HU195918B - Process for producing pharmaceutical compositions containing non-steroide antiflogistic active components - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions containing non-steroide antiflogistic active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU195918B HU195918B HU851440A HU144085A HU195918B HU 195918 B HU195918 B HU 195918B HU 851440 A HU851440 A HU 851440A HU 144085 A HU144085 A HU 144085A HU 195918 B HU195918 B HU 195918B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- solution
- methyl
- process according
- aqueous
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 27
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 11
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- AJRNYCDWNITGHF-UHFFFAOYSA-N oxametacin Chemical group CC1=C(CC(=O)NO)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AJRNYCDWNITGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 2
- -1 aryl acetic acid derivative Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical group OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229960000273 oxametacin Drugs 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUDFHJLSHQWFQQ-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC1=C(CC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AUDFHJLSHQWFQQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- HSQQXIOYYRUCBY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 HSQQXIOYYRUCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- JCVJKKYIFOASQJ-UHFFFAOYSA-M B([O-])(O)O.[Na+].[Cl-].[Na+] Chemical compound B([O-])(O)O.[Na+].[Cl-].[Na+] JCVJKKYIFOASQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 1
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 1
- NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N cinmetacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 229950011171 cinmetacin Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940105623 neo-synephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 229950006250 sermetacin Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Description
A találmány tárgya új eljárás nem szűrőid gyulladásgátló szerel', vízben való oldhatóvá tételére vagy vizes közegben való oldhatóságuk javítására, ős ezáltal belőlük gyógyászati készítmények előáll'tására.
Maok [J. Pharm. Sri. 52 <194 (19(13)],
Swarbrick [J. Pharm. Sci. 54 1229 (1965)] és N. E. Webb [Bull. Parenteral Drug Assoc. 30 189 (1976)] munkáikban kiemelt jelentőséget tulajdonítanak annak a farmakolé giai problémának, amely hidrofób anyagok alkalmazása és az ezek vízben való oldhatóvá tételével járó nehézségek következtében jelentkezik.
A fenti szerzők a hidrofób anyagok oldhatóvá tételére általában a micellaképzést alkalmazzák, vagy olyan oldószer keverékeket alkalmaznak, amelyekben a hatóanyag oldódásra képes lehet.
Ez a probléma akkor válik égető kérdéssé, ha a hidrofób anyag nem alakítható ionos formára, például valamely sav vagy bázis sójává.
Ezen kívül egyes olyan vegyületek, amelyek ugyan ionos formára alaki! hatók, igen könnyen hidrolizálnak - például n gyenge savak vagy gyenge bázisok sói vagy pH értékük nem összeférhető a parenterális adagoláshoz. szükséges pH -'••lékkel - például nagyon savas vagy nagyon lúgos oldatok.
Ezért Swarbrick (lásd a fenti irodalmi helyen) általános eljárást ismertei hidrofób anyagok vizes rendszerben való oldására, amelynek lényege, hogy az. aktív anyagot ionos vagy nemionos felületaktív szerek segítségével micellák formájában diszpergálja a vizes rendszerben. Ennek a megoldásnak két lényeges hátránya van. Egyrészt az aktív anyag gyorsabb változásra vagy hidrolízisre lehet hajlamos, mint abban a közegben, amelyben oldhatatlan. Másrészt az aktív anyag elveszíti biológiai aktivitásának egy részét. Ennek oka vagy a biológiai aktivitás megváltozása, vagy az, hogy a micella részecskék elektromos töltéssel bírnak, aminek következtében receptor helyük kötőkapacitása megváltozik. Ez az oka például annak, hogy a fenolos antibakteriális anyagok aniorios felületaktív szerekkel való kölcsönhatásuk során elveszítik aktivitásukat.
Ennek megfelelően még ha a micellaképző módszer lehetővé teszi is egyes hidrofób anyagok vízben való oldhatóvá tételét, nem oldja meg azt a farmakológiai problémát., hogy az oldhatatlan vegyülethez. képest azonos vagy megnövekedett aktivitású, stabilitású és felszívódási készségű oldott formában adagolható vegyületet nyerjenek.
Webb közelmúltban végzett vizsgálatai mutatják, hogy mennyi nehézséggel jár a v Ízold hatatlan Metiapinból vizoldható vegyületet tartalmazó, injektálható vizes készítményt előállítani. Kristályok előfordulása a propilén-glikol, víz elegyben vagy etanol, víz elegyben lévő készítményekben, és a hatóar yag mannittal izotóniássá tett ecetsavas ölek tónak beinjektálásakor váratlanul fellépő trombusok más közeg alkalmazását tették szükségessé ennek a nem ionizálható molekulának a viz oldhatóvá tételére.
Ez a közeg telítetlen zsírsav, amelyben a hatóanyagot feloldják, majd ezt a lipidoldatot nemionos felületaktív szerrel vízben enulgeálják. A kapott oldat tiszta, pH értéke a fiziológiás crlekeken belül beállítható, és szűréssel, sterilező szűrőn slerilezhető. Ezt az oldatot beinjektálva az injektálás helyén bevérzell területek, elszineződött felületek keletkeznek. Ezeknek a felületeknek boncolást követő vizsgálata soránn fény derült arra, hogy az izomsejtek egy része elhalt, és az óriássejtekben granulomák jöttek létre.
A szerző arra a következtetésre jutott, hogy ez az oldhatóvá tételi eljárás növeli az ir gerelhetőségi készséget annak folytán, hogy a felületaktív szer jelenlétében nagyobbá válik az oldat diffúziós készsége az irjektálás helyén.
Terfenadin hasonló vizsgálatai alapján j( lentős mennyiségű nemionos felületaktív szer alkalmazása szükséges a tiszta oldat készítéséhez. A vizsgálatok rámutattak a hatóanyagkoncentrációnak az ilyen oldatokban való limitált voltára is.
A fentiek alapján látható, hogy ez az olaj, víz diszperziós rendszer nem oldja meg a vizes készítmények előállításának technikai p-oblémajál.
Az US 4 022 894. számú szabadalmi leírásban benztiazidnak vizes közegben való oldhatóvá tételére szolgáló eljárást ismertetn:k. Az eljárást, úgy végzik, hogy először polipropilénglikol vagy bármely más polialkilénglikol és benzil-alkohol elegyében oldják a benztiazidot, majd a pH-t savas oldattal 3 és 6 közé állítják. [Nem világos ugyan a polialkdénglikol megjelölés használatának alapja, mivel minden példa polipropilénglikol (átlagos niolekulatömeg=300) alkalmazását mutatja be.]
A fenti anterioritás és a találmány szernti eljárás között az alapvető különbség a óban áll, hogy az anterioritás szerint a hatóanyagot nagy mennyiségű polialkilénglikolbin (45-85%) oldják és kevés vizet adnak hozzá. A találmány szerint kevés, legfeljebb 40% polietilénglikolt alkalmazunk. Az anterior tás szerinti magas polialkilénglikol koncentráció a készítmény magas viszkozitása folytán nem teszi lehetővé annak injekció formájában való be.adását, a polietilénglikol, illetve a polipropilénglikol kellemetlen ize folytán pedig orális adagolásra nem alkalmas a készítmény. Ennek következtében az anterioritás szerinti készítmények csak állatgyógyászati célra (kutyák éa kisállatok kezelésére) a kalmasak, humán gyógyászatban a helyi tolerancia és a készítmény ize folytán nem használhatók.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy a hatóanyagot a minimálisan szükséges meny-21 nyiségű polietilénglikolban okijuk, mujd az oldatot pufferolt vizes oldattal elegyítve a hatóanyagot vizben oldható ionos formára alakítjuk. Az így kapott származékot kívánt esetben liofilizálhat juk is, cs a kapott, stabil, száraz készítményt hosszú idő elteltével is rekonstituálhatjuk viz.z.el.
A fentieknek megfelelően az, anlerioritás szerinti és a találmány szerinti eljárások közötti fő különbség az, alkalmazóit pulietilénglikol mennyiségében és abban a tényben áll, hogy a találmány szerint alkalmazott, puffer nemcsak a pH beállítását szolgálja, hanem a hatóanyagot egy vízben-.a kiindulási hatóanyagnál jobban oldódó formára alakítja.
Ugyancsak oldható készítmények előállítására szolgáló eljárást ismertetnek J. C.essing és P. J. Toumlin [British J. of Anaesthesia 89, 954 (1977)]. A hatóanyagot 20%-os lipid-emulzióban oldják (Intralipid).
A szerző meglepődve állapítja meg, hogy készítményüket alkalmaz,va medulláris anesztéziában kétszer annyi hatóanyaggal érnek el azonos S7.edatív hatást, mint vizes oldotok alkalmazása esetén. A szükséges mennyiség
8,6 mg lipid-emulzió, illetve 4,92 mg vizes oldat alkalmazása esetén.
A szerző arra a köveik ezt elésre jutott, hogy a Diazepam hatóanyaggal farmakokinetikus kölcsönhatás áll fenn.
Összegzésként megállapíthatjuk, hogy a hatóanyag közegben való oldhatóvá tételének két különböző feltétel mellett kell megvalósulnia:
- Fizikokéniiai feltété!
A kapott oldatnak az injektál hatóságra alkalmas pH tartományon belül, illetve az adagolás módjának megfelelően stabilnak kell lennie, és a hatóanyag az oldódás következtében nem változhat.
- Biológiai feltétel
Az oldalnak meg kell őriznie a hatóanyag teljes farmakológiai és kémiai aktivitását, és nem változhatnak kedvezőtlenül abszorpciós és farmakokinetikai jellemzői.
A találmány szerinti eljárás sok év óta megoldatlan problémára hoz új, nem várt megoldást. Az eljárás során segédoldósz.ert alkalmazunk, a hatóanyagot víz jelenléte nélkül egy vagy több 300 és 700 közötti molekulatömegü etilén-glikol polimerben diszpergáljuk, majd a kapott pszeudooldatot beállított ρΗ-jú vizes kÖ7,eghez adjuk.
Ez a vizes oldat előnyösen pufferoldat, amelynek a pH-ját a hatóanyag-molekula fizikokémiai jellemzőinek megfelelően választjuk meg.
Feltehető, hogy a hatóanyagot magas motek ulatömegű poli(etilén-glikol)-ban diszpergálva a részecskék micellákat, alkotnak, miközben minden egyes hatóanyag-molekula poli(etitén-glikol) molekula által védetté válik, és ily módon a hatóanyag reakcióképes kémiai funkciói blokkolódnak. Ennek folytán a lutóanyag bármiféle hidrolízistől vagy autón’idációtól védett.
A találmány tárgya különösképpen néhány könnyen hidrolizálódó vagy oxidációra hajlamos molekula, például az N-acil-indolok, igy az indometacin, cinmetacin, acemelacin, nici-metacin \ agy sermetacin oldhatóvá tételem k kérdése. Az N-acil csoportot tartalmazó vegyületek könnyen hasadnak, és az N-acil csoport semleges vagy gyengén lúgos közegben fellépő hidrolízise aktivitásveszteséggel jár. Ez a helyzet áll elő minden olyan esetben, amikor erős bázissal sót képezünk.
A találmány oltalmi kőre kiterjed az olyen vizes oldatok előállítására is, amelyekben a hatóanyag koncentrációja nagy és kiterjed kis térfogatú vizes oldatok előállítására is.
A találmány szerint a hatóanyagot először egy vagy több 300-700 közötti molekulatömegű etilén-glikol polimerben, például poli(etilcn-glikol) 400-ban vagy' poli(etilén-glikol) 600-ban oldjuk, majd a beállított pH-jú vizes fázist ehhez hozzáadjuk.
A szerves fázishoz adhatunk még tartósító-, stabilizáló- és édesítőszereket, aromaanyagokat vagy színezékeket.
Λ viz.es fázishoz vízben oldható ásványi sókat, tartósítószereket és kiegészítő hatóanyagokat adhatunk.
A szerves fázisban oldható vagy' azzal elegyedő tartósítószerek között említhetjük a p-metil vagy p-propil-hidroxi-benzoátokat, az izopropil-gallálot vagy a tercier-butil-p-hidroxi-anizoll.
A vizes fázishoz adható ásványi sók között említhetjük a vizes fázis izotóniássá tételéhez szükséges sókat, például a nátrium-klcridot vagy a lítium-kloridot.
A pH beállítására általában puffereket használunk, például mononátrium-foezfát, dinátrium-foszfát vagy bórsav, nátrium-borát vagy ecetsav, nátrium-acetát puffért. Az emésztőrendszeren át beadandó készítmények pH-ját 4,5-8,0 értékre állítjuk.
A parenterális úton beadandó készítmények pH-ját 5,5-7,5 közötti értékre állítjuk.
A nyálkahártyán vagy bőrön át ható készítmények pH-ját 5,5-7,0 értékre állítjuk.
A megfelelő pufferrendszert az adagolás módjának és az összeférhetőségnek megfelelően választjuk meg.
Az ilyen készítményekké alakítható hidrofcb szerves vegyületek körébe az aril-ecítsav- vagy 2-metil-aril-ecetsav-származék nem szteroid gyulladásgátló szerek tartozrak.
A hatóanyag mennyisége a készítményedben 0,1-25%, előnyösen 1-10%.
A találmány szerinti eljárással egy speciális, külsöleges használatra, például fül-, orr- vagy szemcseppként használható anya-3f.
got nyerünk. Az eljárás szerint u hutöanyngol 300-700 közötti molekulatömegü poli(etilén-glikol)-ban oldjuk, az oldatba kívánt esetben magasabb molekulatömegü poli(etilén-glikol)-t adunk, majd az oldatot a kívánt pll-ru beállított vizes oldatban diszpergáljuk. A kapott elegyet ezután egységdózisokba szereljük ki vagy liofilizáljuk, cs alkalmazáskor újraoldjuk.
A hatóanyagot oldhatjuk kizárólag 300-700 közötti molekulatömegü polifetilénglikol)-ban, és az oldatot csak közvetlenül a felhasználás előtt keverjük a vizes pufferrendszerhez. A vizes fázis tartalmazhat még másik, vízben tökéletesen oldódó, előzetesen már feloldott hatóanyagot is. Ez. a megoldás alkalmazható szem- vagy' orreseppek készítésénél. Célszerű lehet például a vízben oldhatatlan hatóanyagot, például valamely gyulladásgátló szert poli(etiléri-glikol)-ban oldani, a vizes fázisban pedig egy másik hatóanyagot, például pangáscsökkentő szert, igv például Neosynephrint vagy fejiil-(propanol-amin)-t hidrogén-kloridja formájában vagy ant.ibakteriális hatású szert, például klórhexidin-glukonátot vagy -szulfátot oldani. A két, oldatot felhasználás előtt elegyítve két egymást kiegészítő hatású hatóanyag alkalmazása válik lehetségessé.
A kővetkezőkben n tolóim·'ryt póldókkal támasztjuk alá. A példák nem korlátozó jellegűek.
1. Példa lndometiicin tartalmú szemcsepp
A oldat
Indom·.. Lacin 0.1 g p-Hidroxi-benzoesav-metil-észler 0.2 g
Poli(etilén-glikol) 400 99.1 g
B oldal
Bórsav
Nátrium-klorid Nátrium-borát Víz kiegészítésül A két oi Jatol elkészítjük dalokat elegyítjük egymással, oldat szobahőmérsékleten 4 stabil.
1.1774 fe 0.2769 g 0.0908R g 100 ml-re és n tiszla olΛζ igy kopott hónapig teljesen
Σ. Példa
Tömény indometacín oldat
A oldat
Indoi:.vt.acin 0.0005 g p-Hidroxi-benzoesav- 0.0025 g
-mel il-észter
Poli(etilén-glikol) 400 3.85 ml
Az A oldatot 5 ml-es üvegekbe töltjük, egy-egy üvegbe. 1,15 ml oldatot töltünk.
B oldat
Bórsav 0.04533 g
Nátrium-klorid 0.01066 g
Nátrium-borát 0.0003498 g
Víz kiegészítésül 3.85 ml-re
A B oldatot 5 ml-es üvegekbe töltjük, üvegenként 3,85 ml mennyiségben. Az A old ltot 5 hónapig 25 °C-on tárolva az a ható15 anyag 99,8%-ót őrzi meg.
3. Példa
Injektálható Jbuprofen-oldal
A oldat
Ibuprofen 5 g
Benzalkónium-klorid 0.02 g
Polietilénglikol 400 50 g
B oldat
Nátrium-dihidrogén-foszfát
Nátrium-monohidrogénfoszfát
Nátrium-klói id Víz kiegészítésül
12.06 g
0.93 g 0.117 g
100 ml-re
A két oldatot elegyítjük. A kapott teljesen {hízta oldat néhány hónapon át változatlan marad. Az oldatot 2 ml-es ampullákba szereljük ki, az ampullái, mindegyike 0.G6 g hatóanyagot tartalmaz.
4. Példa
Injektálható Piroxicnro-oldat
A oldat »
Piroxieam 0.5 g p-Hidroxj-benzoesav-nietil-észter 0.05 g
Polietilénglikol 600 2.90 g
C0
| B oldal | |
| Nátrium-dihidrogén- | |
| -foszfát | 2.90 g |
| Nótrium-klorid | 0.42 g |
| Víz kiegészítésül | 100 ml-re |
| A kél oldatot elegyítve | tiszta oldatot |
nyerünk. A kapott oldatot 4 ml-es ampullákba töltjük, az egyes ampullák 0.010 g Piroxicfunol tartalmaznak.
5. Példa
Injektálható Oxameíacíri-oldal
| oldat | |
| Oxametacin | 5 g |
| p-Hidroxi-ben::oesav- | |
| -metil-észter | 0.05 g |
| Polietilénglikol 100 95 | g |
| oldat | |
| Nátrium-hidrogén- | |
| -foszfát | 0.097 g |
| Nátrium-dihidrogén- | |
| -foszfát | 0.21 g |
| Nátrium-klorid | 0.205 g |
| Viz kiegészítésül | 100 ml-re |
| két oldat elegyéül kapott | tiszta ol< |
tót szűrjük, és 2 ml-es ampullákba töltjük. Egy-egy ampulla 50 mg Oxametacint tartalmaz.
Az I. Táblázatban a két indometacin oldat eltarthatóságára vonatkozó vizsgálataink eredményét ismertetjük.
J. Táblázat
Indometacin koncentráció 0,1 és 0,5%.
To 0,1% = 0,0997 g% indometacin
To 0,5% = 0,498 g% indometacin R = újraoldott NR = oldott
Tartósítószer nincs a készítményekben
| R (0.1 | g %) | NR (0.5 g %) |
| 25 eC | 40 ’C | 4 °C 25 °C |
| 1 hónap 0.0988 | 0.0941 | |
| 2 hónap 0.0946 | 0.0866 |
hónap 0.0930 hónap 0.4968 hónap 0.488
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hatóanyagként aril-ecetsavszármazék vagy
- 2-metil-aril-ecetsav-Bzárma5 zék nem-szteroid gyulladásgátló-szert tartalmazó vizes gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a teljes készítményre számított 0,1-25 tömeg% hatóanyagot első oldószerként legalább egy, 3QO-7O010 molekulatömegű polietilénglikolban oldjuk, majd a kapott oldatot pufferrel hígítva pH=4,5-8 tartományba állítjuk be, és kívánt esetben a készítményhez további gyógyászati célra alkalmas adalékanyagokat adunk.15 2. Az 1. igénypont szerinti eljáráe, azzal jellemezve, hogy a szerves oldatba tartósítószert, stabilizálószert, aromaanyagot, színezéket és/vagy édesítőszert adunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal20 jellemezve, hogy a vizes pufferoldatba még valamely stabil pH-értéket biztosító anyagot, ásványi sókat, és/vagy tartósítószereket is adunk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike sze25 rinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként l-(4-klórbenzoil)-5-metoxi-2-metilH-indol-3-ecetsavat (indometacint) alkalmazunk.
- 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike sze30 rinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként ic-metil-4-(2-nietilpropil)-fenilecetsavat (ibuprofent) alkalmazunk.
- 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ható35 anyagként 4-hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot (niroxicamot) alkalmazunk.
- 7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ható40 anyagként l-(p-klórbenzoil)-5-metoxi-2-metilindol-3-ilacethidroxamsavat (oxametacint) al1 almazunk.
- 8. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egyeégdózisonként 0,1-1,0%45 l-(4-klórbenzoil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-ecetsavat (indometacint) alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH127984 | 1984-03-14 | ||
| PCT/FR1985/000050 WO1985004106A1 (fr) | 1984-03-14 | 1985-03-12 | Ppocede de solubilisation de principes actifs et compositions pharmaceutiques ainsi obtenues |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT38263A HUT38263A (en) | 1986-05-28 |
| HU195918B true HU195918B (en) | 1988-08-29 |
Family
ID=4206704
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU851440A HU195918B (en) | 1984-03-14 | 1985-03-12 | Process for producing pharmaceutical compositions containing non-steroide antiflogistic active components |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4794117A (hu) |
| EP (1) | EP0173729B1 (hu) |
| JP (1) | JPS61501566A (hu) |
| KR (1) | KR930000029B1 (hu) |
| AT (1) | ATE57472T1 (hu) |
| AU (1) | AU573321B2 (hu) |
| DE (1) | DE3580140D1 (hu) |
| HU (1) | HU195918B (hu) |
| IT (1) | IT1200410B (hu) |
| NO (1) | NO165626C (hu) |
| OA (1) | OA08170A (hu) |
| WO (1) | WO1985004106A1 (hu) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8607662D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Rainsford K D | Pharmaceutical formulation |
| US5071643A (en) * | 1986-10-17 | 1991-12-10 | R. P. Scherer Corporation | Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation |
| US5110493A (en) * | 1987-09-11 | 1992-05-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Ophthalmic NSAID formulations containing a quaternary ammonium preservative and a nonionic surfactant |
| DK174702B1 (da) * | 1987-09-11 | 2003-09-29 | Syntex Llc | Konserveringssystem til ophthalmiske formuleringer |
| US5290774A (en) * | 1989-08-03 | 1994-03-01 | Eisai Co., Ltd. | Photostabilizing method for ophthalmic solutions and the resulting ophthalmic solutions therefrom |
| DK0436726T3 (da) * | 1989-08-03 | 1993-12-27 | Eisai Co Ltd | Fotostabil oftalmisk opløsning og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| DE4342907A1 (de) * | 1993-12-16 | 1995-06-22 | Bayer Ag | Neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Endoparasiten |
| BR9508655A (pt) * | 1994-09-01 | 1997-08-12 | Upjohn Co | Composição farmacêutica aquosa estéril |
| US6274592B1 (en) * | 1997-02-04 | 2001-08-14 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for stabilizing arylcarboxylic acid, stabilizer thereof and aqueous solution containing stabilized arylcarboxylic acid |
| US6844004B2 (en) * | 1997-08-15 | 2005-01-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Topical formulations of natamycin/pimaricin |
| US6045815A (en) * | 1997-08-15 | 2000-04-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Parenteral pimaricin as treatment of systemic infections |
| US20020035107A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| DE10030345A1 (de) * | 2000-06-20 | 2002-01-10 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen |
| US6387400B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-05-14 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Process for preparing pharmaceutical compositions for use with soft gelatin formulations |
| ITMI20012135A1 (it) | 2001-10-16 | 2003-04-16 | Bioren S A | Soluzioni iniettabili pronte all'uso di paracetamolo |
| DE10161077A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| FR2851164B1 (fr) | 2003-02-14 | 2005-04-22 | Xuan Tho Nguyen | Formulation liquide injectable de paracetamol |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
| DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
| JP2009510007A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-12 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | メロキシカムを含む医薬調製 |
| CN101909601B (zh) * | 2008-01-18 | 2013-06-26 | 陶氏环球技术公司 | 使用甲氧基聚乙二醇增强难溶性活性剂的水溶解度的方法 |
| JP4959006B2 (ja) * | 2009-02-03 | 2012-06-20 | サンスター株式会社 | ヘスペリジン含有組成物 |
| CN102647971B (zh) | 2009-10-12 | 2016-03-16 | 贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司 | 用于包含美洛昔康的组合物的容器 |
| US20110218191A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long term-treatment of kidney disorders in cats |
| AU2010347598B2 (en) | 2010-03-03 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
| US20120022149A1 (en) * | 2010-07-21 | 2012-01-26 | Chowhan Masood A | Pharmaceutical composition with enhanced solubility characteristics |
| GB201321743D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1916432A1 (de) * | 1969-03-31 | 1970-10-08 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von Injektionsloesungen von therapeutisch wertvollen Benzodiazepinderivaten und ihren Kombinationen mit anderen Wirkstoffen |
| IL33774A0 (en) * | 1970-01-26 | 1970-03-22 | Abic Ltd | A water-soluble composition comprising sulfadimidine and pyrimethamine |
| DK138974B (da) * | 1974-02-19 | 1978-11-27 | Ciba Geigy Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af vandige oxytetracyclinopløsninger til parenteral, peroral og lokal anvendelse. |
| DE3006024C2 (de) * | 1980-02-18 | 1983-08-04 | Solvon Arzneimittel-Vertriebs- Und Lizenzgesellschaft Mbh, 85011 Burgthann | Topisches, Indomethacin enthaltendes Arzneimittel in Salbenform |
-
1985
- 1985-03-12 DE DE8585901459T patent/DE3580140D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-12 WO PCT/FR1985/000050 patent/WO1985004106A1/fr active IP Right Grant
- 1985-03-12 JP JP60501181A patent/JPS61501566A/ja active Pending
- 1985-03-12 EP EP85901459A patent/EP0173729B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-12 HU HU851440A patent/HU195918B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-03-12 AT AT85901459T patent/ATE57472T1/de active
- 1985-03-12 KR KR1019850700302A patent/KR930000029B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-03-12 AU AU40645/85A patent/AU573321B2/en not_active Ceased
- 1985-03-13 IT IT19873/85A patent/IT1200410B/it active
- 1985-11-08 NO NO85854461A patent/NO165626C/no unknown
- 1985-11-13 OA OA58722A patent/OA08170A/xx unknown
-
1987
- 1987-09-30 US US07/103,451 patent/US4794117A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0173729A1 (fr) | 1986-03-12 |
| JPS61501566A (ja) | 1986-07-31 |
| HUT38263A (en) | 1986-05-28 |
| US4794117A (en) | 1988-12-27 |
| OA08170A (fr) | 1987-03-31 |
| IT8519873A0 (it) | 1985-03-13 |
| KR850700216A (ko) | 1985-12-26 |
| EP0173729B1 (fr) | 1990-10-17 |
| IT1200410B (it) | 1989-01-18 |
| DE3580140D1 (de) | 1990-11-22 |
| NO854461L (no) | 1985-11-08 |
| AU4064585A (en) | 1985-10-11 |
| NO165626C (no) | 1991-03-13 |
| NO165626B (no) | 1990-12-03 |
| AU573321B2 (en) | 1988-06-02 |
| WO1985004106A1 (fr) | 1985-09-26 |
| ATE57472T1 (de) | 1990-11-15 |
| KR930000029B1 (ko) | 1993-01-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU195918B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing non-steroide antiflogistic active components | |
| JP2645427B2 (ja) | 混合ミセル溶液 | |
| KR960005705B1 (ko) | 플로르페니콜의 약제학적 조성물 | |
| RU2126252C1 (ru) | Препарат для инъекций и набор для инъекций, содержащие омепразол и его аналоги | |
| IT9020944A1 (it) | Composizioni farmaceutiche orali liquide ad attivita' antiinfiammatoria | |
| LT4677B (lt) | Vandeninė suspensija, vartotina per nosį | |
| CA1249223A (en) | Solid drug formulations and stable suspensions | |
| EP1002531B1 (en) | A water-miscible composition of nimesulide | |
| IL168257A (en) | Preparations containing imidazole derivatives are converted | |
| KR100543558B1 (ko) | 덱스케토프로펜 트로메타몰을 함유하는 반고형 약제 | |
| EA008145B1 (ru) | Инъецируемая галеновая форма флупиртина | |
| HU179989B (en) | Process for preparing pharmacological compositions containing r-/+/-1-/1-phenyl-ethyl/-1h-imidazol-5-carboxylic acid ethyl ester for intravenous administration | |
| KR100214714B1 (ko) | 신규한 국소마취제 함유 겔제제 | |
| RU2313346C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| US6451302B1 (en) | Parenteral water-miscible non-intensely colored injectable composition of non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| KR100509432B1 (ko) | Ｓ(+)-이부프로펜을 함유한 시럽제 조성물 및 그의 제조방법 | |
| JPS6310735A (ja) | カルシトニン経鼻剤 | |
| US20230073803A1 (en) | Pharmaceutical composition of cyclooxygenase - 2 inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |