FI80016B - N, 3-DISUBSTITUERADE 2-OXINDOL-1-CARBOXIAMIDER SAOSOM SMAERTSTILLANDE OCH ANTIINFLAMMATORISKA MEDEL. - Google Patents

Description

1 800161 80016

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-oksindoli-l-karbokslamidijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien kemiallisen yhdisteiden 5 valmistusta. Tarkemmin nämä uudet kemialliset yhdisteet ovat 2-oksindoli-l-karboksiamidin johdannaisia, ja niillä on lisäksi 3-asemassa asyylisubstituentti ja karboksiami-din typessä on substituenttina alkyyli-, sykloalkyyli-, fenyyli-, substituoitu fenyyli- tai heterosyklinen ryhmä. 10 Nämä uudet kemialliset yhdisteet ovat syklo-oksigenaasi-entsyymin (CO) ja lipoksigenaasientsyymin (LO) inhibiit-toreita.This invention relates to the preparation of novel chemical compounds. More specifically, these novel chemical compounds are derivatives of 2-oxindole-1-carboxamide, and further have an acyl substituent in the 3-position, and the nitrogen of the carboxamide is substituted by an alkyl, cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl or heterocyclic group. These new chemical compounds are inhibitors of cyclooxygenase (CO) and lipoxygenase (LO).

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on kipua lievittävä vaikutus nisäkkäillä, erityi-15 sesti ihmisellä, ja siitä syystä ne ovat hyödyllisiä annettaessa kiireellisesti parantamaan tai poistamaan kipua, kuten sellaisten potilaiden kipua, jotka toipuvat leikkauksesta tai tapaturmasta.The compounds of this invention have analgesic activity in mammals, especially humans, and are therefore useful for urgent administration to ameliorate or eliminate pain, such as pain in patients recovering from surgery or accident.

Sen lisäksi, että nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä 20 annettaessa kiireellisesti kipua vastaan, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä pitkäaikaishoidossa nisäkkäillä, erityisesti ihmisellä, lievittämään oireita kroonisissa sairauksissa, kuten reumaattiseen niveltulehdukseen ja luu-niveltulehdukseen liittyvää kipua.In addition to being useful in the emergency administration of pain, the compounds of this invention are useful in the long-term treatment of mammals, particularly humans, for the relief of symptoms associated with chronic diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis.

25 Keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetel mä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-oksindoli-l-karboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 30 0 X II 1 £jcC - Y i 0=C-NH-R2 35 2 80016 jossa X on vety, fluori, kloori, trifluorimetyyli, nitro, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli tai bentsoyyli; Y on vety, fluori tai kloori; R1 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, 5 4-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkenyyliryhmä, fenyyliryh- mä, substituoitu fenyyliryhmä, fenyylialkyyliryhmä, jonka alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia, (substituoitu fenyy-li)alkyyliryhmä, jonka alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia, fenoksialkyyliryhmä, jonka alkyyliosa sisältää 1-3 10 hiiliatomia, (substituoitu fenoksi)alkyyliryhmä, jonka alkyyliosa sisältää 1-3 hiiliatomia, bisyklo[2.2.1]heptan-2-yyliryhmä tai -(CH2)n-Q-R°; jolloin substituoidun fe-nyyliryhmän, (substituoitu fenyyli)alkyyliryhmän ja (substituoitu fenoksi)alkyyliryhmän substituentti on fluo-15 ri, kloori, bromi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, tai trifluorimetyyli; n on 0, 1 tai 2; Q on kahdenarvoinen radikaali, joka on johdettu furaanista, tai tiofeenistä; R° on vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli; ja R2 on 1-6 hiiliatomia 20 sisältävä alkyyli, 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, bentsyyli, tai ryhmä, jonka kaava onMore particularly, the invention relates to a process for the preparation of therapeutically useful 2-oxindole-1-carboxamide derivatives of formula (I) wherein X is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, nitro, alkanoyl having 2 to 4 carbon atoms or benzoyl; Y is hydrogen, fluorine or chlorine; R1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 4 to 7 carbon atoms, a phenyl group, a substituted phenyl group, a phenylalkyl group having an alkyl moiety having 1 to 3 carbon atoms, a (substituted phenyl) alkyl group, an alkyl moiety containing 1 to 3 carbon atoms, a phenoxyalkyl group having an alkyl moiety of 1 to 3 carbon atoms, a (substituted phenoxy) alkyl group having an alkyl moiety containing 1 to 3 carbon atoms, a bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl group or - (CH2) nQR ° ; wherein the substituent of the substituted phenyl group, the (substituted phenyl) alkyl group and the (substituted phenoxy) alkyl group is fluorine, chlorine, bromine, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, or trifluoromethyl; n is 0, 1 or 2; Q is a divalent radical derived from furan or thiophene; R 0 is hydrogen or alkyl of 1 to 3 carbon atoms; and R 2 is alkyl of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms, benzyl, or a group of the formula

RR

jossa R3 ja R4 tarkoittavat vetyä, fluoria, klooria, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, 1-4 hiiliatomia sisältä-30 vää alkoksia tai trifluorimetyyliä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.wherein R 3 and R 4 represent hydrogen, fluorine, chlorine, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms or trifluoromethyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Tähän keksintöön kuuluvista kaavan I mukaisista yhdisteistä edullisimpina pidetään niitä, joissa X ja Y kumpikin on jokin seuraavista ryhmistä; vety, 5-fluori, 35 6-fluori, 5-kloori, 6-kloori, 5-trifluorimetyyli tai 6- 3 80016 tri fluorinne tyyli, ja R1 ja R2 ovat kuten aikaisemmin on määritelty. Tässä edullisimpina pidettyjen ryhmässä pidetään pidetään erityisesti etusijalla niitä yhdisteitä, joissa R1 on bentsyyli, 2-furyyli, 2-tienyyli, (2-furyy-5 li)metyyli tai (2-tienyyli)metyyli.Most preferred among the compounds of formula I of this invention are those wherein X and Y are each one of the following groups; hydrogen, 5-fluoro, 35-fluoro, 5-chloro, 6-chloro, 5-trifluoromethyl or 6-3,80016 trifluoromethyl, and R 1 and R 2 are as previously defined. In this group of the most preferred, particular preference is given to those compounds in which R 1 is benzyl, 2-furyl, 2-thienyl, (2-furyl-5H) methyl or (2-thienyl) methyl.

Erityisesti edullisina pidettyjä tämän keksinnön mukaisia yksityisiä yhdisteitä ovat: N-t-butyyli-5-kloori-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli-l-karbok-siamidi (I: X on 5-kloori, Y on vety, R1 on 2-furyyli ja 10 R2 on t-butyyli), N-t-butyyli-6-kloori-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli-l-karbok-siamidi (I: X on 5-fluori, Y on vety, R1 on 2-furyyli ja R2 on t-butyyli), N-t-butyyli-6-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli-l-karbok-15 siamidi (I: X on 6-kloori, Y on vety, R1 on 2-tienyyli ja R2 on t-butyyli), N-(4-metoksifenyyli)-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli-l-karbok-siamidi (I: X on vety, Y on vety, R1 on 2-tienyyli ja R2 on 4-metoksifenyyli) ja 20 N-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli-l-karb- oksiamidi (I: X on vety, Y on vety, R1 on 2-furyyli ja R2 on 2,4-difluorifenyyli).Particularly preferred individual compounds of this invention are: Nt-butyl-5-chloro-3- (2-furoyl) -2-oxindole-1-carboxamide (I: X is 5-chloro, Y is hydrogen, R 1 is 2-furyl and R2 is t-butyl), Nt-butyl-6-chloro-3- (2-furoyl) -2-oxindole-1-carboxamide (I: X is 5-fluoro, Y is hydrogen, R1 is 2-furyl and R2 is t-butyl), Nt-butyl-6-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carbox-15-amide (I: X is 6-chloro, Y is hydrogen, R 1 is 2-thienyl and R 2 is t-butyl), N- (4-methoxyphenyl) -3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide (I: X is hydrogen, Y is hydrogen , R 1 is 2-thienyl and R 2 is 4-methoxyphenyl) and N- (2,4-difluorophenyl) -3- (2-furoyl) -2-oxindole-1-carboxamide (I: X is hydrogen, Y is hydrogen, R1 is 2-furyl and R2 is 2,4-difluorophenyl).

Valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, hyödyllisiä välituotteita ovat yhdisteet, joilla on kaava 25 öo (V) 30 / 2In the preparation of compounds of formula I, useful intermediates are compounds of formula 25o (V) 30/2

Y 0=C-NH-RY 0 = C-NH-R

jossa X, Y ja R2 ovat kuten on määritelty aikaisemmin. Arvokas alaryhmä kaavan V mukaisista yhdisteistä sisältää 35 ne yhdisteet, joissa X ja Y kumpikin on jokin seuraavista 4 80016 ryhmistä: vety, 5-fluori, 6-fluori, 5-kloori, 6-kloori, 5-trifluorimetyyli tai 6-trifluorimetyyli, edellyttäen että X ja Y molemmat eivät ole vetyatomeja. Kaavan V mukaiset yhdisteet, jotka kuuluvat mainittuun alaryhmään, 5 ovat uusia, ja sellaisina ne kuuluvat osana tähän keksintöön.wherein X, Y and R 2 are as previously defined. A valuable subgroup of compounds of formula V includes those compounds wherein X and Y are each one of the following 4,80016 groups: hydrogen, 5-fluoro, 6-fluoro, 5-chloro, 6-chloro, 5-trifluoromethyl or 6-trifluoromethyl, provided that X and Y are not both hydrogen atoms. The compounds of formula V belonging to said subgroup are novel and as such form part of the present invention.

Tämä keksintö koskee kaavan 1 mukaisia yhdisteitä, joita kutsutaan 2-oksindolijohdannaisiksi, jolla 2-oksin-dolilla kaava IIThis invention relates to compounds of formula 1, referred to as 2-oxindole derivatives, which 2-oxindole of formula II

10 1510 15

Tarkemmin sanottuna kipua ja tulehdusta lievittävissä kaavan I mukaisissa yhdisteissä on 2-oksindolin 1-asemassa karboksiamidisubstituentti, -C(=0)-NH-R2, ja 3-20 asemassa asyylisubstituentti, -0(-0)-1¾1 , ja bentsorenkaa-seen voidaan edelleen liittää substituentit X ja Y. X ja Y voivat olla tiettyjä yhdenarvoisia radikaaleja, kuten aikaisemmin on määritelty.More specifically, the analgesic and anti-inflammatory compounds of formula I have a carboxamide substituent at the 1-position of 2-oxindole, -C (= O) -NH-R 2, and an acyl substituent at the 3-20 position, -O (-O) -1¾1, and a benzo ring the substituents X and Y may be further attached. X and Y may be certain monovalent radicals as previously defined.

Lisäksi, kuten alaa tunteva tietää, tämän keksinnön 25 mukaisesti valmistetut kipua ja tulehdusta lievittävät kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X, Y, R1 ja R2 on määritelty aikaisemmin, kykenevät enolisaatioon, ja siitä syystä ne voivat esiintyä yhdessä tai useammassa tautomee-risessa (enolisessa) muodossa. Kaikki tällaiset kaavan I 30 mukaisten yhdisteiden tautomeeriset (enoliset) muodot kuuluvat tämän keksinnön piiriin.In addition, as will be appreciated by those skilled in the art, the analgesic and anti-inflammatory compounds of formula I according to this invention, wherein X, Y, R 1 and R 2 are as previously defined, are capable of enolization and therefore may be present in one or more tautomeric ). All such tautomeric (enol) forms of the compounds of formula I are within the scope of this invention.

Keksinnölle on tunnusomaista, että A) yhdiste, jonka kaava on (IV) 35 5 80016 X η χThe invention is characterized in that A) a compound of formula (IV) 35 5 80016 X η χ

_rc_R_rc_R

c . I <iv>c. I <iv>

Y HOY HO

saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R2-N=C=0, inertissä liuottimessa, tai 10 B) yhdiste, jonka kaava (V) (V) 15 0=C-NH-R2 saatetaan reagoimaan kaavan R1-C(=0)-0H mukaisen karbok-syylihapon aktivoidun johdannaisen kanssa inertissä liuottimessa, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan 20 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.reacting with an isocyanate of the formula R 2 -N = C = O in an inert solvent, or B) reacting a compound of the formula (V) (V) 15 = C-NH-R 2 with the formula R 1 -C (= O ) With an activated derivative of a carboxylic acid according to -HH in an inert solvent, and that the compound thus obtained is, if desired, converted into a pharmaceutically acceptable salt.

Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan sopivasta 2-oksindoliyhdisteestä, jonka kaava on jDCkCompounds of formula I are prepared from a suitable 2-oxindole compound of formula jDCk

y/ Hy / H

jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä. Lopuksi lii-30 tetäään 1-asemaan substituentti -C(=0)-NH-R2 ja R3-asemaan substituentti -Ci-OJ-R1. Nämä substituentit voidaan liittää kummassa tahansa järjestyksessä, ja siitä seuraa kaksi eri muunnosta menetelmään kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, kuten on esitetty kaaviossa.where X and Y have the same meaning as above. Finally, the substituent -C (= O) -NH-R2 is added to the 1-position and the substituent -C1-OJ-R1 is attached to the R3 position. These substituents can be incorporated in either order, and two different modifications follow to the process for preparing the compounds of formula I, as shown in the scheme.

35 6 8001635 6 80016

Kaavio to.Chart to.

Y HY H

- _ /.....\ „ to!"’1 too v' II γ' · 2- _ / ..... \ „to!" '1 too v' II γ '· 2

Υ Η γ 0=C-NH-RΥ Η γ 0 = C-NH-R

(IV) (V) \ / ; - to"' Υ 0=C-NH-R2 (I) 30 -C(*0)-NH-R2-ryhmä voidaan liittää saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R2 -N*=O0. Yleisimmin reaktio suoritetaan saattamalla ekvimolaariset määrät reagensseja riittävästi 35 kosketuksiin toistensa kanssa inertissä liuottimessa läm- 7 80016 pötilassa, joka on 50-150°C, edullisesti 100-130°C. Tässä yhteydessä inertti liuotin on sellainen, joka liuottaa ainakin toisen reagensseista, ja joka ei vuorovaikuta epäedullisesti kummankaan reagenssin eikä tuotteen kanssa.(IV) (V) \ /; - to "'Υ 0 = C-NH-R2 (I) 30 -C (* O) -NH-R2 can be attached by reacting a compound of formula IV with an isocyanate of formula R2 -N * = O0. Most commonly the reaction is carried out by contacting equimolar amounts of the reagents sufficiently with one another in an inert solvent at a temperature of 50 to 150 ° C, preferably 100 to 130 ° C. In this connection, the inert solvent is one which dissolves at least one of the reagents and which does not adversely interact with either reagent or product.

5 Tyypillisiä liuottimia, joita voidaan käyttää ovat ali-faattiset hiilivedyt kuten okstaani, nonaani, dekaani ja dekaliini; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, kloo-ribentseeni, tolueeni, ksyleenit ja tetraliini; klooratut hiilivedyt kuten 1,2-dikloorietaani; eetterit kuten tetra-10 hydrofuraani, dioksaani, 1,2-dimetoksietaani ja di(2-met-oksietyyli)eetteri; pooliset, aproottiset liuottimet kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, N-metyyli-pyrrolidoni ja dimetyylisulfoksidi. Reaktioaika vaihtelee reaktiolämpötilan mukaan, mutta reaktiolämpötilan ollessa 15 100-130eC käytetään yleensä muutaman tunnin esim. 5-10 tunnin reaktioaikoja.Typical solvents that can be used include aliphatic hydrocarbons such as octane, nonane, decane and decalin; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylenes and tetralin; chlorinated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane; ethers such as tetra-10 hydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane and di (2-methoxyethyl) ether; polar, aprotic solvents such as Ν, Ν-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and dimethyl sulfoxide. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but when the reaction temperature is 100 to 130 ° C, reaction times of a few hours, e.g. 5-10 hours, are generally used.

Kun reaktiossa käytetään suhteellisen poolitonta liuotinta saatettaessa kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R2-N=C*0, tuote 20 erottuu tavallisesti liuoksesta reaktion lopussa, kun reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Näissä olosuhteissa tuote otetaan tavallisesti talteen suodattamalla. Jos kuitenkin käytetään suhteellisen poolisia liuottimia, tuote ei erotu liuoksesta reaktion lopussa, 25 jolloin tuote voidaan ottaa talteen haihduttamalla liuotin. Vaihtoehtoisesti, jos on kysymyksessä veteen sekoittuvat liuottimet, reaktioväliaineen laimentaminen vedellä saa aikaan tuotteen saostumisen, ja se voidaan jälleen ottaa talteen suodattamalla. Reaktiotuote voidaan 30 puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. uudelleenki-teyttämällä.When a relatively non-polar solvent is used in the reaction to react a compound of formula IV with an isocyanate of the formula R 2 -N = C * O, product 20 usually separates from solution at the end of the reaction when the reaction mixture is cooled to room temperature. Under these conditions, the product is usually recovered by filtration. However, if relatively polar solvents are used, the product does not separate from the solution at the end of the reaction, allowing the product to be recovered by evaporation of the solvent. Alternatively, in the case of water-miscible solvents, dilution of the reaction medium with water causes precipitation of the product and can be recovered again by filtration. The reaction product can be purified by conventional methods, e.g., recrystallization.

Kaavan IV mukaisen yhdisteen ja isosyanaatin, jolla on kaava R2-N=c*0, välistä reaktiota voidaan nopeuttaa lisäämällä emästä kuten tertiääristä amiinia, esimerkiksi 35 trimetyyliamiinia, trietyyliamiinia, tributyyliamiinia, β 80016 N-metyylipiperidiiniä, N-metyylimorfoliinia tai N,N-dime-tyylianiliinia. Yleensä emästä lisätään noin yhdestä neljään ekvivalenttia, minkä ansiosta voidaan käyttää reak-tiolämpötilaa, joka on 20-50°C. Reaktion loputtua reak-5 tioväliaine täytyy neutraloida (tai tehdä happamaksi), minkä jälkeen tuote eristetään kuten aikaisemmin on kuvattu.The reaction between a compound of formula IV and an isocyanate of formula R2-N = c * 0 can be accelerated by the addition of a base such as a tertiary amine, for example trimethylamine, triethylamine, tributylamine, β 80016 N-methylpiperidine, N-methylmorpholine or N, N- chloride as a dime. Generally, about one to four equivalents of base are added, allowing a reaction temperature of 20 to 50 ° C to be used. Upon completion of the reaction, the reaction medium must be neutralized (or acidified), after which the product is isolated as previously described.

-C(»OJ-R1-sivuketju voidaan liittää kaavan V mukaiseen yhdisteeseen antamalla sen reagoida yhden molaarisen 10 ekvivalentin tai pienen ylimäärän kanssa aktivoitua kar-boksyylihappojohdannaista, jolla hapolla on kaava R1-C(=0)0H, siten että mukana on yhdestä neljään ekvivalenttia emäksistä ainetta. Inertti liuotin on sellainen, joka liuottaa ainakin toisen reagensseista, ja joka ei 15 vuorovaikuta haitallisesti kummankaan reagenssin tai tuotteen kanssa. Käytännössä yleensä käytetään poolista ap-roottista liuotinta kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidia, N,N-dimetyyliasetamidia, N-metyylipyrrolidonia tai dimetyyli-sulfoksidia. Kaavan R1-C(=0)0H mukaisen hapon aktivoimi-20 sessa käytetään tavanomaisia menetelmiä. Voidaan käyttää esimerkiksi kaikkia seuraavia yhdisteitä: happohalideja kuten happoklorideja, symmetrisiä happoanhydridejä, R1 -C(=0)-OC(=0)-R1 , seka-anhydrideja, jotka on valmistettu estyneestä alhaisen molekyylipainon omaavasta karboksyyli-25 haposta, jolloin anhydridillä on kaava R1 -C(=0)-0-C(=0)-R5, jossa R5 on paljon tilaa vievä alempi alkyyliryhmä kuten t-butyyli, ja karboksyylihappo-hiili-happoseka-anhydridejä, R1 -C(=0)-0-C(*0)-0R6, jossa R6 on alempi alkyyliryhmä. Lisäksi voidaan käyttää N-hydroksi-30 imidiestereitä (kuten N-hydroksisukkinimidi ja N-hydrok-siftaali-imidiestereitä), 4-nitrofenyyliestereitä, tioes-tereitä (kuten tiolin fenyyliestereitä) ja 2,4,5-trikloo-rifenyyliestereitä tai muita sellaisia.The -C (»OJ-R1 side chain can be attached to a compound of formula V by reacting it with one molar 10 equivalents or a small excess of an activated carboxylic acid derivative of the acid of formula R1-C (= O) 0H in the presence of one to four An inert solvent is one that dissolves at least one of the reagents and does not adversely interact with either reagent or product In practice, a polar aprotic solvent such as Ν, Ν-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N- methylpyrrolidone or dimethyl sulfoxide Conventional methods are used to activate the acid of formula R1-C (= O) O. For example, all of the following compounds may be used: acid halides such as acid chlorides, symmetrical acid anhydrides, R1 -C (= O) -OC (= 0) -R1, mixed anhydrides prepared from a hindered low molecular weight carboxylic acid, wherein the anhydride has the formula R1- C (= O) -O-C (= O) -R5, where R5 is a bulky lower alkyl group such as t-butyl, and carboxylic acid-carbonic acid mixed anhydrides, R1 -C (= O) -O-C ( * O) -OR 6, wherein R 6 is a lower alkyl group. In addition, N-hydroxy-30 imide esters (such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxyphthalimide esters), 4-nitrophenyl esters, thioesters (such as phenyl esters of thiol) and 2,4,5-trichlorophenyl esters or the like can be used.

Kaavan V mukaisen yhdisteen ja kaavan R1-C(=0)0H 35 mukaisen hapon aktivoidun johdannaisen välisessä reaktios- 9 80016 sa voidaan käyttää suurta valikoimaa emäksisiä aineita. Kuitenkin edullisimpina emäksisistä aineista pidetään ter-tiäärisiä amiineja kuten trimetyyliamiinia, trietyyliamii-nia, tributyyliamiinia, N-metyylimorfoliinia, N-metyyli-5 piperidiiniä ja 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä.A wide variety of basic substances can be used in the reaction between a compound of formula V and an activated derivative of an acid of formula R1-C (= O) OH 35. However, tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, N-methyl-5-piperidine and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine are considered to be the most preferred basic substances.

Kaavan V mukaisen yhdisteen ja kaavan »O)OHA compound of formula V and formula »O) OH

mukaisen hapon aktivoidun johdannaisen välinen reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on välillä -10 ja 25°C. Reaktioajat 30 minuutista muutamaan tuntiin ovat yleisiä. 10 Reaktion loputtua reaktioväliainetta yleensä laimennetaan vedellä ja se tehdään happamaksi, minkä jälkeen tuote voidaan ottaa talteen suodattamalla. Se voidaan puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä kuten uudelleenkiteytyksellä.The reaction between the activated derivative of the acid according to the invention is carried out at a temperature between -10 and 25 ° C. Reaction times from 30 minutes to a few hours are common. After completion of the reaction, the reaction medium is usually diluted with water and acidified, after which the product can be recovered by filtration. It can be purified by conventional methods such as recrystallization.

Kaavan R2-N=C=0 mukaiset isosyanaatit voidaan val-15 mistaa tavanomaisilla menetelmillä. Katso enemmän kirjasta Sandler ja Karo, "Organic Functional Group Preparations" Part I, 2nd Ed., Academic Press, Inc., New York, NY, 1983, kappale 12, s 364-369. Erityisen hyödyllinen menetelmä käsittää sopivan, kaavan R2-NH2 mukaisen amiinin 20 reaktion karbonyylikloridin kanssa: R2 -NH2 + C0C12 -----------------► R2 -N«C=0 + 2HC1Isocyanates of formula R2-N = C = O can be prepared by conventional methods. See more in Sandler and Karo, "Organic Functional Group Preparations," Part I, 2nd Ed., Academic Press, Inc., New York, NY, 1983, paragraph 12, pp. 364-369. A particularly useful method involves the reaction of a suitable amine of formula R2-NH2 with carbonyl chloride: R2 -NH2 + COCl2 ----------------- ► R2 -N «C = O + 2HCl

Alalla tunnetaan aikaisemmin monia kaavan R2-N-OO mukai-25 siä isosyanaatteja. 2-oksindoliyhdisteet, joilla on kaava III, valmistetaan tunnetuilla menetelmillä tai tunnettujen menetelmien kanssa analogisilla menetelmillä. Katso "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", 2nd Ed., S.Many isocyanates of formula R2-N-OO are previously known in the art. The 2-oxindole compounds of formula III are prepared by known methods or by methods analogous to known methods. See "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds," 2nd Ed., S.

Coffrey Editor, volyymi IV osa A, Elsevier Scientific 30 Publishing Company, 1973, s. 448-450; Gassman et al.,Coffrey Editor, Volume IV, Part A, Elsevier Scientific 30 Publishing Company, 1973, pp. 448-450; Gassman et al.,

Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright et al., Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956); Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968); Amerikan Yhdysvaltojen patenttijulkaisut, joiden numerot 10 8001 6 ovat 3 882 236, 4 006 161 ja 4 160 032; Walker, Journal of the Ameridan Chemical Society, 77, 3844 (1955); Pro-tiva et ai., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979); McEvoy et ai., Journal of 5 Organic Chemistry, 38, 3350 (1973); Simet, Journal of Oeganic Chemistry, 28 3580 (1963); Wieland et ai., Che-mische Berichte, 96, 253 (1963) ja niissä käytetyt referenssit .Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright et al., Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956); Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968); U.S. Patent Publication Nos. 10,800,616, 3,882,236, 4,006,161 and 4,160,032; Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955); Protiva et al., Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979); McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973); Simet, Journal of Oeganic Chemistry, 28 3580 (1963); Wieland et al., Chemistry Berichte, 96, 253 (1963) and references used therein.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat happamia, ja ne 10 muodostavat suoloja emästen kanssa. Kaikki tällaiset emäksen kanssa muodostuvat suolat kuuluvat tämän keksinnön piiriin, ja ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi ne voidaan valmistaa yksinkertaisesti saattamalla happamat ja emäksiset komponentit kos-15 ketuksiin keskenään, yleensä stoikiometrisessa suhteessa, joko vesiväliaineessa, vedettömässä väliaineessa tai väliaineessa, jossa on osana vettä, niin kuin on tarkoituksenmukaista. Suolat otetaan talteen joko suodattamalla, saos-tamalla ensin ei-liuottimella ja sen jälkeen suodattamalla, 20 haihduttamalla liuotin, niin kuin on tarkoituksenmukaista, tai kylmäkuivaamalla vesiliuoksen ollessa kyseessä. Tyypillisiä kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, joita voidaan valmistaa, ovat suolat primaaristen, sekundaaristen ja tertiääristen amiinien kanssa, alkalimetallisuolat 25 ja maa-alkalimetallisuolat. Erityisen arvokkaita ovat suolat etanoliamiinin, dietanoliamiinin ja trietanoliamiinin kanssa.The compounds of formula I are acidic and form salts with bases. All such base-formed salts are within the scope of this invention and can be prepared by conventional methods. For example, they may be prepared simply by contacting the acidic and basic components with one another, generally in a stoichiometric ratio, either in an aqueous medium, in an anhydrous medium or in a medium containing water, as appropriate. The salts are recovered either by filtration, precipitation first with a non-solvent and then filtration, evaporation of the solvent as appropriate, or freeze-drying in the case of an aqueous solution. Typical salts of the compounds of formula I which may be prepared include salts with primary, secondary and tertiary amines, alkali metal salts and alkaline earth metal salts. Of particular value are salts with ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.

Emäksiset aineet, jotka soveltuvat käytettäväksi suolan valmistamiseen, voivat olla joko orgaanisia tai 30 epäorgaanisia yhdisteitä, ja niihin kuuluvat orgaaniset amiinit, alkalimetallihydroksidit, alkalimetallikarbonaa-tit, alkalimetallibikarbonaatit, alkalimetallihydridit, alkalimetallialkoksidit, maa-alkalimetallihydroksidit, maa-alkalimetallikarbonaatit, maa-alkalimetallihydridit 35 ja maa-alkalimetallialkoksidit. Tällaisia emäksiä kuvaa- u 80016 vina esimerkkeinä voidaan mainita primaariset amiinit kuten n-propyyliamiini, n-butyyliamiini, aniliini, syklo-heksyyliamiini, bentsyyliaraiini, p-toluidiini, etanoliamii-ni 1-amino-l-deoksi-D-sorbitoli; sekundaariset amiinit ku-5 ten dietyyliamiini, dietanoliamiini, N-metyyli-l-amino-1-deoksi-D-sorbitoli# N-metyylianiliini, morfOliini, pyrroli-diini ja piperidiini; tertiääriset amiinit kuten trietyyli-amiini, trietanoliamiini, Ν,Ν-dimetyylianiliini, N-etyyli-piperidiini ja N-metyylimorfoliini; hydroksidit kuten nat-1Q riumhydroksidi; alkoksidit kuten natriumetoksidi ja kalium-metoksidi; hydridit kuten kalsiumhydridi ja natriumhydridi; karbonaatit kuten kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti.Alkaline substances suitable for use in the preparation of a salt may be either organic or inorganic compounds and include organic amines, alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal bicarbonates, alkali metal hydrides, alkali metal alkoxides, alkaline earth metal alkalis, alkaline earth metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, earth alkali -alkalimetallialkoksidit. Examples of such bases are primary amines such as n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylaramine, p-toluidine, ethanolamine 1-amino-1-deoxy-D-sorbitol; secondary amines such as diethylamine, diethanolamine, N-methyl-1-amino-1-deoxy-D-sorbitol, N-methylaniline, morpholine, pyrrolidine and piperidine; tertiary amines such as triethylamine, triethanolamine, Ν, Ν-dimethylaniline, N-ethylpiperidine and N-methylmorpholine; hydroxides such as sodium hydroxide; alkoxides such as sodium ethoxide and potassium methoxide; hydrides such as calcium hydride and sodium hydride; carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kipua lievittävä vaikutus. Tämä vaikutus on osoitettu hiirikokeissa totea-15 maila vatsakipujen estyminen, jotka vatsakivut oli aiheutettu antamalla 2-fenyyli-l, 4-bentsokinonia (PI3Q) . Käytetty menetelmä perustui Siegmund et al:n menetelmään Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729-731, (1957), sovitettuna suureen ainemäärään /katso lisäksi Milne ja Rwomey, Agents 20 and Actions, 10, 31-37, (1980)^/. Näissä kokeissa käytetyt hiiret olivat Carworth-uroksia, albiino DF-1 kantaa, ja ne painoivat 18-20 g. Kaikkia hiiriä paastotettiin yön yli ennen lääkkeen antamista ja testausta.The compounds of formula I have an analgesic effect. This effect has been shown in mouse experiments to detect inhibition of abdominal pain caused by administration of 2-phenyl-1,4-benzoquinone (PI3Q). The method used was based on the method of Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729-731, (1957), adapted to a large amount of material (see also Milne and Rwomey, Agents 20 and Actions, 10, 31-37, (1980)). The mice used in these experiments were male Carworth, albino DF-1 strain, and weighed 18-20 g. All mice were fasted overnight before drug administration and testing.

Kaavan I mukaiset yhdisteet liuotettiin tai suspen-25 doitiin väliaineeseen, joka sisälsi etanolia (6 %), emul-for 620 (polyoksietyleenin ja rasvahappoestereiden seos, 5 %) ja suolaliuosta (90 %). Tätä väliainetta käytettiin myös vertailunäytteenä. Käytetyt annokset kasvoivat logaritmisesti (eli ... 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32 ... mg/kg).The compounds of formula I were dissolved or suspended in a medium containing ethanol (6%), emulsifier 620 (mixture of polyoxyethylene and fatty acid esters, 5%) and brine (90%). This medium was also used as a control. The doses used increased logarithmically (i.e. ... 0.32, 1.0, 3.2, 10, 32 ... mg / kg).

30 Antaminen tapahtui suun kautta, ja pitoisuuksien vaihdellessa voitiin annoksen tilavuus pitää vakiona, 10 ml ruumiin painokiloa kohti. Vaikuttavuuden ja tehokkuuden määrittämiseksi käytettiin edellä mainittua Milnen ja Twomeyn menetelmää. Yhdisteet annettiin hiirille suun kautta, ja 35 tuntia myöhemmin ne saivat PBQ:a, 2 mg/kg, vatsaonteloon.30 Administration was oral, and with varying concentrations, the dose volume could be kept constant at 10 ml per kg body weight. The aforementioned Milne and Twomey method was used to determine efficacy and effectiveness. The compounds were administered orally to mice and 35 hours later they received PBQ, 2 mg / kg, intraperitoneally.

8001 6 128001 6 12

Yksittäiset hiiret laitettiin välittömästi lämmitettyyn, valoisaan laatikkoon, ja alkaen viisi minuuttia PBQ:n antamisen jälkeen merkittiin muistiin vatsakouristusten lukumäärä seuraavan viiden minuutin aikana. Kivunlievitys-5 kyky (% MPE) laskettiin vatsakouristusten vähenemisen perusteella suhteessa lukuihin, jotka oli saatu samana päivänä suoritetuista rinnakkaiskokeista vertailueläimillä. Vähintään neljä tällaista määritystä (N 5) antoi annos-tusvastetiedot MPE^Q-arvon saamiseksi, joka on paras ar-1Q vio siitä annoksesta, joka vähentää vatsakouristukset 50 prosenttiin vertailutasosta.Individual mice were immediately placed in a heated, light box, and starting five minutes after PBQ administration, the number of abdominal cramps over the next five minutes was recorded. The analgesia-5 ability (% MPE) was calculated based on the reduction in abdominal cramps relative to the figures obtained from parallel experiments performed on the same day in control animals. At least four such assays (N 5) provided dosing response data to obtain the MPE ^ Q value, which is the best ar-10 for the dose that reduced abdominal cramps to 50% of the reference level.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös tulehdusta lievittävä vaikutus. Tämä vaikutus on osoitettu rotta-kokeissa menetelmällä, joka perustuu standardiin karragee-15 nin aiheuttamaan jalan turpoamiskokeeseen rotalla. /Winter et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, (1963)^.The compounds of formula I also have an anti-inflammatory effect. This effect has been demonstrated in rat experiments by a method based on the standard carrageenan-15-induced foot swelling test in the rat. / Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, (1963).

Nukuttamattomat aikuiset albiinorottaurokset, jotka painoivat 150-190 g, numeroitiin, punnittiin ja niiden oikean kintereen ulkosyrjälle laitettiin mustemerkki. Kaik-20 ki rottien merkityt käpälät upotettiin elohopeaan tarkalleen mustemerkkiin asti. Elohopea oli lasisylinterissä, joka oli liitetty Statham painemittariin. Mittarin ulostulo syötettiin säätöyksikön läpi mikrovolttimittarille. Lukemana saatiin upotetun käpälän syrjäyttämän elohopean 25 tilavuus. Lääkkeet annettiin mahaletkulla. Tunti lääkkeen antamisen jälkeen aiheutettiin turvotus ruiskuttamalla 0,05 ml l-% karrageeniliuosta merkittyjen käpälien jalkapohjiin. Välittömästi sen jälkeen ruiskutetun jalan koko mitattiin. Jalan koon kasvu kolme tuntia karrageenin ruis-30 kuttamisen jälkeen sisältää yksityisen tulehduksellisen vasteen.Anesthetized adult albino rat males weighing 150-190 g were numbered, weighed, and an ink mark was applied to the outer edge of their right hocks. The labeled paws of all 20 ki rats were immersed in mercury exactly up to the ink mark. The mercury was in a glass cylinder connected to a Statham pressure gauge. The output of the meter was fed through a control unit to a microvolt meter. The reading yielded 25 volumes of mercury displaced by the submerged paw. The drugs were administered by gavage. One hour after drug administration, edema was induced by injecting 0.05 ml of a 1% carrageenan solution into the soles of the marked paws. Immediately thereafter, the size of the sprayed foot was measured. An increase in leg size three hours after spawning of carrageenan rye-30 includes a private inflammatory response.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden kivunlievityskyky tekee ne hyödyllisiksi annettaessa kiireellisesti nisäkkäille säätelemään kipua, esim. leikkauksen jälkeistä ki-35 pua tai loukkaantumisesta aiheutuneita kipuja. Lisäksi 8001 6 13 kaavan I raukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä annettaessa pitkäaikaisesti nisäkkäille lievittämään oireita kroonisissa sairauksissa kuten reumaattisen niveltulehduksen, ja kipuja, jotka liittyvät luu-niveltulehdukseen tai mui-5 nin lihaksiston ja luuston sairauksiin.The analgesic ability of the compounds of formula I makes them useful in the urgent administration to mammals of pain, e.g., post-operative ki-35 pain or pain from injury. In addition, the cancerous compounds of formula I are useful in the long-term administration to mammals for the relief of symptoms in chronic diseases such as rheumatoid arthritis, and pain associated with osteoarthritis or other musculoskeletal disorders.

Kun kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa käytetään joko kipua tai tulehdusta lievittävänä aineena, se voidaan antaa nisäkkäälle joko yksin tai mieluummin yhdistettynä farmaseut-10 tisesti hyväksyttäviin kantaja-aineisiin tai laimennus-aineisiin farmaseuttisessa seoksessa tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti. Yhdiste voidaan antaa suun kautta tai parenteraalisesti. Parenteraalisella annostuksella tarkoitetaan suonensisäistä ja lihaksensisäistä an-15 nostelua, annostusta vatsaonteloon sekä nahanalaista ja paikallista annostusta.When a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is used as either an analgesic or an anti-inflammatory agent, it may be administered to a mammal either alone or, preferably, in combination with pharmaceutically acceptable carriers or diluents in a pharmaceutical composition according to standard pharmaceutical practice. The compound can be administered orally or parenterally. By parenteral administration is meant intravenous and intramuscular administration, intraperitoneal administration, and subcutaneous and topical administration.

Farmaseuttisessa seoksessa, joka sisältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, kantaja-aineen painon suhde vaikuttavan ai-: 20 neen painoon on tavallisesti välillä 1:4 - 4:1, ja mie luimmin välillä 1:2 - 2:1. Kuitenkin missä tahansa erityisessä tapauksessa valittu suhde riippuu sellaisista tekijöistä kuin vaikuttavan aineen liukoisuus, kyseisestä annoksesta ja siitä, mitä kautta annostus tapahtuu.In a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the weight ratio of carrier to active ingredient is usually in the range of 1: 4 to 4: 1, and preferably in the range of 1: 2 to 2: 1. However, in any particular case, the ratio chosen will depend on such factors as the solubility of the active ingredient, the dose in question and the route of administration.

25 Annettaessa suun kautta tämän keksinnön kaavan IWhen administered orally, the formula I of this invention

mukaista yhdistettä se voidaan antaa esimerkiksi tabletteina, kapseleina, vesiliuoksena tai suspensiona. Annettaessa tabletteina suun kautta yleisesti käytettyjä kantaja-aineita ovat laktoosi ja maissitärkkelys, ja usein 30 lisätään liukastusaineita kuten magnesiumstearaattia.it can be administered, for example, as tablets, capsules, aqueous solutions or suspensions. For oral administration as tablets, carriers commonly used include lactose and corn starch, and lubricants such as magnesium stearate are often added.

Laktoosi ja kuivattu maissitärkkelys ovat hyödyllisiä lai-mennusaineita annettaessa kapselina suun kautta. Silloin kun tarvitaan vesisuspensioita, vaikuttava aine yhdistetään emulgoimis- ja suspendoimisaineiden kanssa. Halut-35 taessa voidaan lisätä tiettyjä makeutus- ja/tai makua antavia aineita, Käytettäessä lihaksensisäisesti, vatsaon- u 80016 teloon, nahanalaisesti ja suonensisäisesti valmistetaan yleensä vaikuttavaa ainetta sisältävät steriilit liuokset, jolloin liuosten pH:n tulisi olla sopivasti säädetty ja liuokset tulisi puskuroida. Käytettäessä suonen-5 sisäisesti tulisi liuenneiden aineiden kokonaispitoisuus säätää niin, että valmiste on isotoninen.Lactose and dried corn starch are useful diluents for oral capsule administration. When aqueous suspensions are required, the active ingredient is combined with emulsifying and suspending agents. If desired, certain sweetening and / or flavoring agents may be added. When administered intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously and intravenously, sterile solutions of the active ingredient are generally prepared, the pH of the solutions being suitably adjusted and the solutions buffered. When administered intravenously, the total solute content should be adjusted so that the product is isotonic.

Kun kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa käytetään ihmispotilailla, päivittäisen annoksen määrittää tavallisesti lääkkeen määräävä lääkäri. Sen lisäksi 1q annostus vaihtelee yksittäisen potilaan iän, painon ja reaktion mukaan, yhtä hyvin kuin myös potilaan oireiden vakavuuden ja yksityisen annettavan yhdisteen tehokkuuden mukaan. Kuitenkin annettaessa äkillisesti lievittämään kipua tehokkaan kivunlievityksen aikaan saava annos on useim-15 missä tapauksissa 0,02-0,5 g tarpeen mukaan (esim. 4-20 tunnin välein). Annettaessa pitkäaikaisesti lievittämään (parantamaan) tulehdusta ja kipua tehokas annos on useimmissa tapauksissa 0,02-1,0 g päivässä, joko yhtenä annoksena tai jaettuna useampaan annokseen. Toisaalta joissakin tapauk-20 sissa voi olla tarpeen käyttää edellä mainittuja suurempia tai pienempiä annoksia.When a compound of formula I or a salt thereof is used in human patients, the daily dose will usually be determined by the prescribing physician. In addition, the 1q dosage will vary with the age, weight, and response of the individual patient, as well as the severity of the patient's symptoms and the efficacy of the individual compound being administered. However, when administered abruptly to relieve pain, the dose that provides effective pain relief is in most cases 0.02-0.5 g as needed (e.g., every 4-20 hours). When administered over a long period of time to relieve (cure) inflammation and pain, the effective dose is in most cases 0.02-1.0 g per day, either as a single dose or divided into several doses. On the other hand, in some cases it may be necessary to use higher or lower doses than those mentioned above.

Seuraavat esimerkit ja yhdisteet on tarkoitettu ainoastaan kuvaamaan lisää keksintöä.The following examples and compounds are intended to further illustrate the invention.

Esimerkki 1 25 N-fenyyli-3-asetyyli-2-oksindoli-l-karboksiamidiExample 1 N-phenyl-3-acetyl-2-oxindole-1-carboxamide

Sekoitettuun liemeen, jossa oli 526 mg (3,0 mmol) 3-asetyyli-2-oksindolia kuudessa millilitrassa tolueenia, lisättiin 393 mg (3,3 mmol) fenyyli-isosyanaattia, ja sen jälkeen seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 7 tuntia.To a stirred broth of 526 mg (3.0 mmol) of 3-acetyl-2-oxindole in 6 mL of toluene was added 393 mg (3.3 mmol) of phenyl isocyanate, and then the mixture was heated under reflux for 7 hours.

30 Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja saostuma kerättiin talteen suodattamalla. Näin saatu kiinteä aine uudelleenkiteytettiin noin 20 millilitrasta asetonitriiliä, jolloin saatiin 229 mg otsikon yhdistettä likaisen valkoisina neulamaisina kiteinä, sp 171-173°C.The reaction mixture was cooled to room temperature, and the precipitate was collected by filtration. The solid thus obtained was recrystallized from about 20 ml of acetonitrile to give 229 mg of the title compound as off-white needle-like crystals, mp 171-173 ° C.

35 Alkuaineanalyysi C17H14N2°3:lle 15 8001 635 Elemental analysis for C 17 H 14 N 2 O 3 15,800 6

Laskettu: C 69,38, H 4,79, N 9,52 % Löydetty: C 69,31, H 4,97, N 9,59 %Calculated: C 69.38, H 4.79, N 9.52% Found: C 69.31, H 4.97, N 9.59%

Esimerkki 2 N-t-butyyli-6-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli-5 1-karboksiamidiExample 2 N-t-butyl-6-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-5'-carboxamide

Liuosta, jossa oli 667 mg (2,5 mmol) N-t-butyyli- 6-kloori-2-oksindoli-l-karboksiamidia ja 684 mg (5,6 mmoo-lia) 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä 8 millilitrassa N,N-dimetyyliformamidia, jäähdytettiin jäähauteessa, ja 10 sitten lisättiin pisaroittain ja sekoittaen liuosta, jossa oli 410 mg (2,8 mmol) 2-tenoyylikloridia 2 millilitrassa N,N-dimetyyliformamidia. Sekoitusta jatkettiin noin 30 minuuttia, ja sen jälkeen reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli 60 ml vettä ja 2,5 ml 3N kloorivetyhappoa, 15 Näin saatu seos jäähdytettiin jäähauteessa, minkä jälkeen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja uudelleen-kiteytettiin noin 30 millilitrasta etikkahappoa. Näin saatiin 425 mg otsikon yhdistettä keltaisina kiteinä, sp 160,5-161,5°C, (tapahtui vähäistä hajoamista).A solution of 667 mg (2.5 mmol) of Nt-butyl-6-chloro-2-oxindole-1-carboxamide and 684 mg (5.6 mmol) of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine in 8 ml N, N-dimethylformamide, cooled in an ice bath, and then a solution of 410 mg (2.8 mmol) of 2-tenoyl chloride in 2 ml of N, N-dimethylformamide was added dropwise with stirring. Stirring was continued for about 30 minutes, and then the reaction mixture was poured into a mixture of 60 ml of water and 2.5 ml of 3N hydrochloric acid. The mixture thus obtained was cooled in an ice bath, after which the solid was collected by filtration and recrystallized from about 30 ml of acetic acid. There was thus obtained 425 mg of the title compound as yellow crystals, mp 160.5-161.5 ° C (slight decomposition).

20 Alkuaineanalyysi ci8H17C^N2°2^: lie Laskettu: C 57,36, H 4,55, N 7,43 % Löydetty: C 57,29, H 4,48, N 7,38 %Elemental analysis for C 18 H 17 Cl 2 N 2 O 2 • Calculated: C 57.36, H 4.55, N 7.43% Found: C 57.29, H 4.48, N 7.38%

Esimerkki 3 N-(4-fluorifenyyli)-3-asetyyli-2-oksindoli-l-25 karboksiamidiExample 3 N- (4-fluorophenyl) -3-acetyl-2-oxindole-1-carboxamide

Sekoitettuun liemeen, jossa oli 811 mg (3,0 mmol) N-(4-fluorifenyyli)-2-oksindoli-l-karboksiamidia 4 milli-litrassa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 806 mg (6,6 mmol) 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä. Sekoitusta jat-30 kettiin muutaman minuutin ajan, ja sitten liemi jäähdytettiin jäähauteessa, ja lisättiin liuosta, jossa oli 337 mg (3,3 mmol) etikkahappoanhydridiä 2 millilitrassa N,N-dimetyyliformamidia. Sekoitusta jatkettiin tunnin ajan, ja sen jälkeen reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli 35 60 ml jäävettä ja 2,2 ml 3N kloorivetyhappoa. Saostunut 16 8001 6 kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Se uudel-leenkiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 600 mg otsikon yhdistettä tummina kiteinä, sp 181-182°C.To a stirred broth of 811 mg (3.0 mmol) of N- (4-fluorophenyl) -2-oxindole-1-carboxamide in 4 mL of N, N-dimethylformamide was added 806 mg (6.6 mmol) of 4- ( n, n-dimethylamino) pyridine. Stirring was continued for a few minutes, and then the broth was cooled in an ice bath, and a solution of 337 mg (3.3 mmol) of acetic anhydride in 2 ml of N, N-dimethylformamide was added. Stirring was continued for 1 hour, after which the reaction mixture was poured into a mixture of 60 ml of ice water and 2.2 ml of 3N hydrochloric acid. The precipitated 16,800 6 solids were collected by filtration. It was recrystallized from acetonitrile to give 600 mg of the title compound as dark crystals, mp 181-182 ° C.

Alkuaineanalyysi ci7Hi3FN2°3: H-e 5 Laskettu: C 65,38, H 4,19, N 8,97 % Löydetty: C 65,44, H 4,31, N 8,97 %Elemental analysis for C 17 H 13 FN 2 O 3: H-e 5 Calculated: C 65.38, H 4.19, N 8.97% Found: C 65.44, H 4.31, N 8.97%

Esimerkki 4 N-(2,4-difluorifenyyli)-3-(2-furoyyli)-2-oksindo- li-l-karboksiamidi 10 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 682 mg (3,0 mmol) 3-(2-furoyyli)-2-oksindolia 8 millilitrassa dimetyylisulf-oksidia, lisättiin 668 mg (6,6 mmol) trietyyliamiinia ja sen jälkeen 512 mg (3,3 mmol) 2,4-difluorifenyyli-isosya-naattia. Sekoitusta jatkettiin tunnin ajan, ja sen jälkeen 15 reaktioseos kaadettiin 60 millilitraan vettä. Näin saatu seos tehtiin happamaksi 3N kloorivetyhapolla, minkä jälkeen sitä jäähdytettiin jäähauteessa. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin noin 35 mil-lilitrasta etikkahappoa, jolloin saatiin 9,25 mg otsikon 20 yhdistettä keltaisina kiteinä, sp 191-192°C. Alkuaineanalyysi C2qH^2F2N2^4:He Laskettu: C 62,83, H 3,16, N 7,33 % Löydetty: C 62,70, H 3,07, N 7,26 %Example 4 N- (2,4-Difluorophenyl) -3- (2-furoyl) -2-oxindole-1-carboxamide To a stirred solution of 682 mg (3.0 mmol) of 3- (2-furoyl) 2-oxindole in 8 mL of dimethyl sulfoxide, 668 mg (6.6 mmol) of triethylamine was added followed by 512 mg (3.3 mmol) of 2,4-difluorophenyl isocyanate. Stirring was continued for one hour, after which the reaction mixture was poured into 60 ml of water. The mixture thus obtained was acidified with 3N hydrochloric acid, followed by cooling in an ice bath. The solid was removed by filtration and recrystallized from about 35 mL of acetic acid to give 9.25 mg of the title compound as yellow crystals, mp 191-192 ° C. Elemental analysis for C 22 H 23 F 2 N 2 O 4: He Calculated: C 62.83, H 3.16, N 7.33% Found: C 62.70, H 3.07, N 7.26%

Esimerkki 5 25 Noudattaen oleellisilta osin esimerkin 1 menetel mää (menetelmä A), esimerkin 2 tai 3 menetelmää (menetelmä B) tai esimerkin 4 menetelmää (menetelmä C) valmistettiin seuraavat yhdisteet: 30 ? ,Example 5 Following essentially the procedure of Example 1 (Method A), the method of Example 2 or 3 (Method B) or the method of Example 4 (Method C), the following compounds were prepared: 30? ,

hOcChOcC

0=C-NH-R2 35 I’ 8001 6 , 2 Valmistus- Sulamis- X R1 menetelmä (1) piste °C (2) H 2-furyvli etyyli B 201-201f5 H 2-tienyyli etyyli B 128-129,5 ^ H (2-tienyyli)- etyyli metyyli B 130-131 H metyyli etyyli B 157-158 5-cl 2-furyyli etyyli B 134-135 5-C1 2-tienyyli etyyli B 154-155 10 5-Cl metyyli etyyli B 173-174 5-Cl (2-tienyyli) metyyU etyyli β 154_155 5-C1 2-tienyyli isopropyyli B 129-130 5 -Cl (2-tienyyli)- metyyli isopropyyli β 155-156 15 s-ci metyyli isopropyyli β 186-187 5-C1 2-furyyli n-butyyli β 100-101 5-Cl 2-tienyyli n-butyyli β 152-153 5 “Cl t-butyyli β m-171,5 H 2-furyyli isopropyyli 114-115 20 h 2-tienyyli isopropyyli β 177-1785 5-Cl t-butyyli β 2i9_220' H 2'fUryyli b 160-161 2-tienyyli t-butyyli β 178-179,5 5-C1 (2-tienyyli)- 25 H t-butyyli β i4i-i42d (hajoaa) H 2-tienyyli t-butyyli B 163-164 H metyyli t-butyyli B 163-164 5-Cl (2-tienyyli)- 2q metyyli t-butyyli B 218-219 (haj.) B metyyli isopropyyli B 162,5-163,5 H 2-furyyli n-butyyli ® 87-88 5_C1 2-tienyyli n-butyyli B 123-124 is 8001 60 = C-NH-R2 35 I '8001 6, 2 Preparation- Melting-X R1 method (1) point ° C (2) H 2 -furyl ethyl B 201-201f5 H 2-thienyl ethyl B 128-129.5 H (2-thienyl) -ethyl methyl B 130-131 H methyl ethyl B 157-158 5-cl 2-furyl ethyl B 134-135 5-C1 2-thienyl ethyl B 154-155 10 5-Cl methyl ethyl B 173-174 5-Cl (2-thienyl) methyl ethyl β 154_155 5-C1 2-thienyl isopropyl B 129-130 5 -Cl (2-thienyl) methyl isopropyl β 155-156 15 s-ci methyl isopropyl β 186- 187 5-C1 2-furyl n-butyl β 100-101 5-Cl 2-thienyl n-butyl β 152-153 5 “C1-t-butyl β m-171.5 H 2-furyl isopropyl 114-115 20 h 2 -thienyl isopropyl β 177-1785 5-Cl t-butyl β 2i9_220'H 2'-furyl b 160-161 2-thienyl t-butyl β 178-179.5 5-Cl (2-thienyl) -25 H t-butyl β i4i-i42d (decomposes) H 2-thienyl t-butyl B 163-164 H methyl t-butyl B 163-164 5-Cl (2-thienyl) -2q methyl t-butyl B 218-219 (dec.) B methyl isopropyl B 162.5-163.5 H 2-furyl n-butyl ® 87-88 5_C1 2-thienyl n-butyl B 123-1 24 is 8001 6

Esimerkki 5 (jatkuu) X R^1 Valmistusmenetelmä (1) Sp °C (2) 5-C1 metyyli n-butyyli B 167-169 H 2-tienyyli n-butyyli B 137-138 5-C1 sykloheksyyli t-butyyli B 239-240 (haj) 5-C1 syklopentyyli t-butyyli B 229-230 (haj) 5-C1 syklobutyyli t-butyyli B 226-227 (haj) 5-CF^ 2-tienyyli t-butyyli B 162-163 ^ 5-CF2 2-furyyli t-butyyli B 171,5-172,5 5- CF3 (2-tienyyli)- metyyli t-butyyli B 133-134 6- Cl 2-furyyli t-butyyli B 168,5-169,5 6-C1 (2-tienyyli)- metyyli t-butyyli B 151-152 15 5-C1 2-furyyli sykloheksyyli B 138-139 5-C1 metyyli sykloheksyyli B 226-227 5-C1 (2-tienyyli)- tienyyli sykloheksyyli B 153-154 20 ** 5-C1 2-tienyyli sykloheksyyli B 158-159 H metyyli 3-(trifluo- rimetyyli)- fenyyli A 186-188 25 H metyyli 2,4-difluori- fenyyli A 161-162 H metyyli 4-fluorife- nyyli A 181-183 H bentsyyli fenyyli A 145-147 H (2-tienyyli)- 2,4-difluori- 30 metyyli fenyyli A 165-167 H (2-tienyyli)- metyyli fenyyli A 165-167 H isopropyyli 4-fluori- fenyyli B 176-177 H syklopropyyli 4-fluori- 35 fenyyli B 202-203Example 5 (continued) XR ^ 1 Preparation method (1) mp ° C (2) 5-C1 methyl n-butyl B 167-169 H 2-thienyl n-butyl B 137-138 5-C1 cyclohexyl t-butyl B 239- 240 (haj) 5-C1 cyclopentyl t-butyl B 229-230 (haj) 5-C1 cyclobutyl t-butyl B 226-227 (haj) 5-CF2-thienyl t-butyl B 162-163 ^ 5-CF2 2-furyl t-butyl B 171.5-172.5 5 CF3 (2-thienyl) methyl t-butyl B 133-134 6- Cl 2-furyl t-butyl B 168.5-169.5 6- C1 (2-thienyl) methyl t-butyl B 151-152 15 5-C1 2-furyl cyclohexyl B 138-139 5-C1 methyl cyclohexyl B 226-227 5-C1 (2-thienyl) thienyl cyclohexyl B 153- 154 20 ** 5-C1 2-thienyl cyclohexyl B 158-159 H methyl 3- (trifluoromethyl) phenyl A 186-188 25 H methyl 2,4-difluorophenyl A 161-162 H methyl 4-fluorophenyl phenyl A 181-183 H benzyl phenyl A 145-147 H (2-thienyl) -2,4-difluoromethyl phenyl A 165-167 H (2-thienyl) methyl phenyl A 165-167 H isopropyl 4-fluoro - phenyl B 176-177 H cyclopropyl 4-fluoro-phenyl B 2 02-203

Esimerkki 5 (jatkuu) i9 80 01 6 X R^ Valmistus- Sp °C (2) _ menetelmä (1)_ H 2-tienyyli fenyyli C 152-153 5 K 2-tienyyli 2,4-difluori- fenyyli C 164-165 H 2-furyyli 4-kloorifenyyli C 200,5-201,5 (hajoaa) H 2-furyyli 2-(trifluori- metyyli)fenyyli C 202-203 (haj) 10 H trifluori- 4-kloorifenyyli A 202-230 metyyli H trifluori- 2,4-difluori- metyyli fenyyli A 133,5-134,5 H 2-tienyyli 2-(trifluori- metyyli)fenyyli A 166,5-167,5 (hajoaa) 15 H 2-furyyli 2,4-dikloori- fenyyli C 235,5 (hajoaa) H 2-furyyli 3-metoksi- fenyyli C 137-138 H 2-tienyyli 2,4-dikloori- fenyyli C 221,5-222,5 20 (hajoaa) H 2-furyyli 4-metoksifenyyli C 168-169,5 H 2-tienyyli 4-metoksifenyyli C 178,5-179,5 H 2-furyyli 2,4-dimetyyli- fenyyli C 176-177 25 H 2-tienyyli 2,4-dimetyyli- fenyyli C 171-172 H 2-furyyli 4-etyylifenyyli C 154,5-155,5 H 2-tienyyli 4-etyylifenyyli C 131-132 H metyyli 4-kloorifenyyli A 225-227 ^ H fenyyli fenyyli B 176-177 H fenyyli 4-kloorifenyyli B 215-217 H 3-pyridyyli fenyyli B 193-195 H 4-fluori- fenyyli 4-kloorifenyyli B 212-213 H 3-pyridyyli 4-kloorifenyyli B 220-221 35 H 4-fluori- fenyyli fenyyli B 189-191Example 5 (continued) 19 80 01 6 XR ^ Preparation Sp ° C (2) - method (1) - H 2-thienyl phenyl C 152-153 5 K 2-thienyl 2,4-difluorophenyl C 164-165 H 2 -furyl 4-chlorophenyl C 200.5-201.5 (decomposes) H 2-furyl 2- (trifluoromethyl) phenyl C 202-203 (dec) 10 H trifluoro-4-chlorophenyl A 202-230 methyl H trifluoro-2,4-difluoromethyl phenyl A 133.5-134.5 H 2-thienyl 2- (trifluoromethyl) phenyl A 166.5-167.5 (decomposes) 15 H 2 -furyl 2,4- dichlorophenyl C 235.5 (decomposes) H 2 -furyl 3-methoxyphenyl C 137-138 H 2-thienyl 2,4-dichlorophenyl C 221.5-222.5 20 (decomposes) H 2 -furyl 4-methoxyphenyl C 168-169.5 H 2-thienyl 4-methoxyphenyl C 178.5-179.5 H 2 -furyl 2,4-dimethylphenyl C 176-177 25 H 2-thienyl 2,4-dimethyl- phenyl C 171-172 H 2 -furyl 4-ethylphenyl C 154.5-155.5 H 2-thienyl 4-ethylphenyl C 131-132 H methyl 4-chlorophenyl A 225-227 H phenyl phenyl B 176-177 H phenyl 4-chlorophenyl B 215-217 H 3-pyridyl phenyl B 193-195 H 4-fluorophenyl yl 4-chlorophenyl B 212-213 H 3-pyridyl 4-chlorophenyl B 220-221 35 H 4-fluorophenyl phenyl B 189-191

Esimerkki 5 (jatkuu) 2o 8001 6 X R1 R2 Valmistus- Sp °C (2) _________________ menetelmä (1) ___ H fenyyli 2,4-difluori- fenyyli B 204-206 H bentsyyli 2,4-difluori- fenyyli A 151-152 H bentsyyli 4-kloorifenyyli A 178-179 H 2-tienyyli 4-fluorifenyyli B 175-176,5 H 2-furyyli 4-fluorifenyyli B 166,5-167,5 10 (hajoaa) H sykloheksyyli 4-fluorifenyyli B 180-181 H 2-furyyli fenyyli C 162-163 H 3-pyridyyli 2,4-difluorifenyyli C 254 (hajoaa) H trifluori- 15 metyyli 4-fluorifenyyli B 203-204 H trifluori- metyyli fenyyli A 139,5-140,5 H fenoksi- metyyli fenyyli A 158-159 H fenoksi- 4-kloorifenyyli 137,5-138,5 20 metyyli H fenoksi- 2,4-difluori- metyyli fenyyli A 137,5-138,5 H (2-tienyyli)- metyyli 4-kloorifenyyli A 165-166 H (2-tienyyli)- 25 metyyli 4-fluorifenyyli A 161-163 ; H (2-tienyyli)- metyyli 3-tolyyli A 147-149 H (2-tienyyli)- metyyli 3-fluorifenyyli A 152-154 H (2-tienyyli)- 3-trifluori- 30 metyyli metyylifenyyli A 139-140 H 1-fenyyli- 2,4-difluori- etyyli fenyyli C 152,5-154 H 2-tienyyli 4-kloorifenyyli C 196,5-197,5 35 H 1-fenyyli- 4-fluori- etyyli fenyyli B 166,167Example 5 (continued) 2o 8001 6 X R1 R2 Preparation Sp ° C (2) _________________ Method (1) ___ H phenyl 2,4-difluorophenyl B 204-206 H benzyl 2,4-difluorophenyl A 151- 152 H benzyl 4-chlorophenyl A 178-179 H 2-thienyl 4-fluorophenyl B 175-176.5 H 2-furyl 4-fluorophenyl B 166.5-167.5 10 (decomposes) H cyclohexyl 4-fluorophenyl B 180- 181 H 2-furyl phenyl C 162-163 H 3-pyridyl 2,4-difluorophenyl C 254 (decomposes) H trifluoromethyl 4-fluorophenyl B 203-204 H trifluoromethyl phenyl A 139.5-140.5 H phenoxymethyl phenyl A 158-159 H phenoxy-4-chlorophenyl 137.5-138.5 methyl H phenoxy-2,4-difluoromethyl phenyl A 137.5-138.5 H (2-thienyl) methyl 4-chlorophenyl A 165-166 H (2-thienyl) -methyl 4-fluorophenyl A 161-163; H (2-thienyl) methyl 3-tolyl A 147-149 H (2-thienyl) methyl 3-fluorophenyl A 152-154 H (2-thienyl) -3-trifluoromethyl methylphenyl A 139-140 H 1 -phenyl-2,4-difluoroethyl phenyl C 152.5-154 H 2-thienyl 4-chlorophenyl C 196.5-197.5 35 H 1-phenyl-4-fluoroethyl phenyl B 166.167

Esimerkki 5 (jatkuu) X R^ Valmistusmenetelmä^- Sp °C (2) 2i 8001 6 H 2-tienyyli 3-metoksifenyyli C 148,3-149-5 5 H 2-furyyli aykloheksyyli B 104-105 H 2-tienyyli sykloheksyyli B 116-117 H fenoksi- metyyli sykloheksyyli B 159-160 H bentsyyli sykloheksyyli B 122-123 H. 4-kloori- bentsyyli fenyyli B 180-181 H 4-kloori- 2,4-difluori- bentsyyli fenyyli B 182-183 25 H 4-kloori- bentsyyli 4-kloorifenyyli B 184-186 H 4-kloori- bentsyyli 4-fluorifenyyli B 165-166 H 4-fluori- bentsyyli fenyyli B 179-181 20 H 4-fluori- 2,4-difluori- bentsyyli fenyyli B 169-191 H 4-fluori- bentsyyli 4-kloorifenyyli B 205-207 25 H 4-fluori- bentsyyli 4-fluorifenyyli B 198-199 H (3-tienyylij- metyyli fenyyli B 133-134 H (3-tienyyli)- 2,4-difluori- 30 metyyli fenyyli B 162-163 H (3-tienyyli)- metyyli 4-kloorifenyyli B 182-184 H (3-tienyyli)- metyyli 4-fluorifenyyli B 145-147 35 H 3-furyyli fenyyli B 145-146Example 5 (continued) XR ^ Preparation Method ^ -sp ° C (2) 2i 8001 6 H 2-thienyl 3-methoxyphenyl C 148.3-149-5 5 H 2 -furyl acyclohexyl B 104-105 H 2-thienyl cyclohexyl B 116-117 H phenoxymethyl cyclohexyl B 159-160 H benzyl cyclohexyl B 122-123 H. 4-chlorobenzyl phenyl B 180-181 H 4-chloro-2,4-difluorobenzyl phenyl B 182-183 25 H 4-chlorobenzyl 4-chlorophenyl B 184-186 H 4-chlorobenzyl 4-fluorophenyl B 165-166 H 4-fluorobenzyl phenyl B 179-181 20 H 4-fluoro-2,4-difluorobenzyl phenyl B 169-191 H 4-fluorobenzyl 4-chlorophenyl B 205-207 25 H 4-fluorobenzyl 4-fluorophenyl B 198-199 H (3-thienyl] methylphenyl B 133-134 H (3-thienyl) - 2,4-Difluoromethyl phenyl B 162-163 H (3-thienyl) methyl 4-chlorophenyl B 182-184 H (3-thienyl) methyl 4-fluorophenyl B 145-147 35 H 3-furyl phenyl B 145-146

Esimerkki 5 (jatkuu) X . _ Valmistusmenetelmä^__Sp °C (2) 22 8001 6 H 3-furyyli 2,4-difluori- fenyyli B 178-179 5 H 3-furyyli 4-kloorifenyyli B 190-191 n 3-furyyli 4-fluorifenyyli B 189-190 H 3-tienyyli fenyyli B 166-168 H 3-tienyyli 2,4-difluori- fenyyli B 188-190 H 3-tienyyli 4-kloorifenyyli B 216-218 H 3-tienyyli 4-fluorifenyyli B 209,5-210,3 H 4-kloorifenyyli 4-fluorifenyyli B 219-220 15 H metyyli bentsyyli B 162-164 H 2-tienyyli bentsyyli B 117-118 H 2-furyyli bentsyyli B 124-126 H 4-pyridyyli fenyyli C 212,5-213,5(hajoaa, 20 H 4-pyridyyli 2,4-difluori- fenyyli 0 229-230 H 4-pyridyyli 4-kloorifenyyli C 211-213 (hajoaa) H 2-pyridyyli fenyyli 0 208-209 25 H 2-metyyli- 2-furyyli fenyyli B 156-157 H 2-metyyli- 2,4-difluori- 2iuryyli fenyyli B 189-191 H 2-pyridyyli 2,4-difluori- 30 fenyyli 0 230—232 (hajoaa/ H 2-pyridyyli 4-kloorifenyyli 0 207-208 (hajoaa/ 5-Ci’ bisyklo 2.2.1- ^ heptan-2-yylf t-butyyli B 212,5 (hajoaa) 5-Cl bisyklo 2.2.1l- . .Example 5 (continued) X. _ Preparation method ^ __ Sp ° C (2) 22 8001 6 H 3-furyl 2,4-difluorophenyl B 178-179 5 H 3-furyl 4-chlorophenyl B 190-191 n 3-furyl 4-fluorophenyl B 189-190 H 3-thienyl phenyl B 166-168 H 3-thienyl 2,4-difluorophenyl B 188-190 H 3-thienyl 4-chlorophenyl B 216-218 H 3-thienyl 4-fluorophenyl B 209.5-210.3 H 4-chlorophenyl 4-fluorophenyl B 219-220 15 H methyl benzyl B 162-164 H 2-thienyl benzyl B 117-118 H 2-furyl benzyl B 124-126 H 4-pyridyl phenyl C 212.5-213.5 (decomposes, 20 H 4-pyridyl 2,4-difluorophenyl 0 229-230 H 4-pyridyl 4-chlorophenyl C 211-213 (decomposes) H 2-pyridyl phenyl 0 208-209 25 H 2-methyl-2- furyl phenyl B 156-157 H 2-methyl-2,4-difluoro-2-ylyl phenyl B 189-191 H 2-pyridyl 2,4-difluorophenyl 0 230-232 (decomposed / H 2-pyridyl 4-chlorophenyl 0 207-208 (decomposes / 5-Cl'-bicyclo 2.2.1-t-heptan-2-yl tert-butyl B 212.5 (decomposes) 5-Cl-bicyclo 2.2.1l-.

heptan-2-yyli t-butyyli B 235-236 (hajoaa/ 23 8001 6heptan-2-yl t-butyl B 235-236 (decomposed / 23 8001 6

Esimerkki 5 (jatkuu)Example 5 (continued)

X R* Valmistusmenetelmä·*· Sp °CX R * Manufacturing method · * · Sp ° C

Γ* ^ 6-C1 bisyklo-2.2.r - , , ^ heptan-2-yyli t-butyyli B 225 (hajoaa; 5_p 2-furyyli t-butyyli 3 184*5-185*5 5_p 2-tienyyli t-butyyli B 183*5 (hajoaa; 5- F (2-tienyyli)- metyyli t-butyyli B 182,5-185*3 10 6- ci 2-furyyli isopropyyli B 165*5-16°»3 6-C1 2-furyyli sykloheksyyli B 164-165 5_Ci 2-furyyli fenyyli B 191*5-192,5 ie 5-G1 2-furyyli 2,4-difluori- 15 fenyyli B 214-215 5-01 2-tienyyli fenyyli B 194-195 5- C1 (2-tienyyli)- metyyli B 167*5-169 20 5-G1 (2-tienyyli)- 2,4-difluori- ^ _ metyyli fenyyli B 211*5-212,5 6- G1 2-tienyyli isopropyyli B 118-119 6-G1 2-tienyyli sykloneksyyli B 145-146 5-G1 (3-tienyyli)- metyyli t-butyyli B 222-224 5-C1 3-furyyli t-butyyli B 181-182 (hajoaa) 30 5-01 3-tienyyli t-butyyli B 209-211 ihajoaa) 6-01 2-furyyli etyyli ® 157,5-158,5 6-01 2-tienyyli etyyli B 138-139 35 5"01 bentsyyll fenyyli B 218-219 (hajoaa) 24 8001 6 Λ Ο Ί X R R Valmistusmenetelmä1 Sp °C (2) 5-01 2-kloori- 2,4- difluori- 5 bentsyyli fenyyli B 216 (hajoaa) 5-C1 2-tienyyli 2,4-difluori- fenyyli B 200,5-201,5 5-Cl 4-kloori- bentsyyli t-butyyli B 214-216 (haj) 10 5-F 2-furyyli isopropyyli B 141-142 5-F 2-tienyyli isopropyyli B 185-187 5-F (2-tienyyli)- metyyli isopropyyli B 143-144 5-F 3-furyyli isopropyyli B 163-164 5-F 3-tienyyli isopropyyli B 179,180,5 5- F (3-tienyyli)- metyyli isopropyyli B 156-157 6- CF, 2-tienyyli fenyyli B 187-189 20 6-GF^ bentsyyli fenyyli B 169-170 6-F 2-tienyyli fenyyli B 174-175 6-F 2-tienyyli 4-met ok: ai fenyyli B 175-176 ^ 5-CgH^OO bentsyyli fenyyli B 167-170 5-CH.C0 (2-tienyyli)- ^ metyyli fenyyli B 194-196 5-01 bentsyyli 4-metoksifenyyli B 198-200 5-01 (2-tienyyli)- 30 metyyli 4-metoksifenyyli 3 195-197 5-F 2-tienyyli fenyyli B 164-166 5-F 2-tienyyli 4-metoksifenyyli B 177-179 35Γ * ^ 6-C1 bicyclo-2.2.r -,, ^ heptan-2-yl t-butyl B 225 (decomposes; 5_p 2-furyl t-butyl 3 184 * 5-185 * 5 5_p 2-thienyl t-butyl B 183 * 5 (decomposes; 5 - F (2-thienyl) methyl t-butyl B 182.5-185 * 3 10 6-ci-2-furyl isopropyl B 165 * 5-16 ° »3 6-C1 2- furyl cyclohexyl B 164-165 5_Ci 2-furyl phenyl B 191 * 5-192.5 ie 5-G1 2-furyl 2,4-difluorophenyl B 214-215 5-01 2-thienyl phenyl B 194-195 5 - C1 (2-thienyl) methyl B 167 * 5-169 20 5-G1 (2-thienyl) -2,4-difluoromethylphenyl B 211 * 5-212.5 6-G1 2-thienyl isopropyl B 118-119 6-G1 2-thienyl cyclonexyl B 145-146 5-G1 (3-thienyl) methyl t-butyl B 222-224 5-C1 3-furyl t-butyl B 181-182 (decomposes) 30 5 -01 3-thienyl t-butyl B 209-211 disintegrates) 6-01 2-furyl ethyl ® 157.5-158.5 6-01 2-thienyl ethyl B 138-139 35 5 "01 benzyl phenyl B 218-219 (decomposes) 24 8001 6 Λ Ο Ί XRR Preparation method1 Sp ° C (2) 5-01 2-chloro-2,4-difluoro-5-benzyl phenyl B 216 (decomposes) 5-C1 2-thienyl 2,4-difluoro- f enyl B 200.5-201.5 5-Cl 4-chlorobenzyl t-butyl B 214-216 (dec) 10 5-F 2-furyl isopropyl B 141-142 5-F 2-thienyl isopropyl B 185-187 5-F (2-thienyl) methyl isopropyl B 143-144 5-F 3-furyl isopropyl B 163-164 5-F 3-thienyl isopropyl B 179,180.5 5-F (3-thienyl) methyl isopropyl B 156 -157 6 CF, 2-thienyl phenyl B 187-189 20 6-GF-benzyl phenyl B 169-170 6-F 2-thienyl phenyl B 174-175 6-F 2-thienyl 4-methoxy phenyl B 175-176 ^ 5-C8H10O benzyl phenyl B 167-170 5-CH.CO (2-thienyl) -4-methylphenyl B 194-196 5-01 benzyl 4-methoxyphenyl B 198-200 5-01 (2- thienyl) -30 methyl 4-methoxyphenyl 3 195-197 5-F 2-thienyl phenyl B 164-166 5-F 2-thienyl 4-methoxyphenyl B 177-179 35

Esimerkki 5 (jatkuu) X____R_____ R Valmistusmenetelmä^ Sp °c (2) 25 8001 6 5-iJO„ fenoksi- 5 ά metyyli fenyyli B 224-225 5-CgHc.CO 2-tienyyli fenyyli B 160—16 3 5-GaH(-C0 (2-tienyyli )- metyyli fenyyli B 171-173 1Q 5-GH^CO 2-tienyyli fenyyli B 153-135 5-GH^GO bentsyyli fenyyli B 195-198 5-G1 2-tienyyli 4-metoksifenyyli B 185-1&7 5-C1 bentsyyli fenyyli B 156-158 15 5-F bentsyyli fenyyli B 175-177 5- C1 4-kloori- fenyyli fenyyli B 239-240 6- F 2-tetrahyd- 4-metoksi- rofuranyyli fenyyli B 170-172 20 ^ Tässä sarakkeessa kirjain "A" tarkoittaa, että yhdiste oli valmistettu oleellisilta osin esimerkin 1 mukaan; kirjain "B" tarkoittaa, että yhdiste oli valmis-25 tettu oleellisilta osin esimerkin 2 tai 3 mukaan; kirjain "C" tarkoittaa, että yhdiste oli valmistettu oleellisilta osin esimerkin 4 mukaan. Menetelmässä B käytettiin useissa tapauksissa hapon neutraloimiseen tri- etyyliamiinia 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiinin sijasta.Example 5 (continued) X____R_____ R Preparation method ^ Sp ° c (2) 25 8001 6 5-iJO „phenoxy-5 ά methyl phenyl B 224-225 5-CgHc.CO 2-thienyl phenyl B 160-16 3 5-GaH ( -C0 (2-thienyl) -methyl phenyl B 171-173 10 5 -HH 2 CO 2 -thienyl phenyl B 153-135 5-GH 2 GO benzyl phenyl B 195-198 5-G 1 2-thienyl 4-methoxyphenyl B 185 -1 & 7 5-C1 benzyl phenyl B 156-158 15 5-F benzyl phenyl B 175-177 5- C1 4-chlorophenyl phenyl B 239-240 6- F 2-tetrahydro-4-methoxyrofuranyl phenyl B 170- 172 20 ^ In this column, the letter "A" means that the compound was prepared essentially according to Example 1, the letter "B" means that the compound was prepared essentially according to Example 2 or 3, the letter "C" means that the compound was prepared essentially as in Example 4. In Method B, triethylamine was used in several cases to neutralize the acid instead of 4- (N, N-dimethylamino) pyridine.

30 2)30 2)

Termi "hajoaa” tarkoittaa, että yhdiste suli samalla hajoten.The term "decomposes" means that the compound melts while decomposing.

26 8001 626 8001 6

Esimerkki 5 (jatkuu)Example 5 (continued)

Samalla tavalla, noudattaen oleellisilta osin esimerkin 2 menetelmää, valmistettiin seuraavat yhdisteet: ς 0 -3 X "1 par Y OC-NH-R2 10In a similar manner, essentially following the procedure of Example 2, the following compounds were prepared: ς 0 -3 X "1 par Y OC-NH-R2 10

X_Y_ R1__Sp °CX_Y_ R1__Sp ° C

4- C1 5-F (2-tienyyli)~ fenyyli 154 metyyli 5- F 6-C1 bentsyyli fenyyli 203-204 15 5-F 6-C1 2-tienyyli fenyyli 212-214 5-F 6-Cl bentsyyli n-butyyli 129-130 5-F 6-Cl 2-furyyli n-butyyli 122-123 5-F 6-Cl bensyyli 4-metoksifenyyli 194-196 5-F 6-Cl 2-tienyyli 4-metoksifenyyli 210-212 204- C1-5-F (2-thienyl) -phenyl 154 methyl 5- F6-C1-benzyl phenyl 203-204 15 5-F6-C1-thienyl-phenyl 212-214 5-F6-Cl-benzyl n-butyl 129-130 5-F6-Cl2-furyl n-butyl 122-123 5-F6-Clbenzyl 4-methoxyphenyl 194-196 5-F6-Cl2-thienyl 4-methoxyphenyl 210-212 20

Esimerkki 6Example 6

Alla olevassa taulukossa esitetyt yhdisteet voidaan valmistaa sopivan happokloridin ja tarpeellisen N-substituoitu 2-oksindoli-l-karboksiamidin välisellä 25 reaktiolla käyttäen esimerkin 2 menetelmää.The compounds shown in the table below can be prepared by reaction between the appropriate acid chloride and the necessary N-substituted 2-oxindole-1-carboxamide using the method of Example 2.

OO

V 4 ”1 30 S 7 · 2V 4 ”1 30 S 7 · 2

y 0=C-NH-Ry 0 = C-NH-R

27 8001 6 X ja Y κ)__r2_ 4"CH2-CH2-CH2-5 2-furyyli fenyyli 5_CH _CH0-CH -6 2-tienyyli sykloheksyyli 2 2 2 5 6-CH2-CH2-CH2-CH2-7 2-furyyli 4-fluorifenyyli 5-CH=CH-CH=CH-6 (2-tienyyli)- t-butyyli metyyli 5-O-CH -CH -6 2-tienyyli isopropyyli 2 2 5-CH2-CH2“0-6 2-furyyli fenyyli 5-S-CH2-CH2-6 2-tienyyli sykloheksyyli 5-0-CH=CH-6 2-furyyli t-butyyli 5-S-CH=CH-6 (2-tienyyli)- sykloheksyyli metyyli 15 5-CH=CH-S-6 2-furyyli fenyyli x) Tässä sarakkeessa kaavan vasemmalla puolella oleva numero ilmoittaa sen kohdan 2-oksindolikeskuksessa, johon kaavan vasen pää on kiinnittynyt, ja oikealla puo-20 lella oleva numero ilmoittaa kaavan sen puoleisen pään kiinnityskohdan 2-oksindolikeskuksessa.27 8001 6 X and Y κ) __ r2_ 4 "CH2-CH2-CH2-5 2-furyl phenyl 5_CH_CH0-CH -6 2-thienyl cyclohexyl 2 2 2 5 6-CH2-CH2-CH2-CH2-7 2-furyl 4-fluorophenyl 5-CH = CH-CH = CH-6 (2-thienyl) - t-butyl methyl 5-O-CH-CH-6 2-thienyl isopropyl 2 2 5-CH2-CH2 “0-6 2- furyl phenyl 5-S-CH2-CH2-6 2-thienyl cyclohexyl 5-O-CH = CH-6 2-furyl t-butyl 5-S-CH = CH-6 (2-thienyl) cyclohexyl methyl 15 5- CH = CH-S-6 2-furyl phenyl x) In this column, the number to the left of the formula indicates the point in the 2-oxindole center to which the left end of the formula is attached and the number to the right indicates the point of attachment of the end of the formula to the 2- oksindolikeskuksessa.

Esimerkki 7 N-t-butyyli-6-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli-1-karboksiamidin etanoliamiinisuola 25 Lietteeseen, jossa on 3,77 g N-t-butyyli-6-kloori- 3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli-l-karboksiamidia 60 millilit-rassa metanolia, lisätään 610 mg etanoliamiinia. Saatu seos lämmitetään kiehuvaksi 5 minuutin ajaksi, minkä jälkeen sen annetaan jäähtyä. Kiinteä aine kerätään suodat-30 tamalla, jolloin saadaan otsikon suola.Example 7 Ethanolamine salt of Nt-butyl-6-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide To a slurry of 3.77 g of Nt-butyl-6-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole-1-carboxamide in 60 ml of methanol, 610 mg of ethanolamine are added. The resulting mixture is heated to reflux for 5 minutes, then allowed to cool. The solid is collected by filtration to give the title salt.

Esimerkki 8 N-isopropyyli-2-oksindoli-l-karboksiamidi Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5,0 g (37,6 mmol) 28 8001 6 2-oksindolia 50 millilitrassa tolueenia, lisättiin 8,0 g (94,0 mmol) isopropyyli-isosyanaattia, ja seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä, minkä jälkeen sitä sekoitettiin huoneen 5 lämpötilassa yön yli. Liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa, ja jäännös liuotettiin kuumaan sykloheksaa-niin. Liuoksen annettiin jäähtyä, ja kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 7,0 g otsikon yhdistettä, sp 84-85,5°C, vaaleanpunaisina kiteinä.Example 8 N-Isopropyl-2-oxindole-1-carboxamide To a stirred suspension of 5.0 g (37.6 mmol) of 28,800 6 6-oxindole in 50 mL of toluene was added 8.0 g (94.0 mmol) of isopropyl isocyanate, and the mixture was heated to reflux for 6 hours. The reaction mixture was allowed to cool and then stirred at room temperature overnight. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure, and the residue was dissolved in hot cyclohexane. The solution was allowed to cool and the solid was collected by filtration to give 7.0 g of the title compound, mp 84-85.5 ° C, as pink crystals.

10 Esimerkki 910 Example 9

Antamalla sopivan 2-oksindolin reagoida tarvitta- 2 van isosyanaatin kanssa, jolla on kaava R -N=C=0, noudattaen oleellisilta osin esimerkin 8 menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet: 15 2Q 'i OC-NH-R1By reacting the appropriate 2-oxindole with the required isocyanate of formula R -N = C = O, essentially following the procedure of Example 8, the following compounds were prepared: OC-NH-R1

X Y R Reaktio- Sulamispiste °CX Y R Reaction Melting point ° C

_________________liuotin__________ ____ 25 6-C1 H t-butyyli ksyleeni 124-125 ^ H H 4-fluorife- tolueeni 145-146 ^ nyyli H H etyyli bentseeni 98-99 5-C1 H etyyli ksyleeni 121-122 5-Cl H isopropyyli ksyleeni 164-165 30 5-Cl H t-butyyli ksyleeni 67-68 5-Cl H t-butyyli ksyleeni 153-154 H H t-butyyli tolueeni 60-62 H H n-butyyli tolueeni 49-51 5-CF2 H t-butyyli ksyleeni 116-117 35 5-Cl H syklohek- ksyleeni 139-140 syy li 2) 29 8001 6_________________solvent__________ ____ 25 6-C1H t-butyl xylene 124-125 ^ HH 4-fluorophenethylene 145-146-phenyl HH ethyl benzene 98-99 5-C1H ethyl xylene 121-122 5-C1H isopropyl xylene 164-165 30 5-Cl H t-butyl xylene 67-68 5-Cl H t-butyl xylene 153-154 HH t-butyl toluene 60-62 HH n-butyl toluene 49-51 5-CF2 H t-butyl xylene 116-117 35 5-Cl H cyclohexylene 139-140 cause 2) 29 8001 6

Tuote puhdistettiin pylväskromatografiälläThe product was purified by column chromatography

Tuote saostui reaktion loputtua ja otettiin talteen suodattamallaThe product precipitated after completion of the reaction and was collected by filtration

Esimerkki 10 5 Alla olevassa taulukossa esitetyt N-substituoitu- 2-oksindoli-l-karboksiamidit voidaan valmistaa vastaavan 2-oksindoliyhdisteen ja tarvittavan isosyanaatin välisellä reaktiolla käyttäen esimerkin 8 menetelmää.Example 10 The N-substituted-2-oxindole-1-carboxamides shown in the table below can be prepared by reaction between the corresponding 2-oxindole compound and the required isocyanate using the method of Example 8.

10 X ·♦10 X · ♦

Y OC-NH-RY OC-NH-R

15 X ja Y X)_ R2 fenyyli 5- CH2-CH2-CH2-6 sykloheksyyli 20 6- CH2“CH2-CH2_CH2“7 4-fluorifenyyli 5-CH=CH-CH=CH-6 t-butyyli S-O-CH^-CHj-ö isopropyyli ^ S-CI^-CHj-O-ö fenyyli 5-S-CH2~CH2“6 sykloheksyyli 5-0-CH=CH-6 t-butyyli 5-S-CH=CH-6 sykloheksyyli o g 5-CH=CH-S-6 fenyyli V ) Tässä sarakkeessa kaavan vasemmalla puolella oleva numero ilmoittaa sen kohdan 2-oksindolikeskuksessa, johon kaavan vasen pää on kiinnittynyt, ja oikealla puolella oleva numero ilmoittaa kaavan sen puoleisen pään kiinnitys-35 kohdan 2-oksindolikeskuksessa.X and YX) _ R2 phenyl 5-CH2-CH2-CH2-6 cyclohexyl 20 6- CH2 "CH2-CH2_CH2" 7 4-fluorophenyl 5-CH = CH-CH = CH-6 t-butyl SO-CH2- CH 2 -isopropyl ^ S-Cl 2 -CH 2 -O-phenyl 5-S-CH 2 -CH 2 -6 cyclohexyl 5-O-CH = CH-6 t-butyl 5-S-CH = CH-6 cyclohexyl and 5 -CH = CH-S-6 phenyl V) In this column, the number to the left of the formula indicates the position in the 2-oxindole center to which the left end of the formula is attached, and the number to the right indicates the position in the 2-oxindole center of the 35 end of the formula.

30 8001 630 8001 6

Yhdiste 1 3-(2-furoyyli)-2-oksindoliCompound 1 3- (2-furoyl) -2-oxindole

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5,5 g (0,24 mol) natriumia 150 millilitrassa etanolia, lisättiin 13,3 g 5 (0,10 mol) 2-oksindolia huoneen lämpötilassa. Saatu lie te jäähdytettiin jäähauteen lämpötilaan, minkä jälkeen lisättiin pisaroittain 15,7 g (0,12 mol) 2-furoyyliklo-ridia 10-15 minuutin aikana. Jäähaude poistettiin, ja lisättiin vielä 100 ml etanolia, minkä jälkeen reaktio-10 seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 7 tuntia. Reak-tioseoksen annettiin seistä yön yli, minkä jälkeen kiinteä aine suodatettiin pois. Tämä kiinteä aine lisättiin 400 millilitraan vettä, ja saatu seos tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla. Seosta jäähdytettiin jäällä, 15 ja kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla. Kiinteä jäännös uudelleenkiteytettiin 150 millilitrasta etikka-happoa, jolloin saatiin 8,3 g keltaisia kiteitä, sp 209-210°C (hajoaa).To a stirred solution of 5.5 g (0.24 mol) of sodium in 150 ml of ethanol was added 13.3 g of 5 (0.10 mol) of 2-oxindole at room temperature. The resulting slurry was cooled to ice bath temperature, after which 15.7 g (0.12 mol) of 2-furoyl chloride was added dropwise over 10-15 minutes. The ice bath was removed, and an additional 100 mL of ethanol was added, after which the reaction mixture was heated to reflux for 7 hours. The reaction mixture was allowed to stand overnight, after which the solid was filtered off. This solid was added to 400 ml of water, and the resulting mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid. The mixture was cooled with ice, and the solid was collected by filtration. The solid residue was recrystallized from 150 ml of acetic acid to give 8.3 g of yellow crystals, mp 209-210 ° C (decomposes).

Alkuaineanalyysi C;l3H903N : H-e 20 Laskettu: C 68,72, H 3,99, N 6,17 % Löydetty: C 68,25, H 4,05, N 6,20 %Elemental analysis C 13 H 90 3 N: H-e 20 Calculated: C 68.72, H 3.99, N 6.17% Found: C 68.25, H 4.05, N 6.20%

Yhdiste 2Compound 2

Antamalla 2-oksindolin ja sopivan happokloridin reagoida keskenään käyttäen samaa menetelmää kuin yhdis-25 teelle 1 saatiin lisäksi seuraavat tuotteet: 3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli, sp 189-190°C, saanto 17 %; 3-/2-(tienyyli)asetyyli7-2-oksindoli, sp 191-192,5°C, saanto 38 %; 3-(2-fenoksiasetyyli)-2-oksindoli, sp 135-136°C, saan-30 to 42 %; ja 5-kloori-3-/2-(2-tienyyli)asetyyli7-2-oksindoli, sp 228-230°C, saanto 22 %.Reaction of 2-oxindole and the appropriate acid chloride using the same procedure as for compound 1 further afforded the following products: 3- (2-thenoyl) -2-oxindole, mp 189-190 ° C, 17% yield; 3- [2- (thienyl) acetyl] -2-oxindole, mp 191-192.5 ° C, yield 38%; 3- (2-phenoxyacetyl) -2-oxindole, mp 135-136 ° C, yield-30 to 42%; and 5-chloro-3- [2- (2-thienyl) acetyl] -2-oxindole, mp 228-230 ° C, yield 22%.

Yhdiste 3 3-(3-furoyyli)-2-oksindoli 35 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,8 g (0,12 mol) natriumia 200 millilitrassa etanolia, lisättiin 13,3 g 3! 80016 (0,10 mol) 2-oksindolia ja sen jälkeen 16,8 g etyyli-3-furoaattia. Seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 47 tuntia, se jäähdytettiin, ja liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös hierottiin hienoksi 200 5 millilitrassa eetteriä, ja kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja heitettiin pois. Suodos haihdutettiin alipaineessa, ja saatu jäännös hierottiin hienoksi isopropyy-lialkoholissa ja otettiin talteen suodattamalla. Tämä kiinteä aine suspendoitiin 250 millilitraan vettä, ja sit-10 ten seos tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla. Tätä seosta sekoitettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka otettiin talteen suodattamalla. Tämä jälkimmäinen kiinteä aine uudelleenkiteytettiin etikkahaposta ja sen jälkeen asetonitriilistä, jolloin saatiin 705 mg otsikon 15 yhdistettä, sp 185-186°C.Compound 3 3- (3-Furoyl) -2-oxindole 35 To a stirred solution of 2.8 g (0.12 mol) of sodium in 200 ml of ethanol was added 13.3 g of 3. 80016 (0.10 mol) of 2-oxindole followed by 16.8 g of ethyl 3-furoate. The mixture was heated at reflux for 47 hours, cooled and the solvent removed by evaporation under reduced pressure. The residue was triturated with 200 mL of ether, and the solid was collected by filtration and discarded. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was triturated with isopropyl alcohol and collected by filtration. This solid was suspended in 250 ml of water, and the mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid. This mixture was stirred to give a solid which was collected by filtration. The latter solid was recrystallized from acetic acid followed by acetonitrile to give 705 mg of the title compound, mp 185-186 ° C.

Alkuaineanalyysi ci3H9°3N:^le Laskettu: C 68,72, H 3,99, N 6,17 % Löydetty: C 68,72, H 4,14, N 6,14 %Elemental analysis for C 13 H 9 O 3 N Calculated: C 68.72, H 3.99, N 6.17% Found: C 68.72, H 4.14, N 6.14%

Yhdiste 4 20 Antamalla sopivan 2-oksindolin reagoida vaaditun karboksyylihapon etyyliesterin kanssa käyttäen oleellisilta osin samaa menetelmää kuin yhdisteelle 3 saatiin seuraavat yhdisteet: 5-kloori-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli, sp 190,5-192°C, 25 saanto 36 %; 5-kloori-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli, sp 234-235°C, saanto 54 %; 5-kloori-3-(2-fenyyliasetyyli)-2-oksindoli, sp 241-243°C, saanto 61 %; 30 5-fluori-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli, sp 222-224°C, saanto 51 %; 5- fluori-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli, sp 200-203°C, saanto 26 %; 6- fluori-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli, sp 239-242°C, 35 saanto 26 %; 32 8001 6 6-kloori-5-fluori-3-(2-tenoyyli)-2-oksindoli, sp 212-215°C, saanto 20 %.Compound 4 By reacting the appropriate 2-oxindole with the required carboxylic acid ethyl ester using essentially the same procedure as for compound 3, the following compounds were obtained: 5-chloro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole, mp 190.5-192 ° C, 25 yield 36%; 5-chloro-3- (2-furoyl) -2-oxindole, mp 234-235 ° C, yield 54%; 5-chloro-3- (2-phenylacetyl) -2-oxindole, mp 241-243 ° C, 61% yield; 5-fluoro-3- (2-furoyl) -2-oxindole, mp 222-224 ° C, yield 51%; 5-fluoro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole, mp 200-203 ° C, yield 26%; 6-fluoro-3- (2-furoyl) -2-oxindole, mp 239-242 ° C, 35% yield 26%; 32 8001 6 6-chloro-5-fluoro-3- (2-thenoyl) -2-oxindole, mp 212-215 ° C, yield 20%.

Samalla tavalla, käyttäen vaadittua 2-oksindolia ja etyyliesteriä ja noudattaen oleellisilta osin samaa 5 menetelmää kuin yhdisteelle 3, voidaan valmistaa seuraa-vat yhdisteet: 5- trifluorimetyyli-3-(2-furoyyli)-2-oksindoli ja 6- trifluorimetyyli-3-(3-tenoyyli)-2-oksindoli.In a similar manner, using the required 2-oxindole and ethyl ester and following essentially the same procedure as for compound 3, the following compounds can be prepared: 5-trifluoromethyl-3- (2-furoyl) -2-oxindole and 6-trifluoromethyl-3- (3-thenoyl) -2-oxindole.

Yhdiste 5 ]_q 3-trif luoriasetyy li-2-oksindoliCompound 5] 3-trifluoroacetyl-1-oxindole

Natriumia (3,0 g, 0,13 mol) liuotettiin 150 milli-litraan etanolia, ja sen jälkeen lisättiin sekoittaen 13,3 g (0,10 mol) 2-oksindolia huoneen lämpötilassa. Saatua seosta jäähdytettiin jäähauteessa, ja lisättiin nope-15 asti 18,5 g (0,13 mol) etyyli-2,2,2-trifluoriasetaattia sekoittaen. Jäähdytyshaude poistettiin, ja reaktioseosta lämmitettiin liuottimen refluksoitumislämpötilaan ja pidettiin siinä lämpötilassa tunnin ajan. Sitten reaktio-seosta jäähdytettiin, ja irtoliuotin poistettiin haihdut-20 tamalla alipaineessa. Saatu jäännös lisättiin 300 milli-litraan vettä, johon sen jälkeen lisättiin 100 ml väkevää kloorivetyhappoa. Saatua seosta jäähdytettiin jäähauteessa, minkä jälkeen kiinteä aine kerättiin suodattamalla. Tämä jälkimmäinen kiinteä aine liuotettiin etyyli-25 asetaattiin, ja etyyliasetaattiliuosta pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, minkä jälkeen se kuivattiin käyttäen magnesiumsulfaattia. Kuivattua liuosta haihdutettiin alipaineessa, ja saatu jäännös uudelleenkitey-tettiin tolueenista, jolloin saatiin 13,2 g otsikon yh-30 distettä keltaisina kiteinä, sp 183,5-184,5°C. Alkuaineanalyysi cioH5F3N02 :lie Laskettu: C 52,41, H 2,64, N 6,11 % Löydetty: C 52,52, H 2,75, N 6,04 %Sodium (3.0 g, 0.13 mol) was dissolved in 150 ml of ethanol, and then 13.3 g (0.10 mol) of 2-oxindole was added with stirring at room temperature. The resulting mixture was cooled in an ice bath, and 18.5 g (0.13 mol) of ethyl 2,2,2-trifluoroacetate was added rapidly with stirring. The cooling bath was removed, and the reaction mixture was heated to the reflux temperature of the solvent and maintained at that temperature for one hour. The reaction mixture was then cooled and the bulk solvent was removed by evaporation under reduced pressure. The residue obtained was added to 300 ml of water, to which was then added 100 ml of concentrated hydrochloric acid. The resulting mixture was cooled in an ice bath, after which the solid was collected by filtration. The latter solid was dissolved in ethyl acetate, and the ethyl acetate solution was washed with saturated sodium chloride solution, followed by drying using magnesium sulfate. The dried solution was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was recrystallized from toluene to give 13.2 g of the title compound as yellow crystals, mp 183.5-184.5 ° C. Elemental analysis for C 10 H 5 F 3 NO 2 Calculated: C 52.41, H 2.64, N 6.11% Found: C 52.52, H 2.75, N 6.04%

Yhdiste 6 35 5-kloori-2-oksindoliCompound 6 35 5-chloro-2-oxindole

Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 100 g (0,55 mol) 33 8001 6 5-kloori-istiinia 930 xnillilitrassa etanolia, lisättiin 40 ml (0,826 mol) hydratsiinihydraattia, jolloin saatiin punainen liuos. Liuosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia, minkä aikana ilmaantui saostuma. Reaktioseos-5 sekoitettiin yön yli, minkä jälkeen saostuma otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 5-kloori-3-hydratsono- 2-oksindolia keltaisena kiinteänä aineena, joka kuivattiin vakuumiuunissa. Kuivattu kiinteä aine painoi 105,4 g.To a stirred slurry of 100 g (0.55 mol) of 33,800 6,6-5-chlorothistine in 930 microliters of ethanol was added 40 ml (0.826 mol) of hydrazine hydrate to give a red solution. The solution was heated to reflux for 3.5 hours during which time a precipitate appeared. The reaction mixture-5 was stirred overnight, after which the precipitate was collected by filtration to give 5-chloro-3-hydrazono-2-oxindole as a yellow solid which was dried in a vacuum oven. The dried solid weighed 105.4 g.

Sitten tämä kiinteä aine lisättiin pienissä eris-10 sä, 10 minuutin kuluessa, liuokseen, jossa oli 125,1 g natriummetoksidia 900 millilitrassa absoluuttista etanolia. Saatua liuosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 10 minuuttia, minkä jälkeen se väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kumimainen kiinteä aine. Kumimainen kiin-15 teä aine liuotettiin 400 millilitraan vettä, ja näin saadusta vesiliuoksesta poistettiin väri aktiivihiilen avulla, minkä jälkeen liuos kaadettiin seokseen, jossa oli 1 litra vettä ja 180 ml väkevää kloorivetyhappoa ja jäälastuja. Saostui ruskea kiinteä aine, joka kerättiin suodattamalla 20 3a pestiin huolellisesti vedellä. Kiinteä aine kuivattiin, . . minkä jälkeen se pestiin dietyylieetterillä. Lopuksi se uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 48,9 g otsikon yhdistettä, sp 193-195°C (hajoaa).This solid was then added in small portions over 10 minutes to a solution of 125.1 g of sodium methoxide in 900 ml of absolute ethanol. The resulting solution was heated to reflux for 10 minutes, after which it was concentrated under reduced pressure to give a gummy solid. The gummy solid was dissolved in 400 ml of water, and the aqueous solution thus obtained was decolorized with activated carbon, after which the solution was poured into a mixture of 1 liter of water and 180 ml of concentrated hydrochloric acid and ice chips. A brown solid precipitated which was collected by filtration and washed thoroughly with water. The solid was dried,. . after which it was washed with diethyl ether. Finally, it was recrystallized from ethanol to give 48.9 g of the title compound, mp 193-195 ° C (dec).

Analogisella tavalla 5-metyyli-isatiini muutettiin 25 5-metyyli-2-oksindoliksi käsittelemällä hydratsiinihydraa-tilla ja sen jälkeen etanoliin liuotetulla natriumetok-sidilla. Saadun tuotteen sp oli 173-174°C.In an analogous manner, 5-methylisatin was converted to 5-methyl-2-oxindole by treatment with hydrazine hydrate followed by sodium ethoxide dissolved in ethanol. The product obtained had a mp of 173-174 ° C.

Yhdiste 7 4,5-dimetyyli-2-oksindoli ja 5,6-dimetyyli-2-oks-30 indoli 3,4-dimetyylianiliini muutettiin 3,4-dimetyyli-isonitrosoasetanilidiksi antamalla sen reagoida kloraali-hydraatin ja hydroksyyliamiinin kanssa käyttäen menetelmää, joka on esitetty viitteessä "Organic Syntheses", 35 Collective volume I, sivu 327. 3,4-dimetyyli-isonitroso- 34 8001 6 asetanilidi muutettiin sykliseksi rikkihapon avulla Bakerin et ai:n menetelmän mukaan Journal of Organic Chemistry, 17, 149 (1952), jolloin saatiin 4,5-dimetyy- li-isatiinia (sp 217-218°C).Compound 7 4,5-Dimethyl-2-oxindole and 5,6-dimethyl-2-ox-30-indole 3,4-Dimethylaniline was converted to 3,4-dimethylisonitrosoacetanilide by reaction with chloral hydrate and hydroxylamine using a method which is given in "Organic Syntheses", 35 Collective volume I, page 327. 3,4-Dimethyl-isonitroso-34,800-6-acetanilide was cyclized by sulfuric acid according to the method of Baker et al. Journal of Organic Chemistry, 17, 149 (1952) to give 4,5-dimethylisatin (mp 217-218 ° C).

5 4,5-dimetyyli-isatiini muutettiin 4,5-dimetyyli- 2-oksindoliksi, sp 245,5-247,5°C, käsittelemällä hydrat-siinihydraatilla ja sen jälkeen etanoliin liuotetulla nat-riumetoksidilla, käyttäen oleellisilta osin samaa menetelmää kuin yhdisteelle 6.4,5-Dimethylisatin was converted to 4,5-dimethyl-2-oxindole, mp 245.5-247.5 ° C, by treatment with hydrazine hydrate followed by sodium ethoxide dissolved in ethanol, using essentially the same procedure as for 6.

10 Samalla tavalla 5,6-dimetyyli-isatiini muutettiin 5,6-dimetyyli-2-oksindoliksi, sp 196,5-198°C, käsittelemällä hydratsiinihydraatilla ja sen jälkeen etanoliin liuotetulla natriumetoksidilla, käyttäen oleellisilta osin samaa menetelmää kuin yhdisteelle 6.In a similar manner, 5,6-dimethylisatin was converted to 5,6-dimethyl-2-oxindole, mp 196.5-198 ° C, by treatment with hydrazine hydrate followed by sodium ethoxide dissolved in ethanol, using essentially the same procedure as for compound 6.

15 Yhdiste £ A. 4-kloori-2-oksindoli ja 6-kloori-2-oksindoli-3-kloori-isonitrosoanilidi15 Compound E. 4-Chloro-2-oxindole and 6-chloro-2-oxindole-3-chloroisonitrosanilide

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 113,23 g (0,686 mol) kloraalihydraattia 2 litrassa vettä, lisättiin 419 g 20 (2,95 mol) natriumsulfaattia ja sen jälkeen liuosta, joka oli valmistettu 89,25 g (0,70 mol) 3-kloorianiliinista, 62 millilitrasta väkevää kloorivetyhappoa ja 500 millilit-rasta vettä. Muodostui sakea saostuma. Sen jälkeen reak-tioseokseen lisättiin sekoittaen liuosta, jossa oli 155 g 25 (2,23 mol) hydroksyyliamiinia 500 millilitrassa vettä.To a stirred solution of 113.23 g (0.686 mol) of chloral hydrate in 2 liters of water was added 419 g (2.95 mol) of sodium sulfate followed by a solution of 89.25 g (0.70 mol) of 3-chloroaniline. , 62 milliliters of concentrated hydrochloric acid and 500 milliliters of water. A thick precipitate formed. A solution of 155 g (2.23 mol) of hydroxylamine in 500 ml of water was then added to the reaction mixture with stirring.

Sekoitusta jatkettiin, reaktioseosta lämmitettiin hitaasti, ja sen lämpötila pidettiin välillä 60-75°C noin 6 tuntia, jona aikana lisättiin edelleen 1 litra vettä, jotta sekoittaminen olisi mahdollista. Senjälkeen reaktioseos jääh-30 dytettiin, ja saostuma otettiin talteen suodattamalla märkä kiinteä aine kuivattiin, jolloin saatiin 136,1 g 3-kloo-ri-isonitrosoasctanilidia.Stirring was continued, the reaction mixture was slowly heated and maintained at 60-75 ° C for about 6 hours, during which time a further 1 liter of water was added to allow stirring. The reaction mixture was then cooled, and the precipitate was collected by filtration and the wet solid was dried to give 136.1 g of 3-chloroisonitrosoacetanilide.

B. 4-kloori-isatiini ja 6-koori-isatiini 775 millilitraan väkevää rikkihappoa, joka oli esi-35 lämmitetty lämpötilaan 70°C, lisättiin sekoittaen 136 g 35 8 0 0 1 6 3-kloori-isonitrosoasetanilidia sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila pysyy välillä 75-85°C. Kun kaikki kiinteä aine oli lisätty, raaktioseosta lämmitettiin lämpötilassa 90°C edelleen 30 minuuttia. Senjäl-5 keen reaktioseos jäähdytettiin, ja kaadettiin hitaasti noin kahteen litraan jäätä sekoittaen. Jäätä lisättiin niin paljon kuin oli tarpeellista lämpötilan pitämiseksi huoneen lämpötilan alapuolella. Muodostui oranssinpunainen saostuma, joka otettiin talteen suodattamalla, 10 pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatu kiinteä aine lietet-tiin kahteen litraan vettä, minkä jälkeen se liuotettiin lisäämällä noin 700 ml 3N natriumhydroksidia. Liuos suodatettiin, minkä jälkeen sen pH säädettiin arvoon 8 väkevällä kloorivetyhapolla. Tässä vaiheessa lisättiin 15 120 ml seosta, jossa oli 80 osaa vettä ja 20 osaa väke vää kloorivetyhappoa. Kiinteä aine, joka saostui, otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 50 g epäpuhdasta 4-kloori-isatiinia. Suodos, josta 4-kloori-isatiini oli poistettu, tehtiin 20 happamammaksi säätäen pH:n arvoon 0 väkevällä kloorivetyhapolla, jolloin muodostui lisää saostumaa. Se otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 43 g epäpuhdasta 6-kloori-isatiinia.B. 4-Chloroisatin and 6-chloroisatin To 775 ml of concentrated sulfuric acid, preheated to 70 ° C, 136 g of 35 8 0 0 1 6 3-chloroisonitrosoacetanilide was added with stirring at such a rate that the temperature of the reaction mixture remains between 75-85 ° C. After all the solid was added, the crude mixture was heated at 90 ° C for an additional 30 minutes. The reaction mixture was then cooled, and slowly poured into about two liters of ice with stirring. Ice was added as much as necessary to keep the temperature below room temperature. An orange-red precipitate formed which was collected by filtration, washed with water and dried. The resulting solid was slurried in two liters of water, then dissolved by the addition of about 700 ml of 3N sodium hydroxide. The solution was filtered and then adjusted to pH 8 with concentrated hydrochloric acid. At this point, 120 ml of a mixture of 80 parts of water and 20 parts of concentrated hydrochloric acid were added. The solid that precipitated was collected by filtration, washed with water and dried to give 50 g of crude 4-chloroisatin. The filtrate from which 4-chloroisatin had been removed was acidified to pH 0 with concentrated hydrochloric acid to give additional precipitate. It was collected by filtration, washed with water and dried to give 43 g of crude 6-chloroisatin.

: Epäpuhdas 4-kloori-isatiini uudelleenkiteytettiin 25 etikkahaposta, jolloin saatiin 43,3 g ainetta, jonka sp oli 258-259°C.: The crude 4-chloroisatin was recrystallized from acetic acid to give 43.3 g of material, mp 258-259 ° C.

Epäpuhdas 6-kloori-isatiini uudelleenkiteytettiin etikkahaposta, jolloin saatiin 36,2 g ainetta, jonka sp oli 261-262°C.The crude 6-chloroisatin was recrystallized from acetic acid to give 36.2 g of material, mp 261-262 ° C.

30 C. 4-kloori-2-oksindoli30 C. 4-chloro-2-oxindole

Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 43,3 g 4-kloori-isatiinia 350 millilitrassa etanolia, lisättiin 17,3 ml hydratsiinihydraattia, minkä jälkeen reaktioseosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos jääh-35 dytettiin, ja saostuma otettiin talteen suodattamalla, 36 8001 6 jolloin saatiin 43,5 g 4-kloori-3-hydratsono-2-oks-indolia, sp 235-235°C.To a stirred slurry of 43.3 g of 4-chloroisatin in 350 ml of ethanol was added 17.3 ml of hydrazine hydrate, after which the reaction mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled and the precipitate was collected by filtration to give 43.5 g of 4-chloro-3-hydrazono-2-oxindole, mp 235-235 ° C.

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 22 g natriumia 450 millilitrassa vedetöntä etanolia, lisättiin pienissä 5 erissä 43,5 g 4-kloori-3-hydratsono-2-oksindolia, ja saatua liuosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Senjälkeen jäähtynyt liuos väkevöitiin kuitumaiseksi aineeksi, joka liuotettiin 400 millilitraan vettä, ja liuoksen väri poistettiin aktiivihiilen avulla. Saatu liuos 10 kaadettiin seokseen, jossa oli 1 litra vettä ja 45 ml väkevää kloorivetyhappoa. Muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 22,4 g 4-kloori-2-oksindolia, sp 216-218°C (hajoaa).To a stirred solution of 22 g of sodium in 450 ml of anhydrous ethanol was added in small portions 43.5 g of 4-chloro-3-hydrazono-2-oxindole, and the resulting solution was heated under reflux for 30 minutes. The cooled solution was then concentrated to a fibrous substance which was dissolved in 400 ml of water, and the solution was decolorized with activated carbon. The resulting solution 10 was poured into a mixture of 1 liter of water and 45 ml of concentrated hydrochloric acid. The resulting precipitate was collected by filtration, dried and recrystallized from ethanol to give 22.4 g of 4-chloro-2-oxindole, mp 216-218 ° C (decomposes).

15 D. 6-kloori-2-oksindoliD. 6-Chloro-2-oxindole

Antamalla 36,2 g 6-kloori-isatiinia reagoida hydr-atsiinihydraatin kanssa ja sen jälkeen etanoliin liuotetun natriumetoksidin kanssa, noudattaen oleellisilta osin edellä kohdassa C esitettyä menetelmää, saatiin 14,2 g 20 6-kloori-2-oksindolia, sp 196-198°C.Reaction of 36.2 g of 6-chloroisatin with hydrazine hydrate followed by sodium ethoxide dissolved in ethanol, essentially following the procedure described in C above, gave 14.2 g of 6-chloro-2-oxindole, mp 196-198. ° C.

Yhdiste 9 5,6-difluori-2-oksindoliCompound 9 5,6-Difluoro-2-oxindole

Antamalla 3,4-difluorianiliinin reagoida kloraali-hydraatin ja hydroksyyliamiinin kanssa ja sen jälkeen te-25 kemällä syksiseksi rikkihapon avulla, samalla tavalla kuin yhdisteellä 8 osissa A ja B, saatiin 5,6-difluori-isa-tiinia, jonka annettiin reagoida hydratsiinihydraatin ja sen jälkeen etanoliin liuotetun natriummetoksidin kanssa samalla tavalla kuin valmistettaessa yhdistettä 6, jol-30 loin saatiin otsikon yhdistettä, sp 187-190°C.Reaction of 3,4-difluoroaniline with chloral hydrate and hydroxylamine followed by autumnization with sulfuric acid in the same manner as compound 8 in Parts A and B gave 5,6-difluoro-isatin which was reacted with hydrazine hydrate and hydroxylamine. then with sodium methoxide dissolved in ethanol in the same manner as in the preparation of compound 6 to give the title compound, mp 187-190 ° C.

Yhdiste 10 5-fluori-2-oksindoliCompound 10 5-fluoro-2-oxindole

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 11,1 g (0,1 mol) 4-fluorianiliinia 200 millilitrassa dikloorimetaania, ja 35 jonka lämpötila oli -60 - (-65°C), lisättiin pisaroittain 37 8001 6 liuosta, jossa oli 10,8 g (0,1 mol) t-butyylihypokloriit-tia 25 millilitrassa dikloorimetaania. Sekoitusta jatkettiin 10 minuuttia lämpötilassa -65 - (-65°C), minkä jälkeen lisättiin pisaroittain liuosta, jossa oli 13,4 g 5 (0,1 mol) etyyli-2-(metyylitio)asetaattia 25 millilitras sa dikloorimetaania. Sekoitusta jatkettiin lämpötilassa -60°C tunnin ajan, minkä jälkeen lisättiin pisaroittain, lämpötilassa -60 -(-65°C), liuosta, jossa oli 11,1 g (0,11 mol) trietyyliamiinia 25 millilitrassa dikloorime-10 taania. Jäändytyshaude poistettiin, ja kun reaktioseos oli lämmennyt huoneen lämpötilaan, lisättiin 100 ml vettä. Liuotinkerrokset erotettiin, ja orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 350 mil-15 lilitraan dietyylieetteriä, johon lisättiin 40 ml 2N kloo-rivetyhappoa. Tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Kerrosten annettiin erottua, ja eetterikerros pestiin vedellä ja sen jälkeen kylläisellä natriumkloridiliuoksella. Kuivattu (Na2S04) eetterikerros haihdutet-20 tiin alipaineessa, jolloin saatiin 17 g oranssinruskeaa kiinteää ainetta, joka hierottiin hienoksi isopropyyli-eetterissä. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 5,58 g 5-fluori-3-metyylitio-2-oksindolia, sp 151,5 - 152,5°C.To a stirred solution of 11.1 g (0.1 mol) of 4-fluoroaniline in 200 ml of dichloromethane and a temperature of -60 to (-65 ° C) was added dropwise 37,800 6 of a solution of 10.8 g (0.1 mol) of t-butyl hypochlorite in 25 ml of dichloromethane. Stirring was continued for 10 minutes at -65 to (-65 ° C), after which a solution of 13.4 g of ethyl 2- (methylthio) acetate in 25 ml of dichloromethane was added dropwise. Stirring was continued at -60 ° C for 1 hour, after which a solution of 11.1 g (0.11 mol) of triethylamine in 25 ml of dichloromethane was added dropwise at -60- (-65 ° C). The cooling bath was removed, and after the reaction mixture was warmed to room temperature, 100 ml of water was added. The solvent layers were separated and the organic layer was washed with brine, dried (Na 2 SO 4) and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 350 ml of 15 liters of diethyl ether, to which was added 40 ml of 2N hydrochloric acid. This mixture was stirred at room temperature overnight. The layers were allowed to separate, and the ether layer was washed with water and then with saturated sodium chloride solution. The dried (Na 2 SO 4) ether layer was evaporated under reduced pressure to give 17 g of an orange-brown solid which was triturated with isopropyl ether. The solid was recrystallized from ethanol to give 5.58 g of 5-fluoro-3-methylthio-2-oxindole, mp 151.5-152.5 ° C.

25 Alkuaineanalyysi CgHgONFS:lle25 Elemental analysis for CgHgONFS

Laskettu: C 54,80, H 4,09, N 7,10 % Löydetty: C 54,74, H 4,11, N 7,11 %Calculated: C 54.80, H 4.09, N 7.10% Found: C 54.74, H 4.11, N 7.11%

Erä edellä valmistettua 5-fluori-3-metyylitio- 2-oksindolia (986 mg, 5,0 mmol) lisättiin seokseen, jos-30 sa oli 2 teelusikallista Raneyn nikkeliä 50 millilitrassa absoluuttista etanolia, minkä jälkeen seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Katalysaattori poistettiin dekantoimalla ja pestiin absoluuttisella etanolilla. Yhdistetyt etanoliliuokset haihdutettiin alipaineessa, 35 ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Dikloorimetaa- 38 8 O 01 6 niliuos kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 475 mg 5-fluori-2-oksindolia, sp 121-134°C.A portion of the 5-fluoro-3-methylthio-2-oxindole prepared above (986 mg, 5.0 mmol) was added to the mixture if there were 2 teaspoons of Raney nickel in 50 ml of absolute ethanol, after which the mixture was heated to reflux for 2 hours. The catalyst was removed by decantation and washed with absolute ethanol. The combined ethanol solutions were evaporated under reduced pressure, and the residue was dissolved in dichloromethane. The dichloromethane solution was dried (Na 2 SO 4) and evaporated under reduced pressure to give 475 mg of 5-fluoro-2-oxindole, mp 121-134 ° C.

Analogisella tavalla, kun annettiin 4-trifluori-5 metyylianiliinin reagoida t-butyylihypokloriitin, etyy- li-2-(metyylitio)asetaatin ja trietyyliamiinin kanssa ja sen jälkeen saatu 3-tiometyyli-5-trifluorimetyyli-2-oksindoli pelkistettiin Raneyn nikkelin avulla, saatiin 5-trifluorimetyyli-2-oksindoli, sp 189,5-190,5°C.In an analogous manner, when 4-trifluoro-5-methylaniline was reacted with t-butyl hypochlorite, ethyl 2- (methylthio) acetate and triethylamine, and then the resulting 3-thiomethyl-5-trifluoromethyl-2-oxindole was reduced with Raney nickel, 5-trifluoromethyl-2-oxindole, mp 189.5-190.5 ° C.

10 Yhdiste 11 5- metoksi-2-oksindoli valmistettiin 4-metoksiani-liinistä samanlaisella menetelmällä kuin valmistettaessa yhdistettä 10, paitsi että kloorausvaihe alussa suoritettiin käyttäen t-butyylihypokloriitin sijasta liuosta, 15 jossa oli kloorikaasua dikloorimetaanissa. Otsikon yndis-teen sp oli 150,5-151,5°C.Compound 11 5-Methoxy-2-oxindole was prepared from 4-methoxyaniline by a similar method to the preparation of compound 10, except that the chlorination step was initially performed using a solution of chlorine gas in dichloromethane instead of t-butyl hypochlorite. The melting point of the title tea was 150.5-151.5 ° C.

Yhdiste 12 6- kloori-5-fluori-2-oksindoli 130 millilitraan tolueenia lisättiin sekoittaen 20 24,0 g (0,165 mol) 3-kloori-4-fluorianiliinia ja 13,5 ml (0,166 mol) pyridiiniä. Saatu seos jäähdytettiin lämpötilaan 0°C, ja lisättiin 13,2 ml (0,166 mol) 2-klooriaset-yylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia, minkä jälkeen sitä uutettiin kahdesti 25 millilitralla IN kloorivetyhappoa ja sen jälkeen 100 millilitralla kylläistä natriumkloridiliuosta. Saatu to-lueeniliuos kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, minkä jälkeen se väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 32,6 g (saanto 88 %) N-(2-klooriasetyyli)-3-kloori-4-30 fluorianiliinia.Compound 12 6-Chloro-5-fluoro-2-oxindole To 130 ml of toluene were added with stirring 24.0 g (0.165 mol) of 3-chloro-4-fluoroaniline and 13.5 ml (0.166 mol) of pyridine. The resulting mixture was cooled to 0 ° C, and 13.2 ml (0.166 mol) of 2-chloroacetyl chloride was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, then extracted twice with 25 ml of 1N hydrochloric acid and then with 100 ml of saturated sodium chloride solution. The resulting toluene solution was dried over magnesium sulfate, followed by concentration under reduced pressure to give 32.6 g (88% yield) of N- (2-chloroacetyl) -3-chloro-4-30 fluoroaniline.

26,63 gramman erä N-(2-klooriasetyyli)-3-kloori-A batch of 26.63 grams of N- (2-chloroacetyl) -3-chloro-

4-fluorianiliinia sekoitettiin huolellisesti 64 gramman kanssa vedetöntä alumiinikloridia, ja seosta lämmitettiin lämpötilassa 210-230°C 8,5 tuntia. Sitten reaktioseos 35 kaadettiin sekoittaen seokseen, jossa oli jäätä ja IN4-Fluoroaniline was thoroughly mixed with 64 grams of anhydrous aluminum chloride, and the mixture was heated at 210-230 ° C for 8.5 hours. The reaction mixture 35 was then poured with stirring into a mixture of ice and 1N

39 8001 6 kloorivetyhappoa. Sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen kiinteä aine kerättiin suodattamalla (22,0 g). Kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaatti-heksaaniseokseen, 1:1, ja puhdistettiin kromatograafisesti silikageelin 5 (800 g) avulla. Pylvään eluoimisen jälkeen eri fraktiot haihdutettiin, jolloin saatiin 11,7 g N-(2-klooriasetyyli)- 3-kloori-4-fluorianiliinia ja sen jälkeen 3,0 g 6-kloori- 5-fluori-2-oksindolia. Jälkimmäinen aine uudelleenkitey-tettiin tolueenista, jolloin saatiin 1,70 g (saanto 7 I) 10 otsikon yhdistettä, sp 196-206°C. NMR-spektroskopialla suoritettu analyysi osoitti, että tuote sisälsi epäpuhtautena jonkin verran 4-kloori-5-fluori-2-oksindolia. Saatiin toinen sato, joka painoi 0,8 g.39 8001 6 hydrochloric acid. Stirring was continued for 30 minutes, after which the solid was collected by filtration (22.0 g). The solid was dissolved in ethyl acetate-hexane, 1: 1, and purified by chromatography on silica gel 5 (800 g). After eluting the column, the various fractions were evaporated to give 11.7 g of N- (2-chloroacetyl) -3-chloro-4-fluoroaniline followed by 3.0 g of 6-chloro-5-fluoro-2-oxindole. The latter was recrystallized from toluene to give 1.70 g (yield 7 L) of the title compound, mp 196-206 ° C. Analysis by NMR spectroscopy showed that the product contained some 4-chloro-5-fluoro-2-oxindole as an impurity. A second crop weighing 0.8 g was obtained.

Yhdiste 13 15 6-fluori-5-metyyli-2-oksindoliCompound 13 6-Fluoro-5-methyl-2-oxindole

Perinpohjaisesti sekoitettu seos, jossa oli 11,62 g (57,6 mmol) N-(2-klooriasetyyli)-3-fluori-4-metyylianilii-nia ja 30,6 g (229,5 mmol) vedetöntä alumiinikloridia, lämmitettiin lämpötilaan 210-220°C. Neljän tunnin kulut-20 tua reaktioseos jäähdytettiin, minkä jälkeen se lisättiin 100 millilitraan IN kloorivetyhappoa ja 50 millilitraan jäätä. Muodostui ruskea kiinteä aine, joka kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin vesipitoisesta etanolista. Saatiin kolme erää, jotka painoivat 4,49 g, 2,28 g 25 ja 1,0 g vastaavasti. Erä, joka painoi 1,0 g uudelleenkiteytettiin edelleen vedestä, jolloin saatiin 280 mg otsikon yhdistettä, sp 168,5-171°C.A thoroughly stirred mixture of 11.62 g (57.6 mmol) of N- (2-chloroacetyl) -3-fluoro-4-methylaniline and 30.6 g (229.5 mmol) of anhydrous aluminum chloride was heated to 210 ° C. -220 ° C. After 4 hours, the reaction mixture was cooled, then added to 100 ml of 1N hydrochloric acid and 50 ml of ice. A brown solid formed which was collected by filtration and recrystallized from aqueous ethanol. Three batches weighing 4.49 g, 2.28 g and 1.0 g were obtained, respectively. A batch weighing 1.0 g was further recrystallized from water to give 280 mg of the title compound, mp 168.5-171 ° C.

Yhdiste 14 6-bromi-2-oksindoli 30 9,4 grammaan natriumhydridiä lisättiin 195 ml di- metyylisulfoksidia, minkä jälkeen lisättiin pisaroittain dimetyylimalonaattia. Lisäyksen lopussa seos lämmitettiin lämpötilaan 100°C ja pidettiin tässä lämpötilassa 40 minuuttia. Tässä vaiheessa lisättiin 25 g 1,4-dibromi-2-35 nitrobentseeniä kaikki yhdellä kertaa. Reaktioseosta pi- 4o 8001 6 dettiin lämpötilassa 100°C neljä tuntia, minkä jälkeen lisättiin 1,0 litraa kylläistä ammoniumkloridiliuosta. Saatua seosta uutettiin etyyliasetaatilla ja uutteet pestiin ammoniumkloridiliuoksella, vedellä ja kylläisellä 5 natriumkloridiliuoksella. Kuivattu (MgSO^) liuos haih dutettiin, ja jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliase-taatti-heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 22,45 g di-metyyli-2-(4-bromi-2-nitrotenyyli)malonaattia.Compound 14 6-Bromo-2-oxindole 30 To 9.4 g of sodium hydride was added 195 ml of dimethyl sulfoxide, followed by dropwise addition of dimethyl malonate. At the end of the addition, the mixture was heated to 100 ° C and maintained at this temperature for 40 minutes. At this point, 25 g of 1,4-dibromo-2-35 nitrobenzene were added all at once. The reaction mixture was stirred at 100 ° C for 4 hours, after which 1.0 liter of saturated ammonium chloride solution was added. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate, and the extracts were washed with ammonium chloride solution, water and saturated sodium chloride solution. The dried (MgSO 4) solution was evaporated and the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 22.45 g of dimethyl 2- (4-bromo-2-nitrothenyl) malonate.

Liuos, jossa oli 17,4 g dimetyyli-2-(4-bromi-2-]_0 nitrofenyyli) malonaattia ja 4,6 g lit iumkloridia 150 milli-litrassa dimetyylisulfoksidia, laitettiin öljvnauteeseen lämpötilaan 100°C. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se kaadettiin seokseen, jossa oli 500 ml etyyliasetaattia ja 15 500 ml kylläistä natriumkloridiliuosta. Kerrokset erotet tiin, ja vesikerrosta uutettiin edelleen etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin sitten alipaineessa. Jäännös puh-20 distettiin kromatograafisesti käyttäen adsorbenssina silikageeliä ja eluenttina etyyliasetaatti-heksaaniseos-ta. Näin saatiin 9,4 g metyyli-2-(4-bromi-2-nitrofenyyli) asetaatt ia .A solution of 17.4 g of dimethyl 2- (4-bromo-2- [1] nitrophenyl) malonate and 4.6 g of lithium chloride in 150 ml of dimethyl sulfoxide was placed in an oil extract at 100 ° C. After 3 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature, then poured into a mixture of 500 ml of ethyl acetate and 15,500 ml of saturated sodium chloride solution. The layers were separated, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and then evaporated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography using silica gel as adsorbent and ethyl acetate-hexane as eluent. There was thus obtained 9.4 g of methyl 2- (4-bromo-2-nitrophenyl) acetate.

Liuokseen, jossa oli 7,4 g metyyli-2-(4-bromi-25 2-nitrofenyyli)asetaattia 75 millilitrassa etikkahappoa, lisättiin 6,1 g rautajauhetta. Reaktioseos laitettiin öljyhauteeseen lämpötilaan 100°C. Tunnin kuluttua liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa, ja jäännös liuotettiin 250 millilitraan etyyliasetaattia. Liuos suo-30 datettiin, pestiin kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, siitä poistettiin väri aktiivihiilen avulla, ja se haihdutettiin alipaineessa.To a solution of 7.4 g of methyl 2- (4-bromo-2-nitrophenyl) acetate in 75 ml of acetic acid was added 6.1 g of iron powder. The reaction mixture was placed in an oil bath at 100 ° C. After 1 hour, the solvent was removed by evaporation under reduced pressure, and the residue was dissolved in 250 ml of ethyl acetate. The solution was filtered, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, decolorized with activated carbon, and evaporated under reduced pressure.

Näin saatiin 5,3 g 6-bromi-2-oksindolia valkoisena, kiteisenä kiinteänä aineena, sp 213-214°C.There was thus obtained 5.3 g of 6-bromo-2-oxindole as a white crystalline solid, mp 213-214 ° C.

35 Samalla tavalla valmistettiin 5,6-dikloori-2-oksin- « 8001 6 dolia, sp 209-210°C, lähtemällä 1,4,5-trikloori-2-nitro-bentseenistä.In a similar manner, 5,6-dichloro-2-oxy- <8001 6 dol, m.p.

Yhdiste 15 6-fenyyli-2-oksindoli 5 3,46 grammaan (0,072 mol) natriumhydridiä lisättiin 50 ml dimetyylisulfoksidia, minkä jälkeen lisättiin pisaroittaan liuosta, jossa oli 8,2 ml (0,072 mol) dimetyyli-malonaattia 10 millilitrassa dimetyylisulfoksidia, samalla sekoittaen. Kun lisäys oli lopetettu, sekoitusta jatket-10 tiin tunnin ajan, minkä jälkeen lisättiin liuosta, jossa oli 10 g (0,036 mol) 4-bromi-3-nitrodifenyyliä 50 millilitrassa dimetyylisulfoksidia. Reaktioseos lämmitettiin lämpötilaan 1Q0°C tunniksi, se jäähdytettiin ja kaadettiin seokseen, joka sisälsi 5 g ammoniumkloridia jäävedessä.Compound 15 6-Phenyl-2-oxindole 5 To 3.46 g (0.072 mol) of sodium hydride was added 50 ml of dimethyl sulfoxide, followed by dropwise addition of a solution of 8.2 ml (0.072 mol) of dimethyl malonate in 10 ml of dimethyl sulfoxide while stirring. After the addition was complete, stirring was continued for 10 hours, after which a solution of 10 g (0.036 mol) of 4-bromo-3-nitrodiphenyl in 50 ml of dimethyl sulfoxide was added. The reaction mixture was heated to 10 ° C for 1 hour, cooled and poured into a mixture of 5 g of ammonium chloride in ice water.

15 Näin saatua seosta uutettiin etyyliasetaatilla, ja uutteet pestiin natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Alipaineessa haihduttamisen jälkeen saatiin öljymäinen aine, joka puhdistettiin kromatograafisesti silikageelin avulla ja sen jälkeen uudelleenkiteytettiin 20 metanolista, jolloin saatiin 6 g dimetyyli-2-(3-nitro-4-difenylyyli)malonaattia, sp 82-83°C.The mixture thus obtained was extracted with ethyl acetate, and the extracts were washed with brine and dried over magnesium sulfate. Evaporation under reduced pressure gave an oily substance which was purified by chromatography on silica gel and then recrystallized from methanol to give 6 g of dimethyl 2- (3-nitro-4-diphenylyl) malonate, mp 82-83 ° C.

Erä (5 g) yllä esitettyä nitroyhdistettä pelkistettiin vedyllä käyttäen platinakatalysaattoria seoksessa, jossa oli 50 ml tetrahydrofuraania ja 10 ml metanolia, 2 25 paineen ollessa noin 5 kg/cm , jolloin saatiin vastaava amiini. Jälkimmäistä yhdistettä palautusjäähdytettiin etanolissa 16 tuntia, minkä jälkeen tuote otettiin talteen haihduttamalla liuotin ja uudelleenkiteyttämällä metanolista, jolloin saatiin 1,1 g etyyli-6-fenyyli-2-oks-30 indoli-l-karboksylaattia, sp 115-117°C.A portion (5 g) of the above nitro compound was reduced with hydrogen using a platinum catalyst in a mixture of 50 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of methanol at a pressure of about 5 kg / cm to give the corresponding amine. The latter compound was refluxed in ethanol for 16 hours, after which the product was recovered by evaporating the solvent and recrystallizing from methanol to give 1.1 g of ethyl 6-phenyl-2-oxo-30-indole-1-carboxylate, mp 115-117 ° C.

Yllä esitettyä etyyliesteriä (1,0 g) ja 100 milli-litraa 6N kloorivetyhappoa lämmitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia ja annettiin sitten seistä huoneen lämpötilassa 3 vuorokautta. Kiinteä aine kerättiin suodatta-35 maila ja kuivattiin, jolloin saatiin 700 mg 6-fenyyli-2-oksindolia, sp 175-176°C.The above ethyl ester (1.0 g) and 100 milliliters of 6N hydrochloric acid were heated to reflux for 3 hours and then allowed to stand at room temperature for 3 days. The solid was collected by filtration and dried to give 700 mg of 6-phenyl-2-oxindole, mp 175-176 ° C.

42 80 01 642 80 01 6

Yhdiste 16 5-asetyyli-2-oksindoli 95 millilitraan rikkihiiltä lisättiin 27 g (0,202 mol) alumiinikloridia ja sen jälkeen pisaroittain liuosta, 5 jossa oli 3 ml (0,042 mol) asetyylikloridia 5 millilitras-sa rikkihiiltä, samalla sekoittaen. Sekoitusta jatkettiin 5 minuuttia, ja sitten lisättiin 4,4 g (0,033 mol) 2-oks-indolia. Saatua seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, ja se jäähdytettiin. Rikkihiili poistettiin de-P0 kantoimalla, ja jäännös hierottiin hienoksi vedessä ja otettiin talteen suodattamalla. Kuivaamisen jälkeen saatiin 3,2 g otsikon yhdistettä, sp 225-227°C.Compound 16 5-Acetyl-2-oxindole To 95 ml of carbon disulphide was added 27 g (0.202 mol) of aluminum chloride, followed dropwise by a solution of 3 ml (0.042 mol) of acetyl chloride in 5 ml of carbon disulphide while stirring. Stirring was continued for 5 minutes, and then 4.4 g (0.033 mol) of 2-oxindole were added. The resulting mixture was heated to reflux for 4 hours and cooled. Sulfur carbon was removed by carrying off de-PO 0, and the residue was triturated with water and collected by filtration. After drying, 3.2 g of the title compound were obtained, mp 225-227 ° C.

Annettaessa 2-oksindolin reagoida bentsoyyliklo-ridin tai 2-tenoyylikloridin kanssa alumiinikloridin läs-15 näollessa, noudattaen oleellisilta osin yllä esitettyä menetelmää, saatiin seuraavat yhdisteet: 5-bentsoyyli-2-oksindoli, sp 203-205°C (CH^OHrsta) ja 5-(2-tenoyyli)-2-oksindoli, sp 211-213°C (CH^CNistä).Reaction of 2-oxindole with benzoyl chloride or 2-thenoyl chloride in the presence of aluminum chloride, essentially following the procedure described above, afforded the following compounds: 5-benzoyl-2-oxindole, mp 203-205 ° C (from CH 2 OH) and 5- (2-thenoyl) -2-oxindole, mp 211-213 ° C (from CH 2 CN).

Yhdiste 17 20 5-bromi-2-oksindoli, 5-nitro-2-oksindoli ja 5-ami- no-2-oksindoli voidaan valmistaa kuten on kuvattu viitteessä Beckett et ai., Tetrahedron, 24, 6093 (1968). 5-ami-no-2-oksindoli voidaan asyloida käyttäen tavanomaisia menetelmiä, jolloin saadaan 5-alkyyliamido-2-oksindolia ja 25 5-bentsamido-2-oksindolia.Compound 17 5-Bromo-2-oxindole, 5-nitro-2-oxindole and 5-amino-2-oxindole can be prepared as described in Beckett et al., Tetrahedron, 24, 6093 (1968). 5-Amino-2-oxindole can be acylated using conventional methods to give 5-alkylamido-2-oxindole and 5-benzamido-2-oxindole.

5-n-butyyli-2-oksindoli voidaan valmistaa antamalla 5-n-butyyli-isatiinin reagoida hydratsiinihydraatin kanssa ja sen jälkeen etanoliin liuotetun natriummetoksi-din kanssa, noudattaen samaa menetelmää kuin valmistet-30 taessa yhdistettä 6. 5-n-butyyli-isatiini voidaan valmistaa 4-n-butyylianiliinista käsittelemällä kloraalihydraa-tilla ja hydroksyyliamiinilla ja sen jälkeen muuttamalla sykliseksi rikkihapon avulla, noudattaen samaa menetelmää kuin osissa A ja B valmistettaessa yhdisteitä 8.5-n-Butyl-2-oxindole can be prepared by reacting 5-n-butylisatin with hydrazine hydrate and then with sodium methoxide dissolved in ethanol, following the same procedure as for the preparation of compound 6. 5-n-butylisatin can be prepared from 4-n-butylaniline by treatment with chloral hydrate and hydroxylamine and then cyclization with sulfuric acid following the same procedure as in Parts A and B for the preparation of compounds 8.

35 5-etoksi-2-oksindoli voidaan valmistaa muuttamalla 43 8001 6 3-hydroksi-6-nitrotolueeni 3-etoksi-6-nitrotolueeniksi käyttäen tavanomaisia menetelmiä (kaliumkarbonaattia ja etyylijodidia asetonissa), minkä jälkeen 3-etoksi-6-nit-rotolueeni muutetaan 5-etoksi-2-oksindoliksi käyttäen 5 Beckett:n et ai:n kuvaamaa menetelmää/Tetrahedron, 24, 6093 (1968)J7, jossa on esitetty 3-metoksi-6-nitrotoluee-nin muuttaminen 5-metoksi-2-oksindoliksi. 5-n-butoksi-2-oksindoli voidaan valmistaa samalla tavalla, paitsi että etyylijodidi korvataan n-butyylijodidilla.35 5-Ethoxy-2-oxindole can be prepared by converting 43 8001 6 3-hydroxy-6-nitrotoluene to 3-ethoxy-6-nitrotoluene using conventional methods (potassium carbonate and ethyl iodide in acetone) followed by conversion of 3-ethoxy-6-nitrotoluene To 5-ethoxy-2-oxindole using the method described by Beckett et al. / Tetrahedron, 24, 6093 (1968) J7, which discloses the conversion of 3-methoxy-6-nitrotoluene to 5-methoxy-2-oxindole. 5-n-Butoxy-2-oxindole can be prepared in the same manner except that ethyl iodide is replaced by n-butyl iodide.

10 5,6-dimetoksi-2-oksindoli voidaan valmistaa Walke rin menetelmällä, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955) .5,6-Dimethoxy-2-oxindole can be prepared by the method of Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955).

7-kloori-2-oksindoli voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu patenttijulkaisussa US-4 006 161. 5-n-bu-15 tyylitio-2-oksindoli voidaan valmistaa samalla tavalla, paitsi että 3-metyylitioaniliini korvataan 4-butyylitio-aniliinilla.7-Chloro-2-oxindole can be prepared by the method described in U.S. Patent No. 4,006,161. 5-n-bu-15thylthio-2-oxindole can be prepared in a similar manner except that 3-methylthioaniline is replaced by 4-butylthioaniline.

5,6-metyleenidioksi-2-oksindoli voidaan valmistaa McEvoyn et al:n menetelmällä, Journal of Organic Chemistry, 20 38, 3350 (1973). 5,6-etyleenidioksi-2-oksindoli voidaan valmistaa analogisella tavalla.5,6-Methylenedioxy-2-oxindole can be prepared by the method of McEvoy et al., Journal of Organic Chemistry, 20 38, 3350 (1973). 5,6-Ethylenedioxy-2-oxindole can be prepared in an analogous manner.

6-fluori-2-oksindoli voidaan valmistaa Protivan et ai:n menetelmän mukaan, Collection of Czechoslovakian Chemical Communications, 44, 2108, (1979) ja menetelmällä, 25 joka on kuvattu patenttijulkaisussa US-4 160 032.6-Fluoro-2-oxindole can be prepared according to the method of Protivan et al., Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 44, 2108, (1979) and the method described in U.S. Pat. No. 4,160,032.

6-trifluorimetyyli-2-oksindoli voidaan valmistaa Simet'n menetelmän mukaan, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963).6-Trifluoromethyl-2-oxindole can be prepared according to the method of Simet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963).

6-metoksi-2-oksindoli voidaan valmistaa Wielandin 30 et al:n mukaan, Chemische Berichte, 96, 253 (1963).6-Methoxy-2-oxindole can be prepared according to Wieland 30 et al., Chemische Berichte, 96, 253 (1963).

5-syklopropyyli-2-oksindoli ja 5-sykloheptyyli-2-oksindoli voidaan valmistaa antamalla 5-syklopropyyli-isatiinin tai 5-sykloheptyyli-isatiinin vastaavasti reagoida hydratsiinihydraatin ja sen jälkeen etanoliin liuo-35 tetun natriummetoksidin kanssa, noudattaen samaa menetel- 44 80 01 6 mää kuin valmistettaessa yhdistettä 6. 5-syklopropyyli-isatiini voidaan valmistaa 4-syklopropyylianiliinista ja 4-sykloheptyylianiliinista, vastaavasti, käsittelemällä kloraalihydraatilla ja hydroksyyliamiinilla ja senjälkeen 5 muuttamalla sykliseksi rikkihapon avulla, saman menetelmän mukaan kuin osissa A ja B yhdisteillä 8.5-Cyclopropyl-2-oxindole and 5-cycloheptyl-2-oxindole can be prepared by reacting 5-cyclopropylisatin or 5-cycloheptylisatin with hydrazine hydrate and then sodium methoxide dissolved in ethanol, respectively, following the same procedure. 6 5-Cyclopropylisatin can be prepared from 4-cyclopropylaniline and 4-cycloheptylaniline, respectively, by treatment with chloral hydrate and hydroxylamine, followed by cyclization with sulfuric acid, according to the same procedure as in Parts A and B.

Terapeuttiset ominaisuudetTherapeutic properties

Uusien N-substituoitujen 3-asyyli-2-oksindoli-l-karboksiamidijohdannaisten tulehduksenvastainen aktivi-10 teetti tutkittiin rotilla käyttämällä karrageenilla aiheutettua jalan ödeemikoetta, joka on kuvattu julkaisussa Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine Voi 111, p. 544 (1962). Tutkittavat yhdisteet annettiin oraalisesti letkuruokintana ja tulokset on esi-15 tetty seuraavassa taulukossa ödeeman estona verrattuna kontrollikokeeseen (eläimille annettiin ainoastaan kantaja-ainetta ilman mitään aktiivista yhdistettä).The anti-inflammatory activity of the novel N-substituted 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamide derivatives was studied in rats using the carrageenan-induced foot edema test described in Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine Vol. 111, p. 544 (1962). . Test compounds were administered orally by gavage and the results are shown in the following table as inhibition of edema compared to a control experiment (animals were administered vehicle only without any active compound).

‘HOOT1 ! 2‘HOOT1! 2

0=C-NH-R0 = C-NH-R

X R} _Annos % Esto 25 (mg/kg) H metyyli fenyyli 33 40 H metyyli fenyyli 10 20 H metyyli 4-kloorifenyyli 33 4 H metyyli 3-(trifluorimetyy- 33 24 30 li)fenyyli H metyyli 2,4-difluori- 33 19 fenyyli H metyyli 4-fluorifenyyli 33 20 H fenyyli fenyyli 33 8 45 8001 6 X Annos (mg/kg) % Esto H fenyyli 4-kloorifenyyli 33 6 H 3-pyridyyli fenyyli 33 39 5 H 3-pyridyyli 4-kloorifenyyli 33 10 H fenyyli 2,4-difluorifenyyli 33 22 H bentsyyli fenyyli 33 17 H bentsyyli 2,4-difluorifenyyli 33 23 H bentsyyli 4-kloorifenyyli 33 14 10 H 2-tienyyli 4-fluorifenyyli 33 17 H 2-furyyli 4-fluorifenyyli 33 34 H 2-furyyli 4-fluorifenyyli 10 7 H syklohek- 4-fluorifenyyli 33 13 syy li 15 H 2-tienyyli 2,4-difluorifenyyli 33 23 H 2-tienyyli fenyyli 33 40 H isopropyyli 4-fluorifenyyli 33 26 H syklo- 4-fluorifenyyli 33 26 propyyli 20 H 2-furyyli fenyyli 33 48 H 2-furyyli fenyyli 10 16 H 2-furyyli 2,4-difluorifenyyli 33 53 H 2-furyyli 2,4-difluorifenyyli 10 23 H 2-tienyyli fenyyli 33 36 25 H 2-tienyyli 2,4-difluorifenyyli 33 37 H 2-tienyyli 2,4-difluorifenyyli 18 13 H 2-tienyyli 2,4-difluorifenyyli 1,8 10 H trifluori- 4-fluorifenyyli 33 12 metyyli 30 H 2-furyyli 4-kloorifenyyli 32 12 H 2-furyyli 2-(trifluori- 32 30 metyyli)fenyyli H fenoksi- fenyyli 32 20 metyyli 35 46 8001 6 X Annos % Esto (mg/kg) H trifluori- fenyyli 32 24 metyyli 5 H trifluori- 2,4-difluori- 33 2 metyyli fenyyli H fenoksi- 4-kloorifenyyli 32 35 metyyli H fenoksi- 4-kloorifenyyli 10 6 10 metyyli H fenoksi- 2,4-difluori- 32 25 metyyli fenyyli H 2-tienyyli 4-kloorifenyyli 32 26 H 2-tienyyli 4-fluorifenyyli 32 8 15 H 2-tienyyli 3-tolyyli 32 7 H 2-tienyyli 3-fluorifenyyli 32 9 H 2-tienyyli 3-trifluori- 32 3 metyylifenyyli H 1-fenyyli- 2,4-difluori- 32 17 20 etyyli fenyyli H 2-tienyyli 2-trifluori- 32 25 metyylifenyyli H 1-fenyyli- 4-fluorifenyyli 32 25 etyyli 25 H 2-furyyli 2,4-dikloori- 32 10 fenyyli H 2-furyyli 3-anisyyli 32 12 H 2-tienyyli 2,4-dikloori- 32 7 fenyyli 30 H 2-tienyyli 3-anisyyli 32 8 H 2-furyyli sykloheksyyli 32 18 H 2-tienyyli sykloheksyyli 32 14 H fenoksi- sykloheksyyli 32 23 metyyli 35 47 8001 6 X R} Annos % Esto (mg/kg) H bentsyyli sykloheksyyli 32 11 H 2-furyyli 4-anisyyli 32 36 5 H 2-tienyyli 4-anisyyli 32 40 H 2-furyyli 2,4-dimetyyli- 32 34 fenyyli H 2-tienyyli 2,4-dimetyyli 32 28 H 2-furyyli 4-etyylifenyyli 32 19 10 H 2-tienyyli 4-etyylifenyyli 32 26 H 4-kloori- fenyyli 32 15 bentsyyli H 4-kloori- 2,4-difluori- 32 10 bentsyyli fenyyli 15 H 4-kloori- 4-kloorifenyyli 32 16 bentsyyli H 4-kloori- 4-fluorifenyyli 32 10 bentsyyli H 4-fluori- fenyyli 32 23 20 bentsyyli H 4-fluori- fenyyli 32 21 bentsyyli H 4-fluori- 4-kloorifenyyli 32 27 bentsyyli 25 H 4-fluori- 4-fluori- 32 11 bentsyyli fenyyli H 3-tienyyli fenyyli 32 30 H 3-tienyyli 2,4-difluori- 32 14 fenyyli 30 H 3-tienyyli 4-kloorifenyyli 32 11 H 3-tienyyli 4-fluorifenyyli 32 25 H 3-furyyli fenyyli 32 26 H 3-furyyli 2,4-difluori- 32 39 fenyyli 35 H 3-furyyli 4-kloorifenyyli 32 3 48 8001 6 X Ri Annos % Esto (mg/kg) H 3-furyyli 4-fluorifenyyli 32 29 H 3-tienyyli fenyyli 32 19 5 H 3-tienyyli 2,4-difluori- 32 13 fenyyli H 3-tienyyli 4-kloorifenyyli 32 23 H 3-tienyyli 4-fluorifenyyli 32 16 H 4-kloori- 4-fluorifenyyli 32 12 10 fenyyli H metyyli bentsyyli 32 19 H 2-furyyli bentsyyli 32 20 H 2-tienyyli bentsyyli 32 26 H fenyyli fenyyli 32 23 15 H 4-pyridyyli 4-kloorifenyyli 32 3 H 5-metyyli- fenyyli 32 3 2-furyyli H 5-metyyli- 2,4-difluori- 32 23 2-furyyli fenyyli 20 H 2-pyridyyli 4-kloorifenyyli 32 4 H 2-furyyli etyyli 32 30 H 2-tienyyli etyyli 32 22 H 2-tienyyli etyyli 32 15 H metyyli etyyli 32 5 25 5-C1 2-furyyli etyyli 32 27 5-C1 2-tienyyli etyyli 32 38 5-C1 metyyli etyyli 32 3 5-C1 2-tienyyli etyyli 32 16 5-C1 2-tienyyli isopropyyli 32 32 30 5-C1 2-tienyyli isopropyyli 32 25 5-C1 metyyli isopropyyli 32 16 5-C1 2-furyyli n-butyyli 32 42 5-C1 2-furyyli n-butyyli 10 23 5-C1 2-furyyli n-butyyli 3,2 16 35 5-C1 2-tienyyli n-butyyli 32 3 49 8 0 0 1 6 X r1 r2 Annos % Esto (mg/kg) 5-C1 2-furyyli tert.-butyyli 32 54 5-C1 2-furyyli tert.-butyyli 10 35 5 5-C1 2-furyyli tert.-butyyli 3,2 31 H 2-furyyli isopropyyli 32 42 H 2-furyyli isopropyyli 10 29 H 2-furyyli isopropyyli 3,2 17 H 2-tienyyli isopropyyli 32 46 10 H 2-tienyyli isopropyyli 10 38 H 2-tienyyli isopropyyli 3,2 24 5-C1 metyyli tert.-butyyli 32 43 5-C1 metyyli tert.-butyyli 10 39 5-C1 metyyli tert.-butyyli 3,2 24 15 H 2-furyyli tert.-butyyli 32 31 5-C1 2-tienyyli tert.-butyyli 32 41 5-C1 2-tienyyli tert.-butyyli 10 34 5-C1 2-tienyyli tert.-butyyli 3,2 13 5-C1 2-furyyli sykloheksyyli 32 18 20 5-C1 metyyli sykloheksyyli 32 4 5-C1 2-tienyyli sykloheksyyli 32 17 H 2-tienyyli tert.-butyyli 32 14 H 2-tienyyli tert.-butyyli 32 51 H 2-tienyyli tert.-butyyli 10 31 25 H 2-tienyyli tert.-butyyli 3,2 18 H metyyli tert.-butyyli 32 27 5-C1 2-tienyyli tert.-butyyli 32 35 H metyyli isopropyyli 32 17 H 2-furyyli n-butyyli 32 20 30 5-C1 2-tienyyli n-butyyli 32 10 5-C1 metyyli n-butyyli 32 10 5-C1 2-tienyyli sykloheksyyli 32 40 5-C1 2-tienyyli sykloheksyyli 10 25 5-C1 2-tienyyli sykloheksyyli 3,2 17 35 H 2-tienyyli n-butyyli 32 33 50 8 0 0 1 6 X Ri R2 Annos % Esto (mg/kg) 5-C1 sykloheksyyli tert.-butyyli 32 8 5-C1 syklopentyyli tert.-butyyli 32 26 5 5-C1 syklobutyyli tert.-butyyli 32 43 5-C1 syklobutyyli tert.-butyyli 10 20 5-CF3 2-tienyyli tert.-butyyli 32 14 5-CF2 2-furyyli tert.-butyyli 32 30 5- CF3 2-tienyyli tert.-butyyli 32 5 10 5-CF3 bisyklo- [2.2.1]- heptaani-2- yyli tert.-butyyli 32 15 6- C1 2-tienyyli tert.-butyyli 32 63 15 6-C1 2-tienyyli tert.-butyyli 10 29 6-C1 2-tienyyli tert.-butyyli 3,2 27 6-C1 2-furyyli tert.-butyyli 32 68 6-C1 2-furyyli tert.-butyyli 10 27 6-C1 2-furyyli tert.-butyyli 3,2 15 20 5-C1 bisyklo- [2.2.1]-heptaani-2- yyli tert.-butyyli 32 3 6-C1 2-tienyyli tert.-butyyli 32 17 25 6-C1 bisyklo- [2.2.1]-heptaani-2- yyli tert.-butyyli 32 7 5-F 2-furyyli tert.-butyyli 32 67 30 5-F 2-furyyli tert.-butyyli 10 51 5-F 2-furyyli tert.-butyyli 3,2 40 5-F 2-tienyyli tert.-butyyli 32 51 5- F 2-tienyyli tert.-butyyli 32 32 6- C1 2-furyyli isopropyyli 32 66 35 6-C1 2-furyyli sykloheksyyli 32 38 si 8001 6 X Annos % Esto (mg/kg) 5-C1 2-furyyli fenyyli 32 55 5-C1 2-furyyli 2,4-difluori- 32 36 5 fenyyli 5-C1 2-tienyyli fenyyli 32 26 5-C1 2-tienyyli fenyyli 32 56 5- C1 2-tienyyli 2,4-difluori- fenyyli 32 28 10 6-C1 2-tienyyli isopropyyli 32 14 6- C1 2-tienyyli sykloheksyyli 32 22 6-C1 3-tienyyli tert.-butyyli 32 22 6-C1 3-furyyli tert.-butyyli 32 54 6-C1 3-tienyyli tert.-butyyli 32 32 15 6-C1 2-furyyli etyyli 32 36 6-C1 2-tienyyli etyyli 32 29 5-C1 2-kloori- fenyyli 32 4 bentsyyli 5-C1 2-tienyyli 2,4-difluori- 20 fenyyli 32 11 5-C1 4-kloori- bentsyyli tert.-butyyli 32 22 5-F 2-furyyli isopropyyli 32 50 25 5-F 2-tienyyli isopropyyli 32 37 5-F 2-tienyyli isopropyyli 32 38 5-F 3-furyyli isopropyyli 32 45 5-F 3-tienyyli isopropyyli 32 22 5- F 3-tienyyli isopropyyli 32 40 30 6-CF3 bentsyyli fenyyli 32 8 6- F 2-tienyyli fenyyli 32 19XR} _Dose% Inhibition 25 (mg / kg) H methyl phenyl 33 40 H methyl phenyl 10 20 H methyl 4-chlorophenyl 33 4 H methyl 3- (trifluoromethyl-33 24 30 l) phenyl H methyl 2,4-difluoro-33 19 phenyl H methyl 4-fluorophenyl 33 20 H phenyl phenyl 33 8 45 8001 6 X Dose (mg / kg)% Inhibition H phenyl 4-chlorophenyl 33 6 H 3-pyridyl phenyl 33 39 5 H 3-pyridyl 4-chlorophenyl 33 10 H phenyl 2,4-difluorophenyl 33 22 H benzyl phenyl 33 17 H benzyl 2,4-difluorophenyl 33 23 H benzyl 4-chlorophenyl 33 14 10 H 2-thienyl 4-fluorophenyl 33 17 H 2-furyl 4-fluorophenyl 33 34 H 2-furyl 4-fluorophenyl 10 7 H cyclohex-4-fluorophenyl 33 13 cyclo 15 H 2-thienyl 2,4-difluorophenyl 33 23 H 2-thienyl phenyl 33 40 H isopropyl 4-fluorophenyl 33 26 H cyclo-4-fluorophenyl 33 26 propyl 20 H 2 -furyl phenyl 33 48 H 2-furyl phenyl 10 16 H 2-furyl 2,4-difluorophenyl 33 53 H 2-furyl 2,4-difluorophenyl 10 23 H 2-thienyl phenyl 33 36 25 H 2 -thienyl 2,4-difluorophenyl 33 37 H 2-thienyl 2,4-difluorophenyl 18 13 H 2-thienyl 2,4-difluorophenyl 1,8 10 H trifluoro-4-fluorophenyl 33 12 methyl 30 H 2 -furyl 4-chlorophenyl 32 12 H 2 -furyl 2 - (trifluoro-32 30 methyl) phenyl H phenoxyphenyl 32 20 methyl 35 46 8001 6 X Dose% Inhibition (mg / kg) H trifluorophenyl 32 24 methyl 5 H trifluoro-2,4-difluoro-33 2 methyl phenyl H phenoxy-4-chlorophenyl 32 35 methyl H phenoxy-4-chlorophenyl 10 6 10 methyl H phenoxy-2,4-difluoro-32 25 methyl phenyl H 2 -thienyl 4-chlorophenyl 32 26 H 2-thienyl 4-fluorophenyl 32 8 15 H 2-thienyl 3-tolyl 32 7 H 2-thienyl 3-fluorophenyl 32 9 H 2-thienyl 3-trifluoro-32 3 methylphenyl H 1 -phenyl-2,4-difluoro-32 17 20 ethyl phenyl H 2-thienyl 2-Trifluoro-32 25 methylphenyl H 1 -phenyl-4-fluorophenyl 32 25 ethyl 25 H 2 -furyl 2,4-dichloro-32 10 phenyl H 2 -furyl 3-anisyl 32 12 H 2-thienyl 2,4-dichloro - 32 7 phenyl 30 H 2 -thienyl 3-anisyl 32 8 H 2 -furyl cyclohexyl 32 18 H 2 -thiyl enyl cyclohexyl 32 14 H phenoxycyclohexyl 32 23 methyl 35 47 8001 6 XR} Dose% Inhibition (mg / kg) H benzyl cyclohexyl 32 11 H 2-furyl 4-anisyl 32 36 5 H 2-thienyl 4-anisyl 32 40 H 2-furyl 2,4-dimethyl-32 34 phenyl H 2-thienyl 2,4-dimethyl 32 28 H 2-furyl 4-ethylphenyl 32 19 10 H 2-thienyl 4-ethylphenyl 32 26 H 4-chlorophenyl 32 15 benzyl H 4-chloro-2,4-difluoro-32 10 benzyl phenyl 15 H 4-chloro-4-chlorophenyl 32 16 benzyl H 4-chloro-4-fluorophenyl 32 10 benzyl H 4-fluorophenyl 32 23 20 benzyl H 4-fluorophenyl 32 21 benzyl H 4-fluoro-4-chlorophenyl 32 27 benzyl 25 H 4-fluoro-4-fluoro 32 11 benzyl phenyl H 3 -thienyl phenyl 32 30 H 3-thienyl 2,4-difluoro- 32 14 phenyl 30 H 3-thienyl 4-chlorophenyl 32 11 H 3-thienyl 4-fluorophenyl 32 25 H 3-furyl phenyl 32 26 H 3-furyl 2,4-difluoro-32 39 phenyl 35 H 3-furyl 4-chlorophenyl 32 3 48 8001 6 X Ri Dose% Inhibition (mg / kg) H 3-furyl 4-fluorophenyl 32 2 9 H 3-thienyl phenyl 32 19 5 H 3-thienyl 2,4-difluoro-32 13 phenyl H 3-thienyl 4-chlorophenyl 32 23 H 3-thienyl 4-fluorophenyl 32 16 H 4-chloro-4-fluorophenyl 32 12 10 phenyl H methyl benzyl 32 19 H 2 -furyl benzyl 32 20 H 2-thienyl benzyl 32 26 H phenyl phenyl 32 23 15 H 4-pyridyl 4-chlorophenyl 32 3 H 5-methylphenyl 32 3 2-furyl H 5- methyl 2,4-difluoro-32 23 2-furyl phenyl 20 H 2-pyridyl 4-chlorophenyl 32 4 H 2-furyl ethyl 32 30 H 2-thienyl ethyl 32 22 H 2-thienyl ethyl 32 15 H methyl ethyl 32 5 25 5-C1-2-furyl ethyl 32 27 5-C1-2-thienyl ethyl 32 38 5-C1-methylmethyl 32 3 5-C12-thienyl ethyl 32 16 5-C12-thienyl isopropyl 32 32 30 5-C1 2- thienyl isopropyl 32 25 5-C1 methyl isopropyl 32 16 5-C1 2-furyl n-butyl 32 42 5-C1 2-furyl n-butyl 10 23 5-C1 2-furyl n-butyl 3,2 16 35 5-C1 2-thienyl n-butyl 32 3 49 8 0 0 1 6 X r1 r2 Dose% Inhibition (mg / kg) 5-C1 2-furyl tert-butyl 32 54 5-C1 2-furyl tert-butyl style 10 35 5 5-C1 2-furyl tert-butyl 3.2 31 H 2-furyl isopropyl 32 42 H 2-furyl isopropyl 10 29 H 2-furyl isopropyl 3.2 17 H 2-thienyl isopropyl 32 46 10 H 2-thienyl isopropyl 10 38 H 2-thienyl isopropyl 3.2 24 5-C1 methyl tert-butyl 32 43 5-C1 methyl tert-butyl 10 39 5-C1 methyl tert-butyl 3.2 24 15 H 2 -furyl tert-butyl 32 31 5-C1 2-thienyl tert-butyl 32 41 5-C1 2-thienyl tert-butyl 10 34 5-C1 2-thienyl tert-butyl 3.2 13 5-C1 2 furylcyclohexyl 32 18 20 5-C1-methylcyclohexyl 32 4 5-C1 2-thienyl cyclohexyl 32 17 H 2-thienyl tert-butyl 32 14 H 2-thienyl tert-butyl 32 51 H 2-thienyl tert-butyl 10 31 25 H 2-thienyl tert-butyl 3.2 18 H methyl tert-butyl 32 27 5-C1 2-thienyl tert-butyl 32 35 H methyl isopropyl 32 17 H 2-furyl n-butyl 32 20 30 5-C1-2-thienyl n-butyl 32 10 5-C1-methyl n-butyl 32 10 5-C1 2-thienyl cyclohexyl 32 40 5-C1 2-thienyl cyclohexyl 10 25 5-C1 2-thienyl chlorhexyl 3.2 17 35 H 2-thienyl n-butyl 32 33 50 8 0 0 1 6 X Ri R2 Dose% Inhibition (mg / kg) 5-C1 cyclohexyl tert-butyl 32 8 5-C1 cyclopentyl tert-butyl 32 26 5 5-C1 cyclobutyl tert-butyl 32 43 5-C1 cyclobutyl tert-butyl 10 20 5-CF3 2-thienyl tert-butyl 32 14 5-CF2 2-furyl tert-butyl 32 30 5 CF3 2-thienyl tert-butyl 32 5 10 5-CF3 bicyclo- [2.2.1] heptan-2-yl tert-butyl 32 15 6- C1 2-thienyl tert-butyl 32 63 15 6-C1 2- thienyl tert-butyl 10 29 6-C1 2-thienyl tert-butyl 3.2 27 6-C1 2-furyl tert-butyl 32 68 6-C1 2-furyl tert-butyl 10 27 6-C1 2- furyl tert-butyl 3,2 15 20 5-C1 bicyclo- [2.2.1] heptan-2-yl tert-butyl 32 3 6-C1 2-thienyl tert-butyl 32 17 25 6-C1 bicyclo [2.2.1] -heptan-2-yl tert-butyl 32 7 5-F 2-furyl tert-butyl 32 67 30 5-F 2-furyl tert-butyl 10 51 5-F 2-furyl tert. -butyl 3,2 40 5-F 2-thienyl tert-butyl 32 51 5- F 2-thienyl tert-butyl 32 32 6-C1 2-furyl isopropyl over 32 66 35 6-C1 2-furyl cyclohexyl 32 38 si 8001 6 X Dose% Blocking (mg / kg) 5-C1 2-furyl phenyl 32 55 5-C1 2-furyl 2,4-difluoro-32 36 5 phenyl 5-C1-2-thienyl phenyl 32 26 5-C1-2-thienyl phenyl 32 56 5- C1-2-thienyl 2,4-difluorophenyl 32 28 10 6-C1-2-thienyl isopropyl 32 14 6- C1-2-thienyl cyclohexyl 32 22 6-C1-3-thienyl tert-butyl 32 22 6-C1-3-furyl tert-butyl 32 54 6-C1-3-thienyl tert-butyl 32 32 15 6-C1-2-furyl ethyl 32 36 6- C1-2-thienyl ethyl 32 29 5-C1-2-chlorophenyl 32 4 benzyl 5-C12-thienyl 2,4-difluorophenyl 32 11 5-C1-4-chlorobenzyl tert-butyl 32 22 5- F 2 -furyl isopropyl 32 50 25 5-F 2-thienyl isopropyl 32 37 5-F 2-thienyl isopropyl 32 38 5-F 3-furyl isopropyl 32 45 5-F 3-thienyl isopropyl 32 22 5- F 3-thienyl isopropyl 32 40 30 6-CF 3 benzyl phenyl 32 8 6- F 2-thienyl phenyl 32 19

Claims (3)

1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 2-oxindol-l-karboxiamidderivat med formeln (I) 5 X 0 Λ il i DXA process for the preparation of therapeutically useful 2-oxindole-1-carboxyamide derivatives of formula (I) 5 X 0 µl in DX 10 Y · 2 0=C-NH-R väri X är väte, fluor, klor, trifluormetyl, nitro, alka-noyl med 2-4 kolatomer eller bensoyl; Y är väte, fluor, eller klor; R1 är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, en cyk-15 loalkylgrupp med 3-7 kolatomer, en cykloalkenylgrupp med 4-7 kolatomer, en fenylgrupp, en substituerad fenylgrupp, en fenylalkylgrupp med 1-3 kolatomer i alkyldelen, en (substituerad feny1)alkylgrupp med 1-3 kolatomer i alkyldelen, en fenoxialkylgrupp med 1-3 kolatomer i alkyldelen, 20 en (substituerad fenoxi)alkylgrupp med 1-3 kolatomer i alkyldelen, bicyklo[2.2.l]heptan-2-ylgrupp eller gruppen -(CH2)n-Q-R°; varvid substituenten i den substituerade fe-nylgruppen, (substituerad fenyl)alkylgruppen och (substituerad fenoxi)alkylgruppen är fluor, klor, brom, alkyl med 25 1-4 kolatomer, alkoxi med 1-4 kolatomer eller trifluorme tyl; n är 0, 1 eller 2; Q är en tvävärd radikal härledd frän furan eller tiofen; R° är väte eller alkyl med 1-3 kolatomer; och R2 är alkyl med 1-6 kolatomer, cykloalkyl med 3-7 kolatomer, bensyl eller en grupp med formeln 30 ^R3 35 56 80 01 6 väri R3 och R4 betecknar väte, fluor, klor, alkyl med 1-4 kolatomer, alkoxi med 1-4 kolatomer eller trifluormetyl; samt deras farmaceutiskt godtagbara salter, k ä n n e -t e c k n a t därav, att 5 A) en förening med formeln (IV) O X "1 ___-^C"R ^ l 1 (iv)Y = 20 = C-NH-R where X is hydrogen, fluorine, chlorine, trifluoromethyl, nitro, alkanoyl of 2-4 carbon atoms or benzoyl; Y is hydrogen, fluorine, or chlorine; R 1 is an alkyl group of 1-6 carbon atoms, a cycloalkyl group of 3-7 carbon atoms, a cycloalkenyl group of 4-7 carbon atoms, a phenyl group, a substituted phenyl group, a phenylalkyl group of 1-3 carbon atoms in the alkyl moiety, a (substituted phenyl) ) alkyl group having 1-3 carbon atoms in the alkyl part, a phenoxyalkyl group having 1-3 carbon atoms in the alkyl part, a (substituted phenoxy) alkyl group having 1-3 carbon atoms in the alkyl part, bicyclo [2.2.1] heptan-2-yl group or the group - ( CH2) NQR °; wherein the substituent of the substituted phenyl group, (substituted phenyl) alkyl group and (substituted phenoxy) alkyl group is fluorine, chlorine, bromine, alkyl of 1-4 carbon atoms, alkoxy of 1-4 carbon atoms or trifluoromethyl; n is 0, 1 or 2; Q is a cross-linked radical derived from the furan or thiophene; R ° is hydrogen or alkyl of 1-3 carbon atoms; and R 2 is alkyl of 1-6 carbon atoms, cycloalkyl of 3-7 carbon atoms, benzyl or a group of the formula 30 wherein R 3 and R 4 are hydrogen, fluoro, chloro, alkyl of 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms or trifluoromethyl; and their pharmaceutically acceptable salts, characterized in that A) a compound of formula (IV) 0 X 10 H ^ omsätts med ett isocyanat med formeln R2-N=C=0 i ett inert lösningsmedel, eller B) en förening med formeln (V) 15 χ y / . 2 0=C-NH-R 20 omsätts med ett aktiverat derivat av en karboxylsyra med formeln R1-C(=0)-0H i ett inert lösningsmedel, och att om sä önskas, den sälunda erhällna föreningen omvandlas tili ett farmaceutiskt godtagbart sait. 25 2. Föreningar, vilka är användbara säsom mellanpro- dukter vid förfarandet enligt patentkravet 1 och vilka har formeln (V) x - 30. i (V) Y '2 0=C-NH-R väri X betecknar en väte-, 5-fluor-, 6-fluor-, 5-klor-35 eller 6-kloratom eller en 5-trifluormetyl- eller 6-tri- 57 8°016 fluormetylgrupp och Y Sr en väte-, 5-fluor-, 6-fluor-, 5-klor- eller 6-kloratom, under förbehSll att X och Y inte bSda kan vara väteatomer; och R2 Sr alkyl med 1-6 kolato-mer, cykloalkyl med 3-7 kolatomer, bensyl eller en grupp 5 med formeln Gv 10 väri R3 och R4 betecknar vSte, fluor, klor, alkyl med 1-4 kolatomer, alkoxi med 1-4 kolatomer eller trifluormetyl.H 3 is reacted with an isocyanate of formula R 2 -N = C = O in an inert solvent, or B) a compound of formula (V) 15 χ y /. 20 = C-NH-R 20 is reacted with an activated derivative of a carboxylic acid of formula R 1 -C (= O) -OH in an inert solvent, and, if desired, the thus obtained compound is converted into a pharmaceutically acceptable site. 2. Compounds which are useful as intermediates in the process of claim 1 and which have the formula (V) x - 30. In (V) Y '20 = C-NH-R where X represents a hydrogen, -fluoro, 6-fluoro, 5-chloro-35 or 6-chloro atom or a 5-trifluoromethyl or 6-trifluoromethyl group and Y Sr a hydrogen, 5-fluoro, 6-fluorine. , 5-chloro or 6-chloro atom, with the proviso that X and Y cannot bSda can be hydrogen atoms; and R 2 is alkyl of 1-6 carbon atoms, cycloalkyl of 3-7 carbon atoms, benzyl or a group of formula Gv 10 wherein R 3 and R 4 are hydrogen, fluoro, chloro, alkyl of 1-4 carbon atoms, alkoxy of 1- 4 carbon atoms or trifluoromethyl.