HU196191B - Process for production of derivatives of 5-aryl-2,4-dialkil-3h-1,2,4-triasole-3-tion - Google Patents

Process for production of derivatives of 5-aryl-2,4-dialkil-3h-1,2,4-triasole-3-tion Download PDF

Info

Publication number
HU196191B
HU196191B HU864526A HU452686A HU196191B HU 196191 B HU196191 B HU 196191B HU 864526 A HU864526 A HU 864526A HU 452686 A HU452686 A HU 452686A HU 196191 B HU196191 B HU 196191B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
compounds
compound
starting compounds
Prior art date
Application number
HU864526A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45030A (en
Inventor
John M Kane
Francis P Miller
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HUT45030A publication Critical patent/HUT45030A/hu
Publication of HU196191B publication Critical patent/HU196191B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 5-aril-2,4-dialkil-3H-l,2,4-triazol-3-tion-származékok előállítására.
A találmány tárgya közelebbről: eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik előállítására, ahol a képletben
R jelentése halogénalom, 1-6 szénatomszámú alkil-, max 6 szénatomszámú alkoxi- vagy cikloalkoxi-, metilén-dioxivagy trifluor-metil-csoport, n jelentése 1 vagy 2,
R2 ós R* jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomszámú alkilcsoport.
A halogénatom jelentése előnyösen fluor- vagy klóratom, az 1-6 szénatomszámú alkilcsoport jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport, de lehet bármilyen egyenes láncú vagy elágazó láncú alkilcsoport, pl. n-propilc söpört.
Az 1-6 szénatomszámú alkoxicsoportokat tartalmazó vegyületek olyan étereket jelentenek, melyeknek alkil-része azonos jelentésű az 1-6 szénatomszámú alkil-csoportra megadottal. Az n jelentése előnyösen 1, tehát a fenil-molekularész monoszubsztituált. Ilyenkor az R szubsztituens lehet orto-, metavagy para-, előnyösen para-helyzetü. Ha a fenil-rész diszubsztituált (vagyis n jelentése 2), akkor az R szubsztituensek helyzete lehet 2,3; 2,4; 2,5; 2,6; 3,4 vagy 3,5. A találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű vegyületek bármely tautomer alakjának előállítására. R2 és R4 jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a mellékelt reakcióvázlaton látható, ahol
R2, R«, és Rn jelentése a fenti, (-0-) pedig a fenilcsoportból n számú H eltávolításával keletkező molekularészt jelöl.
Az (A) lépésben egy (II) általános képletű hidrazint alkalmas oldószerben egy (III) általános képletű izotiocianáttal reagáltatva egy (IV) általános képletű tioszemikarbazid-származékot kapunk. A reakció elég gyorsan lejátszódik 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, de a keveréket akár 24 órán át is állni hagyhatjuk anélkül, hogy a kihozatal jelentŐB mértékben csökkenne. A reakciót végezhetjük visszafolyási hőmérsékleten is, de ez nem előnyös. Víz és szerves savak kivételével csaknem bármilyen oldószert alkalmazhatunk. Előnyösen alkalmazható oldószerek a vízmentes alkoholok (elsősorban az etanol ós a metanol), de használhatunk dimetil-formamidot, triklór-metánt, diklór-metánt, tetra-hidrofuránt vagy dietil-étert is. A reakcióhoz szükséges hidrazinok és izotiocianátok könnyen hozzáférhetők, de a technika állásából ismert módszerekkel könnyen elő is állíthatók.
A (B) lépésben a (VI) általános képletű benzoil-szubsztituáll tioszemikarbazidot úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű tioBzemikarbazid-ezármazékot valamilyen aprotikus oldószerben - mint pl. triklór-metán, piridin, tetrahidrofurán stb. - egy (V) általános képletű R-szubsztituált benzoil-klorid-származékkal reagáltatjuk. Az acilezése reakció 0 °C. és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 3-24 óra alatt elég könnyen végbemegy, de alkalmazhatunk magasabb (pl. visszafolyási) hőmérsékletet is. Az (V) általános képletű savhalogenidek általában a kereskedelemben kaphatók, de elő is állíthatjuk őket a megfelelő savakból.
A (C) lépésben a (VI) általános képletú benzoil-tioszemikarbazidot ciklizáljuk oly módon, hogy valamilyen vizes közegű bázis (pl. nátrium-hidro-karbonát vagy nátrium-hidroxid) jelenlétében hevítjük. A bázisból előnyösen 1 mól-ekvivalensnyi mennyiséget alkalmazunk. Alkoholos bázisok is alkalmazhatók, de általában nem előnyösek. A reakciót az oldószer visszafolyási hőmérsékletén, előnyösen kb. 65-100 °C-on hajtjuk végre. A (VI) általános képletű tioszemikarbazid-származékokat a (C) lépés előtt gyakorlatilag nem kell tisztítani, tehát még olyan keverékeket is felhasználhatunk, melyek 1:1 arányban tartalmaznak piridin-hidrokloridot.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárások illusztrálására szolgálnak, azonban a találmány oltalmi kórét nem befolyásolják.
R2-, Rj-szubsztituálí tioszenrikarbazidok előállítása
]. Példa
2,4-dínietÍl-tioszea3karbazid
16,0 ml (0,3 mól) metil-hidrazont 50 ml vízmentes etanolban oldunk, és keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 22,0 g (0,3 mól) metilizotiocianátnak 30 ml vízmentes etanoilal készített oldatát. A reakció exoterm, ezért az izotiocianát adagolása során enyhe refluxálást tapasztalunk, és hamarosan csapadék képződik. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd jégfűrdővel lehűtjük. A csapadékot leszűrjük, kevés, hideg izopropanollal mossuk és vizlégszivattyüval száritjuk, igy 26,7 g (75%) halványsárga port kapunk. Ezt az anyagot kétszer átkristályositjuk vízből, majd kétszer izopropanolból, így színtelen, apró tűs kristályok alakjában 14,7 g (41%) anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 135-137 C.
l-(IÖ>-benzoi])-Fl2,Rt-tioszenrikarbazidok előállítása
2. Példa l-(4-klój—benzoil )-2,4-dimetil-t ioszemikarbazid
1,19 g (0,01 mól) 2,4-dimetil-tioszemikarbazidot 10 ml piridinben oldunk, és keverés közben, cseppenként hozzáadunk 1,3 ml (0,0102 mól) 4-klór-benzoil-kloridot. A reakcióelegy megsárgul ée enyhén felmelegszik. Az elegyet 1 éjszakán át keverjük, majd szárazra pároljuk, igy 3,61 g (97%) bézs-színű szilárd anyagot kapunk, ami az előállítani kívánt 1-(4-klór-benzoil)-2,4-d imetil-tioszemikarbazid ée piridin-hidrokloríd keveréke. Ezt a keveréket a következő ciklizálási lépéshez általában további tisztítás nélkül használjuk. Ha az l-(4-klór-benzoil)-2,4-dimetil-tioszemikarbazidot tisztán kívánjuk előállítani, akkor a keveréket vízzel kezeljük, az oldatlanul maradt részt leszűrjük, vízlégszívattyúval szárítjuk, majd etanolból átkristályositjuk. 1,03 g (40%) színtelen, matt, tűs kristályokból álló anyagot kapunk, mely 206-208 C-on bomlás közben olvad.
A végtermék előállítása
3. Példa
5-(4-klór-f enil)-2,4-dimetil-3H-1,2,4-triazol-3-tion
Az l-(4-klór-benzoil)-2,4-dimetil-tioszemikarbazid és a piridin-hidrokloríd 1:1 arányú keverékét (3,61 g), melyet a 2. példában leírt módon állítottunk elő, 1 mól-ekvivalensnyi (100 ml, 0,01 mól) vizes mátrium-hidrokarbonát-oldattal keverjük, és visszafolyási hőmérsékletre melegítjük. Ezen hőmérsékleten a keverést 5 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet hűlni hagyjuk, és néhány órára hűtőszekrénybe helyezzük. Ezután a képződött ceapadékot leszűrjük, és előbb vizlégBzivattyúval, majd pedig exBzikkátorban, nagyvákuumban megszárítjuk. A kívánt terméket így 2,01 g (84%) bézs-színű por alakjában kapjuk meg. Ezt azután gyorskromatogréfiáBan, majd izopropanolból történő átkriBtályositással tisztítjuk, így 1,74 g (73%) apró, halványsárga, lemezes kristályokból álló anyagot kapunk. O. p.: 113-115OC.
Lényegében hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket, ha az 1-3, példában alkalmazott reagenseket a megfelelő R2, Ri-szubsztituált reagensekkel helyettesítjük:
Arilcso- port Rz R< Olvadáspont (°C)
4. 2-ClCsH»- -CHa -CHj 138-140
5. 4-ClCeHt- -CHj -CHa 114-116
6. 4-ClCeHi- -CHs C2H5 113-115
7. 4-C1CbH«- -CHa n-C3H? 240-250/ /0,55 mm
8. 2,4-Cl2C6H3- -CHs -CHa 135-137
9. 3,4-Cl2C6H3- -CH3 -CHj 161-163
10. 2,6-Cl2CeH*- -CHj -CHj 115-116
11. 2-FCbH»- -CHa -CHj 106-108
12. 3-FCbHj- -ch3 -CHj 126-128
13. 4-FC6H4- -CHa -CHj 130-132
14. 2,4-F2CbH3- -CH3 -CHj 102-104
15. 2,6-F2C6H3- -CHa -CHj 158-160
16. 3-CFjC6H4- -CHa -CHj 73-75
17. 4-CH3C6H»- -CHj -CHa 94-96
18. 4-CHjOC6H4- -CHj -CHj 96-98
19. 3,4-OCHj- oc6h3- -CHj -CHj 142-144
20. 4-CH3O-3-(n- -CíHsOJCbHj- -CHa -CHj 95-97
21. 4-CHjO-3- (ciklo- C5H9O)C6Hj- -CHj -CHj '175-177
22. 4-CICbHí- -C2H5 -C2H5 91-93
23. 4-ClCeHi- -CzHs -CHj 118-120
24. 4-{terc,-bu- -CH3 -CHj 160-162
tiD-CeHiAz 1-3. példában leírt módszerek alkalmazásával további (I) általános képletű vegyületek is előállithatók.
Az (I) általánoe képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságai és relatív hatásossága a szokásos laboratóriumi módszerekkel könnyen meghatározható. Más, a klinikai gyakorlatban antidepresszív szerként iemert anyagokkal összehasonlítva könnyen meghatározható a gyógyszer adagolása.
Szokásos vizsgálat pl. a rezerpin által előidézett ptózis (szemhéjcsüngés) prevenciója (megelőzése) egereknél és patkányoknál. Az ilyen vizsgálatoknál a lemért súlyú egereket vagy patkányokat külön-külön (egyedenként) dróthálós ketrecekbe zárják, és beadják nekik a vizsgált gyógyszert vagy csak a hordozóanyagot.
Meghatározott idő eltelte után a patkányoknak szubkután, az egereknek pedig intravénásán, egy farki vénába adják be a rezerpinnek híg ecetsavval készített oldatát. Patkányoknál 4 mg/1 koncentrációjú oldatot alkalmaznak 4 mg/kg-os dózisban, egereknél az oldat koncentrációja 0,2 mg/1, az alkalmazott dózis pedig 2 mg/kg. 90 perc múl-319619] va az állatokat egyenként megvizsgálják egy plexi-hengerben, 30 másodpercen át. A ptózis prevencióját vagy késleltetését akkor tekintjük jelentős mértékűnek, ha a megfigyelési időből 50%-nél kevesebbet tesz ki az az idő, amely alatt az állat mindkét szeme csukva van. Az ED50 érték itt a vizsgált vegyületnek azt a dózisét jelenti, mely a vizsgált állatok 50%-ánál jelentős mértékben preventálja a ptózist.
Az ilyen vizsgálatokban patkányoknál (a kezelés előtt 30 perc időt alkalmazva) az imipramin ED50 értéke 2,6 mg/kg, míg azonos körülmények között az 5-(4-klór-fenil)-2,4-dimetil-3H-l,2,4-triazol-3-tion ED50 értéke 0,14. Egereknél 60 perces kezelés előtti idővel az imipramin ED50 értéke 4,1 mg/kg, míg azonos körülmények között az 5-(4-klór-fenil)-2,4-dimetil-3H-l,2,4-triazol-3-tion ED50 értéke 0,27. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül az egyik leghatásosabb az 5-{4-klór-feml)-2,4-dimetil-3H-l,2,4-triazol-3-tion.
Az antidepresszív hatás mérésének egy másik módszere (lásd Niemegeers, Carlos, J. E. Antagonism of Reserpine - Like Activity, S. Pielding and Lal, Putura, 73-98. oldalak) az RO-4-1284 által előidézett hypotermiával (a rendesnél alacsonyabb testhőmérséklet) szembeni ellenállás vizsgálata, mely a következőképpen történik: Kifejlett egerek súlyát lemérik, és külön-külön dróthálós ketrecekbe helyezik őket. Mérik ós feljegyzik mindegyik egér hőmérsékletét a végbélben, majd beadják nekik a vizsgált gyógyszert vagy hordozóanygot. Egy bizonyos idő eltelte után 20 mg/kg i. p. (intraperitoneális) dózisban beadják az RO-4-1284 2 mg/ml koncentrációjú, desztillált vizes oldatát. Ezután az egereket 30 percre egy hideg (-16 °C-os) helyiségbe viszik ót, majd további 30 percig szobahőmérsékleten tartják őket. Ekkor (tehát 60 perccel az RO-4-1284 beadása utón) ismét feljegyzik mindegyik egér végbelében a mért (rektális) hőmérsékletet. Ilyen körülmények között az RO-4-1284 a rektális hőmérsékletben 10-12 °C-os csökkenést okoz. A kontrollként tízes csoportokban RO-4-1284-gyel kezelt egerek véghőmérsékletéből nagyszámú mérés alapján egy 100 egérre vonatkozó, u. n. történeti kontrolP'-t képeznek. Ezt időről időre felújítják, oly módon, hogy a legrégebbi adatokat újabbakkal cserélik ki. Minden olyan, gyógyszerrel kezelt állatot, melynek véghőmérséklete (az RO-4-1284 beadása után) magasabb, mint a történeti kontroll + 2 S. D. (-standard deviáció) úgy tekintünk, hogy jelentős mértékű ellenállást mutat az RO-4-1284 hypotermikus hatásával szemben. Az ED50 érték itt a vizsgált vegyületek azon dózisa, mely a vizsgált állatok 50%-ában az R0-4-1284 által okozott hypotermiával szemben jelentős mértékű ellenállást hoz létre.
perces kezelés előtti időt és a hatások értékeléséhez a fenti kritériumokat alkalmazva megállapítottuk, hogy a desipramin ED50 értéke 0,1 mg/kg i. p., az imipraminé 1,8 mg/kg i. p., a Catron-é 0,7 mg/kg i. p., az 5-(4-klór-fenil)-2,4-dimetil-3H-l,2,4-triazol-3-tioné pedig 0,34 mg/kg i. p.
A szokásos laboratóriumi módszerekkel végzett vizsgálatok, valamint az ismert szerekkel végzett összehasonlítható vizsgálatok alapján feltételezhető, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan farmakológiai hatásokat mutatnak, mint általában az antidepresszív gyógyszerek, tehát javítják a depressziós betegek kedélyállapotát, s így felhasznóhatók az endogén depresszióban, más néven pszichotikus vagy öregkori depresszióban szenvedő betegek kezelésére. Ilyen felhasználás esetén az (I) általános képletű vegyületek hatása viszonylag gyorsan jelentkezik és tartósan fennmarad. Ezek a vegyületek antidepresszív hatásukat feltehetően kb. 0,25-25 mg/testsuly-kg/nap dózisban fejtik ki, de a pontos dózist és adagolást természetesen befolyásolják olyan - a diagnosztizáló orvos által meghatározott - tényezők, mint a betegség súlyossága, a beteg életkora stb. A parenterálisan beadott hatóanyagmennyiségek általában az orális dózisok l/4-ét-l/2-ét teszik ki.
Orális alkalmazáshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből előállíthatok szilárd vagy folyékony készítmények, pl. kapszulák, pirulák, tabletták, pasztillák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A szilárd készítmény egységdözis-formója lehet Pl· egy egyszerű zselatin-típusú kapszula, mely tartalmaz pl. lubrikálószereket és valamilyen inért töltőanyagot, mint pl. laktózt, szacharózt vagy gabonakeményítőt. A tabletták készíthetők olyan hagyományos tabletta-alapanyagokkal, mint amilyen a laktóz, szacharóz vagy gabonakeményltő; ezek kombinálhatok kötőanyagokkal is, mint amilyen az akácia, gabonakeményitó vagy zselatin, továbbá dezintegráló szerekkel, mint pl. burgonyakeményitővel vagy alginsavval és lubrikálószerekkel, mint pl. sztearin savval vagy magnézíum-sztearáttal.
Parenterális beadáshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből valamilyen, fiziológiailag elfogadható hígítóanyaggal és egy gyógyászati hordozóanyaggal injektáló dózisokban oldatot vagy szuszpenziot állíthatunk elő. A hordozóanyag lehet valamilyen steril folyadék, pl. víz, alkoholok, olajok vagy más elfogadható szerves oldószerek. A folyékony készítmény tartalmazhat felületaktív vagy más, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat is. Az ilyen készítményekben alkalmazható olajok lehetnek kőolaj-, állati, növényi vagy szintetikus eredetűek, mint pl.: földimogyoró-olaj, szójaolaj vagy ásványolaj. Általában előnyösen alkalmazható folyékony hordozóanyagok - különösen injektáló oldatokhoz - a víz, a sós, vizes dextrcz-oldat és ehhez hasonló cukor-oldatok, az etanol és olyan glikolok, mint pl. a propilén-glikol, polietilén-glikoi vagy 2-pirrolidon.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből készíthetünk depóinjekciókat vagy beültethető készítményeket is, melyeket úgy kell kialakítani, hogy lehetővé tegyék, hogy a hatóanyag tartósan fejtse ki hatását. Ezek úgy készülnek, hogy a hatóanyagot pelletekké, vagyis apró hengerekké préseljük össze, s ezeket szubkután vagy intramuszkulárisan ültetjük be. A beültethető készítmények tartalmazhatnak inért anyagokat, pl. biológiai úton lebontható polimereket vagy szintetikus szilikonokat, mint pl. a Silastic? a Dow-Corning Corporation szilikonkaucsuk gyártmányát.
Mint sok olyan vegyületcsoportnál, melyek valamilyen farmakológiai hatást mutatnak, s így terápiás célokra felhasználhatók, a csoport bizonyos alcsoportjai és bizonyos egyedei tulajdonságaik révén előnyösebben alkalmazhatók. Ezesetben előnyösen alkalmazhatók az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben
R2 és R« jelentése metil- vagy etilcsoport, az
R szubsztituens jelentése klórvagy fluor atom, az
Rn szubsztituens jelentése 1 klór- vagy fluoratom, mely előnyösen a 4-es helyen helyezkedik el vagy az
Rn szubsztituens jelentése 2 klór- vagy 2 fluoratom, előnyösen a 2,4- vagy 2,6-helyzetben.
Különösen előnyösen alkalmazható vegyületek a következők:
5-(4-klór-feníl)-2,4-dimetil-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
5-(4-fluor-fenil)-2,4-dimetil-3H-l,2,4-tríazol-3-tion,
5-(2-fluor-fenil)-2,4-dimetil-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
5-(2,6-difluor-fenil)-2,4-dimetil-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
5-(3-fluor-fenil)-2,4-dimetil-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
5-(4-metil-fenil)-2,4-dimetil-3H-1,2,4-triazol-3-tion,
5-(2,4-diklór-fenil)-2,4-dimetil-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
5-(2,4-difluor-fenil)-2,4-dimetil-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
5-(3,4-difluor-fenil)-2,4-dimetil-3H-l,2,4-triazol-3-tion,
A technika állásából ismert 2,4-dimetil-5-fanil-3H-l,2,4-triazol-3-tion hasonló farmakológiai tulajdonságokat mutat, mint az (I) általánoe képletű vegyületek, tehát ez a vegyület ugyancsak felhasználható antidepreszszív gyógyszerkészítmények előállítására. E készítmények összetétele és adagolása hasonló ahhoz, amit a fentiekben az (I) általános képletű új vegyületekre vonatkozóan leírtunk.

Claims (11)

1. Eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik előállítására, ahol a képletben
R jelentése halogénatom, 1-6 szénatomszámú alkil-, max. 6 szénatomszámú alkoxi- vagy cikloalkoxi-, metilén-dioxi_vagy trifluor-metil-csoport, n jelentése 1 vagy 2,
R2 és Rt jelentése egymástól függetlenül 1-6 Bzénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű benzoil-tioszemikarbazidot - ahol R és n jelentése a fenti és
0 jelentése a fenil-csoporthól n számú hidrogén eltávolításával keletkező molekularész ciklizálunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI) általános képletű közbenső terméket alkalmas oldószerben, valamilyen bázis jelenlétében melegítéssel ciklizáljuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként valamilyen vizes kőzegű bázist alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyet kb. annak visszafolyási hőmérsékletén melegítjük.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 5-(4-klór-fenil)-2,4-dimetil-3H-1,2,4-triazol-3-tion előállítására, azzal jellemezve, hogy (VI) képletű vegyületként l-(4-klór-benzoil)-2,4-dimetil tioszemikarbazidot alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R jelentése klöratom, Ra, Ri és n jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R!, ée Rí jelentése metilcsoport, R és n jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
8. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R jelentése klóratom, R2, Rí és n jelentése az 1. igénypont szerinti azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
9. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R jelentése fluoratom, R2, Rí és n jelentése az 1. igénypont szerinti azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
10. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (!) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben n jelentése 1, R2, Rí valamint R
-51961:)1 az 1. igénypont szerinti egyértékű csoportokat jelenti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
11. A 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben n jelentése 1, Rj, R, valamint R az 1. igénypont szerinti egyértékű csoportokat jelenti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
HU864526A 1985-10-29 1986-10-28 Process for production of derivatives of 5-aryl-2,4-dialkil-3h-1,2,4-triasole-3-tion HU196191B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79235985A 1985-10-29 1985-10-29
US80761385A 1985-12-11 1985-12-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45030A HUT45030A (en) 1988-05-30
HU196191B true HU196191B (en) 1988-10-28

Family

ID=27121269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864526A HU196191B (en) 1985-10-29 1986-10-28 Process for production of derivatives of 5-aryl-2,4-dialkil-3h-1,2,4-triasole-3-tion

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0221485B1 (hu)
JP (1) JPH07116162B2 (hu)
KR (1) KR900003879B1 (hu)
CN (1) CN1014993B (hu)
AR (1) AR243171A1 (hu)
AU (1) AU587646B2 (hu)
CA (2) CA1284997C (hu)
DE (1) DE3676632D1 (hu)
DK (1) DK164785C (hu)
ES (1) ES2031449T3 (hu)
FI (1) FI89047C (hu)
GR (1) GR3001246T3 (hu)
HU (1) HU196191B (hu)
IE (1) IE58969B1 (hu)
IL (1) IL80434A (hu)
NO (1) NO165542C (hu)
NZ (1) NZ218087A (hu)
PH (2) PH22377A (hu)
PT (1) PT83636B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR243169A1 (es) * 1985-10-29 1993-07-30 Merrell Pharma Inc Procedimiento para preparar 5-naftil-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas.
JP2593084B2 (ja) * 1986-12-19 1997-03-19 メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレーテッド ５−アリールー３ｈ−１，２，４−トリアゾールー３−オン類の神経変性障害の処置への用途
JP2542880B2 (ja) * 1986-12-19 1996-10-09 メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレーテッド ５−アリ―ル−３ｈ−１，２，４，−トリアゾ―ル−３−オン類の抗痙攣剤としての用途
EP0280867A1 (en) * 1987-01-27 1988-09-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for the preparation of 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones
US4847276A (en) * 1988-09-06 1989-07-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of thromobocytosis with 5-(4-chlorophenyl)-2,4-diemthyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione
AU679130B2 (en) * 1993-10-29 1997-06-19 Aventis Inc. 3-aryl-4-alkyl and 4,5-dialkyl-4H-1,2,4-triazoles useful as memory enhancers
CA2193800C (en) * 1994-07-07 1999-03-16 Sandra K. Stolz-Dunn Process for the preparation of 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR243169A1 (es) * 1985-10-29 1993-07-30 Merrell Pharma Inc Procedimiento para preparar 5-naftil-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas.
DK570987A (da) * 1986-12-01 1988-06-02 Hoffmann La Roche Oxadiazol-, thiadiazol- og triazolforbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
DK164785C (da) 1992-12-28
IE862832L (en) 1987-04-29
JPS62106085A (ja) 1987-05-16
EP0221485B1 (en) 1990-12-27
PT83636A (en) 1986-11-01
NO864306D0 (no) 1986-10-28
NZ218087A (en) 1989-05-29
CA1301655C (en) 1992-05-26
CN86106880A (zh) 1987-06-10
DK514886A (da) 1987-04-30
DK514886D0 (da) 1986-10-28
NO165542B (no) 1990-11-19
IL80434A0 (en) 1987-01-30
NO165542C (no) 1991-02-27
FI89047C (fi) 1993-08-10
PH22377A (en) 1988-08-12
JPH07116162B2 (ja) 1995-12-13
IL80434A (en) 1991-01-31
AU6438686A (en) 1987-04-30
FI864377A0 (fi) 1986-10-28
PH23275A (en) 1989-06-23
IE58969B1 (en) 1993-12-01
CN1014993B (zh) 1991-12-04
AU587646B2 (en) 1989-08-24
KR900003879B1 (ko) 1990-06-04
CA1284997C (en) 1991-06-18
FI89047B (fi) 1993-04-30
DE3676632D1 (de) 1991-02-07
AR243171A1 (es) 1993-07-30
FI864377A (fi) 1987-04-30
ES2031449T3 (es) 1992-12-16
PT83636B (pt) 1988-10-14
GR3001246T3 (en) 1992-07-30
KR870004006A (ko) 1987-05-06
DK164785B (da) 1992-08-17
HUT45030A (en) 1988-05-30
NO864306L (no) 1987-04-30
EP0221485A1 (en) 1987-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE50646B1 (en) Novel 4-aroylimidazol-2-ones
HU196191B (en) Process for production of derivatives of 5-aryl-2,4-dialkil-3h-1,2,4-triasole-3-tion
US4775688A (en) 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and their use as antidepressants
US4912095A (en) 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as antidepressants
HU192634B (en) Pharmaceutical compositions containing process for preparing 4-aroyl-imidazol-2-one derivatives
CA1289962C (en) 5-heterocyclic-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazole-3- thiones and their use as antidepressants
HU196190B (en) Process for production of derivatives of 5-naphtil-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triasole-3-tion
AU704798B2 (en) 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salts and their use as antidepressants
KR960004864B1 (ko) 5-아릴-2,4-디알킬-3h-1,2,4-트리아졸-3-티온의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee