HU195835B - Process for producing benzylphenyloxides and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing benzylphenyloxides and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU195835B
HU195835B HU842794A HU279484A HU195835B HU 195835 B HU195835 B HU 195835B HU 842794 A HU842794 A HU 842794A HU 279484 A HU279484 A HU 279484A HU 195835 B HU195835 B HU 195835B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
phenyl
compound
cork
Prior art date
Application number
HU842794A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36133A (en
Inventor
Soth Samreth
Francois Bellamy
Jean-Bernard Chazan
Original Assignee
Sori Soc Rech Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sori Soc Rech Ind filed Critical Sori Soc Rech Ind
Publication of HUT36133A publication Critical patent/HUT36133A/hu
Publication of HU195835B publication Critical patent/HU195835B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű benzil-fenil-ozidok valamint a fenti vegyületeket hatanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A fcnil-glükozídok vírusellenes szerként való felhasználását már Hiroshi Arita [Carbohydrute Research 62, 143-154 (1978)J javasolta.
A benzoil-fenil- és cc-hidroxi-benzil-fenil-ozídok fekélygátló, vérlemezke-aggregációt gátló, trombózisclloneB ée agyi oxigenáló hatása 0 051 023 számú európai szabadalmi leírásból ismert.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a 0 051 023 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek általános képletében a két fenilcsoport közötti -CO- vagy -CHOHcsoportot -CHj- csoportra cseréljük, a kapott vegyületek értékes lipidszinl- éa koleszterinszint-csökkentő hatással rendelkeznek, inig az ismert benzoil-fenil- és oc-hidroxi-benzil-fenil-ozidok a fenti hatást nem mutatják,
Λ találmány szerinti eljárás tehát az (I) általános képlelű benzil-fenil-ozidok - a képletben
Χι, X2, Xj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport (előnyösen trifluor-metil-csoport), hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi csoport, nitrocaoport, melil-lio-csoporl, metil-szulfinii-ceoport vagy mezilcsoporl (-SO1CH3), vagy NR’R állalános képlelű csoport, az utóbbi képletben
R' és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénalpmos alkilcsoport vagy acetilcsoport,
X, és Xj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport,
R jelentése egy óz-csoporl, amely
a) cc-L-ramnozil-csoport,
b) 5-vagy 6 szénatomos, aldóz típusú monoszacharid bél származó ceoporl, vagy
c) olyan 5- vagy 6 szénatomos, aldóz típusú monoszacharidból származó csoport, amelynek 2-es helyzetű szénatomján a hidroxilcsoporl aminocsoportra van cserélve, és a fenti csoportokban lévő hidroxil- és/vagy amino-csoportok adott eeetben acetilezve vannak - előállítására vonatkozik.
Λζ (I) általános képletben az -O-R csoport a kél fenilcsoport közötti -CHi- csoporthoz viszonyítva orto-, méla- vagy para-helyzetben lehet.
Λ leírásban „óz kifejezés alatt - amely az R csoport definíciójának részét képezi egy (CHaO)ii empirikus képletű 5 vagy 6 Bzénatomos, aldóz tipuBŰ nem-hidrolizálható elemi ezénhidrát-egységet értünk, azaz egyrészről nem hidrolizálhatő monoszacharid szénhidrátokat, másrészről egy CiHuOs öszszegképlelű dezoxi-öz-szórmazékol, az <r-L-rnmnózt. A találmány értelmében az óz-cbopoi’t minden egyes hidroxilcsoporljának hidrogénatomját -COCHj csoporttal helyettesllheíjük, ée a 2-es helyzetű hidroxilcsoportot aminocsoportra cserélhetjük, amely maga is szvbszliluálhaló egy -COCHa csoporttal.
Fentiek következtében R közelebbről egy glü kozilcsoportot - például 3-D-glükozil-, fl-D-xilozil-, 0-D-galaktozil-, «t-L-arabinozil-, β-lí-glükózaminil- vagy oc-L-ratnnozil-ceoportol - jelent, amely csoportokban a hidroxílés aininocsoporlok kívánt esetben acelilcaopor Ital lehetnek szubsztituálva.
A leírásban halogénatom kifejezés alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot. A fentiek közül terápiás szempontból legelőnyösebbek a klór- és brómatom.
Előnyösek azok az (I) általános képlelű vegyületek, amelyék képletében Χι, X», X», X» és Xs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór-, brómatom, metil-, trifluor- nelil-, hidroxil-, metoxi-, nitro-, amino-, diinetil-amino-, metil-tio-, metil-szulfinilvagy metil-szulfonil-csoporl, és R jelentése <c-L -ramnozil-, 3-D-glükozil-, 3-D-xilozil-, 3-D-galaktozil-, tc-L-arabinozil-, vagy 3-D-glúkózaminil- csoport, amelyek kívánt esetben hidroxil- vagy aminocsoportjukon acetilezve lehetnek.
A találmány értelmében αζ (I) általános képlelű vegyületeket ügy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet a képletben
Z jelentése -CO- vagy -CHOH- csoport, és Χι, Xs, Xs, X«, Xs és R jelentése a fenti nátrium-bór-hidrid vagy kálíum-bór-hidrid redukálóezerrel redukálunk, trifluor-ecetsavban.
A találmány szerinti eljárást előnyösen ügy valósíthatjuk meg, hogy a (II) általános képletű vegyület és a trifluor-ecetsav elegyébe 0 ’C és a reakcióközeg fagyáspontja közötti hőmérsékleten visszük be a redukálószeri, a (II) általános képletű vegyületre számolva feleslegben, és a redukálóezer hozzáadása után a reakció lejátszódására a re-2195835 akcióelegyct 0 ób 20 ®C közötti hőmérsékleten 0,5-12 órán át keverjük.
Λ gyakorlatban a rcdukáióezerl kis részletekben, közel fél óra alatt adjuk az elegyhez.
Z -CHOIl- jelentése esetén egy mól (il) általános képletű vegyület redukálásához legalább 3 mól redukálószert használunk, míg Z -CO- jelentése eeetén a redukálószer mennyisége előnyösen legalább 6 mól, 1 mól (II) általános képletű vegyületre számolva.
Λ (II) általános képletű kiindulási anyag oldódásának biztosítására a trifluor-ecelsavat előnyösen egy klórtartalmú oldószerrel - közelebbről metilén-kloriddal - együtt használjuk, az elegyben a trifluor-ecetsav és rnetilén-klorid térfogataránya 1:2.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése nem acetilezett csoport, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (II) általánoe képletű vegyületet acotilezűnk, amelynek képletében R acetilezett csoportot jelent, ée a kapott, R helyén acetilezett csoportot tartalmazó (1) képletű vegyületet dezacelilezzük, mivel
1) az acetilezett (II) általános képletű vegyület jobban oldódik a reakciókőzegben, mint a nem acetilezett megfelelő (II) általános képletű* származék, és
2) az R csoportban lévő -COCIb csoportokat nem befolyásolja a nátrium-bór-hidriddel vagy kálium-bér-hidriddel végzett redukciós reakció.
Az R csoportok dezacelilezésél előnyöeer ügy folytatjuk le, hogy a vegyületet 1-3 szénatomot rövidszénláncú alkoholban, * a megfelelő fém-alkoholál jelenlétében visszafolyalós hűtó alatt forraljuk. Rövidszénláncú alkoholként előnyösen metanolt, és fém-alkoholálkénl nótrium-meliiátol vagy magnézium-melilálot használunk.
Λ találmány szerinti eljáráBeal előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyászati készítmények hatóanyagát képezhetik. A gyógyászati készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazzák, gyógyászalilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve.
Az (I) általánoe képletű vegyületek lipidszinl- és koleszlevinBzint-csökkentö hatással rendelkeznek. Fenti hatásuk következtében hiperlipémin vagy hiperkoleszterinómia, különösen a vér fokozott zsírtartalma miatti rendellenességek kezelésére használhatók.
Λζ (I) általános képletű vegyületek közös tulajdonsága a hipokoleszlerinémiás és hipolipémiÓB hatás; eme közös tulajdonság mellett egyes vegyületek, közelebbről az 1. példa szerint előállított vegyület trombózisellenes hatással is rendelkezik.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. példa
4-(4-Nitro-beiizil)-fenil-j)-D-xi]o-pjranozid előállítású (1. vegyület; jele 646) g (0,0291 mól) 4-(4-nitro-«:-hidroxi-benzil)-fenil-/j-D-xilo-piranazidol 100 ml vízmentes metilén-klorid és 50 ml trifluor-ecetsav elegyében oldunk, nitrogéngáz-áramban. Óvatosan, kie részletekben hozzáadunk 3 g (0,0773 mól) nátrium-bór-hidritet 0 ®C-on. A beadagolás közel 45 percet vesz igénybe.
A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten addig keverjük, míg a kiindulási anyag vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint (eluens: kloroform és metanol 1:1 térfogatarányű elegye) teljesen átalakul, ez közel 0,5 éra alatt megy végbe. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük és a képződött csapadékot leszűrjük. A csapadékot hideg vízzel semleges pH eléréséig mossuk, majd izopropanólból átkristályosítjuk. 10,2 g cim szerinti terméket kapunk, a hozam 97%.
Olvadáspont: 166 ’C;
[<£]dm = -21® (c = 0,5 g/liter; metanol).
2. példa
4-{4-Klór-benzil)-fenil-2,3,4-tri-O-acctil-β -D-xilo-piranozid előáll!táea (44. vegyület)
7,1 g (0,014 mól) 4-(4-klór-benzoil)-fenil-2,3,4-lri-O-acelil-/» -D-xilo-piranozidol, majd 100 ml vízmentes metilén-kloridot és 58 ml trifluor-ecelsavat 0 ®C-on egy 250 ml-es, keverővei felszerelt gömblombikba viszünk, majd a lombikba nitrogéngáz-áramoL vezetünk. A hőmérÓBkletel 0 ®C-on tartva bemérünk kis részletekben, óvatosan 3,5 g (0,09 mól) nátrium-bór-hidridel. A beadagolás közel 2 órán át tart. Ezután a reakcióelegyet 0 ®C-onl közel 3 órán ál keverjük, míg a kiindulási anyag vékonyréleg-kormatográfiás kimutatás szerint teljesen átalakul (eluenskénl toluol és etil-acetát 2:1 térfogalarányú elegyél használjuk). A reakcióelegyet ezután jégre öntve hidrolizáljuk, és metilén-kloriddal néhányszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel, telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonál-old,ittál, végül ismét vizzel mossuk, míg a mosófolyadék pH-ja semleges kémhatást mulat. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felelt szárítjuk, majd szűrjük és a szűrlelelet csökkentett nyomáson bepároljuk. Metanolból végzett átkristályosítás után 6,5 g cím ezerinti terméket kapunk, a hozam 34%. Olvadáspont: 101 ®C;
[«]»*· = -19® (c = 0,5 g/liler; etil-acetát).
i
-3Ί
3. példa
4-(4-K/ór-benzil)-feiiU-ji -D-xilo-piranozid előállítása (9. vegyület; jele 940,
5,5 g (0,0015 mól) 4-(4-klór-benzil)-fenil-2,3,4-tri-O-ncolil-a-D-xilo-piranozidot (a 2. példa szerint előállított 44. vegyületet) 150 ml metanolban oldunk, szobahőmérsékleten (15-20 C-on, nitrogéngáz-áramban. Hozzáadunk 1,8 ml közel 7 vegyes%-os nétrium-inclilál-oldalol, és a reakcióelegyet szobahómerséketen 2 órán át keverjük. Ezután Amberlite IR 120 II gyantát adunk hozzá, és az alkohololdat pll-ját folyamatosan mérjük. A semleges pH elérésekor a gyantát leszűrjük, n szúrlelet csökkentett nyomáson 30-40 °C-on bepároljuk és a terméket etanol és viz 1:1 térfogatarány ü elegyéből átkrístályosítjuk. 2,5 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 62%.
olvadásponl:149 C;
(oc]o20 = -25 (c = 0,5 g/liter; metanol)
4. példa
4-(3-Nilro-benziJ)-fenil-2,3,4-trÍ-0-acelil-H-D-xilo-piranozid előállítása (37. vegyület)
17.3 g (0,0345 mól) 4-(3-nitro-bonzoil)-fenil-2,3,4-Lri-0-ncetil-/>-D-xilo-piranozidot,
250 ml vízmentes metilén-kloridot és 125 ml trifiuor-ecetsavat egymást követően 500 ml-es gömblombikba adagolunk, nitrogéngáz-almoszfóra alatt. Λ reakcióelegyet 0 “C-ra hűtjük, ée óvatosan, kis részletekben hozzáadunk 7,9 g nátrium-bór-hldridet, intenzív keverés közben. A reakcióelegyet ezután 0 “C-on 2 órán át, majd szobahőmérsékleten (15-20 “C-on) 1 órán ál keverjük, végül, jégre öntve hidrolizáljuk. Néhányszor extraháljuk metilén-kloriddal, az extraktumokat vízzel, telített nátriurn-hidrogén-karbonát-oldallal, majd ismét vízzel mossuk, míg a mosófoíyadék pH-ja semleges kémhalású lesz. Λ szerves fázist szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Diizopropil-élerból átkristályosítva 12,24 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 73%. Olvadáspont: 105 “C;
(cc]»J0 = -25’ (c = 0,5 g/1; elil/acelét).
5. példa
4-(3-Nitro-beiizil)-fBnil-j}-B-xilo-piranozid előállítása (2. vegyület; jele 938)
12.4 g (0,025 mól, 3-(3-nitro-benzil,-fenil-2,3,4-tri-0-acelil-o-0-xilo-piranozidot (4.
példa szerint előállított 37. vegyületet) 200 ml metanolban oldunk, szobahőmérsékleten (15-20 “C-on), keverés közben. Hozzáadunk 3 ml 7 vegyesX-os nátrium-melilál-oldatol. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten a kiindulási anyag teljes átalakulásáig keverjük (kb. 2 órán ót). Az elegy pll-ját AmberIte IR 120 H gyantával semlegesre állítjuk, majd az elegyel szűrjük. A kapott ezűrletet csökkentett nyomóson 30-40 C-on bepórolva eltávolítjuk a metanolt. A bepárlási maradékot izopropanol bél átkristályosítva 6,93 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 77%. Olvadáspont: 139 “C;
[«Jó*0 = -24,4® (c = 0,5 g/liter; metanol).
6. példa
4-Benzil-fenil-2,3,4-lri-O-ncetil-/)-V-xilo-piranazid előállítása (68. vegyület) g 4-benzoil-fenil-2,3,4-lri-O-acelil-j»-D-xilo-piranozidból kiindulva a 2. példa szerinti eljárással 13 g cim ezerinti termékei állítunk elő, a hozam 67%.
Olvadáspont: 112 ’C;
[κJd30 = -27“ (c = 0,5 g/liter; etil-acetát).
7. példa
4-Benzil-fenil-β -D-xilo-piranozid előállítása (33. vegyület; jele 939) g 4-benzil-fenil-2,3,4-tri-O-acelil-j>-D-xilo-piranozidból kiindulva a 3. példában leírt eljárással 3,13 g cim szerinti terméket állítunk elő.
Olvadásont: 160 “C;
[ccj»20 = -28 (c = 0,5 g/liter; metanol).
8. példs
4-(4-Melil-tio-benzilj-fenil-4-l,-Xiio-piranozid előállítása (85. vegyüld; jele 887)
a) 4-(4-Metil-lio-benzoil)-feriil-2,3,4-lri-0-acetil-/) -D-xilo-piranozid előállítása g (0,0736 mól) (4-hidroxi-feníl)-(4-inelil-Uo-fcnil)-melanont 500 ml acélon itril ben oldunk. Fénytől védve hozzáadunk 21 g (0,088 mól) ezűst-oxidot, az elegyet 15 per-49 cen fii. keverjük, majd 30 g (0,088 inól) acoLo-bróm-xilézl adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán ál keverjük, ezután leszűrjük, és a szürletet metilén-kloriddal extraliáljuk. A szerves fázist I n riátrium-hidroxid-oldattal, majd somleges pll eléréséig vizzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk éa bepereljük. A bepárlási maradékot éter hozzáadásával kristályosítjuk. 22,3 g din szerinti terméket kapunk, a hozam 60,16%.
Olvadáspont: 132 ’C.
b) 4-(4-motil-lio-bonzil)-fenil-2,3,4-tri-0-acelil-0-D-xilo-piranozid előállítása (86. vegyület)
4-(4-metil-tio-bonzoil)-fenil-2,3,4-tri-0-aeetil-^-D-xilo-piranozidbóJ kiindulva a 2 példában leírtak szerinti eljárással cím szerinti 86. vegyületet kapunk, olaj formájában.
c.) 85. vegyület előállítása
C g (0,012 mól) 4-(4-melil-tio-bonzoil)-fenil-2,3,4-tri-0-aceliI-K-D-xilo-piranozidból (86. vegyület) kiindulva a 2. példa ezerinti eljárással 3,9 g cím szerinLi terméket kapunk, elanol-víz elegyből végzett álkristályosílás után. Λ hozam 86%.
Olvadáspont: 140 °C;
R)bjo - -26° (c - 0,5 g/litor; metanol).
9. példa
4-(4-Moíil-ezul fini 1-benzjJ)-fonil-β -D-xilo-piratiozid e/os'/lításu (87. vegyülot; jele 909)
14,6 g (0,0403 mól) 4-(4-motil-tio-boiizil)fenil-ű-O-xilo-piranozidot (85. vegyület, jele 887) 400 ml metanolhoz adunk.
6,94 g (0,0403 mól) m-klór-perbenzoecetsaval (MCPBA) adunk a kapott oldathoz, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. A kiindulási anyag teljee átalakulást vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük (eluons: toluol és metanol 3:1 térfogalaranyú elegye). A reakcióelegyet bepároljuk. A savat éterrel extraháljuk és a termék kicsapódik. A kapott csapadékot leszűrjük és a m-klór-perbenzoesav nyomnyi mennyiségétől étores mosással tisztítjuk. Az élcres fázist a kívánt termék teljes kinyerése céljából vízzel mossuk. A kapott vizes fázist a kristályokkal egyesítjük. Az ily módon kopott szirupot izopropanol-éter elegyből kristályosítjuk, és a nyers kristályokat izopropanolból átkristályosítjuk. 7,8 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 51%. Olvadáspont: 163 °C;
[erjo20 = 20° (c. - 0,5 g/liter; metanol).
10. példa
4-(4-Mezil-benzil)-foiiil-2).’ff4,5-(elffi-0-acelil-ű-D-glükci-pirniwzid alóállitíitui (92. vegyület)
11.1 g (0,0183 mól) 4-{4-inezii-benzoil)-fenil-2,3,4,5-telra-0-acetil-j}-D-glüko-piranozidból kiindulva a 2. példában leírt eljárással 10,44 g cím szerinti terméket állítunk eló, amorf szilárd anyag formájában, a hozam 96%.
11. példa
4-(4-M<:zil~banzil)-fenil-^-D-glüko-piranozid előállítása (91. vegyület; jele 1059)
8.1 g (0,0136 uiól) 4-(4-mezil-berizil)-fe25 r’’(l-c'-ra_^“a<'°'-d-D-P-glüko-piranozidból kiindulva a 3. példa szerinti eljárással 4,9 g cím szerinti terméket állítunk elő, amorf sárga por formájában, liofilizálás útján. A hozam
84%.
2q Í(t]p20 - —11® (c ~ 0,5 g/liter; metanol).
12. példa
4~(4-Mezil-benzil)-fetiil-3l4,5-lri-O~acfíLil-β-D-N-acfíLil-glükóz uinino-piranozid előállítása (94. vegyüleL) g (0,0086 mól) 4-(4-tnezil-benzoil)-fenil-2,3,4-tri-0-acetil-/)-ü-N-ocetÍl-glüközaniinopiranozidból kiindulva a 2. példában leírt eljárással 4 g cím szerinti terméket állítunk elő, amorf szilárd anyag formájában, a hozam 83%.
13. példa 50
4-(4-Mozil-benzi])-leriil-j)-l)-N-acet.i/-glükózamino-piranozid előállilása (93. vegyület; jele 1088)
8,9 g (0,0069 mól) 4-(4-mezil-benzil)-fen il-3,4,5-tri-O-nce til-/)-D-N-ace til-glükóza mino-piranozidból kiindulva a 3. példában leírtak szerinti eljárva 2,21 g cím szerinti terméket állítunk elő, a hozam 73,6%. Olvadáspont: 156 °C;
[<c]djo = +7° (c = 0,5 g/liter; metanol).
-5u
J4. példa
4-(4-Mezil-benzil) -fenil-2,3,4-Lri-O-acetil-β-D-xilo-piranozid előállítása (90. vegyülol) a, (4-Hidroxi-fenil)-(4-mezil-fonil)-metánon előállító aa g (0,102 tnól) (4-hidroxi-fenil)-(4-inetil-liofenil)-metanont 500 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 58 g (0,34 mól) m-klórperbenzoosavat adunk. A reakcióelegyet 40 ’C-ra melegítjük, és a fenti hőmérsékleten 48 órán át keverjük. A metanolt ledesztillóljuk és a reakcióelegyet etil-acetátban felvesszük. A kapott szerves fázist vízzel mossuk, míg a inoBÓfolyndék pH-ja semleges lösz, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároíjuk. 26,1 g sárga szilárd anyagot kapunk, a hozam 93%.
b) 4-(4-Mezil-berizoil)-fenil-2,3,4-tri-0-acotil-β -D-xilo-piranozid előállítása
Nitrogénatmoszfórában, fénytől védve 26 g (0,094 mól) (4-hidroxi-fenil)-(4-mezil-feni))-metanonl 600 ml vízmentes metilén-kloridban részlegesen oldunk, majd egymás után hozzáadunk 47,3 g (0,14 mól) aceto-bróm-xilÓ7,t, 76,5 g (0,56 mól) cink(II)-kloridot és 19,8 (0,11 mól) ezÜBlimidazolátot. A kapott sárga oldatot 40 ’C-on 12 órán át mechanikus keverés mellett melegítjük. A reakcióelegyet ezután loszürjuk és a szürletet 1 liter metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázist egymást követően 1 n sósavoldattal, vizzel, 45%-os nátrium-hídroxid-odaltal, majd ismét vízzel mossuk, míg a mosófolyadékok pH-ja semleges kémhatást! leez. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd a melilén-kloridot ledesztilláljuk. 49,9 g viszkózus sárga szirupot kapunk, a hozam 98%.
c.) 4-(4-Mozil-benzil)-fenil-2,3,4-tri-O-acelil-3-D-xilo-piranozid előállítása (90. vegyület)
49, 9 g (0,094 mól) 4-(4-mezil-benzoil)-fenil-2,3,4-tri-0-acetil-/)-D-xilo-piranozidot,
5Ö0 ml vízmentes metilén-koridot és 250 ml Lrifluor-ecotsavat adagolunk egymás utón egy 2 literes gömblombikba, nitrogénatmoszférában. A reakcióelegy színe sárgából naruncsszinüro változik. Az elegyet 0 ’C-ra hűljük, és a fenti hőmérsékleten keverés közben lassan, kis adagokban hozzáadunk 18 g (0,47 mól) nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet ezután 12 órán ót keverjük, miközben a hőmérsékletet lassan emelkedni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután jégre öntve hidrolizáljuk, metilén-kloriddal néhányszor extrahéljuk, az cxlraklumokal vizzel, majd nótrium-hidrogón-karbonót-oldattal, végül ismét vizzel mossuk, míg a mosófolyadék pH-ja semleges kémhatást mutat. Λ szerves fázist ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
40,4 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 83%.
75. példa
4-(4-MezH-benziJ)-renil-g-D~xilo-piraiiozid előállítása (89. vegyüld; jele 1008) g (0,038 mól) 4-(4-mezi]-benzil)-fcnil-2,3,4-tri-0-acetil-/)-D-xilo-pirnnozidot szobahőmérsékleten 350 ml metanolban oldunk. Hozzáadunk 5,7 ml 7 vegyes%-os nátrium-melilátol. Λ reakcióelegyet szobahőmérsékleten kiindulási anyag teljes elfogyásáig keverjük (i óra 30 perc). Az elegyhez ezután a semleges pH eléréséig Ainberlite Ili 120 II gyantát adunk, majd az elegyet szűrjük. A kapott srűrletet csökkentett nyomáson, 40 ’C-on bepároíjuk. 14,6 g szirupot kapunk, amely víz hozzáadására kristályosodik. A kristályokat szűrjük, majd izopropariol-izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. 8,73 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 58%.
í«c!d1b = -10 ’ (c = 0,5 g/liter; metanol)
Λ fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (1) általános képletű vegyületeket is. Λ szubsztituensek helyzetét önkényes számozással jelöltük, a fenilcsoport szénatomjait a centrális -ÖHa-csöporttól kiindulva kezdtük számozni.
A II. táblázat a találmány Bzerinti eljárással előállított veyületek fizikai állandóit tartalmazza, míg a III. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgálatának (toxieitás, koleszlerinszint-csökkentő hatás) eredményeit adjuk meg. Λ farmakológiai vizsgálatokat az alábbi módszer szerint végeztük.
Akut toxieitás
Nz. akut toxieitást egéren vizsgáltuk, intraperitoneális adagolás mellett. A hatást nZ LDso értékkel fejezzük ki, amely alatt az állatok 50%-ára nézve halálos dózist értjük, vagy nz LDo értéket adjuk meg, vagyis azt a maximális dózist, umelytől az, állatok 'még nem pusztulnak el.
koleszterinszint-csökkentő halas
A koleszterinszint-csökkentő hatást 200-220 g tömegű hím Wietar patkányokon vizsgáltuk. Dózisonként és vegyületenként 10 állatból álló csoportiül végeztük a kisérlele-613 kel, az állalokat a kísérlet megkezdése előtt 1 nappal éhezlellük. Λ vizsgálandó vegyületeket 30 g/liter koncentrációjú vizes guminrábikuinoldalban adtuk be az állatoknak, a kísérlet 0. és 7. órájában. A plazma koleszte- 5 rinszinljél a kísérlet 0. és 24. órájában mértük, majd kiszámoltuk a 0. és 24. órák közötti %-os változást a kezelt és a kontrvll csoportokban. Az eredményeket a III. táblázatban adjuk meg. 'θ
Λζ (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati célra orálisan zselatin kapszulában, vagy bevonatos, illetve bevonat nélküli tabletta formájában alkalmazhatjuk, az egyes kapszulák illetve tabletták 0,05-1,5 g (1) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak, a hatóanyag-tartalom előnyöeen 0,1-0,9 g lehet.
Az (1) általánoe képletű vegyületek injekció formájában is alkalmazhatók, az injekciós oldal 0,05-0,5 hatóanyagot tartalmazhat 2-10 ml desztillált vízben. A fenti gyógyászati készítményekből naponta 1-4 dózist adhatunk a kezelendő alanynak.
I. táblázat: (I) általános képletű vegyületek
Vegyüiet Jele Xi Xz Xj X« Xs -0R csoport R száma helyzete
1. 646 4-N0j 11 11 11 II para 0-D-xil
2. 938 3-NOi H il 11 11 para β -1)-xíl
3. 1090 4-NO2 H 11 11 1! para 0-D-ghi-NIlAc
A '» , 1311 4-NOj H 11 1! II para p-D-gal
5. 1346 4-NOí H 11 H 11 para «r-b-ram
6. 1244 4-NOj H H H 11 para cc-l.-arab
7. 1089 2-Cl 11 H 11 11 para β-D-xil
8. 1208 3-C1 II il 11 11 pora 0-D-xil
9. 940 4-C1 11 11 H 11 para 0-D-xil
10. 1211 4-Br II II II II para β -D-xil
11. 1091 4-Clb 11 11 11 11 para β -D-xil
12. 1092 2-CIb II 11 II H para A—D—xil
13. 1207 3-Clb 11 il 11 II para 0-D-xil
14. 4-(t-Hu) H 11 11 11 para js-D-xil
15. 1133 4~0CIb 11 ;l 11 1! para fl-U-xil
16. 2-OCIb H 11 11 11 para 0-D-xil
17. 11 35 3-OCIb II II Ii 11 para 3-D-xil
18. 1305 4-CFj 11 !I H H para 0-D-xil
19. 1134 4-NIb 1! >1 II II pora 0-D-xil
20. 1352 4-N<Cth)« H H u ti para 0-D-xil
21. 4-NH-iPr 11 il 11 11 pora 0-D-xil
22 2-Nlb H il 11 II . para 0-D-xil
23. 1252 3-Nlb H 1 H 11 para 0-D-xil
24. 4-NOj II il 11 11 para β -D-xil
25. 1364 4-NOi II 1 11 11 nrlo β -D-xil
26. 1136 2-Cl 4-C1 H II II para 0-D-xil
27. 1197 2-CIb 4-Clb . G-Clb il 11 para β-D- xil
28. 3-OCIb 4-OCHj 5-OCIb 11 il para 0-D-xil
29. 1206 4-011 11 íl II il para β -D-xil
30. 1209 4-Clb H 1 3-Clb 5-Clb para 0-D-xil
31. 4-NO2 11 il 3-OClb 5-OCIb para 0-D-xil
32. H II 1 2-Clb 11 para 0-D-xil
33. 939 11 11 11 11 II para β-D-xil
34. 1328 H H 11 3-NO2 11 para 0-D-xil
36. 4-NO2 11 11 H II para (OAcb-0-D-xil
37. 3-NO2 11 11 11 11 para (OAc b-0-D-xil
38. 4-NO2 H II Ii 11 para (OAc,j-/)-glu-NIIAe
39. 4-NO2 H il 11 II para (OAc)<-0-D-gal
40. 1245 4-NOz H 11 II II para (0 Ac b-oc- L- ram
41. 4-NOz II 11 11 II para (OAc la-oc-b-arnb
42. 2-Cl H 11 H 11 pora (OAc)j-0-D-xil
43. 3-C1 H II II 11 para (OAcb-0-D-xil
44. 4-C1 11 11 11 II para (OAcb-0-b-xil
45. 4-Br II i! H 11 para (OAc)j-0-D-xil
46. 4-Clb H Ii 11 II pora (OAeb-U-D-xil
47. 2-Clb II 1: II H para <OAcb-0-D-xil
-715
1G
Vegyület száma Jele Xi X2 X3 Xí X5 -OR csoport helyzete R
-18. 3-CIb 11 II II II para (OAc)3-0-I)-xil
49. H H 11 II para (OAc)3-/)-I)-xí1
50. 4-OClb 11 II II Ii para (OAc)j-A-D-xíI
51. 2-OCFb H II II II para (OAc)j-/>-D-xil
1. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Jele X) X2 X3 x< Xs -OR csoport R helyzete
52, 3-OClb H 11 H II para (0Ac)3-/>-D-xil
53. 4-CFa 11 H II H para (OAc)3~/j-D-xíI
54. 4-NH2 H H Ii 11 para (OAcb-fl-D-xil
55. 4-N(CH3)j 11 H II 11 para (OAc)3-0-D-xil
5G. 4-NH-iPr 11 H II 11 para (OAc)3~/j-D-xíI
57. 2-NIb H II H H para (OAcJs-a-ü-xsI
58. 3-NHj H II 11 ii para (OAc)j-a-D-xjI
59. 4-NOa H II H H ineta (OAc)3-0-D~xíI
GO. 4-N0j II II II II orto (OAc)3-0-D-xíí
61. 2-C1 4-C1 II II H para (0Ac)3-/}-0-xü
G2. 1199 2-CIb 4-CIb 6-Cib 11 11 para (OAc)3-/S-D-xü
G3. 3-OClb 4-OCH3 5-OClb II H para (OAc)3-a-D~xí1
64. 4-OH H H H II para (OAc)3-a-I)-xíI
65. 4-NOj II II 3-CIb 5-CIb para (OAcb-fl-D-xil
6G. 4-OClb H II 3-OCH3 5-OCH3 para (OAc)3-£-D~xil
67. H H II 2-CHs II para (OAcb-A-D-xil
68. H H H II II para (OAc)3-/>-D-xil
69. H H II 3-NOa II para (0Ac)3-a-D-xíI
71. 1205 4-NOj H II H II para β-D-giu
72. 4-N0j H II H II para (OAc)«-A-D-glu
75. 1354 4-C1 H H 11 11 méta A-D-xil
76. 4-CI H H II II méta (OAc)3-0-D-xil
77. 1353 H H II H H méta 0-D-xil
78. H H H II H méta (OAcb-A-D-xil
79. 1212 H H II 3-CIb II para jO—D—xil
80. H II II 3-Cíb 11 para (OAcb-A-D-xil
81. 4-Clb H II 3-CIb 5-CIb para (OAcb-D-D-xil
82. 1198 4-NOj H H II H méta 0-D-xil
83. 4-NHAc H II II II méla 0-D-xil
84. 4-NHAc H II 11 II méla (OAcb-A-D-xil
85. 887 4-SCH3 H 11 II H para A-D-xil
86. 4-SCIb H II II II para (OAc)3-0~D-xí1
87. 909 4-SOCIb 11 11 II II para 0-D-xil
88. 4-SOCIb H 11 II II para (OAc)3-D-D-xí1
89. 1008 4-SO2CH3 H II II II para 0-D-xil
90. 4-SO2CH3 H II II II para (OAcJj-a-D-xíI
91. 1059 4-SO2CH3 11 II 11 H para A-D-glu
92. 4-SO2CII3 II 11 11 II para (OAcb-0-D-giu
93. 1088 4-SO2CH3 H H II H para jtt-D-gluNIIAc
94. 4-SO2CH3 11 II H H para (OAcb~ö-D- gluNHAc
95. H H II db H para 0-D-xil
-817
II. táblázat: (I) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Vegyület Jele Olvadáspont C : g/liter
saámn •C
1. 646 166 -21 C = 0.5 ClbOIi
2. 938 139 -24,4 C = 0.5 CHjOH
3. 1090 251 -30 C = 0.5 DMF
4. 1311 162 -29 C = 0.5 ClbOIi
5. 1346 58 -89 C = 0.5 CHjCH
6. 1244 99 0 C = 0.5 CHjOH
7. 1089 183 -27 C = 0.5 CHjOH
8. 1208 153 -24 C = 0.5 CHjOH
9. 940 149 -25 C = 0.5 CHjOH
10. 1211 162 -21 C = 0.5 CHjOH
11. 1091 165 -28 C = 0.5 CHjOH
12. 1092 175 -28 C = 0.5 CHjOH
13. 1207 154 -26 C = 0.5 CHjOH
15. 1133 153 -28 C = 0.5 CHjOH
17. 1135 138 -29 C = 0.5 CHjOH
18. 1305 158 -23 C = 0.5 CHjOH
19, 1134 166 -30 C = 0.5 CHjOH
20. 1352 160 -26 C = 0.5 CHjOH
23. 1252 188 -27 C = 0.5 CHjOH
25. 1364 197 -43 C = 0.5 CHjOH
ZG. 1136 158 -26 C = 0.5 CHjOH
27. 1197 222 -21 C = 0.5 CHjOH
29. 1206 175 -27 C = 0.5 CHjOH
30. 1209 150 +22 C = 0.5 CHjOH
31. 135 +25 C = 0.5 CHjOH
33. 939 160 -28 C = 0.5 CHjOH
34. 1328 amorf -43 C = 0.5 CHjOH
anyag
36. olaj -40 C = 0.5 CHCb
37. 105 -25 C = 0.5 CHjCOOCjHs
38. 227 -7 C = 0.5 CHjCOOCjHs
39. 118 +5 C = 0.5 CHjCOOCjHs
40. 1245 62 -64 C = 0.5 CHjCOOCjHs
41. 70 +22 C = 0.5 CHjOH
42. 85 -21 C = 0.5 CHjCOOCjHs
43. 119 -19 C = 0.5 CHjCOOCjHs
44. 101 -19 C = 0.5 CHjCOOCjHs
45. 112 -17 C = 0.5 CHjCOOCjHs
46. 114 -22 C = 0.5 CHjCOOCjHs
47. 108 -22 C - 0.5 CHjCOOCjHs
48. 90 -23 C = 0.5 CHjCOOCjHs
50. 80 -21 C = 0.5 CHjCOOCjHs
52. 108 -5 C = 0.5 CHjCOOCjHs
53. 82 -21 C = 0.5 CHjCOOCjHs
55. 145 -21 C = 0.5 CHjCOOCjHs
58. 69 -21 C = 0.5 CHjCOOCjHs
60. olaj -40 C = 0.5 CHjCOOCjHs
(*) diaezlereomerek elegye
-919
II. táblázat (folytatása)
Vegyület száma Jele Olvadáspont °C [«Jd20 C : g/liter
61. 99 -17 C = 0.5 CH3COOC2H5
62. 1199 133 -16 C = 0.5 ClbCOOC2lh
64. 110 -21 C = 0.5 CH3COOC2H5
65. 73 +9 C = 0.5 CH3COQC2H5 (*)
68. 112 -27 C = 0.5 CH3CQOC2H5
69. 140 -46 C = 0.5 CH3COOC2II5
71. 1205 (**) -39 C = 0.5 ClbOH
72. 128 -17 C = 0.5 CH3COOC2IIS
75. 1354 134 -35 C = 0.5 CH3OH
76. 99 -44 C = 0.5 CH3COOC2H5
77. 1353 141 -38 C = 0.5 CH30JI
78. 110 -46 C = 0.5 CH3COOC2H5
79. 1212 126 -31 C = 0.5 CIlsOH
80. 87 -29 C = 0.5 CH3COOC2II5
81. 63 +3 C = 0.5 CH3COOC2H5 (*)
82. 1109 135 +25 C = 0.5 ClbOH {*)
83. 171 -28 C = 0.5 ClbOH
84. oil -26 C = 0.5 ClbOH
85. 887 140 -26 C = 0.5 ClbOH
87. 909 163 -20 C = 0.5 ClbOH
89. 1008 146 -10 C = 0.5 ClbOH
91. 1059 amorf anyag -41 C = 0.5 ClbOH
93. 1088 156 +7 C = 0.5 ClbOH
95. 126 -31 C = 0.5 ClbOH
(*, diasztereomerek elegye
(**) kettős olvadáspont: 84 és 135 °C
111. táblázat: (I) általános képletű vegyületek toxicitása és koleszterinszint-csökkentő hatású
Vegyület Jele LDo, LD50 Koleszterinszinl változás
szórna ing/kg i.p. (%)
dózis változás a
(+) p.o. (ing/kg) kezelt alanyban (%) (»)
(. 646 LDso = 650 65 - 39
2. 938 LDo > 800 100 - 27
3. 1090 LDo > 800 100 - 42
4. 1311 LDo >. 900 100 - 33
5. 1346 100 - 7
Γ». 1244 LDo >- 900 100 - 29
7. 1089 LDo > 800 100 - 20
8. 1208 LDso > 800 100 - 37
.9. 940 LDo > 800 100 - 37
10. 1211 LDo i 900 100 - 39
II. 1091 LDo > 800 100 - 19
12. 1092 LDo > 800 100 - 28
13. 1207 LDo > 800 100 - 24
15. 1133 LDo > 800 100 - 47
17. 1135 LDo > 1000 100 - 50
11
-1021
III. táblázat: (I) általános képletű vegyületek toxjcilásu és koleszLerinszint-ceőkkentő hatása
Vegyület Jele I.Do, LDso Koleszterínszinl változás
színia mg/kg i.p. (%)
(+) dózis váilozáe a p.o. (mg/kg) kezelt
alanyban (%) (*)
18. 1305 l.Dso > 900 100 - 17
19. 1134 I.Do > 800 100 - 29
20. 1352 100 - 22
23. 1252 1 Do > 900 100 - 28
Z6. 1136 l.Dso = 040 100 - 88
27. 1197 LDso 5 800 100 - 13
29. 1206 l.Dso > 800 100 - 37
30, 1209 LDso 5 630 100 - 12
33. 939 LDo > 800 100 - 38
31. 1328 LDso = 250 25 - 15
62. 1199 LDo > 900 100 - 18
71. 1205 LDo 2 900 65 - 21
75. 1354 100 - 43
77. 1353 100 - 25
79. 1212 LDso - 320 30 - 37
82. 1198 LDo > 800 100 - 11
85. 887 LDo > 800 100 - 23
89. 1008 LDso = 450 45 - 30
91. 1059 LDo > 800 100 - 40
93. 1088 LDo > 800 100 - 36
(t) a kontroll csoportban mért változással nem korrigált érték (4) koleszterinszint-csökkentő hatás szempontjából előnyös vegyületek

Claims (6)

1. Eljárás az (I) áillnános képletű benzil- ,,θ
-fonil-ozidok - a képletben
Xi, Xi, Xs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénalom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, egy ^5 vagy több halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos nlkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, nilrocsoporl, metil-tio-csoport, metil- 50 szuIfinil-cBoport, metil-BZulfonilcsoport vagy -NR'R általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R' és R jelentése ogymástó! 55 függetlenül hidrogénalom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ocetilcsoport, ós
X« ós Xs jelentése egymástól függetlenül 60 hidrogénatom, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport,
11 jelentése hidroxil- és/vagy amiuocsoportjain adott esetben uco- 65 tilcBoporllal szubsztituált 0) «-L-ramnozil-csoporl,
b) 5 vagy 6 szénatomoB áldoz típusú monoszacharidból származó csoport, vagy
c) 2-es helyzetű szénatomján hidroxilcsoport helyett aminocsoportot tartalmazó 5 vagy 6 szénatomos áldoz típusú monoszacharidból származó csoport előállítására, azzal jellemezve hogy egy (II) általános képletű bonzoil-fonil- vagy (C-liidroxí-benzil-feiiil-ozidol - a képletben Z jelentése -CO- vngy CII0I1- csoport ée
Χι, Xi, Xs, Xt, Xs és R jelentése a tárgyi körben megadott náLriuui-bór-hidrid vagy kálium-bór-liidrid' redukálószerrel redukálunk, trifluor-ecetsavbon.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
i) n redukálószert legalább 0,5 óra alatt adagoljuk a (II) általános képlotű vegyületet és trifluorocetsuvat tartalmazó ologybe,
-1123 legfeljebb 0 ’C hőmérsékleten, όβ a rodukálószerból felesleget biztosítunk; és ii) a fenti adagolás befojozlével a reakció lefolytatására a reakcióelegyet 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten 0,5-12 órán át keverjük.
3. Λζ I. vagy 2. igénypont szerinti cl járás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Xi, X2 és Xa jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, brómutom, metil-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, dimelil-ηπΰηο-, metil-tio-, metil-szulfinil- vagy motil-szulfonil-csoporl,
X« és Xr. jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-csoport vagy nitrocsoport, és
R jelentése <c-L-rainnozil-, 0-D-glükozil-, 0-D-xilozil-, />-D-gaInklozil-, «c-L-nrabinozil- vagy 0-Dglükózaininil-csoporl, amelyekben n hidroxil- és aminocsoporlok adott esetben acelilezoltek, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagkénL olyun (II) általános képletű vegyüietet használunk, amelynek képletében
Xi, Xi, Xí, X«, Xe és H jelentése a fenti.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű ve10 gyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése 0-D-g]ükozil-, β-D-xilozil-, /J-D-galaktozil-, tc-L-nrabino^il-, /J-D-glükózaminil-, vagy <c-b-ramnozil-cRoporl, amelyekben n hidroxil- és aroino-csoportok rdoll esetben ucelilezeltek, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyüietet husználunk, amelynek képletében
I! jelentése a fenti.
5. Λζ 1. igénypont szerinti eljárás 4-(4-nil.ro-bonzil)-fenil-/j-D-xilo-piranozid, 4-(4-klór-bonzil)-fenil-/j-D-xiIo-pirauozid,
3-(4-klór- benzil)-fenil-/j-ü-xilo-pirunozid vagy
4 -(4-metil-szufonil-benzil)-fenil-/i-D-xíJo-pirariozid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelő (II) általános képlelő benzoil-fenil- vagy tc-hidroxi-benzil-feuil-szárniazékokat használjuk.
6. Kijárás gyógyászati készítmények előá-litására, azzal jellemezve, hogy valamely, oz
1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) á tálé nos képletű vegyüietet - amelynek képletében
Xi, Xj, Xj, Xt, Xs és R jelentése az I. igénypont szerinti a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU842794A 1983-07-20 1984-07-18 Process for producing benzylphenyloxides and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient HU195835B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8311982A FR2549476B1 (fr) 1983-07-20 1983-07-20 Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36133A HUT36133A (en) 1985-08-28
HU195835B true HU195835B (en) 1988-07-28

Family

ID=9290966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842794A HU195835B (en) 1983-07-20 1984-07-18 Process for producing benzylphenyloxides and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4598068A (hu)
EP (1) EP0133103B1 (hu)
JP (1) JPS6041691A (hu)
KR (1) KR910008109B1 (hu)
AT (1) ATE30726T1 (hu)
CA (1) CA1226576A (hu)
CS (1) CS244692B2 (hu)
DD (1) DD224596A5 (hu)
DE (1) DE3467349D1 (hu)
DK (1) DK164556C (hu)
ES (1) ES8505382A1 (hu)
FR (1) FR2549476B1 (hu)
GR (1) GR82068B (hu)
HU (1) HU195835B (hu)
NO (1) NO157259C (hu)
PT (1) PT78938B (hu)
ZA (1) ZA845580B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960758A (en) * 1987-05-04 1990-10-02 Fournier Innovation Et Synergie Novel β-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals
FR2614893B1 (fr) * 1987-05-04 1989-12-22 Fournier Innovation Synergie Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2614894B1 (fr) * 1987-05-06 1989-06-16 Adir Nouvelles oximes derivees de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5246961A (en) * 1988-10-18 1993-09-21 Fournier Industrie Et Sante β-d-phenylthioxylosides, and their use as therapeutic agents
IE63544B1 (en) * 1988-10-18 1995-05-17 Fournier Ind & Sante Novel Beta-d-phenylthioxylosides their method of preparation and their use in therapy
EP0367671B1 (en) * 1988-11-03 1993-07-28 Fournier Industrie Et Sante Novel beta-d-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals
FR2652353B1 (fr) * 1989-09-22 1994-02-11 Fournier Industrie Sante Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.
EP0421829B1 (fr) * 1989-09-22 1994-11-09 Fournier Industrie Et Sante Nouveaux benzopyranone-beta-D-thioxylosides, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique
US6291433B1 (en) 1999-06-11 2001-09-18 Fournier Industrie Et Sante Derivatives of α-D-Thioxyloside and their use against atheroma
NZ521369A (en) * 2000-03-17 2004-07-30 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates for the preparation of the derivatives
CZ303544B6 (cs) * 2000-09-29 2012-11-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glukopyranosyloxybenzylbenzenový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
CA2429833A1 (en) * 2000-11-30 2002-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
TWI255817B (en) * 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
FR2826368B1 (fr) * 2001-06-21 2004-01-30 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de [4-(4-cyanobenzoyl)phenyl] glycofuranoside, utilisation en tant que medicamment, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL167151C (nl) * 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
FR2492830A1 (fr) * 1980-10-29 1982-04-30 Sori Soc Rech Ind Nouveaux composes appartenant a la famille des benzoyl- et a-hydroxybenzyl-phenyl-osides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
FR2549476B1 (fr) 1986-04-25
JPS6041691A (ja) 1985-03-05
HUT36133A (en) 1985-08-28
ES534528A0 (es) 1985-05-16
ATE30726T1 (de) 1987-11-15
PT78938B (fr) 1986-06-02
ZA845580B (en) 1985-02-27
PT78938A (fr) 1984-08-01
DK353184D0 (da) 1984-07-19
NO157259C (no) 1988-02-17
KR910008109B1 (ko) 1991-10-10
GR82068B (hu) 1984-12-13
CS244692B2 (en) 1986-08-14
DK164556C (da) 1992-12-07
KR850001227A (ko) 1985-03-16
NO157259B (no) 1987-11-09
DD224596A5 (de) 1985-07-10
CS556884A2 (en) 1985-09-17
CA1226576A (en) 1987-09-08
US4598068A (en) 1986-07-01
DK164556B (da) 1992-07-13
FR2549476A1 (fr) 1985-01-25
NO842916L (no) 1985-01-21
EP0133103B1 (fr) 1987-11-11
ES8505382A1 (es) 1985-05-16
DK353184A (da) 1985-01-21
EP0133103A1 (fr) 1985-02-13
DE3467349D1 (en) 1987-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4292570B2 (ja) Ｎ−置換ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬
ES2337127T3 (es) Nuevos derivados de pirazol y remedios contra la diabetes que los contienen.
HU195835B (en) Process for producing benzylphenyloxides and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient
SE436874B (sv) N-substituerade moranolinderivat
US3639477A (en) Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same
US4482562A (en) Aromatic aminoethanol compounds, and utilization thereof as cardiovascular agents
DK154287B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af triglycerider
US4234742A (en) Bis-(aryloxycarboxylic acid) compounds
JPWO2004106352A1 (ja) アルドヘキソピラノース中間体の製造法
US3812109A (en) Substituted indenyl glucoronide esters
CS203193B2 (en) Method of producing n 1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas
US3538077A (en) D-glucofuranoside ether-esters
JPS5857373A (ja) Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製法
US4425335A (en) Ester derivatives of alkoxybenzoyldeoxyfluorouridine
AU741474B2 (en) Quinolinone glycoside, production process, and anti-allergic agent
HU176145B (en) Process for preparing derivatives of thieno/2,3-c/pyridines and of thieno/3,2-c/pyridines
KR920002143B1 (ko) 5-치환 우리딘 유도체 및 그의 제조 중간체
JPH06508107A (ja) 新規かつ改良されたエーテル性置換保護モノサッカライドの溶媒不在合成方法およびそれらの選択的加水分解
US5246922A (en) N6,N6 -disubstituted-cyclic adenosine-3&#39;,5&#39;-monophosphates and pharmacutical compositions
IL46154A (en) 1,2-dinicotinoyl derivatives of glucosamine and their preparation
CA2464311A1 (en) Derivatives of etoposide and analogs, and pharmaceutical compositions containing them
JPS61171498A (ja) 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩
JP2631688B2 (ja) グリチルレチン酸誘導体からなる医薬品
BRPI0612057A2 (pt) método para sìntese de antocianinas
US4416875A (en) Ester derivatives of deoxyfluorouridine

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee