DD232916A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-OXINDOL-1-CARBOXAMIDES OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS HEREVON - Google Patents
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Abstract
Bestimmte 2-Oxindol-1-carboxamid-Verbindungen mit einem Acyl-Substituenten in der 3-Stellung und auch am Carboxamid-Stickstoff durch eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl- oder subst.-Phenyl-Gruppe weiter substituiert sind Inhibitoren der Enzyme Cyclooxygenase (CO) und Lipoxygenase (LO) und sind brauchbar als analgetische und entzuendungshemmende Mittel in Saeugern. Diese 2-Oxindol-1-carboxamid-Verbindungen sind von besonderem Wert bei der Linderung von Schmerz in menschlichen Patienten, die sich von Operation oder Trauma erholen, und zur Linderung der Symptome chronischer Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis in Menschen. Gewisse 2-Oxindol-1-carboxamid-Verbindungen, am C-3 unsubstituiert, aber mit einem Substituenten am Carboxamid-Stickstoff, sind brauchbar als Zwischenstufen zu analgetischen und entzuendungshemmenden Mitteln der Erfindung.Certain 2-oxindole-1-carboxamide compounds having an acyl substituent at the 3-position and also further substituted at the carboxamide nitrogen by an alkyl, cycloalkyl, phenyl or subst.-phenyl group are inhibitors of the cyclooxygenase enzymes (CO) and lipoxygenase (LO) and are useful as analgesic and antiperspirant agents in mammals. These 2-oxindole-1-carboxamide compounds are of particular value in alleviating pain in human patients recovering from surgery or trauma and alleviating the symptoms of chronic diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis in humans. Certain 2-oxindole-1-carboxamide compounds, unsubstituted at C-3 but having a substituent on the carboxamide nitrogen, are useful as intermediates in analgesic and antiperspirant agents of the invention.
Description
ist, worin R3 und R4 jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen oder Trifluormethyl sind.wherein R 3 and R 4 are each hydrogen, fluorine, chlorine, alkyl of 1 to 4 carbons, alkoxy of 1 to 4 carbons or trifluoromethyl.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder Punkt 2, gekennzeichnet durch Umsetzen einer Verbindung der Formel3. Method according to item 1 or item 2, characterized by reacting a compound of the formula
C-R1 CR 1
(IV)(IV)
mit im wesentlichen einem Moläquivalent eines Isocyanats der Formel R2-N=C=O in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 15O0C.with substantially one molar equivalent of an isocyanate of formula R 2 -N = C = O in an inert solvent at a temperature in the range of 50 to 15O 0 C.
4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter aiiphatischem Kohlenwasserstoff, aromatischen Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Ethern, N,N-Dimethylformamid, N,N-4. The method according to item 3, characterized in that the reaction in a solvent selected from aliphatic hydrocarbon, aromatic hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, ethers, N, N-dimethylformamide, N, N-
Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und Dimethylsulfoxid, durchgeführt wird.Dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and dimethyl sulfoxide, is performed.
5. Verfahren nach Punkt 1 oder Punkt 2, gekennzeichnet durch Umsetzen einer Verbindung der Formel5. The method according to item 1 or item 2, characterized by reacting a compound of the formula
O=C-NH-RO = C-NH-R
(V)(V)
mit einem Moläquivaient oder einem geringen Überschuß eines aktivierten Derivats einer Carbonsäure der Formel R1-C(=O)-OH in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von 1 bis 4 Moläquivalenten eines basischen Mittels bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 250C.with a Moläquivaient or a slight excess of an activated derivative of a carboxylic acid of the formula R 1 -C (= O) -OH, in an inert solvent in the presence of 1 to 4 molar equivalents of a basic agent at a temperature in the range -10 to 25 0C ,
6. Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß das aktivierte Derivat ein Säurechlorid ist und die Reaktion in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird.6. The method according to item 5, characterized in that the activated derivative is an acid chloride and the reaction is carried out in a polar, aprotic solvent.
7. Verfahren nach Punkt 1 oder irgend einem der Punkte 3 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß Y Wasserstoff ist und X Wasserstoff, 5-Chlor, 6-Chlor, 5-Fluor oder 6-Fluor ist.7. A method according to item 1 or any one of items 3 to 6, characterized in that Y is hydrogen and X is hydrogen, 5-chloro, 6-chloro, 5-fluoro or 6-fluoro.
8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß R1 Benzyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, (2-Furyl)methyl oder (2-Thienyl)methyl ist.8. The method according to item 7, characterized in that R 1 is benzyl, 2-furyl, 2-thienyl, (2-furyl) methyl or (2-thienyl) methyl.
9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß X 5-Chlor, R1 2-Furyl und R2 t-Butyl ist.9. The method according to item 8, characterized in that X is 5-chloro, R 1 is 2-furyl and R 2 is t-butyl.
Diese Erfindung bezieht sich auf neue chemische Verbindungen. Insbesondere sind diese neuen chemischen Verbindungen Derivate von 2-0xindol-1-carboxamid, und sie sind in der 3-Stellung durch eine Acylgruppe und am Carboxamid-Stickstoff durch eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, subst.-Phenyl. oder heterocyclische Gruppe weiter substituiert. Diese neuen chemischen Verbindungen sind Inhibitoren für die beiden Enzyme Cyclooxygenase (CO) und Lipoxygenase (LO).This invention relates to novel chemical compounds. In particular, these novel chemical compounds are derivatives of 2-oxindole-1-carboxamide, and are in the 3-position by an acyl group and on the carboxamide nitrogen by an alkyl, cycloalkyl, phenyl, subst.-phenyl. or heterocyclic group further substituted. These new chemical compounds are inhibitors of the two enzymes cyclooxygenase (CO) and lipoxygenase (LO).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen analgetische Aktivität in Säugern, insbesondere dem Menschen, und sie sind daher brauchbar zur akuten Verabreichung zur Linderung oder Beseitigung von Schmerz, wie dem von Patienten, die sich von Operation oder Trauma erholen, verspürten Schmerz.The compounds of the present invention have analgesic activity in mammals, particularly humans, and are therefore useful for acute administration to alleviate or eliminate pain, such as pain experienced by patients recovering from surgery or trauma.
Neben ihrer Brauchbarkeit zur akuten Verabreichung zwecks Schmerzbekämpfung sind die Verbindungen dieser Erfindung brauchbar für chronische Verabreichung an Säuger, insbesondere den Menschen, zur Linderung der Symptome chronischer Erkrankungen, wieder mit rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis verbundenen Entzündung und Schmerzen.In addition to their usefulness for acute administration for pain control purposes, the compounds of this invention are useful for chronic administration to mammals, particularly humans, for the relief of the symptoms of chronic disease, inflammation and pain associated with rheumatoid arthritis and osteoarthritis.
Ziel und Darlegung des Wesens der ErfindungAim and presentation of the essence of the invention
Diese Erfindung liefert neue 2-Oxindol-1-carboxamid-Verbindungen der FormelThis invention provides novel 2-oxindole-1-carboxamide compounds of the formula
X »1X »1
* ~ ,C-RX * ~, CR X
— (D- (D.
O=C-NH-R2 O = C-NH-R 2
und der pharmazeutisch akzeptablen Salze hiervon worin,and the pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein
X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis7 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis4 Kohlenstoffen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Trifluormethyl, Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Nitro, Phenyl, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffen, Benzoyl, Thenoyl, Alkanamido mit 2 bis 4 Kohlenstoffen, Benzamido und Ν,Ν-Dialkylsulfamoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen in jedem der Alkyle; und Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffen und Trifluormethyl; oder X und Y, wenn zusammengenommen, eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Methylendioxygruppe oder eine 4,5-, 5,6- oder 6,7-Ethylendioxygruppesind; oderX is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, alkyl of 1 to 4 carbons, cycloalkyl of 3 to 7 carbons, alkoxy of 1 to 4 carbons, alkylthio of 1 to 4 carbons, trifluoromethyl, alkylsulfinyl of 1 to 4 carbons Alkylsulfonyl of 1 to 4 carbons, nitro, phenyl, alkanoyl of 2 to 4 carbons, benzoyl, thenoyl, alkanamido of 2 to 4 carbons, benzamido and Ν, Ν-dialkylsulfamoyl of 1 to 3 carbons in each of the alkyls; and Y is selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, alkyl of 1 to 4 carbons, cycloalkyl of 3 to 7 carbons, alkoxy of 1 to 4 carbons, alkylthio of 1 to 4 carbons and trifluoromethyl; or X and Y taken together are a 4,5, 5,6 or 6,7-methylenedioxy group or a 4,5, 5,6 or 6,7-ethylenedioxy group; or
X und Y, wenn zusammengenommen und an benachbarten Kohlenstoffatomen hängend, einen zweiwertigen Rest Z bilden, worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend ausX and Y when taken together and attached to adjacent carbon atoms form a bivalent radical Z wherein Z is selected from the group consisting of
worin W Sauerstoff oder Schwefel ist;where W is oxygen or sulfur;
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Cycloalkenyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffen, Phenyl, subst.-Phenyl, Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, (subst.-Phenyl)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, Phenoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, (subst.-Phenoxy)alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, (Thiophenoxy)-alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen im Alkyl, Naphthyl, Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl, Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl und -(CH2)n-Q-R°;R 1 is selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbons, cycloalkyl of 3 to 7 carbons, cycloalkenyl of 4 to 7 carbons, phenyl, subst.-phenyl, phenylalkyl of 1 to 3 carbons in the alkyl, (subst. Phenyl) alkyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl, phenoxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl, (substituted phenoxy) alkyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl, (thiophenoxy) alkyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl, naphthyl, Bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl, bicyclo [2.2.1] hept-5-en-2-yl and - (CH 2 ) n -QR °;
worin der Substituent an dem substituierten Phenyl, dem (subst.-Phenyl)alkyl und dem (subst.-Phenoxy)alkyl ausgewählt ist'aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen und Trifluormethyl; η Null, 1 oder 2 ist; Q ein zweiwertiger Rest ist, abgeleitet von einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Tetrahydropyran, Tetrahydrothiopyran, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Benzo[b]furan und Benzo[b]thiophen; und R° Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen ist; und R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen, Benzyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl und einer Gruppe der Formelwherein the substituent on the substituted phenyl, the (substituted phenyl) alkyl and the (substituted phenoxy) alkyl is selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, alkyl of 1 to 4 carbons, alkoxy of 1 to 4 carbons and trifluoromethyl; η is zero, 1 or 2; Q is a divalent radical derived from a compound selected from the group consisting of furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole , 1,2,5-thiadiazole, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, pyridine, pyrimidine, pyrazine, benzo [b] furan and benzo [b] thiophene; and R ° is hydrogen or alkyl of 1 to 3 carbons; and R 2 is selected from the group consisting of alkyl of 1 to 6 carbons, cycloalkyl of 3 to 7 carbons, benzyl, furyl, thienyl, pyridyl, and a group of the formula
R3 R 3
worin R3 und R4 jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffen und Trifluormethyl.wherein R 3 and R 4 are each selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, alkyl of 1 to 4 carbons, alkoxy of 1 to 4 carbons, and trifluoromethyl.
Die Verbindungen der Formel I sind aktiv als analgetische Mittel und als Mittel zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen, wie der Arthritiden. Somit liefert diese Erfindung auch eine Methode zum Entlocken einer analgetischen Reaktion in einem Säuger, insbesondere dem Menschen; eine Methode zum Behandeln einer entzündlichen Erkrankung in einem Säuger, insbesondere dem Menschen; und pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassen.The compounds of formula I are active as analgesic agents and as agents for the treatment of inflammatory diseases such as arthritis. Thus, this invention also provides a method for eliciting an analgesic response in a mammal, especially humans; a method of treating an inflammatory disease in a mammal, especially a human; and pharmaceutical compositions comprising a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier.
-4- 750 30-4- 750 30
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen dieser Erfindung besteht aus den Verbindungen der Formel I, worin X und Y jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, 5-Fluor, 6-Fluor, 5-Chlor, 6-Chlor, 5-Trifluormethyl und 6-Trifluormethyl, und R1 und R2 wie zuvor definiert sind. Innerhalb dieser bevorzugten Gruppe sind besonders bevorzugte Verbindungen jene, worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, (2-Furyl)methyl undA preferred group of compounds of this invention consists of the compounds of formula I wherein X and Y are each selected from the group consisting of hydrogen, 5-fluoro, 6-fluoro, 5-chloro, 6-chloro, 5-trifluoromethyl and 6 Trifluoromethyl, and R 1 and R 2 are as previously defined. Within this preferred group, particularly preferred compounds are those wherein R 1 is selected from the group consisting of benzyl, 2-furyl, 2-thienyl, (2-furyl) methyl and
(2-Thienyl)-m ethyl.(2-thienyl) -methyl.
Besonders bevorzugte Einzelverbindungen dieser Erfindung sind:Particularly preferred single compounds of this invention are:
N-t-Butyl-5-chlor-3-(2-furoyl)-2-oxindol-1-carboxamid (I: X ist 5-Chlor; Y ist Wasserstoff; R1 ist 2-Furyl; R2 ist t-Butyl); N-t-Butyl-5-fluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol-1-carboxamid (I: X ist 5-Fluor; Y ist Wasserstoff; R1 ist 2-Furyl; R2 istt-Butyl); N-t-Butyl-6-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid (I: X ist 6-Chlor; Y ist Wasserstoff; R1 ist 2-Thienyl; R2 ist t-Nt-butyl-5-chloro-3- (2-furoyl) -2-oxindole-1-carboxamide (I: X is 5-chloro; Y is hydrogen; R 1 is 2-furyl; R 2 is t-butyl) ; Nt-butyl-5-fluoro-3- (2-furoyl) -2-oxindole-1-carboxamide (I: X is 5-fluoro; Y is hydrogen; R 1 is 2-furyl; R 2 is t-butyl); Nt-butyl-6-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide (I: X is 6-chloro; Y is hydrogen; R 1 is 2-thienyl; R 2 is t-
Butyl);Butyl);
N-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid (I: X ist Wasserstoff; Y ist Wasserstoff; R1 ist 2-Thienyl; R2 istN- (4-methoxyphenyl) -3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide (I: X is hydrogen, Y is hydrogen, R 1 is 2-thienyl, R 2 is
4—Methoxyphenyl); und4-methoxyphenyl); and
N-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-furoyl)-2-oxindol-1-carboxamid (I: X ist Wasserstoff; Y ist Wasserstoff; R1 ist 2-Furyl; R2 istN- (2,4-Difluorophenyl) -3- (2-furoyl) -2-oxindole-1-carboxamide (I: X is hydrogen, Y is hydrogen, R 1 is 2-furyl, R 2 is
2,4-Difluorphenyl).2,4-Difluorophenyl).
Brauchbar als Zwischenstufen zu den Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der FormelUseful as intermediates to the compounds of formula I are the compounds of the formula
(V)(V)
O=C-NH-R2 O = C-NH-R 2
worin X, Y und R2 wie zuvor definiert sind. Eine wertvolle Untergruppe von Verbindungen der Formel V besteht aus jenen Verbindungen, in denen X und Y jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, 5-Fluor, 6-Fluor, 5-Chlor, 6-Chlor, 5-Trifluormethyl und 6-Trifluormethyl, vorausgesetzt, daß X und Y nicht beide Wasserstoff sind. Die Verbindungen der Formel V in der letzteren Untergruppe sind neu zu bilden als solche einen Teil dieser Erfindung.wherein X, Y and R 2 are as previously defined. A valuable subgroup of compounds of formula V consists of those compounds in which X and Y are each selected from the group consisting of hydrogen, 5-fluoro, 6-fluoro, 5-chloro, 6-chloro, 5-trifluoromethyl and 6- Trifluoromethyl, provided that X and Y are not both hydrogen. As such, the compounds of formula V in the latter subgroup are a part of this invention.
Diese Erfindung bezieht sich auf die Verbindungen der Formel I, und diese Verbindungen werden als Derivate von 2-Oxindol bezeichnet, der Verbindung der Formel Il:This invention relates to the compounds of formula I and these compounds are referred to as derivatives of 2-oxindole, the compound of formula II:
(II)(II)
Mehr im einzelnen haben die analgetischen und entzündungshemmenden Mittel der Formel I einen Carboxamid-Substituenten, -C(=O)-NH-R2, in 1-Stellung und einen Acyl-Substituenten,-Cf=O)-R1, in der 3-Stellung von 2-Oxindol, und der Benzoring kann durch X- und Y-Gruppen weiter substituiert sein. X und Y können gewisse einwertige Substituenten, wie zuvor definiert, sein oder X und Y können, wenn an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzorings, eine Methylendioxy-Gruppe, -OCH2O-, oder eine Ethylendioxy-Gruppe,-OCH2CH2O-, bedeuten. Weiter noch können X und Y, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzorings des 2-Oxindols hängen, eine zweiwertige Einheit Z bilden, so daß, wenn Z mit den Kohlenstoffatomen, an denen es hängt, zusammengenommen wird, einen kondensierten carboxyclischen oder heterocyclischen Ring bildet. Gewisse zweiwertige Gruppen für Z (d. h. Z^Z5) sind früher aufgeführt worden. So bedeuten, wenn Z Z1 ist, X und Y, wenn mit den Kohlenstoffen, an denen sie hängen, zusammengenommen, einen kondensierten Cyclopentenring; und wenn Z Zs ist, bedeuten X und Y, wenn mit den Kohlenstoffen, an denen sie hängen, zusammengenommen, einen kondensierten Furan- oder Thiophenring. Ferner ist klar, daß, wenn Z Z4 oder Z5 ist, die Z-Gruppe in jeder von zwei möglichen Weisen angehängt sein kann. So umfaßt z. B., wenn X und Y am C-5 und C-6 sind und sie Z5 sind, die Formel I beide folgenden Formeln:More specifically, the analgesic and anti-inflammatory agents of Formula I have a carboxamide substituent, -C (= O) -NH-R 2 , in the 1-position, and an acyl substituent, -Cf = O) -R 1 , in U.S. Patent Nos. 4,648,931; 3-position of 2-oxindole, and the benzo ring may be further substituted by X and Y groups. X and Y may be certain monovalent substituents as previously defined, or X and Y may be when, on adjacent carbon atoms of the benzo ring, a methylenedioxy group, -OCH 2 O-, or an ethylenedioxy group, -OCH 2 CH 2 O- mean. Still further, X and Y, when attached to adjacent carbon atoms of the benzo ring of the 2-oxindole, can form a divalent moiety Z such that when Z is taken together with the carbon atoms to which it is attached, it forms a fused carboxyclic or heterocyclic ring , Certain divalent groups for Z (ie Z ^ Z 5 ) have been listed earlier. Thus, when ZZ is 1 , X and Y, when taken together with the carbons to which they are attached, mean a fused cyclopentene ring; and when ZZ is s , X and Y, when taken together with the carbons to which they are attached, mean a fused furan or thiophene ring. Further, it is clear that when ZZ is 4 or Z is 5 , the Z group may be appended in any of two possible ways. So z. For example, when X and Y are C-5 and C-6 and they are Z 5 , Formula I is both of the following formulas:
O=C-NH-R2 O = C-NH-R 2
undand
Zudem sind, wie der Fachmann erkennen wird, die analgetischen und entzündungshemmenden Verbindungen dieser Erfindung der Formel I, worin X, Y, R1 und R2 wie zuvor definiert sind, zur Enolisierung befähigt, und sie können daher in einer oder mehreren tautomeren(enolischen) Formen existieren. Alle solche tautomeren (enolischen) Formen der Verbindungen der Formel !werden als im Rahmen dieser Erfindung liegend angesehenIn addition, as those skilled in the art will recognize, the analgesic and antiinflammatory compounds of this invention of formula I, wherein X, Y, R 1 and R 2 are as previously defined, are capable of enolization, and therefore may be expressed in one or more tautomeric (enolic ) Forms exist. All such tautomeric (enolic) forms of the compounds of the formula I are considered to be within the scope of this invention
Die Verbindungen der Formel I werden aus der geeigneten 2-Oxindol-Verbindung der Formel III: The compounds of the formula I are prepared from the suitable 2-oxindole compound of the formula III:
(Ill)(III)
hergestellt, worin X und Y wie zuvor definiert sind. Dies geschieht durch Anhängen des Substituenten -Cf=O)-NH-R2 an die 1-Stellung und des -C(=O)-R1-Substituenten an die 3-Stellung. Diese Substituenten können in jeder Reihenfolge angehängt werden, und dies führt zu zwei Varianten des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, wie im Schema dargestellt.wherein X and Y are as previously defined. This is done by appending the substituent -Cf = O) -NH-R 2 to the 1-position and the -C (= O) -R 1 substituent to the 3-position. These substituents can be added in any order, and this leads to two variants of the process for the preparation of the compounds of formula I, as shown in the scheme.
O=C-NH-ITO = C-NH-IT
(IV)(IV)
O=C-NH-R'O = C-NH-R '
So umfaßt die erste Variante die Folge: Verbindung III zu Verbindung IV zu Verbindung I; die zweite Variante umfaßt die Folge: Verbindung IM zu Verbindung V zu Verbindung I.Thus, the first variant comprises the following: compound III to compound IV to compound I; the second variant comprises the sequence: compound IM to compound V to compound I.
Die -CI=O)-NH-R2-Gruppe kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IM oder einer Verbindung der Formel IV mit einem Isocyanat der Formel R2-N=C=O angehängt werden. Am üblichsten wird die Reaktion durch Zusammenbringen praktisch äquimolarer Mengen der Reaktionskomponenten in einem interten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 15O0C und vorzugsweise 100 bis 130°C durchgeführt. In diesem Zusammenhang ist ein inertes Lösungsmittel ein solches, das wenigstens eine der Reaktionskomponenten löst und das mit jeder der Reaktionskomponenten oder dem Produkt nicht in nachteiliger Weise in Wechselwirkung tritt. Typische Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Octan, Nonan, Decan und Decalin; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylole und Tetralin; thlorierte Kohlenwasserstoffe, wie 1,2-Dichlorethan; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-The -CI = O) -NH-R 2 group may be added by reacting a compound of formula IM or a compound of formula IV with an isocyanate of the formula R 2 -N = C = O. Most commonly, the reaction by combining virtually equimolar amounts of the reaction components in a Interten solvent is carried out at a temperature in the range of 50 to 15O 0 C and preferably 100 to 130 ° C. In this connection, an inert solvent is one which dissolves at least one of the reaction components and which does not adversely interact with each of the reaction components or the product. Typical solvents which may be used include aliphatic hydrocarbons such as octane, nonane, decane and decalin; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylenes and tetralin; chlorinated hydrocarbons, such as 1,2-dichloroethane; Ethers, such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-
Dimethoxyethan und Di(2-methoxyethyl)ether; und polare, aprotische Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und Dimethylsulfoxid. Die Reaktionszeit variiert entsprechend der Reaktionstemperatur, aber bei einer Temperatur von 100 bis 1300C werden gewöhnlich Reaktionszeiten von einigen wenigen Stunden,z.B. 5 bis 10h, angewandt.Dimethoxyethane and di (2-methoxyethyl) ether; and polar, aprotic solvents such as Ν, Ν-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and dimethyl sulfoxide. The reaction time varies according to the reaction temperature, but at a temperature of 100 to 130 0 C usually reaction times of a few hours, for example 5 to 10 hours applied.
Wenn ein relativ nicht-polares Reaktionslösungsmittel für die Reaktion einer Verbindung der Formel III oder IV mit einem Isocyanat der Formel R2-N=C=O verwendet wird, ist das Produkt (Voder I) gewöhnlich am Ende der Reaktion außerhalb der Lösung,wenn das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt wird. Unter diesen Umständen wird das Produkt gewöhnlich durch Filtrieren gewonnen. Wenn jedoch relativ polare Lösungsmittel verwendet werden und das Produkt am Ende der Reaktion nicht aus der Lösung ist, kann das Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Alternativ läßt im Falle von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln das Verdünnen des Reaktionsmediums mit Wasser das Produkt ausfallen, und es kann wieder durch Filtrieren gewonnen werden. Das Reaktionsprodukt (I oder V) kann nach Standardmethoden, z.B. durch Umkristallisieren, gereinigt werden.When a relatively non-polar reaction solvent is used for the reaction of a compound of formula III or IV with an isocyanate of the formula R 2 -N = C = O, the product (V or I) is usually out of solution at the end of the reaction, if the reaction mixture is cooled to room temperature. Under these circumstances, the product is usually recovered by filtration. However, if relatively polar solvents are used and the product is not out of solution at the end of the reaction, the product can be recovered by evaporation of the solvent. Alternatively, in the case of water-miscible solvents, dilution of the reaction medium with water precipitates the product and it can be recovered by filtration. The reaction product (I or V) can be purified by standard methods, for example by recrystallization.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel IV und einem Isocyanat der Formel R2-N=C=O kann durch Zugabe einer Base, wie eines tertiären Amins, z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin oder Ν,Ν-Dimethylanilin, beschleunigt werden. Etwa 1 bis etwa 4 Äquivalente des basischen Mittels werden gewöhnlich zugesetzt, und dies erlaubt die Anwendung einer Reaktionstemperatur von 20 bis 50°C. Am Ende der Reaktion muß das Reaktionsmedium neutralisiert (oder angesäuert) werden, und dann wird das Produkt isoliert, wie früher beschrieben. Die-C(=O)-R1-Seitenkette kann an eine Verbindung der Formel V durch Umsetzen mit einem Moläquivalent oder einem geringen Überschuß eines aktivierten Derivats einer Carbonsäure der Formel R1-C(=O)OH in Gegenwart von einem bis vier Äquivalenten eines basischen Mittels angehängt werden. Ein inertes Lösungsmittel ist ein solches, das wenigstens eine der Reaktionskomponenten löst und mit jeder der Reaktionskomponenten oder dem Produkt nicht in nachteiliger Weise in Wechselwirkung tritt. In der Praxis jedoch wird gewöhnlich ein polares, aprotisches Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid verwendet. Herkömmliche Methoden zum Aktivieren der Säure der Formel R1-C(=O)OH werden angewandt. Beispielsweise können Säurehalogenide, z. B. Säurechloride; symmetrische Säurehydride, R1-C(=O)-O-C(=O)-R1; gemischte Säureanhydride mit einer gehinderten, niedermolekularen Carbonsäure, R1-C(=O)-O-C(=O)-R5, worin R5 eine sperrige Niederalkylgruppe, wie t-Butyl ist; und gemischte Carbon-/ Kohlensäureanhydride, R1-C(=O)-O-(=O)-OR6, worin R6 eine Niederalkylgruppe ist, verwendet werden. Außerdem können N-Hydroxyimidester (wie N-Hydroxysuccinimid- und N—Hydroxyphthalimidester), 4-Nitrophenylester, Thiolester (wie Thiolphenylester) und 2,4,5-Trichlorphenylester und dergleichen verwendet werden.The reaction between a compound of formula IV and an isocyanate of formula R 2 -N = C = O may be effected by addition of a base such as a tertiary amine, e.g. As trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine or Ν, Ν-dimethylaniline, be accelerated. About 1 to about 4 equivalents of the basic agent are usually added, and this allows the application of a reaction temperature of 20 to 50 ° C. At the end of the reaction, the reaction medium must be neutralized (or acidified) and then the product isolated as described earlier. The-C (= O) -R 1 side chain can be added to a compound of formula V by reacting with one molar equivalent or a slight excess of an activated derivative of a carboxylic acid of formula R 1 -C (= O) OH in the presence of one to four Equivalents of a basic agent are attached. An inert solvent is one which dissolves at least one of the reaction components and does not adversely interact with each of the reaction components or the product. In practice, however, a polar, aprotic solvent such as Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or dimethylsulfoxide is usually used. Conventional methods for activating the acid of the formula R 1 -C (= O) OH are used. For example, acid halides, e.g. For example, acid chlorides; symmetrical acid hydrides, R 1 -C (= O) -OC (= O) -R 1 ; mixed acid anhydrides having a hindered, low molecular weight carboxylic acid, R 1 -C (= O) -OC (= O) -R 5 , wherein R 5 is a bulky lower alkyl group such as t-butyl; and mixed carboxylic / carbonic anhydrides, R 1 -C (= O) -O - (= O) -OR 6 , wherein R 6 is a lower alkyl group. In addition, N-hydroxyimide esters (such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxyphthalimide esters), 4-nitrophenyl esters, thiolesters (such as thiolphenyl esters) and 2,4,5-trichlorophenyl esters and the like can be used.
Eine große Vielfalt basischer Mittel kann in der Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel V und dem aktivierten Derivat der Säure der Formel RM^I=O)OH verwendet werden. Bevorzugte basische Mittel jedoch sind tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N—Methylmorpholin, N—Methylpiperidin und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin. Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel V und dem aktivierten Derivat der Säure der Formel R1-C(=O)-OH wird gewöhnlich im Temperaturbereich von -10 bis 25 0C durchgeführt. Reaktionszeiten von 30min bis zu einigen wenigen Stunden sind üblich. Am Ende der Reaktion wird das Reaktionsmedium gewöhnlich mit Wasser verdünnt und angesäuert, und dann kann das Produkt durch Filtrieren gewonnen werden. Es kann nach Standardmethoden, wie durch Umkristallisieren, gereinigt werden.A wide variety of basic agents can be used in the reaction between a compound of formula V and the activated derivative of the acid of formula RM 1 = O) OH. However, preferred basic agents are tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine. The reaction between a compound of formula V and the activated derivative of the acid of formula R 1 -C (= O) -OH is usually carried out in the temperature range from -10 to 25 ° C. Reaction times from 30 minutes to a few hours are common. At the end of the reaction, the reaction medium is usually diluted with water and acidified, and then the product can be recovered by filtration. It can be purified by standard methods, such as recrystallization.
Die-C(=O)-R1-Seitenkette kann an eine Verbindung der Formel III durch Reaktion mit einem Derivat der geeigneten Säure der Formel R1-C(=O)-OH in einem Niederalkanol-Lösungsmittel (z. B. Ethanol) in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes des Niederalkanol-Lösungsmittels (z.B. Natriumethylat) nach Standardarbeitsweisen angehängt werden. Typische Derivate der Säure der Formel R1^f=O)OH, die verwendet werden können, umfassen Säurechloride, Säureanhydride der Formel R^CI=O)-0-Cf=O)-R1, R1-C(=O)-O-(=O)-R5 und R1-C(=O)-O-C(=O)-OR6 und einfache Alkylester der Formel R1^f=O)-OR6, worin R5 und R6 wie zuvor definiert sind. Gewöhnlich wird ein geringer Überschuß des Derivats der Säure der Formel R1-C(=O)-OH verwendet, und das Alkoholat ist gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 2 Moläquivalenten, bezogen auf das Derivat der Säure der Formel R1-C(=O)OH, vorhanden. Die Reaktion zwischen dem Derivat der Säure der Formel RM^t=O)OH und der Verbindung der Formel III wird gewöhnlich bei 0 bis 250C begonnen, es ist dann aber üblich, das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 1300C und vorzugsweise auf etwa 80°C zu erwärmen, um die Reaktion zu vervollständigen. Unter diesen Umständen werden gewöhnlich Reaktionszeiten von einigen wenigen Stunden, z.B. 2h, bis zu einigen wenigen Tagen, z.B. 2 Tagen, angewandt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, mit einem Überschuß Wasser verdünnt und angesäuert. Das Produkt der Formel IV kann dann durch Filtrieren oder nach der Standardarbeitsweise der Lösungsmittelextraktion gewonnen werden.The-C (= O) -R 1 side chain can be added to a compound of Formula III by reaction with a derivative of the appropriate acid of the formula R 1 -C (= O) -OH in a lower alkanol solvent (e.g., ethanol ) in the presence of an alkali metal salt of the lower alkanol solvent (eg, sodium ethylate) according to standard procedures. Typical derivatives of the acid of the formula R 1 ^ f = O) OH which may be used include acid chlorides, acid anhydrides of the formula R 1 Cl = O) -O-Cf = O) -R 1 , R 1 -C (= O ) -O - (= O) -R 5 and R 1 -C (= O) -OC (= O) -OR 6 and simple alkyl esters of the formula R 1 ^ f = O) -OR 6 , wherein R 5 and R 6 are as defined above. Usually, a slight excess of the derivative of the acid of the formula R 1 -C (= O) -OH is used, and the alcoholate is usually present in an amount of from 1 to 2 molar equivalents, based on the derivative of the acid of the formula R 1 -C ( = O) OH, present. The reaction between the derivative of the acid of formula RM ^ t = O) OH and the compound of formula III is usually started at 0 to 25 0 C, but it is then usual, the reaction mixture to a temperature in the range of 50 to 130 0th C and preferably to about 80 ° C to complete the reaction. Under these circumstances, reaction times of usually a few hours, for example 2 hours, up to a few days, for example 2 days, are used. The reaction mixture is then cooled, diluted with an excess of water and acidified. The product of formula IV may then be recovered by filtration or by the standard procedure of solvent extraction.
Die Isocyanate der Formel R2-N=C=O können nach Standardarbeitsweisen hergestellt werden. Siehe ferner „Organic Functional Group Preparations" von Sandler und Karo, Teil 1,2. Auf lage. Academic Press, Inc., New York, N. Y., 1983, Kapitel 12, S. 364-369. Eine besonders brauchbare Methode umfaßt die Reaktion des geeigneten Amins der Formel R2-NH2 mit Phosgen:The isocyanates of the formula R 2 -N = C = O can be prepared according to standard procedures. See, further, "Organic Functional Group Preparations" by Sandler and Karo, Part 1.2, ed., Academic Press, Inc., New York, NY, 1983, Chapter 12, pp. 364-369 A particularly useful method involves the reaction of the suitable amine of the formula R 2 -NH 2 with phosgene:
R2-NH2 + COCl2 >· R2-N=C=O + 2 HClR 2 -NH 2 + COCl 2 > · R 2 -N = C = O + 2 HCl
Viele der Isocyanate der Formel R2-N=C=O) sind im Stand der Technik bekannt.Many of the isocyanates of the formula R 2 -N = C = O) are known in the art.
Die 2-Oxindol-Verbindungen der Formel IM werden nach bekannten Methoden oder nach bekannten analogen Methoden hergestellt. Vgl.; „Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", 2. Auflage, S.Coffey, Band IV, Teil A, Elsevier Scientific Publishing Company 1973, S. 448-450; Gassman et al. ,Journal of Organic Chemistry, 42,1340(1977); Wright et al.. Journal of the American Chemical Society,78,221 (1956); Beckett et al., Tetrahedron, 24,6093(1968); US-PS'en3882 236,4006161 und4160 032; Walker, Journal of the American Chemical Society, 77,3844 (1955); Provita et al.. Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44,2108 (1979); McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 38,3350 (1973); Simet, Journal of Organic Chemistry, 283580 (1963); Wieland et al.. Chemische Berichte, 96,253 (1963); und die darin genannten Literaturhinweise. Die Verbindungen der Formel I sind sauer und bilden Basensalze. Alle solchen Basensalze liegen im Rahmen dieser Erfindung und können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können sie einfach durch Zusammenbringen der sauren und basischen Einheiten, gewöhnlich in einem stöchiometrischen Verhältnis, in entweder wäßrigem, nichtwäßrigemThe 2-oxindole compounds of the formula III are prepared by known methods or by known analogous methods. See.; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 2nd Ed., S. Coffey, Vol. IV, Part A, Elsevier Scientific Publishing Company 1973, pp. 448-450, Gassman et al., Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977). Wright et al., Journal of the American Chemical Society, 78,221 (1956); Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968); U.S. Patents 3,882,236, 4,606,161 and 4,160,032; Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955); Provita et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 22108 (1979); McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973); Simet, Journal of Organic Chemistry Wieland et al., Chemische Berichte, 96, 253 (1963), and the references cited therein The compounds of formula I are acidic and form base salts All such base salts are within the scope of this invention and can be prepared by conventional methods For example, they can be easily prepared by contacting the acidic and basic units, usually in a stoichiometric ratio, in either aqueous, non-aqueous
mit einem Nichtlösungsmittel und anschließendes Filtrieren, durch Abdampfen des Lösungsmittels, je nach Eignung, oder im Falle wäßriger Lösungen durch Lyophilisieren gewonnen. Typische Salze der Verbindungen der Formel I, die hergestellt werden können,sind primäre, sekundäre und tertiäre Aminsalze, Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze. Besonders wertvoll sind die Ethanolamin-, Diethanolamin- und Triethanolamin-Salze.with a non-solvent and subsequent filtration, by evaporation of the solvent, as appropriate, or obtained in the case of aqueous solutions by lyophilization. Typical salts of the compounds of formula I which can be prepared are primary, secondary and tertiary amine salts, alkali metal salts and alkaline earth metal salts. Particularly valuable are the ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine salts.
Basische Mittel, die in geeigneter Weise bei der Salzbildung eingesetzt werden, gehören sowohl zu den organischen als auch den anorganischen Typen, und sie umfassen organische Amine, Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydride, Alkalimetallalkoholate, Erdalkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallhydride und Erdalkalimetallalkoholate. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidin, Ethanolamin und Glucamin; sekundäre Amine, wie Diethylamin, Diethanolamin, N-Methylglucamin, N-Methylanilin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine, wie Triethylamin, Triethanolamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Ethylpiperidin und N-Methylmorpholin; Hydroxide, wie Natriumhydroxid; Alkoholate, wie Natriumethylatund Kaliummethylat; Hydride, wie Calciumhydrid und Natriumhydrid; und Carbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat.Basic agents suitably used in salt formation include both organic and inorganic types, and include organic amines, alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal carbonates, alkali metal hydrides, alkali metal alcoholates, alkaline earth metal hydroxides, alkaline earth metal carbonates, alkaline earth metal hydrides and alkaline earth metal alcoholates. Representative examples of such bases include primary amines such as n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine, p-toluidine, ethanolamine and glucamine; secondary amines such as diethylamine, diethanolamine, N-methylglucamine, N-methylaniline, morpholine, pyrrolidine and piperidine; tertiary amines such as triethylamine, triethanolamine, Ν, Ν-dimethylaniline, N-ethylpiperidine and N-methylmorpholine; Hydroxides, such as sodium hydroxide; Alcoholates, such as sodium ethylate and potassium methylate; Hydrides, such as calcium hydride and sodium hydride; and carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate.
Die Verbindungen der Formel I besitzen analytische Aktivität. Diese Aktivität ist in Mäusen durch Nachweis der Blockade des durch Verabreichung von 2-Phenyl-1,4-benzochinon (PBQ) induzierten Unterleibsstreckens nachgewiesen worden. Die angewandte Methode basierte auf der von Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95,729-731 (1957), angepaßt an hohen Durchsatz (siehe ferner Milne und Twomey, Agents and Actions, 10,31-37 [1980]). Die in diesen Versuchen verwendeten Mäuse waren Carworth-Männchen.Albino-CF-i-Stamm, 18-2Og wiegend. Alle Mäuse wurden vor der Wirkstoffverabreichung und dem Testen über Nacht nüchtern gehalten.The compounds of the formula I have analytical activity. This activity has been demonstrated in mice by detecting blockade of the abdominal lining induced by administration of 2-phenyl-1,4-benzoquinone (PBQ). The method used was based on that of Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729-731 (1957), adapted for high throughput (see also, Milne and Twomey, Agents and Actions, 10, 31-37 [1980]). The mice used in these experiments were Carworth males. Albino CF-i strain, weighing 18-2Og. All mice were fasted overnight prior to drug administration and testing.
Die Verbindungen der Formel I wurden in einem Träger, bestehend aus Ethanol (5%), Emulphor 620 (ein Gemisch aus Polyoxyethylen-Fettsäureestern, 5%) und Salzlösung (90%) gelöst oder suspendiert. Dieser Träger diente auch als Kontrolle.The compounds of formula I were dissolved or suspended in a carrier consisting of ethanol (5%), emulsifier 620 (a mixture of polyoxyethylene fatty acid esters, 5%) and saline (90%). This carrier also served as a control.
Dosen waren auf logarithmischer Skala (d.h 0,32,1,0,3,2,10,32...mg/kg). Der Verabreichungsweg war oral mit variiertenDoses were on a logarithmic scale (i.e. 0,32,1,0,3,2,10,32 ... mg / kg). The route of administration was varied orally
Konzentrationen, um ein konstantes Dosierungsvolumen von 10ml/kg Körpergewicht zu ermöglichen. Die vorerwähnte Methode von Milne und Twomey wurde zur Bestimmung der Wirksamkeit und Stärke angewandt. Mäuse wurden mit Verbindungen oral behandelt und erhielten eine Stunde später PBQ, 2mg/kg, intraperitoneal.Concentrations to allow a constant dose volume of 10 ml / kg body weight. The aforementioned method of Milne and Twomey was used to determine potency and potency. Mice were treated orally with compounds and received PBQ, 2 mg / kg, intraperitoneally one hour later.
Einzelne Mäuse wurden dann sofort in eine erwärmte Lucite-Kammer gesetzt, und 5min nach PBQ-Verabreichung beginnend wurden Unterleibszusammenziehungen während der nachfolgenden 5 min aufgezeichnet. Der Grad des analgetischen Schutzes (%MPE) wurde auf der Basis der Unterdrückung der Unterleibszusammenziehung relativ zu Zählungen von gleichzeitigen 'Kontrolltieren, am selben Tag durchgeführt, berechnet. Mindestens 4 solche Bestimmungen (N S 5) lieferten Dosis-Reaktions-Daten zur Bildung eines MPE50-Wertes, der besten Ermittlung der Dosis, die Unterleibszusammenziehung auf 50% der Kontrollwerte reduziert.Single mice were then immediately placed in a heated lucite chamber, and abdominal contractures were recorded 5 min after PBQ administration during the subsequent 5 min. The level of analgesic protection (% MPE) was calculated based on the suppression of abdominal contractility relative to counts of concurrent controls performed on the same day. At least 4 such determinations (NS 5) yielded dose-response data to form an MPE 50 value, the best dose determination, which reduced abdominal contractions to 50% of control values.
Die Verbindungen der Formel I besitzen auch entzündungshemmende Aktivität. Diese Aktivität ist in Ratten nach einer Methode auf der Bais des Carrageenin-induzierten Rattenpfotenödem-Standardtests demonstriert worden (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111,544 [1963]).The compounds of formula I also possess anti-inflammatory activity. This activity has been demonstrated in rats by a method based on the carrageenin-induced rat paw edema standard test (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 [1963]).
Nicht-anästhesierte adulte männliche Albinoratten von 150g bis 190g Körpergewicht wurden numeriert, gewogen, und eine Farbmarkierung wurde am rechten seitlichen Malleolus angebracht. Jede Pfote wurde in Quecksilber genau bis zu der Farbmarkierung eingetaucht. Das Quecksilber war in einem Glaszylinder enthalten, verbunden mit einem Statham-Drucktransducer. Das Ausgangssignal vom Transducer wurde über eine Steuereinheit einem Mikrovoltameter zugeführt. Das durch die eingetauchte Pfote verdrängte Quecksilbervolumen wurde abgelesen. Wirkstoffe wurden durch Zwangsfütterung gegeben. Eine Stunde nach der Wirkstoffverabreichung wurde durch Injektion von 0,05 ml 1%igerCarrageenin-Lösung in das Plantargewebe der markierten Pfoten ein Ödem erzeugt. Unmittelbar darauf wurde das Volumen der Pfote mit Injektion gemessen. Die Erhöhung des Fußvolumens 3 h nach der Injektion von Carrageenin stellt die entzündliche Einzelreaktion dar. Die analgetische Aktivität der Verbindungen der Formel I macht sie zur akuten Verabreichung an Sauger zur Steuerung von Schmerz, z. B. postoperativem Schmerz und Trauma-Schmerz, brauchbar. Außerdem sind die Verbindungen der Formel I für chronische Verabreichung an Sauger zur Linderung der Symptome chronischer Erkrankungen, wie der Entzündung von rheumatoider Arthritis, und des mit Osteoarthritis und anderen Muskelskelettstörungen verbundenen Schmerzes brauchbar. Wenn eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz von ihr entweder als analgetisches Mittel oder als entzündungshemmendes Mittel verwendet werden soll, kann sie einem Sauger entweder alleine oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnern in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß pharmazeutischer Standardpraxis verabreicht werden. Eine Verbindung kann oral oder parenteral verabreicht werden. Parenterale Verabreichung umfaßt intravenöse, intramuskuläre, intraperetoneale, subkutane und topische Verabreichung. In einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch akzeptablem Salz wird das Gewichtsverhältnis von Träger zu aktivem Bestandteil normalerweise im Bereich von 1:4 bis 4:1 und vorzugsweise von 1:2 bis 2:1 sein. In jedem gegebenen Falle jedoch wird das gewählte Verhältnis von solchen Faktoren wie der Löslichkeit des aktiven Bestandteils, der in Betracht gezogenen Dosierung un^ :!em genauen Verabreichungsweg abhängen. Für orale Anwendung einer Verbindung der Formel I dieser Erfindung kann die Verbindung beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln oder als wäßrige Lösung oder Suspension verabreicht werden. Im Falle von Tabletten für orale Anwendung umfassen Träger, die gewöhnlich verwendet werden, Lactose und Maisstärke, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, werden gewöhnlich zugesetzt. Für orale Verabreichung in Kapselform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn wäßrige Suspensionen für orale Verwendung verlangt werden, wird der aktive Bestandteil mitemulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Wenn gewünscht, können gewisse Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugesetzt werden. Für intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung werden gewöhnlich sterile . Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt, und der pH der Lösungen sollte geeignet eingestellt und gepuffert sein. Für intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen gesteuert sein, um das Präparat isotonisch zu machen. .Non-anesthetized adult male albino rats of 150g to 190g body weight were numbered, weighed, and a color mark was placed on the right lateral malleolus. Each paw was dipped in mercury just to the color mark. The mercury was contained in a glass cylinder connected to a Statham pressure transducer. The output signal from the transducer was fed via a control unit to a microvoltameter. The volume of mercury displaced by the submerged paw was read. Active ingredients were given by forced feeding. One hour after the drug administration, edema was produced by injecting 0.05 ml of 1% carrageenin solution into the plantar tissue of the labeled paws. Immediately thereafter, the volume of the paw was measured by injection. The increase in foot volume 3 hours after the injection of carrageenin represents the single inflammatory reaction. The analgesic activity of the compounds of formula I makes them suitable for acute administration to mammals for the control of pain, e.g. Postoperative pain and trauma pain. In addition, the compounds of formula I are useful for chronic administration to nipples for the relief of the symptoms of chronic diseases, such as the inflammation of rheumatoid arthritis, and the pain associated with osteoarthritis and other musculoskeletal disorders. When a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is to be used either as analgesic or as anti-inflammatory agent, it may be administered to a nipple either alone or preferably in combination with pharmaceutically acceptable carriers or diluents in a pharmaceutical composition according to standard pharmaceutical practice , A compound can be administered orally or parenterally. Parenteral administration includes intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and topical administration. In a pharmaceutical composition containing a compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt, the weight ratio of carrier to active ingredient will normally be in the range of from 1: 4 to 4: 1 and preferably from 1: 2 to 2: 1. In any given case, however, the chosen ratio will depend on such factors as the solubility of the active ingredient, the dosage considered, and the exact route of administration. For oral administration of a compound of formula I of this invention, the compound can be administered, for example, in the form of tablets or capsules, or as an aqueous solution or suspension. In the case of tablets for oral use, carriers which are commonly used include lactose and corn starch, and lubricants such as magnesium stearate are usually added. For oral administration in capsule form, useful diluents are lactose and dried corn starch. When aqueous suspensions are required for oral use, the active ingredient is combined with emulsifying and suspending agents. If desired, certain sweetening and / or flavoring agents may be added. Intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous and intravenous use are usually sterile. Solutions of the active ingredient prepared, and the pH of the solutions should be suitably adjusted and buffered. For intravenous use, the total solute concentration should be controlled to make the preparation isotonic. ,
Wenn eine Verbindung der Formel I oder ein Salz von ihr in einem Menschen zur Anwendung gelangt, wird die Tagesdosierung normalerweise vom verschreibenden Arzt bestimmt. Weiter wird die Dosierung mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten sowie mit der Schwere der Symptome des Patienten und der Stärke der speziell verabreichten Verbindung variieren. Jedoch wird für akute Verabreichung zur Linderung von Schmerz eine wirksame analgetische, eine Reaktion auslösende Dosis in den meisten Fällen 0,02 bis 0,5g, nach Bedarf, sein (z. B. alle vier bis vierundzwanzig Stunden).When a compound of formula I or a salt of it is used in a human, the daily dosage is usually determined by the prescribing physician. Further, the dosage will vary with the age, weight and response of the individual patient as well as with the severity of the patient's symptoms and the strength of the particular compound being administered. However, for acute administration to alleviate pain, an effective analgesic response-eliciting dose in most cases will be 0.02 to 0.5 g, as needed (e.g., every four to twenty-four hours).
Für chronische Verabreichung zur Linderung (Behandlung) von Entzündung und Schmerz wird in den meisten Fällen eine wirksame Dosis von 0,02 bis 1,0g pro Tag und vorzugsweise 0,05 bis 0,5g pro Tag in Einzel-oder unterteilten Dosen sein. Andererseits kann es nötig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen in manchen Fällen anzuwenden.For chronic administration for the relief (treatment) of inflammation and pain, in most cases an effective dose of 0.02 to 1.0 g per day and preferably 0.05 to 0.5 g per day will be in single or divided doses. On the other hand, it may be necessary to use dosages outside these limits in some cases.
Ausführungsbeispieleembodiments
Die folgenden Beispiele und Herstellungen sind ausschließlich zum Zweck weiterer Veranschaulichung gegeben.The following examples and preparations are given solely for the purpose of further illustration.
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 526mg (3,OmMoI) 3-Acetyl-2-oxindol in 6ml Toluol wurden 393mg (3,3mMol) Phenylisocyanat gegeben, und dann wurde das Gemisch 7 h unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Der so erhaltene Feststoff wurde aus ca. 20 ml Acetonitril umkristallisiert, um 229 mg der Titelverbindung als nahezu weiße Nadeln, Schmp. 171-173CC, zu ergeben. Analyse für C17H14N2O3, %: ber.: C 69,38 H 4,79 N 9,52 gef.: C 69,31 H 4,97 N 9,59To a stirred slurry of 526 mg (3, OmMoI) 3-acetyl-2-oxindole in 6 mL of toluene was added 393 mg (3.3 mmol) of phenyl isocyanate, and then the mixture was refluxed for 7 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and the precipitate collected by filtration. The solid thus obtained was recrystallized from about 20 ml of acetonitrile to give 229 mg of the title compound as near white needles, m.p. 171-173 ° C. Analysis for C 17 H 14 N 2 O 3,%: calc .: C 69.38 H 4.79 N 9.52 Found .: C 69.31 H 4.97 N 9.59
Beispiel 2 N-t-Butyl-6-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindoM-carboxamid Eine Lösung von 667mg (2,5mMol) N-t-Butyl-e-chlor^-oxindol-i-carboxamid und 684mg (5,6mMol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin in 8ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde in einem Eisbad gekühlt, und dann wurde eine Lösung von 410 mg (2,8mMol)2-Thenoylchlorid in 2ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren zugetropft. Es wurde 30 min weiter gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 60ml Wasser und 2,5ml 3η Salzsäure gegossen. Das anfallende Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und dann wurde der Feststoff durch Filtrieren gewonnen und aus ca. 30ml Essigsäure umkristallisiert. Dies lieferte 425mg der Titelverbindung als gelbe Kristalle, Schmp. 160,5-161,50C (leichte Zersetzung). Analyse für C18H17CIN2O3S, %: ber.: C 57,36 H 4,55 N 7,43 gef.: C 57,29 H 4,48 N 7,38Example 2 Nt-Butyl-6-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindoM-carboxamide A solution of 667 mg (2.5 mmol) of Nt-butyl-e-chloro-1-oxindole-i-carboxamide and 684 mg (5 , 6 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) -pyridine in 8 ml of Ν, Ν-dimethylformamide was cooled in an ice bath and then a solution of 410 mg (2.8 mmol) of 2-thenoyl chloride in 2 ml of Ν, Ν-dimethylformamide added dropwise with stirring. Stirring was continued for 30 minutes and then the reaction mixture was poured into a mixture of 60 ml of water and 2.5 ml of 3N hydrochloric acid. The resulting mixture was cooled in an ice bath, and then the solid was collected by filtration and recrystallized from about 30 ml of acetic acid. This gave 425mg of the title compound as yellow crystals, mp. 160.5 to 161.5 0 C (slight decomposition). Analysis for C 18 H 17 CIN 2 O 3 S,%: calc .: C 57.36 H 4.55 N 7.43 Found .: C 57.29 H 4.48 N 7.38
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 811 mg (3,OmMoI) N-(4—fluorphenyl)—2-oxindol-1-carboxamid in 4ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 806mg (6,6mMol) 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin gegeben. Es wurde einige wenige Minuten weiter gerührt, und dann wurde die Aufschlämmung in einem Eisbad gekühlt, und eine Lösung von 337 mg (3,3 mMol) Essigsäureanhydrid in 2ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde zugesetzt. Es wurde eine Stunde weiter gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus 60 ml Eiswasser und 2,2 ml 3 η Salzsäure gegossen. Der Feststoff, der ausfiel, wurde durch Filtrieren gewonnen. Er wurde aus Acetonitril umkristallisiert, um 600 mg derTitelverbindung als dunkle Kristalle, Schmp. 181-1820C, zu ergeben. Analyse für C17H13FN2O3, %: ber.: C 65,38 H 4,19 N 8,97 gef.: C 65,44 H 4,31 N 8,97To a stirred slurry of 811 mg (3, OmMoI) N- (4-fluorophenyl) -2-oxindole-1-carboxamide in 4 ml of Ν, Ν-dimethylformamide was added 806 mg (6.6 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) given pyridine. Stirring was continued for a few minutes and then the slurry was cooled in an ice-bath and a solution of 337 mg (3.3 mmol) of acetic anhydride in 2 ml of Ν, Ν-dimethylformamide was added. Stirring was continued for an hour, and then the reaction mixture was poured onto a mixture of 60 ml of ice-water and 2.2 ml of 3N hydrochloric acid. The solid which precipitated was recovered by filtration. It was recrystallized from acetonitrile to obtain 600 mg of the title compound as dark crystals, mp. 181-182 0 C to give. Analysis for C 17 H 13 FN 2 O 3 ,%: calc .: C 65.38 H 4.19 N 8.97 Found: C, 65.44, H, 4.31, N, 8.97
Zu einer gerührten Lösung von 682mg (3,OmMoI) 3-(2-Furoyl)-2-oxindol in 8ml Dimethylsulfoxid wurden 668mg (6,6 mMol) Triethylamin, dann 512 mg (3,3 mMol) 2,4-Difluorphenylisocyanat gegeben. Es wurde 1 h weiter gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch in 60ml Wasser gegossen. Das anfallende Gemisch wurde mit 3n Salzsäure angesäuert und dann in einem Eisbad gekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren entfernt und aus ca. 35 ml Essigsäure umkristallisiert, um 925 mg der Titelverbindung als gelbe Kristalle, Schmp. 191-192°C, zu ergeben. Analyse für C20H12F2N2O4, %: ber.: C 62,83 H 3,16 N 7,33 gef.: C 62,70 H 3,07 N 7,26To a stirred solution of 682 mg of (3, OmMoI) 3- (2-furoyl) -2-oxindole in 8 mL of dimethylsulfoxide was added 668 mg (6.6 mmol) of triethylamine, then 512 mg (3.3 mmol) of 2,4-difluorophenyl isocyanate , Stirring was continued for 1 h, and then the reaction mixture was poured into 60 ml of water. The resulting mixture was acidified with 3N hydrochloric acid and then cooled in an ice bath. The solid was removed by filtration and recrystallized from ca. 35 ml of acetic acid to give 925 mg of the title compound as yellow crystals, mp 191-192 ° C. Analysis for C 20 H 12 F 2 N 2 O 4 ,%: calc .: C 62.83 H 3.16 N 7.33 Found: C, 62.70, H, 3.07, N, 7.26
Im wesentlichen nach der Methode von Beispiel 1 (Methode A), Beispiel 2 oder 3 (Methode B) oder Beispiel 4 (Methode C) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:The following compounds were prepared essentially according to the method of Example 1 (Method A), Example 2 or 3 (Method B) or Example 4 (Method C):
O=C-NH-R2 O = C-NH-R 2
R1 R 1
Herstellungsmethode1 Production method 1
Schmelzpunkt (0O2 Melting point ( 0 O 2
201-201.5201-201.5
128-129.5128-129.5
130-131130-131
157-158157-158
134-135134-135
154-155154-155
173-174173-174
154-155154-155
129-130129-130
155-156155-156
186-187186-187
100-101100-101
152-153152-153
171-171.5171-171.5
114-115114-115
177-178.5177-178.5
219-220219-220
160-161160-161
178-179.5178-179.5
141-142d141-142d
163-164163-164
163-164163-164
218-219d218-219d
162.5-163.5162.5-163.5
87-8887-88
123-124123-124
167-169167-169
137-138137-138
239-24Od239-24Od
229-23Od229-23Od
226-227d226-227d
162-163162-163
171.5-172.5171.5-172.5
133-134133-134
168.5-169.5168.5-169.5
151-152151-152
138-139138-139
226-227226-227
153-154153-154
158-159158-159
186-188186-188
161-162161-162
181-183181-183
145-147145-147
165-167165-167
165-167165-167
176-177176-177
202-203202-203
152-153152-153
164-165164-165
200.5-201.5d200.5-201.5d
202-203d202-203d
202-230202-230
133.5-134.5133.5-134.5
166.5-167.5d166.5-167.5d
235.5d235.5d
137-138137-138
221.5-222.5d221.5-222.5d
168-169.5168-169.5
— IU — /9O SO - IU - / 9O SO
Beispiel 5 (Fortsetzung)Example 5 (continued)
X R1 XR 1
R2 R 2
Herstellungsmethode1 Production method 1
Schmp. (0O2 M.p. ( 0 O 2
178.5-179.5178.5-179.5
176-177176-177
171-172171-172
154.5-155.5154.5-155.5
131-132131-132
225-227225-227
176-177176-177
215-217215-217
193-195193-195
212-213212-213
220-221220-221
189-191189-191
204-206204-206
151-152151-152
178-179178-179
175-176.5175-176.5
166.5-167.5d166.5-167.5d
180-181180-181
162-163162-163
254d254d
203-204203-204
139.5-140.5139.5-140.5
158-159158-159
137.5-138.5137.5-138.5
137.5-138.5137.5-138.5
165-166165-166
161-163161-163
147-149147-149
152-154152-154
139-140139-140
152.5-154152.5-154
196.5-197.5196.5-197.5
166-167166-167
148.5-149.5148.5-149.5
104-105104-105
116-117116-117
159-160159-160
122-123122-123
180-181180-181
182-183182-183
184-186184-186
165-166165-166
179-181179-181
189-191189-191
205-207205-207
198-199198-199
133-134133-134
162-163162-163
182-184182-184
145-147145-147
145-146145-146
178-179178-179
190-191190-191
189-190189-190
166-168166-168
188-190188-190
216-218216-218
209.5-210.5209.5-210.5
219-220219-220
162-164162-164
117-118117-118
124-126124-126
212.5-213.5d212.5-213.5d
229-230229-230
211-213d211-213d
Herstellungsmethode1 SchmelzpunktProduction method 1 Melting point
(0O2 ( 0 O 2
H H H H HH H H H H
5-CF3 5-CI 6-CI 5-F 5-F 5-F 6-CI 6-CI 5-CI 5-CI 5-CI 5-CI 5-CI 6-CI 6-CI 5-CI 5-CI 5-CI 6-CI 6-CI 5-CI 5-CI 5-CI 5-CI 5-F 5-F 5-F 5-F 5-F 5-F 6-CF3 6-CF3 6-F 6-F 5-C6H5CO 5-CH3CO 5-CI 5-CI 5-F 5-F5-CF 3 5-CI 6-CI 5-F 5-F 5-F 6-CI 6-CI 5-CI 5-CI 5-CI 5-CI 5-CI 6-CI 6-CI 5-CI 5 -CI 5-CI 6-CI 6-CI 5-CI 5-CI 5-CI 5-CI 5-F 5-F 5-F 5-F 5-F 5-F 6-CF 3 6-CF 3 6 F 6-F 5-C 6 H 5 CO 5-CH 3 CO 5-CI 5-CI 5-F 5-F
5-NO2 5-C6H6CO 5-C6H5CO 5-CH3CO 5-CH3CO5-NO 2 5-C 6 H 6 CO 5-C 6 H 5 CO 5 -CH 3 CO 5 -CH 3 CO
C B B C C B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B BC B B C B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B B
B B B B B B B B B BB B B B B B B B B
1 Der Buchstabe „A" in dieser Spalte gibt an, daß die Verbindung im wesentlichen nach Beispiel 1 Buchstabe „B" gibt an, daß die Verbindung im wesentlichen nach Beispiel 2 oder 3 hergestellt wurde; gibt an, daß die Verbindung im wesentlichen nach Beispiel 4 hergestellt wurde. In der Methode B Säureabfänger anstelle von 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin in mehreren Fällen verwendet. 1 The letter "A" in this column indicates that the compound substantially according to Example 1 letter "B" indicates that the compound was prepared substantially according to Example 2 or 3; indicates that the compound was prepared essentially according to Example 4. In method B acid scavengers instead of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine used in several cases.
2 Der Buchstabe „d" gibt an, daß die Verbindung unter Zersetzung schmolz. 2 The letter "d" indicates that the compound melted with decomposition.
208-209208-209
156-157156-157
189-191189-191
230-232d230-232d
207-208d207-208d
212,5d 235-236d 225d212.5d 235-236d 225d
184.5-185.5 183.5d 182.5-183.5 165.5-166.5 164-165 191.5-192.5 . 214-215 194-195 167.5-169 211.5-212.5 118-119 145-146 222-224 181-182d 209-211d 157.5-158.5 138-139 218-219d 216d184.5-185.5 183.5d 182.5-183.5 165.5-166.5 164-165 191.5-192.5. 214-215 194-195 167.5-169 211.5-212.5 118-119 145-146 222-224 181-182d 209-211d 157.5-158.5 138-139 218-219d 216d
200.5-201.5 214-216d 141-142 185-187 143-144 163-164 179-180.5 156-157 187-189 169-170 174-175 175-176 167-170 194-196 198-200 195-197 164-166 177-179200.5-201.5 214-216d 141-142 185-187 143-144 163-164 179-180.5 156-157 187-189 169-170 174-175 175-176 167-170 194-196 198-200 195-197 164- 166 177-179
224-225 160-163 171-173 193-195 195-198 185-187 156-158 175-177 239-240 170-172224-225 160-163 171-173 193-195 195-198 185-187 156-158 175-177 239-240 170-172
hergestellt wurde; der und der Buchstabe „C" wurde Triethylamin alswas produced; and the letter "C" was triethylamine as
— \ί — - \ -
ähnlich wurden im wesentlichen nach der Methode von Beispiel 2 die folgenden Verbindungen hergestellt:Similarly, the following compounds were prepared essentially according to the method of Example 2:
O=C-NH-RO = C-NH-R
Die Verbindungen in der folgenden Tabelle können durch Reaktion des geeigneten Säurechlorids mit dem erforderlichen N-subst.-2-Oxindol-1-carboxamid unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 2 hergestellt werden. OThe compounds in the following table can be prepared by reaction of the appropriate acid chloride with the required N-substituted-2-oxindole-1-carboxamide using the procedure of Example 2. O
* In dieser Spalte gibt die Ziffer links an der Formel die Verknüpfungsstelle dieses Endes der Formel mit dem 2-Oxindol-Kern und die Ziffer rechts gibt die Verknüpfungsstelle dieses Endes der Formel mit dem 2-Oxindol-Kern an.* In this column, the figure on the left of the formula indicates the point of attachment of this end of the formula with the 2-oxindole nucleus, and the number on the right indicates the point of attachment of that end of the formula with the 2-oxindole nucleus.
Zu einer Aufschlämmung von 3,77 g N-t-Butyl-6-chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol-1-carboxamid in 60 ml Methanol werden 610 mg Ethanolamin gegeben. Das anfallende Gemisch wird für 5 min zum Sieden erhitzt und kann sich dann abkühlen. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, um das Titelsalz zu ergeben.To a slurry of 3.77 g of N-t-butyl-6-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide in 60 ml of methanol is added 610 mg of ethanolamine. The resulting mixture is boiled for 5 min and then allowed to cool. The solid is collected by filtration to give the title salt.
Beisp il 8 N-lsopropyl-Z-oxindoM-carboxamidExample 8 N-isopropyl-Z-oxindomo-carboxamide
Zu einer gerührten Suspension von 5,0g (37,6mMol) 2-Oxindol in 50ml Toluol wurden 8,0g (94,OmMoI) Isopropylisocyanat gegeben und das Gemisch 6h unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch konnte sich abkühlen und wurde dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand in heißem Cyclohexan gelöst. Die Lösung konnte sich abkühlen und der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, was 7,0g der Titelverbindung, Schmp. 84-850C, als rosafarbene Kristalle ergab.To a stirred suspension of 5.0 g (37.6 mmol) 2-oxindole in 50 mL toluene was added 8.0 g (94, OmMoI) isopropyl isocyanate and the mixture heated at reflux for 6 h. The reaction mixture was allowed to cool and was then stirred at room temperature overnight. The solvent was removed by evaporation in vacuo and the residue was dissolved in hot cyclohexane. The solution was allowed to cool and the solid was collected by filtration, which yielded 7.0 g of the title compound, mp. 84-85 0 C as pink crystals.
Durch Umsetzen des geeigneten 2-Oxindols mit dem erforderlichen Isocyanat der Formel R2-N=C=O im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Beispiel 8 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:By reacting the appropriate 2-oxindole with the requisite isocyanate of the formula R 2 -N = C = O essentially according to the procedure of Example 8, the following compounds were prepared:
O=C-NH-RO = C-NH-R
ReaktionslösungsmittelReaction solvent
Schmp. (0C)M.p. ( 0 C)
124-1251 124-125 1
145-1462 145-146 2
98-9998-99
121-122121-122
164-165164-165
67-6867-68
153-154153-154
60-6260-62
49-5149-51
116-117116-117
139-140139-140
1 Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. 1 The product was purified by column chromatography.
2 Das Produkt fiel am Ende der Reaktion aus und wurde durch Filtrieren gewonnen. 2 The product precipitated at the end of the reaction and was recovered by filtration.
Die N-substituierten 2-Oxindo!-1-carboxamide in der folgenden Tabelle können durch Umsetzen der entsprechenden 2-Oxindol-Verbindung mit dem erforderlichen Isocyanat unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 8 hergestellt werden.The N-substituted 2-oxindo! -1-carboxamides in the following table can be prepared by reacting the corresponding 2-oxindole compound with the requisite isocyanate using the procedure of Example 8.
X «♦"X «♦"
O=C-NH-RO = C-NH-R
X und Y*X and Y *
4-CH2-CH2-CH2-O 5-CH2-CH2-CH2-^4-CH 2 -CH 2 -CH 2 -O 5-CH 2 -CH 2 -CH 2 - ^
5-CH=CH-CH=CH-6 5-0-CH2-CH2-O 5-CH2-CH2-O-O 5-S-CH2-CH2-O 5-O-CH=CH-6 5-S-CH=CH-6 5-CH=CH-S-65-CH = CH-CH = CH-6 5-0-CH 2 -CH 2 -O-CH 2 -CH 2 5 5 -OO-S-CH 2 -CH 2 -O 5-O-CH = CH- 6 5-S-CH = CH-6 5-CH = CH-S-6
Phenylphenyl
Cyclohexylcyclohexyl
4—Fluor-phenyl4-fluoro-phenyl
t-Butylt-butyl
Isopropylisopropyl
Phenylphenyl
Cyclohexylcyclohexyl
t-Butylt-butyl
Cyclohexylcyclohexyl
Phenylphenyl
* In dieser Spalte gibt die Ziffer links in der Formel die Verknüpfungsstelle dieses Endes der Formel mit dem 2-Oxindol-Kern und die Ziffer rechts gibt die Verknüpfungsstelle mit diesem Ende der Formel mit dem 2-Oxindol-Kern an.* In this column, the numeral to the left of the formula indicates the juncture of this end of the formula with the 2-oxindole nucleus and the numeral to the right indicates the juncture with this end of the formula with the 2-oxindole nucleus.
3-(2-Furoyl)-2-oxindol3- (2-furoyl) -2-oxindole
Zu einer gerührten Lösung von 5,5g (0,24 Mol) Natrium in 150ml Ethanol wurden 13,3g (0,10 Mol)2-Oxihdol bei Raumtemperatur gegeben. Die anfallende Aufschlämmung wurde auf Eisbadtemperatur gekühlt, und dann wurden 15,7 g (0,12 Mol) 2-Furoylchlorid während 10-15min zugetropft. Das Eisbad wurde entfernt, und weitere 100ml Ethanol wurden zugegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch 7 h unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch konnte über Nacht stehen, und dann wurde der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde zu 400 ml H2O gegeben und das anfallende Gemisch wurde unter Verwendung konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Eis gekühlt und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt. Der feste Rückstand wurde aus 150 ml Essigsäure umkristallisiert, was 8,3g gelbe Kristalle lieferte, Schmp. 209-To a stirred solution of 5.5 g (0.24 mol) of sodium in 150 mL of ethanol was added 13.3 g (0.10 mol) of 2-oxihdole at room temperature. The resulting slurry was cooled to ice-bath temperature and then 15.7 g (0.12 mol) of 2-furoyl chloride was added dropwise over 10-15 min. The ice-bath was removed and an additional 100 ml of ethanol was added and then the reaction mixture was refluxed for 7 hours. The reaction mixture was allowed to stand overnight and then the solid was filtered off. The solid was added to 400 ml H 2 O and the resulting mixture was acidified using concentrated hydrochloric acid. The mixture was cooled with ice and the solid collected by filtration. The solid residue was recrystallized from 150 mL of acetic acid to yield 8.3 g of yellow crystals, m.p.
210°C(Zers.).210 ° C (dec.).
Analyse für C13H9O3N, %:Analysis for C 13 H 9 O 3 N,%:
ber.: C 68,72 H 3,99 N 6,17 gef.: C 68,25 H 4,05 N 6,20Calc .: C 68.72 H 3.99 N 6.17 Found: C 68.25 H 4.05 N 6.20
Die Umsetzung von 2-Oxindol mit dem geeigneten Säurechlorid unter Anwendung der Methode der Herstellung 1 ergab dieThe reaction of 2-oxindole with the appropriate acid chloride using the method of Preparation 1 gave the
folgenden zusätzlichen Produkte:following additional products:
3-(2-Thenoyl)-2-oxindol, Schmp. 189-190°C, 17% Ausbeute; 3-(2-[2-Thienyllacetyl)-2-oxindol, Schmp. 191-192,5°C, 38% Ausbeute; 3-(2-Phenoxyacetyl)-2-oxindol, Schmp. 135-136°C, 42% Ausbeute, und3- (2-thenoyl) -2-oxindole, mp 189-190 ° C, 17% yield; 3- (2- [2-thienyllacetyl) -2-oxindole, m.p. 191-192.5 ° C, 38% yield; 3- (2-phenoxyacetyl) -2-oxindole, m.p. 135-136 ° C, 42% yield, and
-14- /t»ö yö-14- / t »ö yö
Herstellung 3 3-(3-Furoyl)-2-oxindolPreparation 3 3- (3-Furoyl) -2-oxindole
Zu einer gerührten Lösung von 2,8g (0,12 Mol) Natrium in 200 ml Ethanol wurden 13,3g (0,10 Mol) 2-Oxindol, danach 16,8g Ethyl-3-furoat gegeben. Das Gemisch wurde 47h unter Rückfluß erwärmt, gekühlt und dann das Lösungsmittel durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde unter 200 ml Ether verrieben, und der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und verworfen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand unter Isopropylalkohol verrieben und durch Filtrieren gewonnen. Der Feststoff wurde in 250 ml Wasser suspendiert, was dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert wurde. Dieses Gemisch wurde gerührt, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Filtrieren gewonnen wurde. Dieser letztere Feststoff wurde aus Essigsäure, danach aus Acetonitril umkristallisiert, um 705 mg der Titelverbindung zu ergeben, Schmp.To a stirred solution of 2.8 g (0.12 mol) of sodium in 200 ml of ethanol was added 13.3 g (0.10 mol) of 2-oxindole, then 16.8 g of ethyl 3-furoate. The mixture was refluxed for 47h, cooled and then the solvent removed by evaporation in vacuo. The residue was triturated under 200 mL of ether and the solid was collected by filtration and discarded. The filtrate was evaporated in vacuo and the residue triturated under isopropyl alcohol and recovered by filtration. The solid was suspended in 250 ml of water, which was then acidified with concentrated hydrochloric acid. This mixture was stirred to give a solid which was recovered by filtration. This latter solid was recrystallized from acetic acid, then from acetonitrile to give 705 mg of the title compound, m.p.
Analyse für C13H9O3N, %:Analysis for C 13 H 9 O 3 N,%:
ber.: C 68,72 H 3,99 N 6,17Calculated: C 68.72 H 3.99 N 6.17
gef.: C 68,72 H 4,14 N 6,14Found .: C 68.72 H 4.14 N 6.14
Herstellung 4Production 4
Umsetzen des geeigneten 2-Oxindols mit dem Ethylester der erforderlichen Carbonsäure, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Herstellang 3, ergab die folgenden Verbindungen:Reacting the appropriate 2-oxindole with the ethyl ester of the required carboxylic acid, essentially according to the procedure of Preparation 3, gave the following compounds:
5-Chlor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, Schmp. 190,5-1920C, 36% Ausbeute;. 5-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole, mp 190.5 to 192 0 C, 36% yield;
5-Chlor-3-(2-furoyl)-2-oxindol, Schmp. 234-2350C, 54% Ausbeute;. 5-chloro-3- (2-furoyl) -2-oxindole, mp 234-235 0 C, 54% yield;
5-Chlor-3-(2-phenylacetyl)-2-oxindol, Schmp. 241-2430C, 61 % Ausbeute; 5-Fluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol, Schmp. 222-2240C, 51 % Ausbeute;. 5-chloro-3- (2-phenylacetyl) -2-oxindole, mp 241-243 0 C, 61% yield; . 5-Fluoro-3- (2-furoyl) -2-oxindole, mp 222-224 0 C, 51% yield;
5-Fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, Schmp. 200-203 0C, 26% Ausbeute;. 5-Fluoro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole, mp 200-203 0 C, 26% yield;
6-Fluor-3-(2-furoyl)-2-oxindol, Schmp. 239-2420C, 26% Ausbeute; und. 6-Fluoro-3- (2-furoyl) -2-oxindole, mp 239-242 0 C, 26% yield; and
6-Chlor-5-fluor-3-(2-thenoyl)-2-oxindol, Schmp. 212-215°C, 20% Ausbeute.6-Chloro-5-fluoro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole, m.p. 212-215 ° C, 20% yield.
In ähnlicher Weise können unter Verwendung des erforderlichen 2-Oxindols und Ethylesters und im wesentlichen nach der Methode von Herstellung 3 die folgenden Verbindungen hergestellt werden:Similarly, using the requisite 2-oxindole and ethyl ester and essentially the method of Preparation 3, the following compounds can be prepared:
5-Trifluormethyl-3-(2-furoyl)-2-oxindol und5-trifluoromethyl-3- (2-furoyl) -2-oxindole and
6-Trifluormethyl-3-(3-thenoyl)-2-oxindol.6-trifluoromethyl-3- (3-thenoyl) -2-oxindole.
Herstellung 5 S-Trifluoracetyl-^-oxindolPreparation 5 S-Trifluoroacetyl-O-oxindole
Natrium (3,0g, 0,13 Mol) wurde in 150ml Ethanol gelöst, und dann wurden 13,3g (0,10 Mol) 2-Oxindol bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt. Das anfallende Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und 18,5g (0,13 Mol) Ethyl-2,2,2-trifluoracetat wurden rasch unter Rühren zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erwärmt und 1 h dabei gehalten. An dieser Stelle wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und die Masse des Lösungsmittels durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zu 300ml Wasser gegeben, wozu dann 100ml konzentrierte Salzsäure gegeben wurden. Das anfallende Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und dann wurde der Feststoff durch Filtrieren gesammelt. Der letztere Feststoff wurde in Ethylacetat gelöst und die Ethylacetat-Lösung mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, um 13,2g der Titelverbindung als gelbe Kristalle, Schmp. 183,5-184,5°C, zu ergeben.Sodium (3.0 g, 0.13 mol) was dissolved in 150 ml of ethanol, and then 13.3 g (0.10 mol) of 2-oxindole was added at room temperature with stirring. The resulting mixture was cooled in an ice bath and 18.5 g (0.13 mol) of ethyl 2,2,2-trifluoroacetate was added rapidly with stirring. The cooling bath was removed and the reaction mixture heated to the reflux temperature of the solvent and held for 1 h. At this point, the reaction mixture was cooled and the bulk of the solvent removed by evaporation in vacuo. The residue was added to 300 ml of water, to which was then added 100 ml of concentrated hydrochloric acid. The resulting mixture was cooled in an ice bath and then the solid was collected by filtration. The latter solid was dissolved in ethyl acetate and the ethyl acetate solution was washed with saturated sodium chloride and then dried with magnesium sulfate. The dried solution was evaporated in vacuo and the residue was recrystallized from toluene to give 13.2 g of the title compound as yellow crystals, mp 183.5-184.5 ° C.
Analyse für C10H6F3NO2, %:Analysis for C 10 H 6 F 3 NO 2 ,%:
ber.: C 52,41 H 2,64 N 6,11Calc .: C 52.41 H 2.64 N 6.11
gef.: C 52,52 H2,75 N 6,04Found: C 52.52 H2. 75 N 6.04
Herstellung 6 5-Chlor-2-oxindolPreparation 6 5-Chloro-2-oxindole
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 100g (0,55 Mol) 5-Chlorisatin in 930ml Ethanol wurden 40ml (0,826 Mol) Hydrazinhydrat gegeben, was zu einer roten Lösung führte. Die Lösung wurde 3,5h unter Rückfluß erwärmt, wobei ein Niederschlag erschien. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, und dann wurde der Niederschlag durch Filtrieren gewonnen, um 5-Chlor-3-hydrazono—2-oxindol als gelben Feststoff zu ergeben, der in einem Vakuumofen getrocknet wurde. Der getrocknete Feststoff wog 105,4g.To a stirred slurry of 100 g (0.55 mol) of 5-chloroisatin in 930 ml of ethanol was added 40 ml (0.826 mol) of hydrazine hydrate, resulting in a red solution. The solution was refluxed for 3.5 hours to give a precipitate. The reaction mixture was stirred overnight and then the precipitate was collected by filtration to give 5-chloro-3-hydrazone-2-oxindole as a yellow solid, which was dried in a vacuum oven. The dried solid weighed 105.4g.
Der getrocknete Feststoff wurde dann portionsweise über 10min zu einer Lösung von 125,1 g Natriummethylat in 900ml absolutem Ethanol gegeben. Die anfallende Lösung wurde 10 min unter Rückfluß erwärmt und dann im Vakuum zu einem harzartigen Feststoff eingeengt. Der harzartige Feststoff wurde in 400 ml Wasser gelöst und die so erhaltene wäßrige Lösung mit Aktivkohle entfärbt und dann in ein Gemisch aus 11 Wasser und 180 ml konzentrierter Salzsäure, Eisschnitzel enthaltend, gegossen. Ein gelbbrauner Feststoff schied sich ab, er wurde durch Filtrieren gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde getrocknet und dann mit Diethylether gewaschen. Schließlich wurde er aus Ethanol umkristallisiert, um 48,9g Titelverbindung, Schmp. 193-195°C (Zers.) zu ergeben.The dried solid was then added portionwise over 10 min to a solution of 125.1 g of sodium methylate in 900 ml of absolute ethanol. The resulting solution was heated at reflux for 10 minutes and then concentrated in vacuo to a resinous solid. The resinous solid was dissolved in 400 ml of water and the resulting aqueous solution was decolorized with activated carbon and then poured into a mixture of 11 water and 180 ml of concentrated hydrochloric acid containing ice chips. A tan solid separated, it was collected by filtration and washed thoroughly with water. The solid was dried and then washed with diethyl ether. Finally, it was recrystallized from ethanol to give 48.9g of the title compound, m.p. 193-195 ° C (dec.).
In analoger Weise wurde 5-Methylisatin in 5-Methyl-2-oxindol durch Behandeln mit Hydrazinhydrat, gefolgt von Natriumethylat in Ethanol, umgewandelt. Das Produkt schmolz bei 173-174°C.In an analogous manner, 5-methylisatin was converted to 5-methyl-2-oxindole by treatment with hydrazine hydrate followed by sodium ethylate in ethanol. The product melted at 173-174 ° C.
Herstellung 7Production 7
4,5-Dimethyl-2-oxindol und 5,6-Dimethyl-2-oxindol4,5-dimethyl-2-oxindole and 5,6-dimethyl-2-oxindole
3,4-Dimethylanilin wurde in 3,4-Dimethyl-isonitrosoacetanilid durch Reaktion mit Ch I ο ra I hy d rat und Hydroxylamin unter Anwendung der in „Organic Syntheses", Sammelband I, S.327, beschriebenen Methode umgewandelt. Das 3,4-Dimethylisonitrosoacetanilid wurde mit Schwefelsäure nach der Methode von Baker et al.,Journal of Organic Chemistry, 17,149 (1952) cyclisiert, um 4,5-Dimethylisatin (Schmp. 225-226°C) und 5,6-Dimethylisatin (Schmp. 217-218°C) zu ergeben. Δ. R-Dimethvlisatin wurde in 4,5-Dimethyl-2-oxindoi, Schmp. 245,5-247,50C) und 5,6-Dimethylisatin (Schmp. 217-218°C) zu3,4-dimethylaniline was converted into 3,4-dimethylisonitrosoacetanilide by reaction with chloroformate and hydroxylamine using the method described in "Organic Syntheses", Vol. I, p.327. 4-Dimethylisonitrosoacetanilide was cyclized with sulfuric acid by the method of Baker et al., Journal of Organic Chemistry, 17.149 (1952) to give 4,5-dimethylisatin (mp 225-226 ° C) and 5,6-dimethylisatin (m.p. to give 217-218 ° C). Δ. R-Dimethvlisatin was dissolved in 4,5-dimethyl-2-oxindoi, mp. 245.5 to 247.5 0 C) and 5,6-dimethylisatin (mp. 217-218 ° C) too
4,5-Dimethylisatin wurde in 4,5-Dimethyl-2-oxindol, Schmp. 245,5-247,5°C durch Behandeln mit Hydrazinhydrat, danach mit Natriumethylatin Ethanol, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Herstellung 6, umgewandelt. Ähnlich wurde 5,6-Dimethylisatin in 5,6-Dimethyl-2-oxindol, Schmp. 196,5-198CC, durch Behandeln mit Hydrazinhydrat, danach mit Natriumethylatin Ethanol, im wesentlichen nach der Arbeitsweise von Herstellung 6, umgewandelt.4,5-dimethylisatin was converted to 4,5-dimethyl-2-oxindole, m.p. 245.5-247.5 ° C, by treatment with hydrazine hydrate, then sodium ethyl acetate in ethanol, essentially according to the procedure of Preparation 6. Similarly, 5,6-dimethylisatin was converted to 5,6-dimethyl-2-oxindole, m.p. 196.5-198 ° C , by treatment with hydrazine hydrate, then sodium ethyl acetate in ethanol, essentially according to the procedure of Preparation 6.
4-Chlor-2-oxindol und 6-Chlor-2-oxindol4-chloro-2-oxindole and 6-chloro-2-oxindole
Zu einer gerührten Lösung von 113,23g (0,686 Mol)Chloralhydratin2IWasserwurden419g{2,95 Mol) Natriumsulfat, dann eine Lösung, hergestellt aus 89,25g (0,70 Mol) 3-Chloranilin, 62ml konzentrierter Salzsäure und 500 ml Wasser, gegeben. Es bildete sich ein dicker Niederschlag. Zu dem Reaktionsgemisch wurde dann unter Rühren eine Lösung von 155g (2,23 Mol) Hydroxylamin in 500 ml Wasser gegeben. Es wurde weiter gerührt, und das Reaktionsgemisch wurde langsam erwärmt und etwa 6h zwischen 60 und 750C gehalten, währenddessen ein weiterer Liter Wasser zugegeben worden war, um das Rühren zu erleichtern. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und der Niederschlag durch Filtrieren entfernt. Der feuchte Feststoff wurde getrocknet, um 136,1 g 3—Chlorisonitrosoacetanilid zu ergeben.To a stirred solution of 113.23 g (0.686 mol) of chloral hydrate in 2 L water was added 419 g (2.95 mol) of sodium sulfate, then a solution prepared from 89.25 g (0.70 mol) of 3-chloroaniline, 62 mL concentrated hydrochloric acid and 500 mL water. It formed a thick precipitate. To the reaction mixture was then added with stirring a solution of 155 g (2.23 mol) of hydroxylamine in 500 ml of water. Stirring was continued and the reaction mixture was slowly warmed and maintained at between 60 and 75 ° C for about 6 hours, during which time a further liter of water was added to facilitate stirring. The reaction mixture was then cooled and the precipitate removed by filtration. The wet solid was dried to give 136.1 g of 3-chloroisonitrosoacetanilide.
B. 4-Chlorisatin und 6-Chlorisatin4-chloroisatin and 6-chloroisatin
Zu 775 ml konzentrierter Schwefelsäure, auf 7O0C vorerwärmt, wurden unter Rühren 136g 3-Chlor-isonitrosoacetanilid mit solcher Geschwindigkeit gegeben, daß das Reaktionsmedium bei einer Temperatur zwischen 75 und 850C gehalten wurde. Wenn der gesamte Feststoff zugesetzt war, wurde das Reaktionsgemisch weitere 30 min auf 9O0C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und unter Rühren langsam auf ca. 2I Eis gegossen. Weiteres Eis wurde nach Bedarf zugesetzt, um die Temperatur unter Raumtemperatur zu halten. Es bildete sich ein rot-oranger Niederschlag, der durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Der anfallende Feststoff wurde in 21 Wasser aufgeschlämmt und dann durch Zugabe von ca. 700ml 3n Natriumhydroxid in Lösung gebracht. Die Lösung wurde filtriert und dann der pH mit konzentrierter Salzsäure auf 8 eingestellt. An dieser Stelle wurden 120 ml eines Gemischs aus 80 Teilen H2O und 20 Teilen konzentrierter Salzsäure zugegeben. Der Feststoff, der sich ausschied, wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 50g rohes 4-Chlorisatin zu ergeben. Das Filtrat, aus dem das 4-Chlorisatin entfernt worden war, wurde mit konzentrierter Salzsäure weiter auf pH 0 angesäuert, worauf sich ein weiterer Niederschlag bildete. Er wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 43g rohes 6-Chlorisatin zu ergeben. Das rohe 4-Chlorisatin wurde aus Essigsäure umkristallisiert, um 43,3g Material, bei 258 bis 2590C schmelzend, zu ergeben. Das rohe 6-Clorisatin wurde aus Essigsäure umkristallisiert, um 36,2g Material, bei 261-2620C schmelzend, zu ergeben.To 775 ml of concentrated sulfuric acid, preheated to 7O 0 C, were added with stirring 136g of 3-chloro-isonitrosoacetanilid at such a rate that the reaction medium was maintained at a temperature between 75 and 85 0 C. When all the solid had been added, the reaction mixture was further 30 min at 9O 0 C heated. The reaction mixture was then cooled and poured slowly onto ca. 2 L of ice with stirring. Additional ice was added as needed to keep the temperature below room temperature. A red-orange precipitate formed, which was removed by filtration, washed with water and dried. The resulting solid was slurried in 21% water and then solubilized by the addition of about 700 ml of 3N sodium hydroxide. The solution was filtered and then the pH was adjusted to 8 with concentrated hydrochloric acid. At this point, 120 ml of a mixture of 80 parts of H 2 O and 20 parts of concentrated hydrochloric acid were added. The solid which separated out was recovered by filtration, washed with water and dried to give 50 g of crude 4-chloroisatin. The filtrate from which the 4-chloroisatin had been removed was further acidified to pH 0 with concentrated hydrochloric acid, whereupon a further precipitate formed. It was collected by filtration, washed with water and dried to give 43 g of crude 6-chloroisatin. The crude 4-chloroisatin was recrystallized from acetic acid to give 43,3g material melting at 258-259 0 C. The crude 6-Clorisatin was recrystallized from acetic acid to give 36,2g material melting at 261-262 0 C.
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 43,3g 4-Chlorisatin in 350ml Ethanol wurden 17,3ml Hydrazinhydrat gegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen, um 43,5g 4-Chlor-3-hydrazono-2-oxindol, Schmp. 235-2360C, zu ergeben. Zu einer gerührten Lösung von 22g Natrium in 450 ml wasserfreiem Ethanol wurden portionsweise 43,5g 4-Chlor-3-hydrazono-2-oxindol gegeben, und die anfallende Lösung wurde 30 min unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde dann zu einem Harz eingeengt, das in 400ml Wasser gelöst und mit Aktivkohle entfärbt wurde. Die anfallende Lösung wurde auf ein Gemisch aus 11 Wasser und 45 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Filtrieren gewonnen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert, um 22,4g 4-Chlor-2-oxindol, Schmp. 216-2180C (Zers.) zu ergeben.To a stirred slurry of 43.3 g of 4-chloroisatin in 350 mL of ethanol was added 17.3 mL of hydrazine hydrate, and then the reaction was heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled, and the precipitate was recovered by filtration to 43,5g 4-chloro-3-hydrazono-2-oxindole, mp. 235-236 0 C, to yield. To a stirred solution of 22 g of sodium in 450 ml of anhydrous ethanol was added portionwise 43.5 g of 4-chloro-3-hydrazono-2-oxindole, and the resulting solution was refluxed for 30 minutes. The cooled solution was then concentrated to a resin which was dissolved in 400 ml of water and decolorized with charcoal. The resulting solution was poured onto a mixture of 11 water and 45 ml of concentrated hydrochloric acid. The precipitate which formed was recovered by filtration, dried and recrystallized from ethanol to give 22,4g 4-chloro-2-oxindole, mp. 216-218 0 C (dec.) Yield.
D. 6-Chlor-2-oxindolD. 6-chloro-2-oxindole
Umsetzen von 36,2g 6-Chlorisatin mitr Hydrazinhydrat, danach mit Natriumethylat in Ethanol, im wesentlichen nach obigem C, lieferte 14,2g 6-Chlor-2-oxindol, Schmp. 196-198°C.Reacting 36.2 g of 6-chloroisatin with hydrazine hydrate, then with sodium ethylate in ethanol, substantially from C above, afforded 14.2 g of 6-chloro-2-oxindole, m.p. 196-198 ° C.
5,6-Difluor-2—oxindol5,6-difluoro-2-oxindole
Umsetzen von 3,4-Difluoranilin mit Chloralhydrat und Hydroxylamin, gefolgt von einer Cyclisierung mit Schwefelsäure, in einer Weise analog Teilen A und B von Herstellung 8, ergab 5,6-Difluorisatin, das mit Hydrazinhydrat, danach mit Natriummethylat in Ethanol in einer Weise analog Herstellung 6 umgesetzt wurde, um die Titelverbindung, Schmp. 187-19O0C, zu ergeben.Reaction of 3,4-difluoroaniline with chloral hydrate and hydroxylamine followed by cyclization with sulfuric acid in a manner analogous to parts A and B of Preparation 8 gave 5,6-difluoroisatin with hydrazine hydrate followed by sodium methylate in ethanol in a manner analogously to Preparation 6 to give the title compound, m.p. 187-19O 0 C.
5-Fluor-2-oxindol5-fluoro-2-oxindole
Zu einer gerührten Lösung von 11,1g (0,1 Mol)4-Fluor-anilin in 200 ml Dichlormethan«bei -60 bis-65°C wurde eine Lösung von 10,8g (0,1 Mol) c-Butylhypochlorit in 25ml Dichlormethan getropft. Es wurde 10 mir. bei -60 bis -65°C weiter gerührt, und dann wurde eine Lösung 13,4g (0,1 Mol) Ethyl-2-(methylthio)acetat in 25ml Dichlormethan zugetropft. Es wurde eine Stunde bei -6O0C weiter gerührt, und dann wurde bei -60 bis -65°Ceine Lösung von 11,1 g (0,11 Mol) Triethylamin in 25 ml Dichlormethan zugetropft. Das Kühlbad wurde entfernt, und wenn sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt hatte, wurden 100 ml Wasser zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, (über Na2SCu) getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 350 ml Diethylether gelöst, wozu 40ml 2 η Salzsäure gegeben wurden. Dieses Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die Etherphase wurde mit Wasser, dann mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die (über Na2SO4) getrocknete Etherphase wurde im Vakuum eingedampft, um 17g eines orange-braunen Feststoffs zu ergeben, der unter Isopropylether verrieben wurde. Der Feststoff wurde dann aus Ethanol umkristallisiert, um 5,58g ö-Fluor-S-methylthio^-oxindol, Schmp. 151,5-152,50C, zu ergebenTo a stirred solution of 11.1 g (0.1 mol) of 4-fluoroaniline in 200 ml of dichloromethane at -60 to -65 ° C was added a solution of 10.8 g (0.1 mol) of c-butyl hypochlorite in 25 ml Dropped dichloromethane. It was 10 me. stirred at -60 to -65 ° C, and then a solution of 13.4g (0.1 mol) of ethyl 2- (methylthio) acetate in 25ml of dichloromethane was added dropwise. Stirring was continued for one hour at -6O 0 C, and then ° C for one solution of 11.1 g (0.11 mol) of triethylamine in 25 ml dichloromethane was added dropwise at -60 to -65. The cooling bath was removed, and when the reaction mixture had warmed to room temperature, 100 ml of water was added. The phases were separated and the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried (over Na 2 SCu) and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 350 ml of diethyl ether, to which was added 40 ml of 2N hydrochloric acid. This mixture was stirred at room temperature overnight. The phases were separated and the ether phase was washed with water, then with saturated sodium chloride. The ether phase (dried over Na 2 SO 4 ) was evaporated in vacuo to give 17 g of an orange-brown solid which was triturated under isopropyl ether. The solid was then recrystallized from ethanol to give 5,58g ö-fluoro-S-methylthio ^ -oxindol, mp. 151.5 to 152.5 0 C, to yield
Analyse für C9H8ONFS, %: ber.: C 54,80 H 4,09 N 7,10 gef.: C 54,74 H 4,11 N 7,11 Eine Probe des obigen 5-Fluor-3-methylthio-2—oxindole )986mg, 5,OmMoI) wurde zu 2 Teelöffel voll Raney-Nickel unter 50mlAnalysis for C 9 H 8 ONFS,%: calc .: C 54.80 H 4.09 N 7.10 Found: C 54.74 H 4.11 N 7.11 A sample of the above 5-fluoro-3- methylthio-2-oxindole) 986mg, 5, OmMoI) was added to 2 teaspoons full of Raney Nickel under 50ml
-16- 758 98-16- 758 98
absolutem Ethanol gegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluß erwärmt. Der Katalysator wurde durch Dekantieren entfernt und mit absolutem Ethanol gewaschen. Die vereinigten Ethanollösungen wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanlösung wurde (über Na2SO4) getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 475mg 5-Fluor-2-oxindol, Schmp. 121-134CC, zu ergeben. In analoger Weise wurde 4-Trifluormethylanilin mitt-Butylhypochlorit, Ethyl-2-(methylthio)acetat und Tri-ethylamin umgesetzt, gefolgt von einer Reduktion des so erhaltenen 3—Thiomethyl-5-trifluormethyl-2-oxindols mit Raney-Nickel, um 5-Trifluormethyl-2-oxindol, Schmp. 189,5-190,50C, zu ergeben.absolute ethanol, and then the reaction mixture was refluxed for 2 hours. The catalyst was removed by decantation and washed with absolute ethanol. The combined ethanol solutions were evaporated in vacuo and the residue dissolved in dichloromethane. The dichloromethane solution was dried (over Na 2 SO 4 ) and evaporated in vacuo to give 475 mg of 5-fluoro-2-oxindole, m.p. 121-134 ° C. In an analogous manner, 4-trifluoromethylaniline was reacted with tert-butyl hypochlorite, ethyl 2- (methylthio) acetate and triethylamine, followed by reduction of the resulting 3-thiomethyl-5-trifluoromethyl-2-oxindole with Raney nickel to give 5 to give -trifluoromethyl-2-oxindole, mp. 189.5 to 190.5 0 C.
Herstellung 11 5-Methoxy-2-oxindolPreparation 11 5-Methoxy-2-oxindole
5-Methoxy-2-oxindol wurde aus 4-Methoxyanilin in einer Weise ähnlich der Arbeitsweise von Herstellung 10 hergestellt, ausgenommen, daß die anfängliche Chlorierungsstufe unter Verwendung einer Lösung von Chlorgas in Dichlormethan anstelle von t-Butylhypochlorit durchgeführt wurde. Das Titelprodukt schmolz bei 150,5-151,50C.5-Methoxy-2-oxindole was prepared from 4-methoxyaniline in a manner similar to the procedure of Preparation 10, except that the initial chlorination step was carried out using a solution of chlorine gas in dichloromethane instead of t-butyl hypochlorite. The title product melted at 150.5 to 151.5 0 C.
Herstellung 12 6-Chlor-5-fluor-2-oxindolPreparation 12 6-Chloro-5-fluoro-2-oxindole
Zu 130ml Toluol wurden unter Rühren 24,0g (0,165 Mol) 3-Chlor-4-fluoranilin und 13,5ml (0,166 Mol) Pyridin gegeben. Die anfallende Lösung wurde auf ca. O0C gekühlt, und 13,2 ml (0,166 Mol) 2-Chloracetylchlorid wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5h bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde es zweimal mit 100 ml 1 η Salzsäure, anschließend mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die anfallende Toluollösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt, um 32,6g (88% Ausbeute) N-(2-Chloracetyl)-3-chlor-4-fluoranilin zu ergeben. Eine 26,63g-Probe des N-(2-Chloracetyl)-3-chlor-~4—fluoranilins wurde gründlich mit 64g wasserfreiem Aluminiumchlorid gemischt und das Gemisch 8,5 h auf 210-2300C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf ein Gemisch aus Eis und 1 η Salzsäure unter Rühren gegossen. Es wurde 30 min weiter gerührt, und dann wurde der Feststoff durch Filtrieren gesammelt (22,0g). Der Feststoff wurde in 1:1 Ethylacetat/Hexan gelöst und an 800g Siliciumdioxidgel chromatographiert. Elution der Säule, gefolgt vom Eindampfen der Fraktionen, erbrachte 11,7 g des N-(2-Chloracetyl)-3—chlor—4-fluoranilins, gefolgt von 3,0 g 6-Chlor-5-fluor-2-oxindol. Das letztere Material wurde aus Toluol umkristallisiert, um 1,70g (7% Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 196-2060C, zu ergeben. Analyse durch NMR-Spektroskopie zeigte an, daß das Produkt mit etwas 4-Chlor-5-f luor-2-oxindol verunreinigt war. Eine zweite Ausbeute, 0,8g wiegend, wurde erhalten.To 130 ml of toluene were added with stirring 24.0 g (0.165 mol) of 3-chloro-4-fluoroaniline and 13.5 ml (0.166 mol) of pyridine. The resulting solution was cooled to ca. 0 ° C and 13.2 ml (0.166 mol) of 2-chloroacetyl chloride were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, and then it was extracted twice with 100 ml of 1N hydrochloric acid, followed by 100 ml of saturated sodium chloride solution. The resulting toluene solution was dried with magnesium sulfate and then concentrated in vacuo to give 32.6 g (88% yield) of N- (2-chloroacetyl) -3-chloro-4-fluoroaniline. A 26,63g sample of the N- (2-chloroacetyl) -3-chloro ~ 4-fluoroaniline was thoroughly mixed with 64g of anhydrous aluminum chloride and the mixture 8.5 h at 210-230 0 C heated. The reaction mixture was then poured onto a mixture of ice and 1N hydrochloric acid with stirring. Stirring was continued for 30 minutes and then the solid was collected by filtration (22.0 g). The solid was dissolved in 1: 1 ethyl acetate / hexane and chromatographed on 800 g silica gel. Elution of the column followed by evaporation of the fractions afforded 11.7 g of the N- (2-chloroacetyl) -3-chloro-4-fluoroaniline, followed by 3.0 g of 6-chloro-5-fluoro-2-oxindole. The latter material was recrystallized from toluene to 196-206 0 C to give 1.70 g (7% yield) of the title compound, mp.. Analysis by NMR spectroscopy indicated that the product was contaminated with some 4-chloro-5-fluoro-2-oxindole. A second crop, weighing 0.8g, was obtained.
6-Fluor-5-methyl-2-oxindol6-fluoro-5-methyl-2-oxindole
Ein inniges Gemisch aus 11,62g (57,6mMol) N-(2-Chloracetyl)-3-fluor-4-methylanilin und 30,6g (229,5mMol) wasserfreiem Aluminiumchlorid wurde auf 210-2200C erwärmt. Nach 4h wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und dann zu 100ml 1 η Salzsäure und 50ml Eis gegeben. Es bildete sich ein gelbbrauner Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt und aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert wurde. Drei Ausbeuten wurden erhalten, 4,49g, 2,28g bzw. 1,0g wiegend. Die 1,0g wiegende Ausbeute wurde weiter aus Wasser umkristallisiert, um 280 mg der Titelverbindung, Schmp. 168,5-1710C, zu ergeben.An intimate mixture of 11,62g (57,6mMol) N- (2-chloroacetyl) -3-fluoro-4-methylaniline and 30,6g (229,5mMol) of anhydrous aluminum chloride was heated to 210-220 0 C. After 4 h, the reaction mixture was cooled and then added to 100 ml of 1N hydrochloric acid and 50 ml of ice. A tan solid formed, which was collected by filtration and recrystallized from aqueous ethanol. Three yields were obtained, weighing 4.49g, 2.28g and 1.0g, respectively. The yield 1.0g vast was further recrystallized from water to give 280 mg of the title compound, mp. 168.5 to 171 0 C to give.
Herstellung 14Production 14
Zu 9,4g Natriumhydrid wurden 195 ml Dimethylsulfoxid gegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 22,37 ml Dimethylmalonat. Am Ende der Zugabe wurde das Gemisch auf 1000C erwämt und 40 min bei dieser Temperatur gehalten. An dieser Stelle wurden 25g 1,4-Dibrom-2-nitrobenzol auf einmal zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 1000C gehalten und dann zu 1,01 gesättigter Ammoniumchloridlösung gegeben. Das anfallende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit Ammoniumchloridlösung, Wasser und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die (über MgSO4) getrocknete Lösung wurde eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 22,45g Dimethyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)malonatzu ergeben.To 9.4 g of sodium hydride was added 195 ml of dimethylsulfoxide, followed by the dropwise addition of 22.37 ml of dimethyl malonate. At the end of the addition, the mixture was erwämt to 100 0 C and held for 40 min at this temperature. At this point, 25 g of 1,4-dibromo-2-nitrobenzene were added in one go. The reaction mixture was kept at 100 ° C. for 4 h and then added to 1.01% saturated ammonium chloride solution. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate and the extracts were washed with ammonium chloride solution, water and saturated sodium chloride. The solution (dried over MgSO 4 ) was evaporated and the residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 22.45 g of dimethyl 2- (4-bromo-2-nitrophenyl) malonate.
Eine Lösung von 17,4g Dimethyl-2-(4-brom-2^nitrophenyl)malonat und 4,6g Lithiumchlorid in 150 ml Dimethylsulfoxid wurde in ein Ölbad bei 1000C gebracht. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und dann in ein Gemisch aus 500 ml Ethylacetat und 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit weiterem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Siliciumdioxidgel als Adsorptionsmittel und Ethylacetat/Hexan-Gemisch als Elutionsmittel chromatographiert. Dies lieferte 9,4g Methyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)acetat.A solution of 17.4 g dimethyl-2- (4-bromo-2 ^ nitrophenyl) malonate and 4.6 g of lithium chloride in 150 ml of dimethyl sulfoxide was placed in an oil bath at 100 0 C. After 3 h, the reaction mixture was cooled to room temperature and then poured into a mixture of 500 mL of ethyl acetate and 500 mL of saturated sodium chloride solution. The layers were separated and the aqueous layer extracted with more ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and then evaporated in vacuo. The residue was chromatographed with silica gel as the adsorbent and ethyl acetate / hexane mixture as the eluent. This provided 9.4 g of methyl 2- (4-bromo-2-nitrophenyl) acetate.
Zu einer Lösung von 7,4g Methyl-2-(4-brom-2-nitrophenyl)acetat in 75 ml Essigsäure wurden 6,1 g Eisenpulver gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Ölbad bei 1000C gebracht. Nach einer Stunde wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 250 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde filtriert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und im Vakuum eingedampft. Dies lieferte 5,3g 6-Brom-2-oxindol als weißen, kristallinen Feststoff, Schmp. 213-214°CTo a solution of 7.4 g of methyl 2- (4-bromo-2-nitrophenyl) acetate in 75 ml of acetic acid was added 6.1 g of iron powder. The reaction mixture was placed in an oil bath at 100 0 C. After 1 h, the solvent was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in 250 mL of ethyl acetate. The solution was filtered, washed with saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate, decolorized with charcoal and evaporated in vacuo. This provided 5.3 g of 6-bromo-2-oxindole as a white, crystalline solid, m.p. 213-214 ° C
Ähnlich wurde, ausgehend von lAS-Trichlor^-nitrobenzol, 5,6-Dichlor-2-oxindol, Schmp. 209-2100C, hergestellt.Was prepared similarly starting from lAS ^ trichloro-nitrobenzene, 5,6-dichloro-2-oxindole, mp. 209-210 0 C was prepared.
Herstellung 15 6-Phenyl-2-oxindolPreparation 15 6-Phenyl-2-oxindole
Zu 3,46g (0,072 Mol) Natriumhydrid wurden 50ml Dimethylsulfoxid gegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 8,2ml (0,072 Mol) Dimethylmalonat in 10ml Dimethylsulfoxid unter Rühren. Nach beendeter Zugabe wurde 1 h weiter gerührt, und dann wurde eine Lösung von 10g (0,036 Mol) 4-Brom-3-nitrodiphenyl in 50ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h auf 1000C erwärmt, gekühlt und auf ein Gemisch aus Eis/Wasser, 5g Ammoniumchlorid enthaltend, gegossen. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden mit Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen im Vakuum zu einem Öl, das mitTo 3.46 g (0.072 mol) of sodium hydride was added 50 ml of dimethyl sulfoxide, followed by the dropwise addition of a solution of 8.2 ml (0.072 mol) of dimethyl malonate in 10 ml of dimethyl sulfoxide with stirring. After completion of the addition, stirring was continued for 1 h, and then a solution of 10 g (0.036 mol) of 4-bromo-3-nitrodiphenyl in 50 ml of dimethyl sulfoxide was added. The reaction mixture was heated at 100 ° C. for 1 h, cooled and poured onto a mixture of ice / water containing 5 g of ammonium chloride. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate, and the extracts were washed with sodium chloride solution and dried with magnesium sulfate. Evaporate in vacuo to an oil containing
diphenylyD-malonat, Schmp. 82-83°C,zu liefern. Ein Anteil (5g) der obigen Nitroverbindung wurde mit Wasserstoff über einem Platinkatalysator in einem Gemisch aus 50ml Tetrahydrofuran und 10ml Methanol bei einem Druck von ca. 5bar (5kg/cm2)zu dem entsprechenden Amin reduziert. Die letztere Verbindung wurde 16h in Ethanol rückflußgekocht, und dann wurde das Produkt durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen und aus Methanol umkristallisiert, um 1,1 g Ethyl-6-phenyl-2-oxindol-1-carboxylat, Schmp. 115-117°C, zu ergeben.diphenylyd-malonate, mp 82-83 ° C. A portion (5 g) of the above nitro compound was reduced with hydrogen over a platinum catalyst in a mixture of 50 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of methanol at a pressure of about 5 bar (5 kg / cm 2 ) to the corresponding amine. The latter compound was refluxed in ethanol for 16 h, and then the product was recovered by evaporation of the solvent and recrystallized from methanol to give 1.1 g of ethyl 6-phenyl-2-oxindole-1-carboxylate, m.p. 115-117 ° C to surrender.
Der obige Ethylester (1,0 g) und 100 ml 6 η Salzsäure wurden 3 hunter Rückfluß erwärmt und konnten dann bei Raumtemperatur 3 Tage stehen. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 700 mg 6-Phenyl-2-oxindol, Schmp. 175 bis 176°C, zu ergeben.The above ethyl ester (1.0 g) and 100 ml of 6N hydrochloric acid were refluxed for 3 h and allowed to stand at room temperature for 3 days. The solid was collected by filtration and dried to give 700 mg of 6-phenyl-2-oxindole, m.p. 175-176 ° C.
Herstellung 16 5-Acetyl-2-oxindolPreparation 16 5-Acetyl-2-oxindole
Zu 95ml Schwefelkohlenstoff wurden 27g (0,202 Mol) Aluminiumchlorid gegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 3 ml (0,042 Mol) Acetylchlorid in 5ml Schwefelkohlenstoff unter Rühren. Es wurde 5min weiter gerührt, und dann wurden 4,4g (0,033 Mol) 2-Oxindol zugegeben. Das anfallende Gemisch wurde 4h unter Rückfluß erwärmt und gekühlt. Der Schwefelkohlenstoff wurde durch Dekantieren entfernt und der Rückstand unter Wasser verrieben und durch Filtrieren gewonnen. Nach dem Trocknen wurden 3,2g der Titelverbindung erhalten, Schmp. 225-227°C.To 95 ml of carbon disulfide was added 27 g (0.202 mol) of aluminum chloride, followed by the dropwise addition of a solution of 3 ml (0.042 mol) of acetyl chloride in 5 ml of carbon disulfide with stirring. Stirring was continued for 5 minutes and then 4.4 grams (0.033 moles) of 2-oxindole were added. The resulting mixture was refluxed for 4 hours and cooled. The carbon disulfide was removed by decantation and the residue triturated under water and recovered by filtration. After drying, 3.2 g of the title compound were obtained, mp 225-227 ° C.
Umsetzen des 2-Oxindols mit Benzoylchlorid und mit 2-Thenoylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid im wesentlichen nach der obigen Arbeitsweise lieferte die folgenden Verbindungen:Reacting the 2-oxindole with benzoyl chloride and with 2-thenoyl chloride in the presence of aluminum chloride essentially as in the above procedure afforded the following compounds:
5-Benzoyl-2-oxindol, Schmp. 203-2050C (aus CH3OH) und 5-(2-Thenoyl)-2-oxindol, Schmp. 221-213X (aus CH3CN).5-benzoyl-2-oxindole, mp. 203-205 0 C (from CH 3 OH) and 5- (2-thenoyl) -2-oxindole, mp. 221-213X (from CH3 CN).
Herstellung 17Production 17
5-Brom-2-oxindol, 5-Nitro-2-oxindol und 5-Amino-2-oxindpl können hergestellt werden, wie in Beckett et al., Tetrahedron, 24,6093 (1968) beschrieben. 5-Amino-2-oxindol kann acyliert werden, um 5-Alkanamido-2-oxindol und 5-Benzamido-2-oxindol unter Anwendung von Standard-Arbeitsweisen zu ergeben.5-Bromo-2-oxindole, 5-nitro-2-oxindole and 5-amino-2-oxindole can be prepared as described in Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968). 5-Amino-2-oxindole can be acylated to give 5-alkanamido-2-oxindole and 5-benzamido-2-oxindole using standard procedures.
5-n-Butyl-2-oxindol kann durch Umsetzen von 5-n-Butylisatin mit Hydrazinhydrat, gefolgt von Natriummethylat in Ethanol, nach der Arbeitsweise von Herstellung 6, hergestellt werden. 5-n-Butylisatin kann aus4-n-Butylanilin durch Behandeln mit Chloralhydrat und Hydroxylamin, gefolgt von einer Cyclisierung mit Schwefelsäure, nach der Arbeitsweise von Teilen A und B von Herstellung 8 hergestellt werden.5-n-Butyl-2-oxindole can be prepared by reacting 5-n-butylisatin with hydrazine hydrate followed by sodium methylate in ethanol, following the procedure of Preparation 6. 5-n-butylisatin can be prepared from 4-n-butylaniline by treatment with chloral hydrate and hydroxylamine, followed by cyclization with sulfuric acid, following the procedure of Parts A and B of Preparation 8.
5-Ethoxy-2-oxindol kann durch Umwandeln von 3-Hydroxy-6-nitrotoluol in 3-Ethoxy-6-nitrotoluol nach Standardmethoden (Kaliumcarbonat und Ethyljodid in Aceton), gefolgt von einer Umwandlung des3-Ethoxy-6-nitrotoluols in 5-Ethoxy—2-oxindol nach der von Beckett et al. (Tetrahedron 24,6093 [1968]) für die Umwandlung von 3-Methoxy-6-nitrotoluol in 5-Methoxy-2-oxindol beschriebenen Methode hergestellt werden. 5-n—Butoxy—2-oxindol kann in ähnlicher Weise, aber unter Ersatz des Ethyljodids durch n-Butyljodid, hergestellt werden.5-Ethoxy-2-oxindole can be prepared by converting 3-hydroxy-6-nitrotoluene into 3-ethoxy-6-nitrotoluene by standard methods (potassium carbonate and ethyl iodide in acetone) followed by conversion of 3-ethoxy-6-nitrotoluene into 5-ethoxy-6-oxotoluene. Ethoxy-2-oxindole according to the Beckett et al. (Tetrahedron 24, 6093 [1968]) for the conversion of 3-methoxy-6-nitrotoluene in 5-methoxy-2-oxindole described method. 5-n-butoxy-2-oxindole can be prepared in a similar manner but substituting n-butyl iodide for the ethyl iodide.
5,6-Dimethoxy-2-oxindol kann nach der Methode von Walker, Journal of the American Chemical Society, 77,3844 (1955) hergestellt werden.5,6-dimethoxy-2-oxindole can be prepared by the method of Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955).
7-Chlor-2-oxindol kann nach der in der US-PS 3882236 beschriebenen Methode hergestellt werden.7-Chloro-2-oxindole can be prepared by the method described in US Pat. No. 3,882,236.
4-Thiomethyl-2-oxindol und 6-Thiomethyl-2-oxindol kann nach der in der US-PS4006161 beschriebenen Methode hergestellt werden. 5-n-Bütylthio-2-oxindol kann ähnlich, aber unter Ersatz des 3-Methylthioanilins durch 4-Butylthioanilin, hergestellt werden.4-Thiomethyl-2-oxindole and 6-thiomethyl-2-oxindole can be prepared by the method described in US Patent No. 4,406,161. 5-n-Buutylthio-2-oxindole can be prepared similarly but replacing 3-methylthioaniline with 4-butylthioaniline.
5,6-Methylendioxy-2-oxindol kann nach der Methode von McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 38,3350 (1973) hergestellt werden. 5,6-Ethylendioxy-2-oxindol kann in analoger Weise hergestellt werden.5,6-Methylenedioxy-2-oxindole can be prepared by the method of McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973). 5,6-ethylenedioxy-2-oxindole can be prepared in an analogous manner.
6-Fluor-2-oxindol kann nach Protiva et al.. Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44,2108 (1979) und der US-PS4160032 hergestellt werden.6-Fluoro-2-oxindole can be prepared according to Protiva et al. Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 22108 (1979) and U.S. Patent 4160032.
6-Trifluormethyl-2-oxindol kann nach Simet, Journal of Organic Chemistry, 28,3580 (1963) hergestellt werden.6-Trifluoromethyl-2-oxindole can be prepared according to Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963).
6-Methoxy-2-oxindol kann nach Wieland et al.. Chemische Berichte 96,253 (1963) hergestellt werden.6-Methoxy-2-oxindole can be prepared according to Wieland et al. Chemische Berichte 96,253 (1963).
5-Cyclopropyl-2-oxindol und 5-Cycloheptyl-2-oxindol können durch Umsetzen von 5-Cyclopropylisatin bzw. 5-Cycloheptylisatin mit Hydrazinhydrat, gefolgt von Natriummethylat in Ethanol, nach der Arbeitsweise der Herstellung 6 hergestellt werden. 5-Cyclopropylisatin und 5-Cycloheptylisatin können aus4-Cyclopropylanilin bzw. 4-Cycloheptylanilin durch Behandeln mit Chloralhydrat und Hydroxylamin, gefolgt von einer Cyclisierung mit Schwefelsäure, gemäß den Teilen A und B von Herstellung 8, hergestellt werden.5-Cyclopropyl-2-oxindole and 5-cycloheptyl-2-oxindole can be prepared by reacting 5-cyclopropyl isatin or 5-cycloheptyl isatin with hydrazine hydrate, followed by sodium methylate in ethanol, following the procedure of Preparation 6. 5-Cyclopropylisatin and 5-cycloheptylisatin can be prepared from 4-cyclopropylaniline and 4-cycloheptylaniline, respectively, by treatment with chloral hydrate and hydroxylamine followed by cyclization with sulfuric acid according to Parts A and B of Preparation 8.
Claims (1)
(A) Umsetzen einer Verbindung der Formelwherein R 3 and R 4 are each hydrogen, fluorine, chlorine, alkyl of 1 to 4 carbons, alkoxy of 1 to 4 carbons or trifluoromethyl; marked by
(A) Reacting a compound of the formula
R2 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffen oder eine Gruppe der FormelR 1 is alkyl of 1 carbon, 3 to 7 carbon cycloalkyl, furyl, thienyl, 1 to 3 carbon phenylalkyl in alkyl, furylmethyl, thienylmethyl or trifluoromethyl; and
R 2 is alkyl of 1 to 6 carbons, cycloalkyl of 3 to 7 carbons or a group of the formula
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