HU195507B - Process for producing new carbolina-3-oxa-diazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new carbolina-3-oxa-diazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU195507B
HU195507B HU851818A HU181885A HU195507B HU 195507 B HU195507 B HU 195507B HU 851818 A HU851818 A HU 851818A HU 181885 A HU181885 A HU 181885A HU 195507 B HU195507 B HU 195507B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboline
formula
ethyl
oxadiazol
compound
Prior art date
Application number
HU851818A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37794A (en
Inventor
Mogens Engelstoft
Honore Tage
Frank Wertjen
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUT37794A publication Critical patent/HUT37794A/hu
Publication of HU195507B publication Critical patent/HU195507B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány új |3-karbolin-3-oxa-diazol-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
Ezeknek az új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, amelyek révén pszichofarmakon készítményekben alkalmazhatók.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, ahol
X jelentése egy (a) vagy (b) általános képletű oxadiazolil-csoport, amelyben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos cikloalkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l—4 szénatomos)alkil-csoport,
Ra jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, mely hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, -SCH3, -SC2Hs csoport, OR15 általános képletű csoport amelyben Rls jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, bcnzilcsoport, legfeljebb 6 szénatoinos cikloalkilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos cikloalkenilcsoport - _CH2OR17 általános képletű csoport, amelyben R17 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; -C^C-CH2-N(CH3)2 csoport vagy egy (c) általános képletű csoport, amelyben R18 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és ahol az (I) általános képletű vegyületek RA helyén egy csoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport esetében egy vagy két csoportot tartalmaznak, azzal a megkötéssel, hogy X jelentése 3-etil-l,2,4-oxa-diazol-5-ilcsoporttól eltérő, ha R4 jelentése hidrogénatom, és RA
5-helyzetű —CH2OCH3. 5-helyzctű —OCII2C6H5 csoport, 6-helyzetű —SCI13, 6-helyzetű —OCH3 vagy 6helyzetű -OCH2C6H5 csoport.
A 30 254 és 54 507 számú európai szabadalmi leírások különféle olyan szubsztituált /3-karbolinokat, beleértve 3-oxa-diazolil származékokat ismertetnek, amelyek a találmány szerinti vegyületek rokon vegyületei.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a találmány szerinti vegyületek olyan pszichotróp tulajdonságokat mutatnak, amelyek egyértelműen felülmúlják az e területen eddig ismert vegyületeket.
A találmány szerinti vegyületek jobb pszichotróp tulajdonságát az a tény igazolja, hogy nagyobb mértékben tudják kiszorítani a radioaktívan jelzett flunitrazepamot a benzodiazepin receptorokról.
Ismeretes, hogy a gerincesek központi idegrendszerében lévő specifikus kötőhelyek nagy specifikus affinitást mutatnak 1,4- és 1,5-benzodiazepinek megkötésére [Squires, R. F., Braestrup, C., Natura (London) 266, (1977)]. Ezeket a kötőhelyeket benzodiazepin receptoroknak hívják.
A találmány szerinti vegyületek kiszorítási aktivitását az IC50 értékek és az ED50 értékek meghatározásával állapítottuk meg.
Az ICS0 érték azt a koncentrációt jelenti, amely a 3H-flunitrazcpam (1, OnM, 0 °C) specifikus kötése 50%-ának a kiszorítását okozza olyan mintákban, amelyek 0,55 ml össztérfogatú agyi membrán szuszpenziót (pl. patkányét) tartalmaznak.
A kiszorításos vizsgálatot (tesztet) a következőképpen végezzük:
Kezeletlen patkány előagy szuszpenzió 0,50 miét, melyet 25 mM KH2PO4, pH = 7,1 oldattal készítünk (5-10 mg szövet/minta), 40-60 percig inkubálunk 0 °C-on 3II-diazcpámmal (fajlagos aktivitás 87 Ci/mmól, 1,0 nM) vagy 3H-flunitrazepámmal (fajlagos aktivitás 87 Ci/mmól, 1,0 nM) együtt. Inkubálás után a szuszpenziót „Whatman GF/C” üvegszálas szűrőn leszűrjük, a maradékot hideg pufferoldattal kétszer mossuk, és a radioaktivitást szcintillációs számlálással mérjük.
A vizsgálatot megismételjük azzal a különbséggel, hogy a radioaktívan jelzett benzodiazepin adagolása előtt azt a vegyületet adjuk az elegyhez adott mennyiségben vagy feleslegben, amelynek meg akaijuk határozni a kiszorítási képességét. A kapott adatok alapján az IC50 értéket kiszámíthatjuk.
Az EDSO érték a vizsgálandó anyagnak azt a dózisát jelenti (mg/kg), amely a flunitrazepamnak a benzodiazepin receptorokhoz való specifikus kötését élő agyban 50%-ra csökkenti a kontroll értékhez viszonyítva. Ilyen in vivő tesztet a következőképpen végzünk:
Egerek csoportjainak a vizsgálandó vcgyiilctet különböző dózisban, injekció formájában adjuk be, rendszerint szubkután módon. 15 perccel később 3H-flunitrazepámot adunk be intravénásán, és további 20 perc múlva az egereket leöljük. Előagy membránjaikat eltávolítjuk, és ezeknek az előagy membránoknak a radioaktivitását szcintillációs számlálással megmérjük. Az ED50 értéket a dózisválasz görbékből határozzuk meg.
A találmány szerinti néhány vegyület tesztelésével kapott eredményeket az 1. táblázat mutatja be.
1. Táblázat (I) általános képletű vegyületek affinitása a 3II-flunitrazepán benzodiazepin receptorhoz való kötődésének inhibeálására
X R4 ra ICso ED50 ng/ml ng/ml (in vitro) (in vitro)
(d) -CH2OCH3 5-OCH2Ph 0,4 0,9
(e) -ch2och3 5-OCH2Ph 0,5 1,0
(0 -ch3 S-CH2OC5H5 0,26 0,4
(0 -ch3 5-0-χζ 0,5 0,4
(0 -ch2och3 5-0 0,2 0,2
(0 -ch2och3 5-OCH2CH2CH3 0,3 1,4
(f) -ch2och3 5-°<Z> 0,4
(f) H 6-C=C—CH2NMe '2 0,4
(f) -ch2och3 5-°-O 0,4 0,6
A találmány szerinti vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő.
a) Egy (II) általános képletű vegyület reaktív származékát, amelyben R4 és RA jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű vegyülettel — amelyben R jelen-2195 507 tése a fenti — reagáltatunk, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melyben X jelentése egy (a) általános képletű csoport, melyben R jelentése a fenti.
b) Egy (VII) általános képletű vegyületet, melyben R1 * * 4 és RA jelentése a fenti, NH20H-val reagáltatunk, így egy olyan (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, melyben R4 és RA jelentése a fenti, és a kapott (Vili) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel — melyben R jelentése a fenti — reagáltatunk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melyben X jelentése egy (b) általános képletű csoport.
A találmány szerinti farmakológiailag aktív vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására használhatjuk fel, például orális és parenterális adagolásra emlősöknél, így az embernél, a galenusi gyógyszerészet szokásos módszerei szerint.
Szokásos kötőanyagok az olyan gyógyszerészetileg elfogadható szerves vagy szervetlen vivőanyagok, amelyek alkalmasak parenterális vagy enterális alkalmazásra, és nem hatnak egészségre károsan a hatóanyaggal együtt.
Az ilyen vivőanyagokra példa: víz, sóoldatok, alkoholok, polietilén-glikolok, polihidroxi-etoxilezett castorolaj, zselatin, laktóz, amilóz, magnézium-sztearát, talkum, kovasav, zsírsav monogliceridek és digliceridek, pentaeritril-zsírsavészterek, hidroxi-inetil-cellulóz és poliviníl-pirrolidon.
A gyógyszerkészítményeket sterilezhetjük, és keverhetjük kívánt esetben olyan segédanyagokkal, úgymint síkosító anyagokkal, (kenőanyagokkal) tartósítószerekkel, stabilízátorokkal, nedvesítőszerekkel, emulgeátorokkal, sókkal az ozmózisnyomás befolyásolása érdekében, pufferekkel és/vagy színezőanyagokkal és hasonlókkal, amelyek nem hatnak egészségre ártalmasán a hatóanyaggal együtt.
Injektálható oldatok vagy szuszpenziók, előnyösen olyan vizes oldatok, amelyeket a polihidroxi-etoxilezett ricinusolajban oldott hatóanyaggal készítünk, különösen alkalmasak parenterális adagolásra.
Az ampullák előnyösen egységnyi adagok. Olyan tabletták, drazsék vagy kapszulák, amelyek talkumot és/vagy szénhidrát vivő- vagy kötőanyagokat vagy hasonlókat tartalmaznak és ez a vivőanyag előnyösen laktóz és/vagy kukoricakeményítő és/vagy burgonyakeményítő, különösen alkalmasak orális alkalmazásra. Szirupot, elixírt vagy hasonlókat is készíthetünk, ha édesített vehikulumot alkalmazhatunk.
A találmány szerinti vegyületeket általában egységnyi adagformában készítjük el, amely 0,05—100 mg hatóanyagot tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagban egységnyi adagonként.
A találmány szerinti vegyületek adagolása 0,1—300 mg/nap, előnyösen 0,5—300 mg/nap, ha gyógyszerként adjuk be a betegnek, pl. embernek.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal mutatjuk be részletesebben.
1. példa
3j5^3-etil-l ,2,4-oxa-diazol)-ili-4-( metoxi-metil)5-(benzil-oxi)-(S-karbolin
A’. Propionamid-oxim
2,3 g nátrium 40 ml metanollal készített oldatát cseppenként adagoljuk 6,9 g hidroxilainin-hidroklondnak 100 ml metanolos oldatához. A reakclóelegyet egy órán át állni hagyjuk, majd szüljük. A szűrlethez 0,11 mól propion-nitrilt adunk cseppenként, és a reakcióelegyet 2 napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten víz kizárása mellett.
B: 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(^netoxi-metil)5-{ benzil-oxij-Q-karbolin
27,2 g imidazolt feloldunk 300 ml száraz tetrahidrofuránban (THF) és cseppenként hozzáadunk 7,2 ml tionil-kloridot tartalmazó 100 ml száraz THF-t szobahőmérsékleten, keverés közben. Az adagolás után a keverést 0,5 óráig folytatjuk és a csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet 0,1 mól tionil-diimidazolt tartalmaz 400 ml-enként.
g 4-(metoxi-metil)-5-(benzil-oxi)-/3-karbolin-3-karbonsavat 300 ml száraz THF-ban szuszpendálunk. 200 ml, THF-ban oldott tionil-diimidazolt adunk hozzá cseppenként keverés közben és a keverés addig folytatjuk, míg az összes sav reagált. 10 g propionamid-oxiinot adunk hozzá cseppenként 5 perc alatt, és a keverést néhány órán keresztül folytatjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk a következő napig. Az elegyet ezután bepároljuk, és 200 ml vizet és ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet leszűrjük, és 11,7 g termeket nyerünk. Ezt a terméket feloldjuk 900 ml xilolban, és 155— 165 °C-on melegítjük keverés közben 6 órán keresztül. A xilol-fázist szűrjük és 11,5 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket kromatográfiával tisztítjuk szilikagéleu 1:1:1 arányú CHC!3-Et3N-CH3O elegyével, így 9,0 g tiszta 4-(metoxi-metil)-5-(benzil-oxi)-3-[5-(3-etil1,2,4-oxadiazoJ)-il]-(3-karbonilt nyerünk. Op.: 182— 187 °C.
A következő vegyületeket állítjuk elő azonos módon:
3-[5-(3-etil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)-6(benzil-oxi)-/3-karbolin. Op.: 169-173 °C.
3-(5-( 3-metil-l, 2,4- oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)-5(benzil-oxi)-ű-karbolin. Op.: 236-239 C.
3-[5-(3-ciklopropil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoximetil)-5-(benzil-oxi)-/J-karbolin. Op.: 214—219 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-(benzil-oxi)0-karbolin. Op.: 224—227 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)-6(metil-tio)-/?-karbolin.
3-[ 5 -(3-clil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-6,7-diinctoxi-4-ctil0-karboIin.
3,6 - dl- [ 5 -(3-etil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil0-karbolin.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-(etoxi-metil)/J-karbolin, Op.: 192-194 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-etil-5-metoxij3-karbolin.Op.: 120-124 °C.
3-(5-(3 -etil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-etil-6-metoxi0-karbolin. Op.: 186-215 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-etil-6-(3-dimetilamino-propargil)-(3-karbolin. Op.: 148-156 °C.
3-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-6-(nietil-tio)0-karbolin. Op.:260-265 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-6-(3-dimetil-aminopropargil)-j3-karbolin. Op.: 225-230 C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-6-(etil-tio)-/J-karbolin. Op.: 188-193 °C.
3-[ 5-(3-e til-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-izopropoxi0-karbolin. Op.: 232-235 °C.
-3195 507
3-[5-(3-etil-l ,2,4-oxa-diazol)-il]-5-izopropoxiβ-karbolin. Op.: 267-271 °C.
3-[5-(3-c I il-1,2,4-oxa-diaz.ol)-il]-5-(c toxi-mcl il)β-karbolin. Op.: 105-112 °C,
3-[5-(3-etil-l ,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(inetoxi-metil)5-(etoxi-metil)-/J-karbolin. Op.: 105—112 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)5- etoxi-0-karbolin. Op.: 74—88 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-6-etoxi-/3-karbolin. Op.: 243-253 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-6-(hidroxi-butil)0-karbolin. Op.: 176-179 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)6- izopropil-0-karbolin. Op.: 174 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-nietil)5-[(ciklohexen-3-il)-oxi]-0-karbolin.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(inetoxi-inetil)5- izobutoxi-0-karbolin. Op.: 93,8 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)6- (etoxi-metil)-/í-karbolin. Op.: 168—171 °C.
3-[5-(3-ctil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(iiicloxi-inclil)5-izopropoxi-0-karbolin. Op.: 138-142 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(inetoxi-metil)5-propoxi-0-karbolin. Op.: 104-122 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-(metoximetil)-/?-karbolin. Op.: 205-210 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-metilβ-karbolin. Op.: 242-244 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]4-etil-5-(etoximetil)-0-karbolin. Op.: 156—163 °C.
3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-(etoxi-etil)β-karbolin. Op.: 180-184 °C.
3,5-di-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-(3-karbolin.
Op.: 226-230 °C.
3-[ 5-(3-e til-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(me toxi-metil)5- ciklobutoxi-0-karbolin. Op.: 107-111 °C. és
3-[5-(3-etiI-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)6- izopropoxi-/3-karbolin. Op.: 176-179 °C.
2. példa
4-jmetoxi-metil)-5-(benzil-oxi)-3-[3-5-(etü-l,2,4-oxadiazol)-ií\-$-karbolin
A: 4-(metoxi-metil)-5-(benzil-oxi)-/?-karbolin3-karboxamid-oxim
0,0125 mól 3-ciano-4-(metoxi-metil)-5-benzoloxi-|3karbolin, 1,1 g hidroxil-aminhidroklorid, 200 ml 99%-os etanol és 5,2 ml 20%-os vizes kálium-karbonát oldat elegyét 22 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelcgyet szűrjük, és a szűrletet besűrítjük. A maradékot 100 ml vízzel kezeljük, és a kristályos szilárd anyagot leszűrjük és vízzel mossuk.
B: 4-(metoxl-metil)-5-(benzil-oxi)-3-[3-(5-etil-1,2,4oxa-diazol)-il]-/J-karbolin
5,6 mmól A termék és 10 ml propionsav-anhidrid elegyét 20 °C-on 2 órán keresztül, majd ezután 120 °C-on 5 órán keresztül keverünk. Bepárlás után 100 ml THF-t adunk hozzá, és az elegyet egy éjjelen át állni hagyjuk 4 szobahőmérsékleten, majd ezután vákuumban besűrítjük, 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá, és az elegyet szűrjük. A címben adóit vcgyíiletct nyerjük. Op.: 173,7 °C.
A következő vegyületeket azonos módon állítjuk elő. 3-[3-(5-metil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)5-(benzU-oxi)-/5-karbolin. Op.: 168,5 °C.
3-[3-(5-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-(etoxi-metil)β karbolin. Op.: 152-165 °C.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 0-karbolin-3-oxadiazolil-származékok előállítására, ahol
    X jelentése egy (a) vagy (b) általános képletű oxadiazolil-csoport, amelyben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos cikloalkilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatornos alkoxi (1—4 szénalomos)-alkil-csoport,
    Ra jelentése 1-4 szénatornos alkilcsoport, mely hidroxilcsoporttal lehet helyettesítve, —SCH3, -SC2H5 csoport, -OR15 általános képletű csoport — amelyben R15 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, legfeljebb 6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy legfeljebb 6 szénatomos cikloalkenilcsoport —, —CII2OR17 általános képletű csoport, amelyben R17 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, -C=C—CH2N(CH3)2 csoport vagy (c) általános képletű csoport, amelyben R18 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és ahol az (I) általános képletű vegyületek RA helyén egy csoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport esetében egy vagy két csoportot tartalmaznak, azzal a megkötéssel, hogy X jelentése a 3-etil-l,2,4-oxa-diazol5 il csoporttól eltérő, ha R4 jelentése hidrogénatom, és RA 5-helyzetű —CH20CH3, 5-helyzetű —OCH2C6HS csoport, 6-helyzetű -SCH3, 6-helyzetű —OCH3 vagy
    6 helyzetű -OCH2CeHs csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vcgytiletcl, melyben R4 és RA jelentése a fenti, egy (111) általános képletű vegyülettel - melyben R jelentése a fenti - reagáltatunk és olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melyben X jelentése (a) általános képletű csoport, melyben R jelentése a fenti, R4 és RA jelentése a fenti,
    b) valamely (VII) általános képletű vegyületet, melyben R4 és RA jelentése a fenti, NH20H-val reagáltatjuk, és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben R4 és Ra jelentése a fenti, egy (IX) általános képletű vegyülettel — amelyben R jelentése a fenti — reagáltatjuk, és olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben X jelentése (b) általános képletű csoport, R4 és Ra jelentése a fenti.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(metoxi-inetil)5 (benzil-oxi)-3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-/J-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. Az I. igénypont szerinti eljárás 4-(inctoxi-mctil)-5(l>enzil-oxi)-3-[5-(3-nietil-l,2,4-oxa-diazol)-ilJ-0-karbolinelőállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-[5-(3-etil-l ,2,4oxa-diazol)-il]-5-izopropoxi-/?-karbolin előállítására, azzal
    -4195 507 jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-[5-(3-etil-l ,2,4oxa-diazol)-il]-4-inetil-5-(metoxÍ-metil)-0-karbolin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített 5 kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  6. 6 Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben X, R4, RA jelentése az l. igénypontban megadott - gyógyszerészetíleg elfogadható vívőanyaggal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU851818A 1984-05-15 1985-05-14 Process for producing new carbolina-3-oxa-diazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU195507B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK2400/84A DK240084D0 (da) 1984-05-15 1984-05-15 New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37794A HUT37794A (en) 1986-02-28
HU195507B true HU195507B (en) 1988-05-30

Family

ID=8112111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851818A HU195507B (en) 1984-05-15 1985-05-14 Process for producing new carbolina-3-oxa-diazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4645773A (hu)
EP (1) EP0161574B1 (hu)
JP (1) JPH08825B2 (hu)
AT (1) ATE51622T1 (hu)
AU (1) AU581434B2 (hu)
DE (1) DE3576955D1 (hu)
DK (1) DK240084D0 (hu)
ES (2) ES8703150A1 (hu)
FI (1) FI85474C (hu)
GR (1) GR851145B (hu)
HU (1) HU195507B (hu)
IE (1) IE58115B1 (hu)
IL (1) IL75115A (hu)
NO (1) NO161564C (hu)
ZA (1) ZA853719B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ194747A (en) * 1979-08-29 1988-11-29 Schering Ag 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives
DE3535928A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3540653A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3545776A1 (de) * 1985-12-20 1987-06-25 Schering Ag 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3608089A1 (de) * 1986-03-08 1987-09-10 Schering Ag Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU619203B2 (en) * 1987-08-28 1992-01-23 Schering Aktiengesellschaft Isoxazole-beta-carboline derivatives
US5543519A (en) * 1991-06-15 1996-08-06 Schering Aktiengesellschaft 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents
DE4120109A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Schering Ag 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE4130933A1 (de) * 1991-09-13 1993-03-18 Schering Ag Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
EP1889198B1 (en) 2005-04-28 2014-11-26 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
DK3395372T3 (da) 2009-02-20 2022-04-19 Enhanx Biopharm Inc System til afgivelse af glutathion-baseret medikament
EP2427178B1 (en) 2009-05-06 2023-01-04 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
FR2953838B1 (fr) * 2009-12-10 2012-02-24 Sanofi Aventis Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique
FR2953837B1 (fr) * 2009-12-10 2012-03-09 Sanofi Aventis Derives 9h-pyridino[3,4-b]indole disubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
KR102449360B1 (ko) * 2017-06-02 2022-10-04 삼성전기주식회사 적층 세라믹 커패시터 및 그 실장 기판
WO2020072675A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2c (5-ht2c)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3240511A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten
DE3240513A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung
DE3335323A1 (de) * 1983-09-27 1985-04-04 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
GR851145B (hu) 1985-11-25
AU581434B2 (en) 1989-02-23
JPS6140283A (ja) 1986-02-26
ES8704492A1 (es) 1987-04-16
FI85474C (fi) 1992-04-27
ES8703150A1 (es) 1987-02-16
NO161564B (no) 1989-05-22
FI851931A0 (fi) 1985-05-15
IE58115B1 (en) 1993-07-14
US4645773A (en) 1987-02-24
IL75115A0 (en) 1985-09-29
ES551337A0 (es) 1987-04-16
ES543153A0 (es) 1987-02-16
NO851932L (no) 1985-11-18
DK240084D0 (da) 1984-05-15
EP0161574A2 (en) 1985-11-21
EP0161574B1 (en) 1990-04-04
FI85474B (fi) 1992-01-15
AU4241285A (en) 1985-11-21
HUT37794A (en) 1986-02-28
NO161564C (no) 1989-08-30
ATE51622T1 (de) 1990-04-15
JPH08825B2 (ja) 1996-01-10
EP0161574A3 (en) 1987-03-25
ZA853719B (en) 1986-01-29
DE3576955D1 (de) 1990-05-10
FI851931L (fi) 1985-11-16
IE851205L (en) 1985-11-15
IL75115A (en) 1989-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195507B (en) Process for producing new carbolina-3-oxa-diazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP5959754B2 (ja) トリアゾロピラジン
ES2425091T3 (es) Benzoxazepinas como inhibidores de PI3K/mTOR y sus métodos de uso y fabricación
EP2396315B1 (en) Quinoline derivatives as pi3k kinase inhibitors
JP3998261B2 (ja) プロテインキナーゼｃ阻害剤
JP2021176870A (ja) アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての２，５−二置換３−メチルピラジンおよび２，５，６−三置換３−メチルピラジン
ES2821896T3 (es) Antagonistas del receptor de dopamina D3 que tienen una unidad estructural biciclo
HU221433B (en) Oxadiazole and tiadiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE63489B1 (en) Substituted pyrroles
EP1554269A1 (en) Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
HUT70832A (en) 1,2,3,4-tetrahydro-pyrazo [5,1-c][1,2,4] triazines, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
CN105814041A (zh) 用作tnf活性调节剂的苯并***衍生物
JPWO2014109414A1 (ja) 含窒素複素環化合物またはその塩
JPH11512443A (ja) 新規な置換アザ環式またはアザ二環式化合物
JP6290412B2 (ja) イミダゾロン系誘導体、その医薬組成物及び用途
AU5767799A (en) Novel compounds
JPH11508540A (ja) 新規の置換アザ環式またはアザ二環式化合物
CA3108809A1 (en) Heteroaromatic compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2021197452A1 (zh) 含氮杂芳类衍生物自由碱的晶型
CN112979654B (zh) 杂芳基稠环化合物、其制备方法及应用
CA1262348A (en) 1h-indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1h-purine-2,6- diones
HU190573B (en) Process for producing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions cintaining them
HU200767B (en) Process for producing beta-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0236184A (ja) イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法並びにその使用
HUT54365A (en) Process for producing heterocyclic compounds of serotonin-2 receptor antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee