HU196597B - Process for producing benzimidazole derivatives, imidazo/4,5-b/pyridine derivatives and pharmaceutics comprising such compounds - Google Patents

Process for producing benzimidazole derivatives, imidazo/4,5-b/pyridine derivatives and pharmaceutics comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU196597B
HU196597B HU863907A HU390786A HU196597B HU 196597 B HU196597 B HU 196597B HU 863907 A HU863907 A HU 863907A HU 390786 A HU390786 A HU 390786A HU 196597 B HU196597 B HU 196597B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
HU863907A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41771A (en
Inventor
Philippe Manoury
Jean Binet
Gerard Defosse
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT41771A publication Critical patent/HUT41771A/hu
Publication of HU196597B publication Critical patent/HU196597B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új benzimidazolszármazékok és iinidazo[4,5-b]piridinszármazékok előállítására és gyógyászati alkalmazására.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletűck, ahol
X jelentése -CH- csoport vagy N-atom,
Rí jelentése H atom vagy benzilcsoport, mely egy szubsztituenst, mint fluor vagy klóratomot trifluor-metil-, metil-, metoxi-, ciano, metil-tio-, metil-szulfinil-csoportot vagy két fluoratomot vagy egy fluoratomot és egy trifluor-metil-csoportot hordozhat, vagy adott esetben heterociklil-metilcsoportot jelenthet, ahol a heterociklilrész piridinil- vagy furanilcsoport lehet,
R2 hidrogénatomot vagy Ct -C4 alkilcsoportot,
R3 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot,
R4 hidrogénatomot vagy C1-C4 alkilcsoportot jelent.
Előnyben részesítjük azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyekben
X jelentése -CH— csoport vagy N-atom,
Rí 4-fluor-benzil-csoportot jelent és
R2, R3 és R4 jelentése a fenti.
A találmány szerinti vegyületek közül, amelyekben
X jelentése -CH- csoport, legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol R] 1—2 szubsztituenst viselő benzilcsoportot jelent, és különösen azok a vegyületek, amelyek a 4-helyzetben egyetlen szubsztituenst, mint fluor- vagy klóratomot, vagy metil-, metóxi-, metiltio-, trifluor-metil-, ciano- vagy metil-szulfínil-csoportot tartalmaznak.
Ha R3 hidroxilcsoportot és R4 hidrogénatomot jelent, a vegyületek tautomer alakjai is a találmány részét képezik.
Az (I) általános képletű vegyületek két fő reakcióvázlat szerint állíthatók elő; az 1. és 2. reakcióvázlat A., B., C. és D. eljárást az alábbiakban ismertetjük.
A legáltalánosabb C. eljárás minden vegyületre alkalmazható, míg a D. eljárás csak azokra a vegyületekre, amelyekben R, jelentése hidrogénatomtól eltérő. Az A. és B. eljárás is csak akkor használható, ha Rí hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
Általánosságban a találmány szerinti eljárás során valamely (H) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű 4-amino-piperidinnel reagáltatunk, mely utóbbiban
R2 hidrogénatomot vagy Ci —C4-alkilcsoportot jelent és egy második szakaszban bevezetjük a pirimidinilcsoportot.
Λζ A. eljárás szerint valamely (Π) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű N-(R2 )-N-(alkoxi-karbonll)-ainino-piperidinnel kondenzálunk mintegy 150 °C hőmérsékleten, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet hidrogén-bromid segítségével ecetsavas közegben egy (V) általános képletű vegyűletté hidrolizáljuk; az utóbbit egy (VI) általános képletű pirimidinnel reagáltatjuk oldószer jelenlétében vagy anélkül, 50-200 °C hőmérsékleten.
A B. eljárás szerint valamely (II) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű R2 -amino-piperidinnel reagáltatunk kálium-karbonát jelenlétében, alkoholos oldószerben, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű pirimidinncl kondenzáljuk oldószer jelenlétében vagy anélkül, 50-200 °C hőmérsékleten.
A C. eljárás szerint valamely (II) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (az utóbbi előállítása céljából egy 1hcnzil- vagy Í-cloxÍ-karbonil-4-amino-plperidiiit egy (VI) általános képletű 2dialógén- vagy 2-alkil-tio-pirimidinnel alkilezünk, majd az 1-helyzetű védőcsoportot katalitikus debenzilezéssel vagy hidrolízissel távoiítjuk el) alkoholos oldószerben, visszafolyatási hőmérsékleten.
A D. eljárás szerint egy (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, melyben R, hidrogénatomot jelent: e vegyületet egy (III) általános képletű N-(R2)N-(alkoxi-karbonil)-amino-piperidinnel kondenzáljuk i 50 °C hőmérsékleten, a kapott (X) általános képletű vegyületet Rí-halogeniddel alkilezzük, majd a képződött (IV) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk, végül az (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű pirimidinnel kondenzáljuk az A. eljárás szerint. Az Ri-halogenid általános képletű vegyületben Rí jelentése az előbbiekben megadott, de hidrogénatomtól eltérő.
A reakcióvázlatokban a csoportok a fentebb megadott jelentésűek.
A (II) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése —CH- csoport, valamint a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek; a (II) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése N-atom, továbbá a (III), (IV), (V) általános képletű vegyületek, valamint a (VIII) általános képletű vegyületek — ahol R3 jelentése hidroxilcsoport — új vegyületek.
A következő példák bemutatják a találmányt. Az elemzések és az infravörös (IR) és mágneses magrezonancia (NMR) spektrumok alátámasztják a vegyületek szerkezetét.
A kitermelési eredmények mindegyik eljárás esetében 50 és 70 % között helyezkednek el.
196 597
1. példa
2-«N-metil-(l -[[ 1 -[(4-fiuor-fenil)-metil]1H -be n zimidazol -2 -il ] ] -pi pe rid in -4-Π) amino»4-hidroxi-piri midin (A. és B.eljárás,X = =CH, R, = 4F-C6H4-CH2-, R2 = CH3,R3 =~O1I,R4 = 41.)
1.1. 1 -<1 -[(4-fluor-fenil)-metiljlH-benzimidazol-2-il>4-(N-metil-amino)-pipendin (A. eljárás)
1.1.1.19 g (0,08 mól) etil4-piperidiníl-karbamátot 120 ml metanolban oldunk és az oldatot 17,2 ml 5,3n nátrium-metilát-oldattal semlegesítjük, átszűrjük és szárazra pároljuk. Ezután a bepárlási maradékot 21,6 g (0,083 mól) 2-klór-l -[(4-fluor-fenil)-metil]lH-benzimldazollal keverjük el és 140°C-on 5 óráig melegítjük. A reakciókeveréket metilén-kloridban oldjuk és 2n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid-metanol 97,5 : 2,5). Etil-« 1 -fi -[(4-fluorfcnil)-metil ]-lH-bcn zimidazol-2-il>-pi peridin-4-il»-karbamátot kapunk; olvadáspont 136 6C.
1.1.2. 3,3 g (0,068 mól) 50% nátrium-hidrid és 40 ml dimetil-formamid jeges fürdőben lehűtött szuszpenziójához cseppenként, körülbelül 1/2 óra alatt 40 ml ditnetil-formamidban oldott 21,6 g (0,054 mól) fentebb kapott vegyületet csepegtetünk. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 2 órán át keverjük. Jeges fürdő segítségével ismét lehűtjük, és hozzáadunk 30 ml dimetil-formamidban oldott 4,7 ml (0,075 mól) metil-jodidot (d = 2,28). A hőmérsékletet 20 °C-ig hagyjuk emelkedni és az elegyet 1 óráig keverjük. A reakcióelegyet víz, hexán és izopropil-éter keverékébe öntjük és kristályosodásig keverjük. A csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. Etil-N-(1 -[[ 1 -[(4fluor-fenilj-metilj-ÍH-benzimidazol^-iljj-pipericün^il)-N-metil-karbamátot kapunk. Olvadáspont 125 °C.
1.1.3. A fentebb kapott vegyület 7 g-ját (17 millimól) 140 ml ecetsavban és 140 ml 48 % hidrogénbromid-oldatban oldjuk és 1,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Utána a keveréket szárazra pároljuk, vízben oldjuk és 2n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Étert adunk hozzá és a termék kikristályosodásáig keverjük. l-<l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lHbenzimidazol-2-il>-4-(N-metil-amino)-piperidin-tnonobidrátot kapunk; olvadáspont 50 °C.
1.2. 1 -0 -[(4-fluor-fenil)-metiljlH-benzimidazol-2-il>4-(N-metil-amÍno)-piperídin (B. eljárás)
8,7 g (0,05 mól) 4-metil-amino-piperidint (acetátforma) 13 g (0,05 mól) l-(4-fiuor-benzil)-2-klór-benzimidazol és 13,8 g (0,1 mól) kálium-karbonát keverékét 250 ml izoamil-alkoholban 192 óráig visszafolyatás közben forraljuk.
A keveréket lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük víz és éter keverékében és kristályosodásig keverjük. A hidrát-formában kapott (V) általános képletű vegyületet — melyben a helyettesítők jelentése a példa elején megadott leszűrjük. Λ csapadékhoz toluolt adunk, oldódásig keverjük, az oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék olajat petroléterrel trituráljuk. A szilárd terméket leszűrjük és megszárítjuk. 77-80 °C-on olvadó terméket kapunk.
1.3. 2-«N-metil-<l-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]1 H-ben zi mid a zol -2 -il ] ] -pi pe ri din 4 -il>amino»4-hidroxi-piri midin
Az 1.1. példában kapott vegyület 2,5 g-ját (7 miílimól) és 1 g (7 millitnól) 2-metil-tio-uracilt 10 óráig 170°C-on melegítünk. A reakciókeveréket lehűtjük és szilikagéloszlopon kromatografáljuk (elúens: diklór-metán-metanol 97 : 3). A kapott vegyületet etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont 217 °C.
2. példa
-«(1 -[ (1 -[(4 -fi uor-fen i! )-me til ] lH-benzimidazol-2-il]]-piperidin4-il>amino)>-pirimidin (A. eljárás)
R, = 4F-C«H4 -CH2 -, R2 = R3 — R4 = -H, X = -CH.
2.1. 1 -<1 -[(4-0uor-feni!)-mctil,lH-benzimidazol-2-il)4-amino-piperidir
Etil-<l-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol2-il]]-piperidin4-il>-karbamát 250 ml ecetsavval és 250 ml 48 % hidrogén-bromid-oldatlal készült oldatát 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Szárazra pároljuk. vízben oldjuk. 2n nátrium-hidroxid-oldattal nicglúgosítjuk, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszánt)uk. Monolúdrát-formújú terméket kapunk.
2.2. 1 -(I -((4-(1 uor-l enil)-inel il ]lH-benzituidazol-2-il)4-(N-(pirimi din-2-il)-amino]-pi peridin
1,71 g (5 millimól) l-<l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lHbenzimidazol-2-il)4-amino-piperidin, 0,57 g (5 millimól) 2-klór-pirimidin, 0,43 g (52 inillimól) nátriumhidrogén-karbonát és 19 ml etanol keverékét 2 napon és 2 éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Utána szárazra pároljuk, és vizet és 2n nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá. A maradékhoz metilén-kloridot adunk, dekantáljuk és vízzel mossuk. A terméket
196 597 szilikagéloszlopon kromatografáljuk (eluens: diklór metán-metanol 47 : 3).
A kapott terméket éterből kristályosítjuk. Olvadáspont 190 °C.
3. példa
2-<«l-[[l-[(4-fluor-fenil)-inetil]3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]]piperidin-4-il>-N-me til -amino»4-hidroxi-piri midin (C. eljárás)
X = =N, R, = 4F-C6 H4 CH2 R2 - CH , , R3 = -OH, R4 = -H.
3.1.2-[(piperidin4-iI)-N-metil-amino]lH-pirimidin-4-on
3.1.1.2-([l-(etoxi-karbonil)-piperidin4-il]N-metil-amino>-l H-pirimidin-4-on
Nitrogénatmoszféra alatt tartott lombikba - melynek gőzkivezetése nátrium-hipokloridos inosórcndszerrel van összekötve — bemérünk 36 g (0,193 mól) etil-(4-metil-amino-l-piperidin-karboxilát)-ot, 27,44 g (0,193 mól) S-metil-2-tiouracilt és 730 ml xilolt, és a keveréket az oldószer visszafolyalási hőmérsékletén tartjuk mintegy 50 órán át. Utána az oldószert vákuumban lepároljuk és a kapott szilárd anyagot visszafolyatási hőmérsékleten butil-acetátban oldjuk. Az oldatot melegen átszűrjük, majd a lehűléskor kikristályosodott terméket leszívatjuk és megszárítjuk. A vegyület olvadáspontja 177-179 °C.
3.1,2. 2 -((pi pe ridin 4 -i l)-N -me til -amin o] lH-pirimidin-4-on
19,73 g (0,07 mól) fenti vegyületet 150 ml 48 % hidrogén-bromid-otdatban és 150 ml ecetsavban oldunk és 1 1/4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A savakat rotavapor készüléken le pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, az elegyet szárazra pároljuk és ezt a műveletet háromszor megismételjük.
Végül a maradékhoz hűtés közben fölös mennyiségű tömény nátronlúgoldatot adunk, a képződött szuszpenziót ultrahanggal kezeljük, jég között lehűtjük és leszívatjuk. A szilárd anyagot tömörítjük. nagyon kevés jeges vízzel mossuk, majd éterrel átöblítjük. Fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont 220-223 °C.
3.2.2-<«l-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]]-piperidin4-il)-metil-amino»4-hidroxi-pirimidin
1,3 g (5 millimól) 2-klór-l-[(4-fluor-fenil)-metil]3H-imidazo[4,5-b]piridin, 1,1 g (5 millimól) 2-[(4piperidinil)-N-metil-amino]-lH-pirimidin4-on keveré4 két 50 ml 3-metil-l -butanolban (izoamil-alkoho!) 5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket éjszakán át állni hagyjuk és 0,7 g (5 millimól) káliumkarbonátot adunk hozzá, majd 5 órán át ismét visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk (eluens: diklór-metán-metanol 95 : 5). 185— 187 °C-on olvadó terméket kapunk.
4. példa
2«<1 -[[1 -[(4-ciano-fenil)-metil]1H -benzimidazol-2-ill]-piperidin4-il>N-metil-amino»4-hidroxi-pirimidin
4.1. férc-butil-N-[ 1 (lH-benzimidazol-2-il)piperidin4-il]-N-metil-karbamát
32,7 g (0,15 mól) férc-butil-(4-piperidinil)-N-metil-. karbamátot és 20,8 g (0,136 mól) 2-klór-lH-benzimidazolt 275 ml 3-metil-l-butanolban 4,5 óráig viszszafolyatás közben forralunk.
Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 20 ml meleg etanolban oldjuk. Hozzáadunk 28,5 ml 5,3n nátrium-metilátot és 200 ml vizet. A képződött csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk.
242 °C-on olvadó szilárd anyagot kapunk.
4.2. férc-buli!-N-<1 -[(I-((4-ciano-feniI)-metil]1H -ben zi midazol -2 -í I11 j -p i pe r i d i n 4 -il>N-metil-kar barnát
1,14 g (23,7 millimól) 50% nátrium-hidrid és 30 ml dimetil-formamid szuszpenziójához részletekben 6,04 g (0,02 mól) fenti terméket adunk, majd óráig keverjük. A keveréket lehűtjük 0 °C-ra és hozzáadunk 15 ml dimetil-formamidban oldott 4,5 g (0,023 mól) 4-bróm-metil-benzonitrilt. Az elegyet óráig 0 °C-on keverjük, majd vízbe öntjük. Éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk (eluens: diklór-metánmctanol 98: 2). 146°C-oii olvadó terméket kapunk.
4.3. 1 -<1 -[(4-clano-fenil)-metil]lH-benzimidazol-2-il>4-(N-me til-amino)-pipe ridin
4,8 g (10,7 millimól) fenti terméket 20 ml 3n sósavoldatban 50 °C-on 1 óráig melegítjük. A hidrolízis befejeződése után az oldatot lehűtjük, 5n nátrium-hidroxid-oidattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. 133°C-on olvadó terméket kapunk.
196 597
4.4. 2-«N-metiI-<l-[(I-{(4-ciano-feniI)-meti!JlH-benzimidazol-2-il]]-piperidin4-il)-amino>>4-hidroxi-piri midin
3,5 g (0,01 mól) fenti terméket és 1,4 g (0,01 mól) S-metil-2-tiouracilt 35 ml toluolban 168 óráig visszafolyatás közben forralunk. A keveréket lehűtjük szárazra pároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk (eluens: diklór-metán-metanol 98:2, majd 96 : 4). 198 °C-on olvadó terméket kapunk.
A találmány szerint előállított vegyiiletckct példaképpen a következő, I. táblázatban tüntetjük fel.
A (IV) általános képletű új közbenső termékeket a következő, II. táblázat tartalmazza.
táblázat (I) ál alános képlet
No. X R, r2 Ra r4 Op.(°C)
1. =CH- H- -ch3 -OH -H 280
2. =CH- C6H5-CH2- -ch3 -OH —H 254
3. =CH— 4— F-C6H4- CH2- -H -H -H 190
4. --CI1- 4—F-C6H4-CH2 - -II -OH -H 244
5, =CH- 4FC6H4CH2 -C1I, -OH -H 217
6. =CH— 4—F-C6H4-CH2— -ch3 -OH -ch3 241
7. =CH- 4—F—C<sH4-CH2- -ch3 -OH -c3h7 247
8. =CH— 4—F—C6H4CH2 — -c2h5 -OH -H 210
9. =CH— 4—F—C6H4-CH2 — —C3 H-7 -OH -H 201
10. =CH— 4-CH3O-C6H4-CH2- -ch3 -OH -H 206
11. =CH— 4-CH3-C6H4-CH2- -ch3 -OH -H 215
12. =CH- 4—CF3—CÖII4 Cll2- -CH, O1I H 140
13. =CH- 4-CN-C6H4 -CH2 - -ch3 -OH -H 198
14. =CH— 4—Cl- C6H4-CH2- -ch3 -OH -H 146
15. =CH— 4—CH3S-C6H4—CH2- -ch3 -OH -H 215
16. =CH— 4—CH3SO—C6H4—CH2 — —ch3 -OH -H 184
17. =CH- 4 F -3CF-, C6H3 CII2 CH, OH 11 195
18. =CH- 2,4 —diF-C6H3—CII2 - -ch3 -OH -H 213
19. =CH- b képletű csoport -ch3 -OH -H 254
20. =CH- c képletű csoport -ch3 -OH -H 160
21. =N— 4F-C6H4-CH2- -ch3 -OH -H 185
II. táblázat (IV) általános képlet
X Rí r2 —COOR5 Op.(°C)
-CH H- -ch3 -COOC2H5 218
=CH- H- -ch3 —COOtBu 237
=CH— 4—F—C6H4—CH2 — ch3 -COOC2H5 125
=CH— 4-F-C6H4-CH2- c2h5 -COOC2Hs 129
=CH- 4—CH3-C6Hs—CH2 — -ch3 -cooc2h5 107
=CH— 4—CN-C6H4~CH2 - -ch3 -COOtBu 146
=CH- 4-Cl—CéH4- CH2- -ch3 - COOC2HS 120
=CH- 4—F—3CF3—C6H4—CH2 — -ch3 -COOtBu 125
=CH- 2,4diF—C6H4 —CH2 — -ch3 -COOtBu 158
=CH- b képletű csoport -ch3 -COOC2HS 103
=CH- c képletű csoport -ch3 -COOtBu 133
196 597
A találmány szerinti vegyületekkel különböző farmakológiái próbákat hajtunk végre, melyek alapján a vegyületek főként hisztamin-antagonista, és egyesek szerotonin-antagonista hatással rendelkeznek.
1. In vitro aktivitás: izolált tengerimalac-csípobél
A próbát Savini által módosított Magntis-eljárás szerint hajtjuk végre [Arch. Int. Pharmacodyn. 113, 157 (1957)] körülbelül 300 g tömegű hím, 18 órán át éheztetett tengeri malacokon.
Csípőbéldarabkát vágunk ki, 39 °C-on 95 % O2 és 5 % CO2 gázeleggyel átáramoltatott Tyrode-oldatba helyezzük és izotóniás fogóhoz erősítjük 2,5 g maximális feszítőerőt alkalmazva. Az összehúzódásokat Ugo Basile-féle mikrodmamométer segítségével regisztráljuk.
Az összehúzódásokat különböző görcsképző anyagokkal idézzük elő, és meghatározzuk a szubmaxímális reagálást kiváltó koncentrációjukat (hisztamin: I 8- 10f g per ml). A görcsképző anyag hozzáadása előtt a desztillált vízben vagy 0,1 n metánszulfonsavoldatban oldott találmány szerinti vegyületekkel 1 percen át hagyjuk érintkezni a csípőbél darabokat.
A találmány szerinti vegyületek ACSo értéke (a hisztaminnal előidézett összehúzódásokat 50%-kal csökkentő koncentráció) 10‘7 -10~® mól.
2. In vivő aktivitás: hisztaminnal indukált gyulladás
A patkány egyik hátsó lábának talpába befecskendezett hisztamin (2 mg) ödémát idéz elő, melyet az injekció beadása után 1 óra múlva Ugo Basile-féle higanyos pletizmométer (térfogatváltozásmérő eszköz) segítségével megmérünk.
Az 1 % Tween-t tartalmazó desztillált vízben szuszpendált találmány szerint vegyületeket szájon át alkalmazzuk (0,5 mg per 100 g) 1 órával a gyulladáskeltő szer beadása előtt.
A találmány szerinti vegyületek AD40 -értéke (az ödéma térfogatát 40%-kal csökkentő dózis) 0,2— 10 mg/kg között változik.
Λ találmány szerinti vegyületek ezért allergiák, mint légzési-, bőr-, szem-allergiák és különböző allergiás tünetek kezelésére használhatók.
Egyes találmány szerinti vegyületek nagyon szelektívek a hisztamin (Hl) receptorokkal szemben és terápiás dózisokban nincs antikolinerg és anliszerotoninerg hatásuk. Hatásuk hosszantartó és orális úton igen jó hatásfokkal alkalmazhatók.
Következésképpen a találmány magában foglalja mindazon gyógyszerkészítmények előállítását, melyek hatóanyagként a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák, az alkalmazásukhoz, különösen orális vagy parenterális alkalmazáshoz szükséges segédanyagokkal együtt.
A vegyületeket orális vagy parenterális úton alkalmazzuk.
A napi adag 1 —100 mg lehet.

Claims (10)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol
X jelentése =CH csoport,
Rí jelentése benzilcsoport, mely 1-fluor-vagy klóratomot hordoz,
R2 hidrogénatomot vagy C| C4-alkilcsoportot,
R, hidrogénatomot vagy hidroxllcsoportot,
R4 hidrogénatomot vagy Cj -C4-alkilcsoportot jelent előállítására, melyek adott esetben tautomer formájúak, ha R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol Xés Rí jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű 4-(R2-amino)piperidinnel reagáltatunk - a képletben R2 jelentése a fenti majd a kapott vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — e képletben Y jelentése halogénatom vagy Ct -C4-alkiI-tio-csoport ésR3 és R4 jelentése a fenti .
(Elsőbbsége: 1985. 09. 11.)
2 · «Ν - metil - (1 - [(1 - [(4 - fluor - fenil) - metil] 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-i1]]-piperidin-4-il>-amino>>4-hidroxi-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyago25 kát reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1986. 09. 10.)
2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
X jelentése =CH csoport vagy nitrogénatom,
Rt jelentése helyettesítetlen vagy egy metoxi-, metil-, trifluor-metil-, ciano·, metil-szulfinil-, metil-tio-csoporttal vagy klóratommal, egy vagy két fluoratommal vagy egy fluoratommal és egy trifluor-metil-csoporttal helyettesített benzilcsoport, furanil-metil-csoport vagy piridinilmetil-csoport és
R2 hidrogénatomot vagy Cj -C4-alkilcsoportot,
R3 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot,
R4 hidrogénatomot vagy Ct-C4-alkilcsoportot jelent, amelyek adott esel ben tautomer formájúak, ha R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol X és Rí jelentése a fenti egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — e képletben R2 jelentése a fenti és Rs jelentése Ci -C6 alkilcsoport majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű vcgyülctlé hidrolizáljuk, és ez utóbbi vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel — e képletben Y jelentése halogénatom vagy Ci -C4 alkil-tio-csoport, R3 és R4 jelentése pedig a fenti — reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1986. 09. 10.)
3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, álról
X jelentése =CH- csoport vagy nitrogénatom,
Rí jelentése hidrogénatom, helyettesítetlen vagy egy metoxi-, metil-, trifluor-metil-, ciano-, metilszulfinil-, mclil-lio-csoportlal vagy klóiatomrnal, egy vagy két fluoratommal vagy egy fluoratommal és egy trifluor-metil-csoporttal helyettesített benzilcsoport, furanil-metil-csoport vagy piridinil-metil-csoport, és
-611
196 597
R2 jelentése hidrogénatom vagy C(-C4 alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R4 jelentése hidrogénalom vagy C, C4 alkilcsoport, amelyek adott esetben tautomer formájúak, ha R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol X és Rj jelentése a fenti egy (VIH) általános képletű vegyülettel - ahol R2, Rs és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1986.09. 10.)
4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
X jelentése =CH - csoport vagy nitrogénatom,
Rí jelentése helyettesítetlen vagy egy metoxi-, metil-, trifhior-metíl-, ciano-, metil-szulflnil-, metil-tio-csoporttal vagy klóratommal, egy vagy két fluoratommal vagy egy fluoratommal és egy trifluor-metil-csoporttal helyettesített benzilcsoport, furanil-metil-csoport vagy piridinilmetil-csoport, és
R2 jelentése hidrogénatom vagy C(-C4 alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy Ci —C4 alkilcsoport, amelyek adott esetben tautomer formájúak, ha R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - e képletben Rj jelentése hidrogénatom — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R2 Cj —C4 alkilcsoport és R5 jelentése Cj -~C6 alkilcsoport - reagáltatunk, a kapott (X) általános képletű vegyületet egy Rí-halogcniddcl reagáltatjuk — ahol R, jelentése a tárgyi kör szerinti —, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk és az utóbbi vegyületet egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol Y jelentése halogénatom vagy Ct - C4 alkil-tio-csoport és R3 és R4 jelentése a fenti — reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1986.09. 10.)
5. Az 1. Igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Rt benzilcsoport, amely a 4-helyzetben fluor- vagy klóratomot visel és
X, R2, R3, R4 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyctlcsítcll ki5 indulási anyagokat reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1985. 09. 11.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá10 nos képletű vegyületek előállítására, ahol
Rt a 4-helyzetben fluoratomot hordozó benzilcsoportot jelent és
X, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott,
15 azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1985. 09. 11.)
20
7- A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás
8. Eljárás allergiaellenes hatású gyógy szerkészít30 menyek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy löbb, az 1. igénypont szeriül előállítótI (1) általános képletű vegyületet - ahol X, R,, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott — a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerké35 szítménnyé alakítunk.
(Elsőbbsége: 1985. 09. 11.)
9. Eljárás allcrgiaellcncs Itatási! gyógyszerkészít4θ irtények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 2—4. igénypont bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol
X, R,. R2, R3 és R4 a 2-4. igénypontban megadott — 45 a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
(Elsőbbsége: 1986. 09.
10.)
HU863907A 1985-09-11 1986-09-10 Process for producing benzimidazole derivatives, imidazo/4,5-b/pyridine derivatives and pharmaceutics comprising such compounds HU196597B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8513453A FR2587029B1 (fr) 1985-09-11 1985-09-11 Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41771A HUT41771A (en) 1987-05-28
HU196597B true HU196597B (en) 1988-12-28

Family

ID=9322797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU863907A HU196597B (en) 1985-09-11 1986-09-10 Process for producing benzimidazole derivatives, imidazo/4,5-b/pyridine derivatives and pharmaceutics comprising such compounds

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4820710A (hu)
EP (1) EP0217700B1 (hu)
JP (1) JPS6261979A (hu)
KR (1) KR930001411B1 (hu)
AR (1) AR243187A1 (hu)
AT (1) ATE103603T1 (hu)
AU (1) AU582894B2 (hu)
CA (1) CA1272486A (hu)
CS (1) CS357991A3 (hu)
DE (2) DE3689748T2 (hu)
DK (1) DK170594B1 (hu)
ES (1) ES2001782A6 (hu)
FI (1) FI87210C (hu)
FR (1) FR2587029B1 (hu)
GR (1) GR862318B (hu)
HK (1) HK1005592A1 (hu)
HU (1) HU196597B (hu)
IE (1) IE61607B1 (hu)
IL (1) IL79992A (hu)
LU (1) LU90085I2 (hu)
NL (1) NL970029I2 (hu)
NO (2) NO167026C (hu)
NZ (1) NZ217537A (hu)
PT (1) PT83355B (hu)
ZA (1) ZA866901B (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2618435B1 (fr) * 1987-07-23 1989-10-27 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2637595B1 (fr) * 1988-10-11 1990-11-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH02294758A (ja) * 1989-05-09 1990-12-05 Nec Corp 計算機使用時間管理方式
FR2658823B1 (fr) * 1990-02-27 1992-04-30 Adir Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent .
FR2666582B1 (fr) * 1990-09-07 1994-09-02 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2693194B1 (fr) * 1992-07-03 1994-09-23 Synthelabo Dérivés d'alcanecarboxamide, leur préparation et leur application thérapeutique.
FR2745500B1 (fr) * 1996-03-04 1998-04-03 Synthelabo Formulations pharmaceutiques a liberation prolongee contenant de la mizolastine
JPH10101564A (ja) * 1996-09-27 1998-04-21 Mitsubishi Chem Corp 鼻炎予防及び／又は治療剤
AU741772B2 (en) 1997-02-25 2001-12-06 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Substituted benzimidazoles as non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase
FR2762214B1 (fr) * 1997-04-17 2000-10-06 Synthelabo Utilisation de la mizolastine pour la preparation d'un medicament destine au traitement de l'inflammation
EP0958820A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-24 Sanofi-Synthelabo Use of an imidazol derivative for the manufacture of a medicament for treating auto-immunodiseases
ES2208098B1 (es) * 2002-10-02 2005-10-16 Ragactives, S.L. Procedimiento e intermedios para la obtencion de derivados de 1-(1h-bencimidazol-2-il)-4-(2-aminopirimidin) piperidina.
EP1673348B1 (en) * 2003-09-30 2009-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazole compounds
ES2245227B1 (es) * 2004-04-06 2007-03-01 Ragactives, S.L. Formas cristalinas de mizolastina, procedimientos para su obtencion y composiciones farmaceuticas que las contienen.
EP3309151A1 (en) 2009-06-25 2018-04-18 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
WO2010151711A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
CN102140076A (zh) * 2010-02-03 2011-08-03 辽宁本源制药有限公司 咪唑斯汀中间体的制备
ES2715562T3 (es) 2011-12-15 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos de amina secundaria
AU2019230014A1 (en) 2018-03-05 2020-09-17 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
JP7227398B2 (ja) * 2019-04-11 2023-02-21 帝人ファーマ株式会社 ベンズイミダゾール誘導体及びその使用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4281005A (en) * 1979-03-05 1981-07-28 Merck & Co., Inc. Novel 2-pyridylimidazole compounds
US4556660A (en) * 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
DE3484096D1 (de) * 1983-11-30 1991-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Bizyklisches heterozyklyl aufveisende n-(bizyklisches heterozyklyl-4-piperidinamine.
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
NZ217537A (en) 1988-11-29
ATE103603T1 (de) 1994-04-15
FR2587029A1 (fr) 1987-03-13
AU582894B2 (en) 1989-04-13
KR870003100A (ko) 1987-04-15
NL970029I1 (nl) 1997-10-01
AU6255286A (en) 1987-03-12
NO167026C (no) 1991-09-25
FI87210B (fi) 1992-08-31
AR243187A1 (es) 1993-07-30
US4912219A (en) 1990-03-27
EP0217700B1 (fr) 1994-03-30
DE3689748D1 (de) 1994-05-05
DK431586A (da) 1987-03-12
LU90085I2 (fr) 1997-09-25
JPS6261979A (ja) 1987-03-18
DK431586D0 (da) 1986-09-10
DE3689748T2 (de) 1994-08-11
FI863661A0 (fi) 1986-09-10
DE19775081I2 (de) 2002-08-29
PT83355A (fr) 1986-10-01
DK170594B1 (da) 1995-11-06
HUT41771A (en) 1987-05-28
NO167026B (no) 1991-06-17
GR862318B (en) 1987-01-19
ZA866901B (en) 1987-04-29
NO863608L (no) 1987-03-12
CA1272486A (en) 1990-08-07
HK1005592A1 (en) 1999-01-15
IL79992A0 (en) 1986-12-31
FI863661A (fi) 1987-03-12
NL970029I2 (nl) 1998-04-01
NO2001017I1 (no) 2001-11-05
KR930001411B1 (ko) 1993-02-27
FI87210C (fi) 1992-12-10
US4820710A (en) 1989-04-11
EP0217700A1 (fr) 1987-04-08
JPH0460596B2 (hu) 1992-09-28
ES2001782A6 (es) 1988-06-16
IE61607B1 (en) 1994-11-16
IL79992A (en) 1990-07-12
NO863608D0 (no) 1986-09-10
IE862416L (en) 1987-03-11
PT83355B (pt) 1989-05-12
FR2587029B1 (fr) 1987-10-30
CS357991A3 (en) 1992-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196597B (en) Process for producing benzimidazole derivatives, imidazo/4,5-b/pyridine derivatives and pharmaceutics comprising such compounds
AU725700B2 (en) New benzimidazole derivatives with antihistaminic activity
US4954502A (en) 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
AU667107B2 (en) Thiazolylvinylphenyl derivatives
FI88504B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat
AU648394B2 (en) 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
US4680296A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA1175432A (en) N-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical products containing them, and their use
CA2195850A1 (en) Substituted indoles
JPH07116155B2 (ja) 抗炎症性４―アミノフェノール誘導体
JPS6339875A (ja) ピリミジン誘導体
HU200337B (en) Process for producing substituted 6-phenyldihydro-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4801598A (en) Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents
AU644295B2 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics
JP3488203B2 (ja) ４−ヘテロシクリルスルホンアミジル−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル−ピリミジン誘導体、その製造方法及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用
US4529730A (en) Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SK9622002A3 (en) Novel tetrahydropyridines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
AU600378B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy
EP0257616B1 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
US4460777A (en) N-Substituted-2-pyridylindoles
US4495194A (en) Antihypertensive isoindole derivatives
CA1323876C (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
JPH0774205B2 (ja) 新規イミダゾ−ル誘導体
HUT52038A (en) Process for producing alpha-cyano-beta-oxo-propion-amides
CA1285945C (en) N-¬¬¬1-(2)naphthylenemethyl or quinol-6-ylmethyl)-4- piperidinyl|amino|-carbonyl|-6-quinolinecarboxamide compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO S.A., FR