloxy)ethoxy]ethan wurden in 15 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 4.9 ml einer 40%igen wäßrigen Methylaminlösung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde eine Stunde unter Rückfluß gekocht und zu einer Mischung aus 20 ml Eiswasser und 20 ml Diethylether gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 20 ml Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit den vorher abgetrennten organischen Schichten vereinigt. Zu den vereinigten organischen Schichten wurde 20 ml Wasser gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 1.5 gebracht und bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser extrahiert. Der Extrakt wurde mit den vorher abgetrennten organischen Schichten vereinigt. Zu den vereinigten organischen Schichten wurden 30 ml Methylenchlorid gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf pH 11 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit den vorher abgetrennten organischen Schichten vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei reduziertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in 7 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0.5 ml einer trockenen 5 N Chlorwasserstoff-Ethanollösung gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 7 ml Diethylether gegeben. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 0.5 g 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-(N-methylaminoethoxy)ethanolhydrochlorid (Verbindung 36) zu ergeben.
  • Schmelzpunkt: 201.5-202.5ºC [EtOH-Me&sub2;CO]
  • Die in der Tabelle 7 gezeigten Verbindungen wurden auf gleiche Weise erhalten.
  • In Tabelle 7 bedeuten R¹, R², R³, R&sup4;1 R&sup6; und n jeweils einen Substituenten oder eine ganze Zahl in der folgenden Formel: Tabelle 7 Additionssalz Schmelzpunkt (ºC) Tabelle 7 (Fortsetzung) Oxalsäure
    • Herstellungsbeispiel 4
  • (1) Es wurde das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 2 wiederholt, nur daß statt 2-(Benzo[b]furan-5-yl)- oxiran und 3-Pyridinmethanol jetzt 2-(Benzo[b]thiophen-5- yl)-oxiran und 1,4-Diformyl-2-piperazinmethanol eingesetzt wurde, um öliges 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-[1,4-Diformylpiperazin-2-yl)methoxy]ethanol (Verbindung 43) zu erhalten.
  • (2) 270 mg 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-[1,4-Diformyl-2-piperazin-2-yl)methoxy]ethanol wurden in 1.5 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1.5 ml einer trockenen 5 N Chlorwasserstoff-Ethanol-Lösung gegeben. Diese Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um 150 mg 1-(Benzo[b]- thiophen-5-yl)-2-[(piperazin-2-yl)methoxy]ethanoldihydrochlorid (Verbindung 44) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt 216-218ºC (Zers.)
    • Herstellungsbeispiel 5
  • (1) Ein Gemisch aus 10 g 2-(N-Tritylamino)ethanol, 3.7 g Kalium-tert.-butoxid und 30 ml Dimethylsulfoxid wurde auf 85ºC erhitzt. Dazu wurde eine Lösung von 5.8 g 2- (Benzo[b]thiophen-5-yl)oxiran in 10 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 5 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer Mischung aus 150 ml Eiswasser und 100 ml Ethylacetat gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 30 ml Etylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit den vorher abgetrennten organischen Schichten vereinigt. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 70 ml einer 50%igen wäßrigen Ameisensäurelösung und 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 50-60ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 50 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 2 gebracht. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit je 10 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte wurden mit den vorher abgetrennten wäßrigen Schichten vereinigt. Dazu wurden 50 ml Methylenchlorid gegeben und die erhaltene Mischung mit Kaliumcarbonat auf pH 10.5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, um 1.2 g 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-(2-aminoethoxy)ethanol (Verbindung 45) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt 87-90.5ºC [EtOH-IPE]
  • (2) 1.1 g 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-(2-aminoethoxy)ethanol wurden in 10 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 290 mg Fumarsäure gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 7 ml Diethylether gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde gerührt. Die angefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und getrocknet, um 1.2 g 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-(2- aminoethoxy)ethanol-1/2 fumarat (Verbindung Nr. 46) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt 204.5-205.5ºC [EtOH-MeOH]
    • Herstellungsbeispiel 6
  • Es wurde das gleiche Verfahren wie in Herstellungsbeispiel 5 wiederholt, nur daß statt 2-(N-Tritylamino)ethanol (1-Tritylimidazol-4-yl)methanol eingesetzt wurde, um 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-[(imidazolyl)methoxy]ethanol (Verbindung 47) mit einem Schmelzpunkt von 128-129ºC [AcOEt] zu erhalten.
  • Im Namen der oben erhaltenen Verbindung wurde die Bezeichnung "(Imidazoly)methoxy" verwendet, weil nicht geklärt ist, ob das Kohlenstoffatom der Methoxygruppe an das Kohlenstoffatom in der 4- oder 5-Position der Imidazolylgruppe gebunden ist.
    • Herstellungsbeispiel 7
  • 0.46 g 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-(2-aminoethoxy)- ethanol wurden in einer Mischung aus 5 ml Wasser und 5 ml Dioxan gelöst. Dazu wurden 0.21 g Natriumcarbonat gegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf 50ºC erhitzt. Dazu wurden 0.22 g 2-Chlorpyrimidin gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer Mischung aus 30 ml Eiswasser und 30 ml Ethylacetat gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 10 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit der vorher abgetrennten organischen Schicht vereinigt. Zu den vereinigten organischen Schichten wurden 20 ml Wasser gegeben und die erhaltene Mischung mit 6 N Salzsäure auf pH 1.5 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser extrahiert. Der Extrakt wurde mit den vorher abgetrennten wäßrigen Phasen vereinigt. Zu den vereinigten wäßrigen Schichten wurden 50 ml Methylenchlorid gegeben und die erhaltene Mischung mit Kaliumcarbonat auf pH 10.5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 20/1) unter Erhalt eines öligen Produkts gereinigt. Zu diesem öligen Produkt wurden 2 ml Ethanol und 70 mg Maleinsäure gegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 2 ml Diethylether gegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 0.28 g 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-{[2-(pyrimidin-2-yl)amino]ethoxy}ethanol-1/2 maleinat (Verbindung 48) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt 113.5-114.5ºC [IPA-AcOEt]
    • Herstellungsbeispiel 8
  • 0.39 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid wurden unter Eiskühlung zu einer Mischung von 0.45 g 1-(Benzo[b]thiophen-5- yl)-2-(2-aminoethoxy)ethanol, 0.23 g Nikotinsäure, 0.26 g 1-Hydroxybenzotriazol, 0.26 ml Triethylamin und 3 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 5 Minuten bei der gleichen Temperatur und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat gegeben. Das ungelöste wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde auf pH 1.5 mit 6 N Salzsäure eingestellt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit jeweils 5 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte wurden mit den vorher abgetrennten wäßrigen Phasen vereinigt. Zu den vereinigten wäßrigen Schichten wurden 30 ml Chloroform gegeben und die erhaltene Mischung mit Kaliumcarbonat auf pH 10.5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 10/1) gereinigt. Das erhaltene ölige Produkt wurde in 3 ml Ethanol gelöst. Zu der Lösung wurden 0.24 ml einer trockenen 5 N Chlorwasserstoff-Ethanol-Lösung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 1.5 ml Diethylether gegeben. Die erhaltene Mischung wurde eine Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 0.31 g 1- (Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-[2-(nikotinoylamino)ethoxy]ethanolhydrochlorid (Verbindung 49) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt 152-153 ºC [EtOH-AcOEt]
    • Herstellungsbeispiel 9
  • (1) 1.6 g 4-Methyl-2-formylthiazol wurden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde auf -30ºC gekühlt. Dazu wurden innerhalb 10 Minuten 10 ml einer 1.6 M 2-Chlorethoxymethylmagnesiumchlorid-Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zu einer Mischung aus 50 ml Eiswasser, 50 ml Ethylacetat und 2 g Ammoniumchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 2 gebracht und bei der gleichen Temperatur noch 5 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6 gebracht. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Toluol/Ethylacetat = 4/1) unter Erhalt von 1.3 g des öligen 1-(4- Methyl-2-thiazolyl)-2-(2-chlorethoxy)ethanol gereinigt.
  • (2) Eine Mischung aus 1.2 g 1-(4-Methyl-2-thiazolyl)- 2-(2-chlorethoxy)ethanol, 3 ml einer 50%igen wäßrigen Dimethylaminlösung, 0.45 g Kaliumjodid und 20 ml Ethanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 3 ml einer 50%igen wäßrigen Dimethylaminlösung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 30 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 1.5 gebracht. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 10 ml Ethylacetat gewaschen. Dazu wurden 30 ml Ethylacetat gegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 10.5 gebracht. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 6 ml Ethanol gelöst. Zu der Lösung wurden 0.6 ml einer trockenen 5 N Chlorwasserstoff-Ethanollösung und 6 ml Diethylether gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 2 ml einer 1:1-Mischung aus Diethylether und Ethanol gewaschen und unter Erhalt von 390 mg 1-(4-Methyl-2-thiazolyl)-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethanolhydrochlorid (Verbindung Nr. 50) getrocknet.
  • Schmelzpunkt: 159-160ºC [IPA-AcOEt]
  • Die in der Tabelle 8 gezeigten Verbindungen wurden auf die gleiche Weise erhalten.
  • In Tabelle 8 bedeuten R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6; und n jeweils einen Substituenten oder eine ganze Zahl in der folgenden Formel: Tabelle 8 Additionssalz Schmelzpunkt (ºC) ölig Tabelle 8 (Fortsetzung) ölig Tabelle 8 (Fortsetzung) Fumarsäure Tabelle 8 (Fortsetzung) Tabelle 8 (Fortsetzung) Tabelle 8 (Fortsetzung) Tabelle 8 (Fortsetzung) Tabelle 8 (Fortsetzung) Hexan Tabelle 8 (Fortsetzung) Tabelle 8 (Fortsetzung) naphthalindisulfonsäure amorph Tabelle 8 (Fortsetzung) Zu beachten: *1: Diese Verbindung kann erhalten werden, indem man die Verbindung Nr. 51 einer Hydrolysereaktion mit Chlorwasserstoffsäure unterzieht. *2: Diese Verbindung kann erhalten werden, indem man die Verbindung Nr. 53 einer Hydrolysereaktion mit Natriumhydroxid unterzieht. *3: Diese Verbindung kann erhalten werden, indem man die Verbindung Nr. 63 einer herkömmlichen Hydrierungsreaktion unterzieht.
    • Herstellungsbeispiel 10
  • (1) Eine Mischung aus 9.2 g 1-(2-Thienyl)-2-[2-(N,N- dimethylamino)ethoxy]ethanol und 18 ml Acetanhydrid wurde 10 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde in 30 Minuten bei 0ºC tropfenweise zu einer Mischung von 7.8 ml konzentrierter Salpetersäure und 27 ml Acetanhydrid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben und der pH der erhaltenen Mischung mit einer 40%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf 7 eingestellt. Die erhaltene Mischung wurde mit einer 40%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf pH 10 eingestellt und dazu 300 ml Chloroform gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und dazu 300 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und dazu 300 ml Chloroform gegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit einer 40%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf pH 10 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, um 10.4 g des öligen 1-(5-Nitro-2-thienyl)-1-acetoxy-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethans (Verbindung 93) zu erhalten.
  • (2) 320 mg 1-(5-Nitro-2-thienyl)-1-acetoxy-2-[2-(N,N- dimethylamino)ethoxy]ethan wurden in 10 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1.27 ml einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxydlösung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurden 40 ml Chloroform und 40 ml Wasser gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und dazu 30 ml Wasser gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 2 gebracht. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und 30 ml Chloroform dazugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung auf pH 11 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 3 ml Methanol und 1 ml einer trockenen 5 N Chlorwasserstoff-Ethanollösung gegeben. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 5 ml Ethanol gegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 170 mg 1-(5-Nitro-2-thienyl)-2-[2-(N,N- dimethylamino)ethoxy)ethanol (Verbindung 94) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt 189-191.5ºC (Zers.)
    • Herstellungsbeispiel 11
  • (1) 3.4 g 2-[2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy]-1-(6-benzyloxybenzo[b]furan-2-yl)ethanol wurden in 10 ml Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1.8 ml Acetanhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 17.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 40 ml Ethylacetat und 40 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit der vorher abgetrennten organischen Phase vereinigt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 1/1) gereinigt, um 3.25 g des öligen 1-Acetoxy-1-(6-benzyloxybenzo[b]furan-2-yl)-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethans (Verbindung 95) zu erhalten.
  • IR (rein) cm&supmin;¹: νC=O 1740
  • (2) Eine Mischung aus 3.2 g 1-Acetoxy-1-(6-benzyloxybenzo[b]furan-2-yl)-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethan, 0.6 g 5%igem Palladium-Kohlenstoff, 0.67 ml konzentrierter Salzsäure und 30 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck 1.5 Stunden hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Palladium-Kohlenstoff abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 10 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit der vorher abgetrennten organischen Phase vereinigt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 7/1) gereinigt, um 1.57 g des öligen 1-Acetoxy-1-(6-hydroxybenzo[b]furan-2- yl)-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethans (Verbindung 96) zu erhalten.
  • IR (rein) cm&supmin;¹: νC=O 1740
  • (3) 0.65 g 1-Acetoxy-1-(6-hydroxybenzo[b]furan-2-yl)- 2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethan wurden in 3.5 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0.33 ml Ethylisocyanat gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 80ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Chloroform/Ethanol = 6/1) gereinigt, um ein öliges Produkt zu erhalten. Dieses ölige Produkt wurde nach einer herkömmlichen Methode mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt, um 0.58 g des öligen 1- Acetoxy-1-(6-N-ethylcarbamoyloxybenzo[b]furan-2-yl)-2-[2- (N,N-dimethylamino)ethoxy]ethanhydrochlorids (Verbindung 97) zu erhalten.
  • IR (rein) cm&supmin;¹: νC=O 1730
  • Die Erfindung wird nun durch Zubereitungsbeispiele in weiteren Einzelheiten beschrieben. Die Erfindung ist jedoch keineswegs auf diese Beispiele beschränkt.
    • Zubereitungsbeispiel 1 (Tabletten)
  • Es wurden jeweils 50 mg 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-2- [2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethanolhydrochlorid (Verbindung 1) enthaltende Tabletten unter Anwendung des folgenden Verfahrens mit dem folgenden Rezept hergestellt: Pro Tablette: Verbindung Nr. 1 Lactose Kollidon CL (BASF-Produkt) Maisstärke AVICEL PH 101 (Asahi Kasei-Produkt) Polyvinylpyrrolidon K-90 leichtes Siliciumdioxid Magnesiumstearat Total
  • Die Komponenten 1 wurden mit einer 8%igen wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon K-90 geknetet. Das geknetete Produkt wurde bei 40-C getrocknet und mit den Komponenten 2 gemischt. Die erhaltene Mischung wurde zu runden Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 175 mg und einem Durchmesser von 8 mm verarbeitet.
    • Zubereitungsbeispiel 2 (Kapseln)
  • Es wurden jeweils 50 mg 2-[(N-Methyl-1H-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)methyl]-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)ethanol (Verbindung 34) enthaltende Tabletten unter Anwendung des folgenden Verfahrens mit dem folgenden Rezept hergestellt: Pro Kapsel: Verbindung Nr. 34 Lactose Maisstärke Kollidon CL (BASF-Produkt) Polyvinylpyrrolidon K-90 AVICEL PH 302 (Asahi Kasei-Produkt) Magnesiumstearat Total
  • Die Komponenten 1 wurden mit einer 8%igen wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon K-90 geknetet. Das geknetete Produkt wurde bei 40ºC getrocknet und mit den Komponenten 2 gemischt. Die erhaltene Mischung wurde in einer Menge von jeweils 150 mg in Nr.3-Gelatinekapseln eingefüllt und so die Kapseln erhalten.
    • Zubereitungsbeispiel 3 (Tabletten)
  • 2-[(N-Methyl-1H-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)methyl]-1- (Benzo[b]thiophen-5-yl)ethanol (Verbindung 34), 2-(2-Aminoethoxy)-1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)ethanol-1/2fumarat (Verbindung 46), 2-[2-(N,N-Diethylamino)ethoxy]-1- (benzo[b]thiophen-5-yl)ethanolhydrochlorid (Verbindung 77) und 2-[2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)ethyl]-1-(benzo[b]furan-5- yl)ethanoldihydrochlorid (Verbindung 83) wurden wie in Zubereitungsbeispiel 1 zu jeweils 50 mg der obigen Verbindungen enthaltenden Tabletten verarbeitet.
    • Zubereitungsbeispiel 4 (Kapseln)
  • 2-[2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy]-1-(benzo[b]thiophen-5-yl)ethanolhydrochlorid (Verbindung 1), 2-(2-Aminoethoxy)-1- (benzo[b]thiophen-5-yl)ethanol-1/2fumarat (Verbindung 46), 2-[2-(N,N-Diethylamino)ethoxy]-1-(benzo[b]thiophen-5-yl)ethanolhydrochlorid (Verbindung 77) und 2-[2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)ethyl]-1-(benzo[b]furan-5-yl)ethanoldihydrochlorid (Verbindung 83) wurden wie in Zubereitungsbeispiel 2 zu jeweils 50 mg der obigen Verbindungen enthaltenden Tabletten verarbeitet.

Claims (20)

1. Ein 1,2-Ethandiolderivat der folgenden allgemeinen Formel oder dessen Salz:
worin R¹ eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, R² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe, R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, die Gruppen nR&sup4; und nR&sup5; untereinander gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen bedeuten, R&sup6; eine Ammoniumgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Amino- oder stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe aus der aus Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Tetrahydropyridyl-, Pyrimidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-Chinolyl-, Chinolizinyl-, Tetrahydrochinolinyl-, Tetrahydroisochinolinyl-, Chinuclidinyl-, Thiazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Purinyl- und Indazolylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt wird; n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, wobei der Substituent an R¹ aus der aus Halogenatomen, substituierten oder unsubstituierten Amino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Aryl-, Ar-C&sub1;- C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Ar-C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy-, Ar-C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, Ar-C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino- und heterocyclischen Gruppen, geschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, der Nitrogruppe, der Oxogruppe und C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppen bestehenden Gruppe ausgewählt wird; wobei die substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Aryl-, Ar-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Ar-C&sub1;- C&sub4;-Alkoxy-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-, C&sub2;- C&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy-, Ar-C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, Ar-C&sub1;- C&sub6;-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino- oder heterocyclische Gruppe als Substituent von R¹ und die substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe als R&sup6; jeweils mindestens einen aus der aus Halogenatomen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, unsubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, durch eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe substituierten C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppen, unsubstituierten oder halogensubstituierten Arylgruppen, unsubstituierten oder halogensubstituierten Aroylgruppen, unsubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppen, Ar-C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Ar-C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppen, heterocyclischen Gruppen, heterocyclischen CO- Gruppen, der Oxogruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppen und Arylsulfonylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten aufweist; und die substituierte Aminogruppe als Substituent von R¹ und die substituierte Aminogruppe als R&sup6; jeweils mindestens einen aus der aus geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, unsubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, durch eine geschützte oder ungeschützte Carboxyl- oder Hydroxylgruppe substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Arylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppen, Ar-C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppen, heterocyclischen Gruppen, unsubstituierten oder Oxo-substituierten heterocyclischen CO-Gruppen, der Adamantylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppen und Arylsulfonylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten tragen, wobei die obigen heterocyclischen Gruppen aus der aus stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppen der für R&sup6; genannten Bedeutung und Furyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyranyl-, Isobenzofuranyl-, Oxazolyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinoxalyl-, Dihydrochinoxalyl-, 2,3- Dihydrobenzothienyl-, 2,3-Dihydrobenzopyrrolyl-, 2,3-Dihydro-4H-1-thianaphthyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, Benzo[b]dioxanyl-, Imidazo[2,3-a]pyridyl-, Benzo[b]piperazinyl-, Chromenyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyridazinyl-, Isoindolyl- und Isochinolylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt werden.
2. Ein 1,2-Ethandiolderivat oder dessen Salz gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine Benzothienyl-, Benzofuranyl- oder 2,3-Dihydrobenzothienylgruppe, R² ein Wasserstoffatom, R³ ein Wasserstoffatom, die Gruppen nR&sup4; und nR&sup5; Wasserstoffatome und R&sup6; eine Pyridylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituierte Piperidinylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituierte 1,2,5,6-Tetrahydropyridylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine durch eine Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe substituierte Piperazinylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Cycloalkylgruppe substituierte Aminogruppe und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet.
3. 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethanol oder dessen Salz.
4. 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-[3-(N,N-dimethylamino)propoxy]ethanol oder dessen Salz.
5. 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-(imidazolylmethoxy)ethanol oder dessen Salz.
6. 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-[(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)methoxy]ethanol oder dessen Salz.
7. 1-(Benzo[b]furan-5-yl)-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethanol oder dessen Salz.
8. 1-(Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]ethanol oder dessen Salz.
9. Ein Verfahren zur Herstellung eines 1,2-Ethandiolderivats der folgenden allgemeinen Formel oder dessen Salzes:
worin R¹ eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe bedeutet, die Gruppen nR&sup4; und nR&sup5; untereinander gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppen bedeuten, R&sup6; eine Ammoniumgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Amino- oder stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe aus der aus Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Tetrahydropyridyl-, Pyrimidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Chinolyl-, Chinolizinyl-, Tetrahydrochinolinyl-, Tetrahydroisochinolinyl-, Chinuclidinyl-, Thiazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Purinyl- und Indazolylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt wird; n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, wobei der Substituent an R¹ aus der aus Halogenatomen, substituierten oder unsubstituierten Amino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Aryl-, Ar-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Ar-C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy-, Ar-C&sub1;-C&sub4;- Alkylthio-, Ar-C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino- und heterocyclischen Gruppen, geschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, der Nitrogruppe, der Oxogruppe und C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppen bestehenden Gruppe ausgewählt wird; wobei die substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Aryl-, Ar-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Ar-C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy-, Ar-C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, Ar-C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino- oder heterocyclische Gruppe als Substituent von R¹ und die substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe als R&sup6; jeweils mindestens einen aus der aus Halogenatomen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, unsubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, durch eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe substituierten C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppen, unsubstituierten oder halogensubstituierten Arylgruppen, unsubstituierten oder halogensubstituierten Aroylgruppen, unsubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppen, Ar-C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Ar-C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppen, heterocyclischen Gruppen, heterocyclischen Co-Gruppen, der Oxogruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppen und Arylsulfonylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten aufweist; und die substituierte Aminogruppe als Substituent von R¹ und die substituierte Aminogruppe als R&sup6; jeweils mindestens einen aus der aus geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, unsubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, durch eine geschützte oder ungeschützte Carboxyl- oder Hydroxylgruppe substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Arylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppen, Ar-C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppen, heterocyclischen Gruppen, unsubstituierten oder Oxo-substituierten heterocyclischen CO-Gruppen, der Adamantylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppen und Arylsulfonylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten aufweist, wobei die obigen heterocyclischen Gruppen aus der aus stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppen der für R&sup6; genannten Bedeutung und Furyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyranyl-, Isobenzofuranyl-, Oxazolyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinoxalyl-, Dihydrochinoxalyl-, 2,3-Dihydrobenzothienyl-, 2,3-Dihydrobenzopyrrolyl-, 2,3-Dihydro-4H-1-thianaphthyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, Benzo[b]dioxanyl-, Imidazo[2,3- a]pyridyl-, Benzo[b]piperazinyl-, Chromenyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyridazinyl-, Isoindolyl- und Isochinolylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt werden, welches die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
R¹- HR³
worin R¹ und R³ die obengenannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder deren Salz:
worin die Reste mR&sup4; und mR&sup5; untereinander gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Niedrigalkylgruppen bedeuten, R&sup6; die obengenannte Bedeutung hat und m eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, oder einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder deren Salz:
HO-R6a
worin R6a die gleiche substituierte oder unsubstituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe wie für R&sup6; definiert bedeutet, unter der Voraussetzung, daß die heterocyclische Gruppe an einem den heterocyclischen Ring bildenden Kohlenstoffatom eine freie Valenz aufweist, umfaßt.
10. Ein Verfahren zur Herstellung eines 1,2-Ethandiolderivats der folgenden allgemeinen Formel oder dessen Salzes:
worin R¹ eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, R2a eine Hydroxyl-Schutzgruppe, R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, die Gruppen mR&sup4; und mR&sup5; untereinander gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen bedeuten, R6b eine substituierte oder unsubstituierte Amino- oder stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe eine freie Valenz an einem den heterocyclischen Ring bildenden Stickstoffatom aufweist und aus der aus Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Tetrahydropyridyl-, Pyrimidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Chinolyl-, Chinolizinyl-, Tetrahydrochinolinyl-, Tetrahydroisochinolinyl-, Chinuclidinyl-, Thiazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Purinyl- und Indazolylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt wird; m eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, wobei der Substituent an R¹ aus der aus Halogenatomen, substituierten oder unsubstituierten Amino-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Aryl-, Ar-C&sub1;- C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Ar-C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy-, Ar-C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, Ar-C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino- und heterocyclischen Gruppen, geschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, der Nitrogruppe, der Oxogruppe und C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppen bestehenden Gruppe ausgewählt wird; wobei die substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Aryl-, Ar-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Ar-C&sub1;- C&sub4;-Alkoxy-, Aryloxy-, Carbamoyloxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio-, C&sub2;- C&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxy-, Ar-C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio-, Ar-C&sub1;- C&sub6;-Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino- oder heterocyclische Gruppe als Substituent von R¹ und die substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe als R6b jeweils mindestens einen aus der aus Halogenatomen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, unsubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, durch eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe substituierten C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppen, unsubstituierten oder halogensubstituierten Arylgruppen, unsubstituierten oder halogensubstituierten Aroylgruppen, unsubstituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppen, Ar-C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, Ar-C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppen, heterocyclischen Gruppen, heterocyclischen CO- Gruppen, der Oxogruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppen und Arylsulfonylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten aufweist; und die substituierte Aminogruppe als Substituent von R¹ und die substituierte Aminogruppe als R6b jeweils mindestens einen aus der aus geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, unsubstituierten C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppen, durch eine geschützte oder ungeschützte Carboxyl- oder Hydroxylgruppe substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Arylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppen, Ar-C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, heterocyclischen Gruppen, unsubstituierten oder Oxo-substituierten heterocyclischen CO- Gruppen, der Adamantylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppen und Arylsulfonylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten aufweist, wobei die obigen heterocyclischen Gruppen aus der aus stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppen der für R6b genannten Bedeutung und Furyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyranyl-, Isobenzofuranyl-, Oxazolyl-, Benzofuranyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinoxalyl-, Dihydrochinoxalyl-, 2,3-Dihydrobenzothienyl-, 2,3-Dihydrobenzopyrrolyl-, 2,3- Dihydro-4H-1-thianaphthyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, Benzo[b]dioxanyl-, Imidazo[2,3-a]pyridyl-, Benzo[b]piperazinyl-, Chromenyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyridazinyl-, Isoindolyl- und Isochinolylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt werden, welches die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R¹, R2a, R³, R&sup4;, R&sup5; und m die obengenannte Bedeutung haben und Y eine abspaltbare Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder deren Salz:
H-R6b
worin R6b die obengenannte Bedeutung hat, umfaßt.
11. Verwendung eines 1,2-Ethandiolderivats der folgenden allgemeinen Formel oder dessen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung zerebrovaskulärer Demenz, seniler Demenz, Alzheimerscher Demenz und der Folgen von ischämischer Enzephalopathie oder des zerebralen Apoplexes am Patienten: worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
12. Verwendung eines 1,2-Ethandiolderivats oder dessen Salzes gemäß Anspruch 11, worin R¹ eine substituierte oder unsubstituierte Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Benzothienyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, 2,3-Dihydrobenzothienyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl- oder Imidazolylgruppe bedeutet, R&sup6; eine Ammoniumgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Amino- oder stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe aus der aus Pyrrolinyl-, Piperidyl, Piperazinyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, Tetrahydropyridyl-, Chinuclidinyl- und Tetrazolylgruppen bestehenden Gruppe ausgewählt wird, wobei der Substituent an R¹ aus der aus Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppen, gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe substituierten Phenylgruppen, Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, gegebenenfalls durch eine Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Hydroxyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe substituierten Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, einer Phenoxygruppe, gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierten Phenylaminocarbonyloxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyloxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppen, einer Phenylsulfonylaminogruppe, gegebenenfalls durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituierten Aminogruppen, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Oxogruppe, Phenyl-C&sub1;- C&sub4;-alkylthiogruppen, Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylsulfonylgruppen, einer Thienylgruppe, einer Pyridylgruppe und C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppen bestehenden Gruppe ausgewählt wird, wobei der Substituent an R&sup6;, wenn R&sup6; eine substituierte Aminogruppe ist, aus der aus gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppen, Cycloalkylgruppen, Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppen, einer Pyrimidinylgruppe, einer Pyridincarbonylgruppe und einer Adamantylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt wird, und der Substituent an R&sup6;, wenn R&sup6; eine substituierte stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist, aus der aus Halogenatomen, einer Hydroxylgruppe, gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, einer Aminogruppe, gegebenenfalls durch eine Pyrrolidinylgruppe substituierten C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppen, Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppen, Phenyl-C&sub2;-C&sub4;-alkenylgruppen, durch ein Halogenatom substituierten Aroylgruppen, einer Pyridylgruppe und einer Oxogruppe bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
13. Verwendung eines 1,2-Ethandiolderivats oder dessen Salzes gemäß Anspruch 12, worin R¹ eine Benzothienyl-, Benzofuranyl- oder 2,3-Dihydrobenzothienylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, die Gruppen nR&sup4; und nR&sup5; Wasserstoffatome bedeuten, R&sup6; eine Pyridylgruppe, eine gegebenfalls durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituierte Piperidinylgruppe, eine gegebenfalls durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituierte 1,2,5,6-Tetrahydropyridylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine durch eine Phenyl-C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe substituierte Piperazinylgruppe oder eine gegebenfalls durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe substituierte Aminogruppe bedeutet und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet.
14. Verwendung eines 1,2-Ethandiolderivats oder dessen Salzes gemäß Anspruch 11, worin das Derivat oder Salz 1- (Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethanol oder dessen Salz ist.
15. Verwendung eines 1,2-Ethandiolderivats oder dessen Salzes gemäß Anspruch 11, worin das Derivat oder Salz 1- (Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-[3-(N,N-dimethylamino)propoxy]ethanol oder dessen Salz.
16. Verwendung eines 1,2-Ethandiolderivats oder dessen Salzes gemäß Anspruch 11, worin das Derivat oder Salz 1- (Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-(imidazolylmethoxy)ethanol oder dessen Salz ist.
17. Verwendung eines 1,2-Ethandiolderivats oder dessen Salzes gemäß Anspruch 11, worin das Derivat oder Salz 1- (Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-[(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)methoxy]ethanol oder dessen Salz ist.
18. Verwendung eines 1,2-Ethandiolderivats oder dessen Salzes gemäß Anspruch 11,worin das Derivat oder Salz 1- (Benzo[b]furan-5-yl)-2-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]ethanol oder dessen Salz ist.
19. Verwendung eines 1,2-Ethandiolderivats oder dessen Salzes gemäß Anspruch 11, worin das Derivat oder Salz 1- (Benzo[b]thiophen-5-yl)-2-[2-(N,N-diethylamino)ethoxy]ethanol oder dessen Salz ist.
20. Ein gehirnfunktionsverbesserndes Mittel, das ein 1,2-Ethandiolderivat der folgenden allgemeinen Formel oder dessen Salz enthält:
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
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