HU193916B - Process for preparing substituted imidazole derivatives and pharmaceutics comprising these compounds - Google Patents
Process for preparing substituted imidazole derivatives and pharmaceutics comprising these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU193916B HU193916B HU844868A HU486884A HU193916B HU 193916 B HU193916 B HU 193916B HU 844868 A HU844868 A HU 844868A HU 486884 A HU486884 A HU 486884A HU 193916 B HU193916 B HU 193916B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salts
- group
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletíí vegyületek, ezek sói és optikai izomerjei előállítására, amely képletben Ph jelentése helyettesítetlen, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport, és
R, és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, valamint ezeket a vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportban különösen egy vagy két, elsősorban az orto- és/vagy meta-helyzetben kapcsolódó 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport van.
A fenti általános fogalmak jelentése a következő:
A rövidszénláncú alkilcsoport lehet például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekunder-butil-, tercier-butil-csoport.
Az 1—4 szénatomos alkoxicsoport lehet például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, izobutoxi- és tercier-butoxi-csoport.
Az (I) általános képletü vegyületek sói e vegyületek savaddíciós sói, és előnyösen gyógyászatilag elfogadható sói. E sókat például erős szervetlen savakkal, például ásványi savakkal, mint kénsavval, valamely foszforsavval, vagy hidrogén-halogeniddel, továbbá erős szerves karbonsavakkal, például rövidszénláncú alkán-karbonsavakkal, mint ecetsavval, továbbá adott esetben telítetlen dikarbonsavakkal, mint malonsavval, maleinsavval, vagy fumársavval, vagy hidroxi-karbonsavakkal, mint borkősavval vagy citromsavval, vagy szulfonsavakkal, mint rövidszénláncú alkán-szulfonsavakkal, vagy adott esetben helyettesített benzol-szulfonsavakkal, mint metán-szulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsavval képezzük. A találmány oltalmi körébe beletartoznak továbbá a gyógyászatilag nem elfogadható sók is, ugyanis ezeket például a találmány szerinti vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói elkülönítésére, illetve tisztítására használhatjuk.
A találmány szerinti vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különösen képesek arra, hogy az A-típusú monoamin-oxidáz enzimet (MAO) szelektíven és megfordítható módon gátolják. E tulajdonságaikat mind a patkánymájban, mind a patkányagyban ki lehet mutatni, ahol e vegyületek mindkét esetben szelektíven gátolják a szerotonin lebontását. A monoamin-oxidáz enzim aktivitását a patkánymájban, illetve a patkányagyban N.J. Wurtman és munkatársai módszerével [Biochem. Pharmacol., 12, 1439 (1963)] analóg módon határozzuk meg, e vizsgálatban a találmány sze2 rinti hatóanyagoknak a monoamin-oxidáz enzimre kifejtett gátló hatása már körülbelül 1 mg/kg orális (szájon át beadott) dózisban kimutatható.
A vizsgálat során meghatároztuk az alábbi vegyületek ED50 értékét:
-(1 -fenil-etil)-2-metil-imidazol 4,5 mg/ /kg p.o. (máj), illetve 6,0 mg/kg p.o. (agy) és
1- [ 1 - (2-meti 1 -fenil)-etil] -2-metil-imidazol 3,0 mg/kg p.o. (máj, agy).
Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületeket depressziós állapotot megelőző és gyógyászati kezelésére használhatjuk.
így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak az emberi, továbbá az állati szervezet depressziót megelőző vagy gyógyászati kezelésére, valamint a depressziós állapotok kezelésében való alkalmazására.
A találmány tárgya eljárás különösen olyan (I) általános képletü vegyületek és ezek sói előállítására, ahol
Ph jelentése helyettesítetlen, vagy egyszeresen vagy kétszeresen 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, és
R, és R2 jelentése minden esetben — legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó — rövidszénláncú alkilcsoport.
A találmány tárgya eljárás különösen olyan (I) általános képletü vegyületek és ezek sói előállítására, ahol
Ph egyszeresen vagy kétszeresen 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, mint metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, és
R, és R2 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó — alkilcsoport, mint metilcsoport.
A találmány tárgya eljárás különösen olyan (I) általános képletü vegyületek és ezek sói előállítására, ahol
Ph jelentése helyettesítetlen vagy a 2-es vagy 3-as helyzetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, mint metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy a 2-es és 6-os helyzetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, mint metilcsoporttal kétszeresen helyettesített fenilcsoport, és
Ri és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, mint metilcsoport.
A találmány tárgya eljárás különösen az olyan (I) általános képletü vegyületek és ezek sói előállítására, ahol
Ph jelentése helyettesítetlen fenilcsoport, és
R, és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, mint metilcsoport.
A találmány tárgya eljárás elsősorban a példákban megadott új vegyületek és ezek sói előállítására.
-2193916
4
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói és izomerei előállítására, amely abból áll, hogy
a) valamely (Ha) általános képletű vegyületet, ahol 5
X, jelentése reakcióképes, észteresített hidroxilcsoport,
R, jelentése a fenti egy (Ilb) általános képletű vegyülettel, ahol
X2 jelentése hidrogénatom vagy egy fémes csoport, reagáltatunk, vagy
b) valamely (III) általános képletű vegyületben, ahol 15
Hét jelentése 2-R9-dihidro-imidazol-l -il-csoport,
Ph és R, jelentése a fenti, a Hét csoportot 2-R2-imidazol-l-il-csoporttá dehidrogénezzük, vagy 20
c) valamely (IV) általános képletű vegyületben, ahol
A jelentése 2—5 szénatomos alkenilidéncsoport, és
R’2 jelentése 2—4 szénatomos alkenilcsoport, 25 vagy R2 jelentésével azonos, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy, ahol
A jelentése -CH(R,)- általános képletű csoport, és 30
R’2 jelentése 2—4 szénatomos alkenilcsoport és
Ph és Rj'elentése a fenti, az A csoportot -CH(R,)- általános képletű csoporttá és/vagy az R’2 csoportot R2 csoport- 35 tá hidrogénezzük, vagy
d) valamely (Via) általános képletű vegyületet, ahol
X8 jelentése kilépőcsoport, mint 1—4 szénatomos alkoxicsoport, *0 egy (VIb) általános képletű vegyülettel, vagy ennek egy acetáljával' —
R], R2 és Ph jelentése a fenti — kondenzálunk, vagy
e) valamely (Vlla) általános képletű 45 vegyületet egy (Vllb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
X4 és X5 közül az egyik jelentése reakcióképes, észteresített hidroxilcsoport, és a másik jelentése egy fémes csoport, 50
R|( R2 és Ph jelentése a fenti, vagy
f) egy (VIIc) általános képletű vegyületet egy (Vlld) általános képletű vegyülettel reagáltatunk,
X6 és X7 közül az egyik jelentése reakcióké- 55 pes, észteresített hidroxilcsoport, és a másik jelentése egy fémes csoport,
Rj, R2 és Ph jelentése a fenti, vagy
g) olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek sói előállítására, ahol 60
Ph jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, valamely (VIII) általános képletű vegyületben, ahol
Ph’ jelentése hidroxi-fenil- vagy amino- 6g
-fenil-csoport, a hidroxilcsoportot
1—4 szénatomos alkoxicsoporttá alkilezünk, illetve az aminocsoportot 1—4 szénatomos alkoxicsoporttá alakítjuk, emellett az a)-g) eljárásokban megadott kiindulási anyagokat adott esetben sóik formájában is alkalmazhatjuk, és kívánt esetben egy így előállított sót az (I) általános képletű vegyület szabad formájává vagy egy másik sójává alakítjuk, vagy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű szabad vegyületet sójává alakítjuk^
A fentiekben és a továbbiakban az a)-g) eljárásokban megadott reakciókat ismert módon hajtjuk végre, például általában valamely a kalmas oldószer vagy hígítószer, vagy oldószerek vagy hígítószerek keveréke jelenlétében, vagy pedig e nélkül, továbbá szükség szerint hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett, körülbelül — 10°C és körülbelül -j-250°C közötti hőmérséklettartományban, és előnyösen körülbelül 20°C és körülbelül 150°C közötti hőmérsékleten, és szükség esetén zárt edényben, nyomás alatt, semleges gázatmoszférában és/vagy vízmentes körülmények, között.
A fentiekben és a továbbiakban megadott (Ha) és (Ilb), (III), (IV), (Via), (Vlla), (Vllb), (VIIc) és (VIII) általános képletű kiindulási anyagok részben ismertek, vagy pedig ugyancsak ismert módszerekkel, például a fentiekben és a továbbiakban leírt eljárásokkal előállíthatók.
a) Eljárás
A reakcióképes, észteresített hidroxilcsoport lehet különösen egy erős szervetlen savval vagy egy szerves szulfonsavval észteresített hidroxilcsoport, halogénatom, mint klór-, bróm- vagy jódatom, szulfoniloxi-csoport, mint hidroxi-szulfoniloxi-csoport, halogén-szulfonilöxi-csoport, mint fluor-szulfoniloxi-csoport, adott esetben halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkán-szulfoniloxi-csoport, például metánszulfonil-oxi-csoport vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport, cikloalkán szulfonil-oxi-csoport, például ciklohexánszulfonil-oxi-csoport, vagy adott esetben például rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonil-oxi-csoport, például p-bróm-fenilszulfonil-oxi-csoport vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport.
A Fémes csoport lehet például egy alkálifém-ion, és különösen lítium-ion, továbbá réz(I)-ion vagy valamely lítium-kuprátból leszármaztatható lítium-réz (I)-csoport.
Az a) eljárás szerinti reakciót különösen valamely kondenzálószer, például valamely alkalmas bázis jelenlétében végezzük.
Bázisként például alkálifém-hidroxidok, alkálifém-hidridek, alkálifém-amidok, alkálifém-alkarolátok, alkálifém-karbonátok, alkálifém-trifenil-metilidek, alkálifém-di- (rövidszénláncú) alkil-amidok, alkálifém-amino-alkil-amidok és alkálifém-(rövidszénláncú)alkil-szilil-amidok, továbbá naftalin-aminok, rövidszénláncú alkil-aminok, bázikus heterocik3
-3193916 lusok, ammónium-hidroxid, továbbá karbociklusos aminok jöhetnek szóba. Példaképpen megemlítjük a nátrium-hidroxidot, nátrium-hidridet, nátrium-amidot, kálium-tercier-butilátot, kálium-karbonátot, lítium-trifenil-metilidet, lítium-diizopropil-amidot, kálium-3- (amino-propil)-amidot, kálium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, dimetil-amino-naftalint, dietil-amint, trietil-amint, piridint, benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot, 1,5-diazabiciklo [4.3.0] non-5-ént (DBN), valamint az 1,8-diaza biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU).
Ha a (Ilb) általános képletű vegyületben X2 jelentése hidrogénatom, akkor nem kell további bázist alkalmaznunk, amennyiben a bázis szerepét betöltő (Ilb) általános képletű vegyületet fölöslegben alkalmazzuk. Az olyan (Ilb) általános képletű vegyületeket, ahol X2 jelentése egy fémes csoport, előnyösen bázis hozzáadása nélkül reagáltatjuk.
E reakciót előnyösen olyan (Ilb) általános képletű vegyületekkel hajtjuk végre, ahol X2 jelentése hidrogénatom.
b) Eljárás
A dehidrogénezés céljára alkalmas dehidrogénező-szereket használunk, például a periódusos rendszer alcsoportjaiba, és előnyösen a VIII. alcsoportba tartozó elemeket, mint palládiumot, Raney-nikkelt vagy platinát, vagy pedig megfelelő nemesfém-származékokat, mint platina-oxidot vagy ruténium-trifenil-foszfid-kloridot, ahol e dehidrogénezőszerek alkalmas hordozókhoz, például aktívszénhez kötött állapotban is lehetnek. További előnyös dehidrogénező-szerek például a kinonok, mint például a p-benzokinonok, például a tetraklór-p-benzokinon és a 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinon, továbbá a fenantrén-9,10-kinon. Használhatunk ezenkívül N-halogén-szukcinimideket, mint például N-klór-szukcinimidet, mangánvegyü leteket, mint például bárium-manganátot vagy mangán-dioxidot és kén- valamint szelénszármazékokat, mint például elemi ként, elemi szelént, szelén-dioxidot vagy difenil-szelenium-bisz-trifluor-acetátot.
c) Eljárás
A 2—5 szénatomos alkenilidéncsoport -CH(R,)-csoporttá, illetve az R’2 2—4 szénatomos alkenilcsoport R2 csoporttá alakítását redukálással végezzük, ismert módon hidrogénezéssel, ezenkívül valamely hidrid-iont átadó reagenssel végzett redukció útján, vagy egy fémet és egy protonlehasító szert tartalmazó fémes redukáló rendszerrel végzett redukció útján.
Hidrogénező katalizátorként például a periódusos rendszer VIII. alcsoportjába tartozó elemek és ezek származékai említhetők, mint palládium, platina, platína-oxid, ruténium, ródium, trisz-(trifenil-foszfin)-ródium (I)-halogenidek, például -kloridok, vagy a Raney-nikkel, amelyeket adott esetben egy hordozóra, például aktívszénre, alkáliférn-karbonátra vagy alkálifém-szulfátra, vagy 4 pedig szilikagélre felvitt állapotban is használhatunk. Hidrid-iont átadó reagensek például az alkalmas könnyűfém-hidridek, és különösen az alkálifém-alumínium-hidridek és alkálifém-bór-hidridek, mint a lítium-alumínium-hidrid, lítium-trietil-bór-hidrid, nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid vagy az ón-hidridek, mint a trietil-ón-hidrid és tributil-ón-hidrid, valamint a diborán. Egy fémes redukáló rendszerben lévő fém lehet valamely nem nemes fém, például alkálifém vagy alkáli-földfém, mint lítium, nátrium, kálium, magnézium vagy kalcium, vagy pedig valamely átmeneti fém, mint cink, ón, vas vagy titán, és protonlehasító szerként e rendszerekben protontartalmú savak, mint sósav vagy ecetsav, rövidszénláncú alkanolok, mint etanol és/vagy aminok, illetve ammónia, lehet. Ilyen rendszerek például a nátrium/ammónia, cink/sósav vagy ecetsav és a cirik/etanol.
d) Eljárás
A (VIb) általános képletű vegyületekben a formilcsoport acetálozott alakban, például valamely alkohollal, mint például egy rövidszénláncú alkanollal vagy rövidszénláncú alkán-diollal acetálozott alakban is lehet.
A (Via) és a (VIb) általános képletű vegyületek kondenzálását és az eljárás folyamán keletkező köztitermék gyűrűzárását valamely savas reagens, például egy protontartalmú sav, mint egy ásványi sav, úgy hidrogén-halogenid, kénsav vagy polifoszforsav, továbbá valamely szulfonsav, például trifluor-metán-szulfonsav vagy p-toluolszulfonsav, vagy egy erős karbonsav, például adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkán-karbonsav, például ecetsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében végezhetjük. Ezenkívül alkalmas reagensek például az ásványi savak fent említett arhidridjei is.
e) és f) Eljárás
Az X4, vagy X5, illetve X6 vagy X7 reakcióképes, észteresített hidroxilcsoport, lehet valamely, az a) eljárás X, jelentéseként megadott csoport, míg az X4 vagy X5,ill. X6 vagy X7 fémes csoport lehet egy alkálifém-ion, mmt lítium-ion, nátrium-ion vagy kálium-ion, továbbá magnézium-halogenid-csoport, mint magnézium-bromid-csoport, ezenkívül réz-ion vagy valamely lítium-kuprátból leszármaztatható lítium-réz-csoport.
Mindkét alkilező reakciót egyidejűleg elvégezhető eljárás során például egy (Vllg) általános képletű vegyületből kiindulva valósíthatunk meg, ahol
X4 és X6 jelentése hidrogénatom,
Ph jelentése a fenti, e vegyületet egy erős bázissal, például butil-lítiummal reagáltatjuk, és az így kapott (Vllg) általános képletű vegyületet, ahol X4 és X6 jelentése egyaránt fémes csoport, mint lítium-ion, legalább két mólnyi mennyiségű (Vllb) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. így olyan (I) általános képletű vegyület keletkezik, ahol R[ és R2 jelentése azonos.
-4193916
E reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, például a —78°C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban végezzük.
g) Eljárás
Ph’ jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport.
Az ilyen (VIII) általános képletü vegyületeket rövidszénláncú alkilcsoportok bevitelére alkalmas alkilezőszerekkel éteresítve alakíthatjuk át az (I) általános képletü vegyületekké. A rövidszénláncú alkilcsoportok bevitelére alkalmas alkilezőszerek közé tartoznak a rövidszénláncú alkanolok és ezek reakcióképes észterei, mint a megfelelő halogénszármazékok, klór-, bróm- vagy jódszármazékok, szulfonil-oxi-származékok, mint a hidroxi-szulfonil-oxi-, halogén-szulfonil-oxi-, mint fluor-szulfonil-oxi-származékok, továbbá adott esetben halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkánszulfonil-oxi-származékok, például metánszulfonil-oxi- vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-származékok, cikloal kánszulfonil-oxi-származékok, például ciklohexánszulfonil-oxi-származékok, valamint az adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonil-oxi-származékok, mint a p-bróm-fenilszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-származékok. A rövidszénláncú alkilcsoportok bevitelére alkalmas alkilezőszerekként számításba jönnek továbbá például a di-(rövidszénláncú) alkilszulfátok, diazo- (rövid szénláncú)-alkánok, tri-(rövidszénláncú)alkilszulfónium-hid rox idők, tri - (rövidszénláncú) - alkilszelénium-hidroxidok, tri-(rövidszénláncú) alkiloxoszulfónium-hidroxidok és a tri-(rövidszén láncú) a Iki lanil ínium-hidroxidok, továbbá a penta-(rövidszénláncú) alkoxifoszfinok.
Ha a rövidszénláncú alkilcsoportok bevitelére alkilezőszerként rövidszénláncú alkanolok reakcióképes észtereit vagy di-(rövidszénláncú) alkilszulfátokat használunk, akkor az éteresítést különösen valamely, a fentiekben említett bázis jelenlétében végezzük, míg a diazo-rövidszénláncú alkánokkal végzett reakciót adott esetben egy Lewis-sav jelenlétében hajtjuk végre. Lewis-savak például a bór, alumínium, ón(II), antimon (III), arzén(IÍI), ezüst(I), cink(II) és vas(III) halogenidjei.
A rövidszénláncú alkanolokkal végzett éteresítést például egy erős sav jelenlétében, vagy pedig 'vízmentes körülmények között egy vízelvonó szer jelenlétében hajtjuk végre.
Erős savakként megemlítjük különösen az erős, protontartalmú savakat, például az ásványi savakat, mint például a halogén-hidrogénsavakat, továbbá kénsavat és foszforsavat, az erős karbonsavakat, mint például az adott esetben például halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkán-karbonsavakat, mint például az ecetsavat és trifluor-ecetsavat, továbbá a benzoesavat, valamint a szulfonsavakat, mint például az adott esetben például halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkán-szulfonsavakat, és az adott esetben például halogénatommal vagy rövidszénláncú . alkilcsoporttal helyettesített benzol-szulfonsavakat, mint például a p-toluol-szulfonsavat. ’
Alkalmas vízelvonó szerek például a karbodiimidek, például az N,N’-di-(rövidszénláncú) -alkil-karbodiimidek vagy N,N’-dicikloalkil-karbodiimidek, mint például az N,N’-dietil-karbodiimid, N,N’-diizopropil-karbodiimid és az N,N’-diciklohexil-karbodiimid, előnyösen N-hidroxi-szukcinimid vagy adott esetben például halogénatommal, rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített 1-hidroxi-benzotriazol vagy N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboxamid, Ν,Ν’-karbonil-diimidazol, valamely alkalmas foszforilvegyület, illetve foszfinvegyület, például dietil-foszfonil-cianid, difenil-foszfonil-azid vagy trifenil-foszfin-diszulfid, valamely 1 - (rövidszénláncú alkil)-2-halogén-pirimidínium-halogenid, mint például 1 -metil-2-klór-piridínium-jodid, valamely alkalmas 1,2-dihidro-kinolin, mint például N-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolin vagy 1,1’-(karbonii-dioxi)-dibenzo-triazol jelenlétében.
Ph’ prekurzor lehet egy -Ν®2ΑΘ általános képletü diazónium-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol
Aö jelentése egy erős, protontartalmú savból leszármaztatható anion.
Az ilyen (VIII) általános képletü vegyületeket úgy alakítjuk át a megfelelő (I) általános képletü vegyületekké, hogy a -N®2A® általános képletü diazóniumcsoportot rövidszénláncú alkoxicsoportra cseréljük, különösen oly módon, hogy a kiindulási vegyületet valamely rövidszénláncú alkanollal kezeljük.
A g) eljárás egyik előnyös kivitelezési módja szerint a (VIII) általános képletü vegyületeket előállíthatjuk közvetlenül a reakcióelegyben is, és ezeket — elkülönítés nélkül — az adott reakciókörülmények között közvetlenül az (I) általános képletü vegyületekké alakíthatjuk. Ennek során először egy olyan (VIII) általános képletü vegyületből indulunk ki, ahol
Ph’jelentése aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport, e vegyületet valamely nitrittel, például alkálifém-nitrittel vagy nitro-rövidszénláncú alkánnal egy protontartalmú sav, például valamely fent említett protontartalmú sav jelenlétében diazotáljuk, majd az így, közvetlenül a reakcióelegyben előállított (Vili) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahol Ph’ jelentése-N®2A® általános képletü diazóniumcsoporttal helyettesített fenilcsoport, elkülönítés nélkül egy rövidszénláncú alkanollal reagáltatjuk. E reakciót előnyösen — 10°C és körülbelül +40°C közötti hőmérsékleten végezzük.
-5193916
A találmány tárgya eljárás elsősorban a kiviteli példákban leírt vegyületek előállítására.
A Ph fenilgyűrűbe bevihetünk egy rövidszénláncú alkilcsoportot, például oly módon, hogy az adott vegyületet egy Lewis-sav jelenlétében valamely rövidszénláncú alkanol reakcióképes észterével alkilezzük (Friedel-C r afts-a 1 kilezés).
Az a) — g) eljárásokban használt kiindulási anyagokat ismert módszerekkel állítjuk elő.
így például a (III) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ila) általános képletű vegyületet az a) eljárásban leírttal analóg módon X2-Het általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Analóg módon állíthatjuk elő a (IV), (VIIc), illetve (VIII) általános képletű kiindulási vegyületeket is, például egy (IV) általános képletű vegyület előállítása céljából valamely (IVa) általános képletű vegyületet egy (Eb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; egy (Vlle) és (Ilb), illetve egy (Vllf) és (Ila) általános képletű vegyület reagáltatásával egy (VIIc), ill. (Vlla) általános képletű vegyületet állíthatunk elő, és egy (VIII) általános képletű vegyület előállítása céljából valamely (Illa) általános képletű vegyületet egy (Ilb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Áz (I) általános képletű vegyületek sóit ismert módszerekkel állítjuk elő. így például az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy e vegyületeket valamely savval vagy egy alkalmas ioncserélő reagenssel kezeljük. A sókat a szokásos, ismert módszerekkel alakíthatjuk át a szabad vegyületekké, például a savaddíciós sóknak alkalmas bázikus reagensekkel való kezelés útján.
A jelen találmány szerinti, sóképzésre alkalmas, és különösen bázikus tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket az előállításukra szolgáló eljárás kivitelezési módjától, illetve a reakciókörülményektől függően szabad formában vagy sóik formájában kaphatjuk.
Tekintettel az új vegyületek szabad formája és só formája közötti szoros kapcsolatra, a fentiekben és a továbbiakban a szabad vegyületeken vagy sóikon értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve a szabad vegyületeket is értjük.
Az új vegyületeket, beleértve a sóképzésre alkalmas vegyületek sóit is, hidrátjaik formájában is kaphatjuk, továbbá e vegyületek tartalmazhatnak más, a kristályosításhoz használt oldószert is.
Az új vegyületek a kiindulási anyagok megválasztásától függően lehetnek a lehetséges izomerek egyike, vagy az izomerek keveréke formájában, például az aszimmetriás szénatomok száma szerint lehetnek tisz6 ta optikai izomerek, például antipódok, vagy pedig izomerkeverékek, például racemátok, diasztereoizomerek keverékei vagy racemátok keverékei.
A jelen találmány szerinti eljáráshoz előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyekből a bevezetőben különösen értékesként említett vegyületeket lehet előállítani.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet, vagy a sóképzésre alkalmas ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
A jelen találmány szerinti — a jelen találmány szerinti vegyületeket, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó — gyógyászati készítmények a melegvérűeknek enterálisan (a gyomor- és bélrendszeren át), például orálisan (szájon át), továbbá rektálisan (a végbélen át), valamint parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolható készítmények, amelyek a gyógyászati hatóanyagot önmagában, vagy pedig valamely, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében tartalmazzák. A hatóanyag napi dózisa a kezelt egyed életkorától és egyéni állapotától, valamint az alkalmazás módjától függ.
A hatóanyagokat alkalmazhatjuk továbbá az úgynevezett „bőrön át gyógyító rendszerekében (transdermale therapeutische Systeme, TTS), amelyekből a hatóanyag a bőrön át, szabályozott módon jut be a szervezetbe. Ilyen rendszerek például a bőrre ragasztható, lekerekített formájú, körülbelül 2—50 cm2 nagyságú ragtapaszok. Ezek a hatóanyagot például körülbelül 1—7 nap alatt adhatják le.
Az ilyen, hatásukat a bőrön át kifejtő rendszereket több rétegből építik el, e rétegek kívülről befelé haladva például a következők: egy nem áteresztő fedőfólia, a hatóanyagot tartalmazó réteg, ezután egy tapadó vagy ragasztós réteg, valamint az alkalmazás előtt eltávolítandó, lehúzható fólia. A megfelelő mátrix- vagy monolitrendszerekben a hatóanyag egy polimer rétegben helyezkedik el, amelyből diffúzió útján szabadul fel. Használhatunk továbbá membránok segítségével szabályozott rendszereket is, amelyekben a hatóanyagot tartalmazó réteg és a bőr között egy, a diffúzió sebességét meghatározó félig áteresztő vagy mikropórusos szabályozó membrán van. Ami a dózisokat illetti, az időegység alatt felvett hatóanyag mennyisége például a hatóanyagot tartalmazó réteg és a bőr közötti érintkezési felület nagyságától függAz új gyógyászati készítmények körülbelül 10 százalék és körülbelül 80 százalék közötti, és előnyösen körülbelül 20 százalék és körülbelül 60 százalék közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A jelen találmány szerinti, enterálisan, illetve parente-6193916 rálisan adagolható gyógyászati készítmények lehetnek például dózis-egységformájúak. Ilyenek a drazsék, tabletták, kapszulák és kúpok, továbbá az ampullák. Ezeket önmagában ismert módszerekkel, a szokásos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy fagyasztva szárítási eljárásokkal állítjuk elő. így például az orális alkalmazásra szánt gyógyászati készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot szilárd vivőanyagokkal összekeverjük, az így kapott keveréket adott esetben granuláljuk, majd a keveréket vagy granulátumot kívánt vagy szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká dolgozzuk fel.
Alkalmas vivőanyagok különösen a töltőanyagok, mint például a cukrok, például laktóz, szacharóz, mannit és a szorbit, a cellulóz-készítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például a trikalcium-foszíát és a kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, mint például a keményítőcsirízek, amelyek előállításához például kukorica-, búza-, rizsvagy burgonyakeményítőt használunk, a zselatin, tragakanta, metil-cellulóz és/vagy polivinil-pirrolidon, és kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, mint például a fent említett keményítőfajták, továbbá a karboxi-metil-keményítő, a térhálósított polivinil-pirrolidon, agar, alginsav vagy valamely sója, mint például nátrium-alginát. A segédanyagok elsősorban a részecskék gördülékenységét fokozó anyagok, valamint csúsztatószerek, például a kovasav, talkum, sztearinsav és sói, mint például a magnézium-sztearát és kalcium-sztearát, és/vagy a polietilén-glikol. A drazsémagokat alkalmas, adott esetben a gyomornedvnek ellenálló bevonattal láthatjuk el, ahol használhatunk többek között tömény cukoroldatokat, amelyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont, polietilén-glikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmazhatnak, továbbá alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készült lakkoldatokat, vagy pedig a gyomornedvnek ellenálló bevonatok készítéséhez használhatjuk megfelelő cellulózkészítményeket, mint például acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatait. A tabletták és a drazsébevonatok a hatóanyag azonosítása vagy a hatóanyag különböző dózisainak megkülönböztetése céljából festékanyagokat vagy színezékanyagokat is tartalmazhatnak.
További, orálisan alkalmazható gyógyászati készítmények a két, összeilleszthető részből álló, zselatinból készült kapszulák, valamint a lágy, zselatinból és egy lágyítószerből, például glicerinből vagy szorbitból álló, zárt kapszulák. A két összeilleszthető részből álló kapszulákban a hatóanyag egy — töltőanyagokkal, mint például laktózzal, kötőanyagokkal, mint például keményítőfajtákkal és/vagy csúsztatószerekkel, mint pél12 dául talkummal vagy magnézium-sztearáttal, és adott esetben stabilizálószerekkel képzett keverékét tartalmazó — granulátum formájában lehet. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen erre alkalmas folyadékokban, mint például zsíros olajokban, paraffin olajban vagy folyékony polietilén-glikolokban oldva vagy szuszpendálva van jelen, ez a keverék is tartalmazhat stabilizálószereket.
Rektálisan alkalmazható gyógyászati készítményekként például a kúpok jöhetnek számításba, amelyek a hatóanyagot egy kúpalapanyaggal együtt tartalmazzák. Kúp-alapanyagként alkalmasak például a természetes eredetű és a szintetikus trigliceridek, a paraffin-szénhidrogének, polietilén-glikolok és a nagy szénatomszámú alkanolok. Használhatunk továbbá zselatinból készült, rektális kapszulákat is, amelyekben a hatóanyag egy alapanyaggal együtt van jelen; alapanyagként például folyékony triglicerideket, polietilén-glikolokat vagy paraffin-szénhidrogéneket használhatunk.
Parenterális adagolásra elsősorban a vízoldható formában, például vízoldható só formájában levő hatóanyag vizes oldatai alkalmasak, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, mint például a megfelelő olajos injekciós szuszpenziók. E célra alkalmas üpofil oldószereket vagy vivőanyagokat használunk, mint például zsíros olajokat, például szezám-olajat, vagy pedig szintetikus zsírsav-észtereket, például olajsav-etil-észtert vagy triglicerideket. Alkalmas készítmények továbbá a vizes-injekciós szuszpenziók, amelyek a viszkozitást fokozó anyagokat például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vsgy dextránt, továbbá adott esetben stabilizálószereket is tartalmazhatnak.
A hatóanyag dózisa a kezelni kívánt melegvérű fajától, életkorától és egyéni állapotától, valamint az adagolás módjától függ. Normál esetben egy körülbelül 75 kg testsúlyú melegvérű hozzávetőleges napi dózisa orális adagolás esetén körülbelül 100 mg és körülbelül 500 mg között, és különösen 200 mg és körülbelül 300 mg között van, ezt a mennyiséget előnyösen több, azonos nagyságú részdózis formájában adjuk be.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük.
I. példa
24,4 g (0,2 mól) 1-fenil-etanőit és 27,6 g (0,24 mól) metán-szulfonsav-kloridot feloldunk 250 ml toluolban, és 10°C hőmérsékleten, keverés közben, félóra alatt hozzácsepegtetjük 28,2 g (0,28 mól) trietil-arnin 50 ml toluollal készült oldatát. Utána a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és ezután a kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük és toluollal mossuk. Az egyesített szürletről az oldószert vizsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajat negyedóra alatt hozzácsepegtetjük 50 g (0,6 mól) 2-metil-imid7
-7193916 azol 95°C hőmérsékleten kevert oldatához, majd a reakcióelegyet 6 órán át 100°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután hozzáadunk 200 ml dietil-étert és 200 ml vizet, a szerves részt elválasztjuk, és vízzel háromszor kimossuk. A szerves részeket háromszor 100 ml 2 normál sósavval kirázzuk, majd a savas vizes részeket tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és ismét kirázzuk dietil-éterrel. A szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vizsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyerstermékként kapott olajat nagymértékben csökkentett nyomáson (13,3 Pa) 120°C hőmérsékleten bepároljuk, és a kapott terméket ciklohexánból átkristályosítjuk. Ily módon tiszta 1 -(1 -fenil-etil)-2-metil-imidazolt kapunk, op.: 84—85°C.
22,8 g (0,12 mól) így kapott bázist feloldunk 100 ml etil-acetátban, és az oldatot alkoholos sósav-oldattal megsavanyítjuk. (pH«l). Ehhez az oldathoz hozzáadunk 25 ml dietil-étert, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson, 60°C hőmérsékleten megszárítjuk. Az így kapott tiszta 1 -(1 -fenil-etil)-2-metil-imidazol-hidroklorid 229—229,5°C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 72%-a.
2. példa
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 40,86 g (0,3 mól) 1 - (p-metil-fenil) -etanolból és 73,9 g (0,9 mól) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon olaj formájában 1 - [1 - (p-metil-fenil)-etil]-2-metil - imidazolt kapunk. Az ebből előállított hidroklorid 237— 238°C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 72%-a (2-metil-imidazolra vonatkoztatva).
3. példa
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 30,1 g (0,2 mól) l-(2,4-dimetil-fenil) -etanolból és 49,3 g (0,6 mól) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon nyerstermékként olaj formájában 21,3 g 1- [ 1 - (2,4-dimetil-fenil)-etil]-2-metil-imidazolt kapunk. Az analóg módon előállított hidroklorid 238—239°C-on olvad.
A kiindulási 1 -(2,4-dimetil-fenil)-etanolt a következőképpen állítjuk elő:
44,5 g (0,3 mól) 2,4-dimetil-acetofenont feloldunk 200 ml izopropanolban, és az oldathoz lassan hozzácsepegtetjük 5,7 g (0,15 mól) nátrium-bór-hidrid 50 ml vízzel készült, jéghideg oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és hozzáadunk 200 ml 1 mólos nátrium-dihidrogén-foszfát-oldatot. Az izopropanolt vizsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék oldatot dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vizsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot vizsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson bepároljuk, ily módon 1 - (2,4-dimetil-fenil)-etanolt kapunk, 8 fp.: 120°C/1866,5 Pa [Ishizaka, Chem. Bér., 47, 2461: fp.: 124—125°C/1866,2 Pa].
4. példa
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 27,3 g (0,2 mól) l-(2-metil-fenil)-etanolból és 49,3 g (0,6 mól) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon nyerstermékként, olaj formájában 1-[ 1 - (2-metil-fenil)-etil] -2-metil-imidazolt kapunk. A hidroklorid 237— 238°C-on olvad.
A kiindulási 1 - (2-metil-fenil) -etanolt a 3. példában leírttal analóg módon állítjuk elő (V Auwers és munkatársai, Chem. Bér., 58, 46, fp.: 107—108°C/2667 Pa).
5. példa
200 ml telített kálium-karbonát-oldathoz hozzáadunk 25 g (0,113 mól) l-(l-fenil-vinilidén-1-il)-2-metil-imidazol-hidrokloridot, és az elegyet háromszor 100 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk 500 ml metanolban, az oldalhoz hozzáadunk 1 g 5 százalékos csontszenes palládiumot, és az elegyet szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, metanollal mossuk, és az egyesített metanolos oldatokról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajos maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk, ily módon tiszta 1 -(1 -fenil-etil)-2-metil-imidazolt kapunk, op.: 84—85°C. A kitermelés az elméleti hozam 88%-a.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő: á) lépés
500 ml etanolhoz 20—30°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 130 g (0,68 mól) a-klór-fenil-aceíil-kloridof, és az elegyet 3 órán át 30—40°C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon nyers 2-klór-2-fenil-ecetsav-etil-észtert kapunk. 137 g így kapott terméket feloldunk 2 1 toluolban, és az oldathoz hozzáadunk 170 g (2,07 mól) 2-metil-imidazolt. A reakcióelegyet 12 órán át 100°C hőmérsékleten keverjük, majd négyszer 500 ml vízzel kirázzuk. A vizes részeket kevés toluollal mossuk, és az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon nyers, olajos 2-fenil-2-(2-metil-imidazol-1-il) -ecetsav-etil-észtert kapunk. Ez a termék 26,66 Pa nyomáson 145°C hőmérsékleten desztillál. A tiszta hidroklorid 157— 159°C-on olvad.
b) lépés
142,9 g (0,585 mól) 2-fenil-2- (2-metil-imidazol-l-il)-ecetsav-étil-észtert feloldunk 1,5 1 izopropanolban, és 5°C hőmérsékleten, keverés közben félóra alatt hozzácsepegtetjük 23 g (0,6 mól) nátrium-bór-hidrid 150 ml vízzel készült oldatát. Utána az elegyet 6
-8193916 órán át hűtés nélkül keverjük, ennek során az elegy 45—50°C hőmérsékletre melegszik. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, tömény sósav és víz 1:1 arányú elegyével megsavanyítjuk (pH =1—2), és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot behűtve telített kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 300 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajos maradékot dietil-éter és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk, ily módon tiszta 2-fenil-2-(2-metil-imidazol-1-il)-etanolt kapunk, op.: 114—116°C.
105,3 g így kapott bázist feloldunk 300 ml etanolban és az oldatot alkoholos sósav-oldattal megsavanyítjuk. Ezután hozzáadunk 200 ml etil-acetátot, és körülbelül 200 ml dietil-étert. A kivált terméket kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk, és csökkentett nyomáson, 60°C hőmérsékleten megszárítjuk. A tiszta 2-fenil-2- (2-metil-imidazol-1 - il) -etanol-hidroklorid 144—146°C-on olvad.
c) lépés
115 g (0,481 mól) 2-fenil-2-(2-metil-imidazol-l-il)-etanol-hidrokloridot feloldunk 1 1 kloroformban, hozzáadunk 120 g (1 mól) tíonil-kloridot, és az elegyet 10 órán át forraljuk. Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a nyersterméket közvetlenül tovább reagáltatjuk. 120,4 g nyers 1- [2-(1 -klór-2-fenil-etil) ] -2-metil-imidazol-hidrokloridot feloldunk 1 l kloroformban, hozzáadunk 152 g (1,0 mól) 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-ént, és az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz hozzáadunk 500 ml ciklohexánt és 500 ml vizet. A vizes részt leválasztjuk, és a szerves részt háromszor 100 ml vízzel mossuk. Ezután a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyers 1 - (1 -fenil-vinilidén-1 -il) -2-metil-imidazolt olaj formájában kapjuk. A bázis forrpontja: 130°C/6,66 Pa.
g nyers bázist feloldunk 200 ml etil-acetátban, és körülbelül 7 normál alkoholos sósav-oldattal megsavanyítjuk. Utána az oldathoz hozzáadunk 50 ml dietil-étert, a kivált terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson, 60°C hőmérsékleten megszárítjuk. A tiszta 1-(1-fenil-vinilidén-1-il)-2-metil-imidazol-hidroklorid 258—260°C-on olvad.
6. példa
8,6 g (0,05 mól) 1-(1 -feníl-1 -etil)-imidazolt feloldunk 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és —70°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 30 ml hexános n-butil-lítium-oldatot (2 mól). Az elegyet félórán át —70°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetjük 7,1 g (0,05 mól) metil-jodid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a hütőfűr16 dőt eltávolítjuk, hagyjuk az elegyet lassan szobahőmérsékletre melegedni, és 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A kész reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy hozzáadunk 25 ml 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajos maradékot feloldjuk etil-acetátban, az oldatot dietil-éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk, és a kivált terméket kiszűrjük. Ezt a terméket izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, a tiszta l-(l-fenil-etil) -2-metil-imidazol-hidroklorid 228 — 229°C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 68%-a.
7. példa
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 13,6 g (0,1 mól) 1 -(3-metil-fenil)-etanolból és 24,6 g (0,3 mól) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon nyerstermékként, olaj formájában 1-[1-(3-metil-fenil) -etil]-2-metil-imidazolt kapunk. A hidroklorid 228—230°C-on olvad.
8. példa
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 13,6 g (0,1 mól) 1-fenil-propanolból és 25 g (0,3 mól) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon olaj formájában nyers 1 - (1-feni 1-propil)-2-meti 1-imidazolt kapunk. A hidroklorid 177—179°C-on olvad.
9. példa
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 15,0 g (0,1 mól) 1 -(2-etil-fenil)-etanolból és 25 g (0,3 mól) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon olaj formájában nyers 1- [1- (2-etil-fenil) -etil] -2-metil-imidazolt kapunk. A hidroklorid 211—213°C-on olvad.
10. példa
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 15,0 g (0,1 mól) 1-(2,6-dimetil-fenil)-etanolból és 25 g (0,3 mól) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon kristályos 1- [1 (2,6-dimetil-fenil)-etil] -2-metil-imidazolt kapunk, op.: 100—103°C. A hidroklorid 265— 2673C-on olvad.
11. példa
18,8 g (0,1 mól) l-(l-fenil-etil)-2-metil-4,5-dihidro-imidazolt feloldunk 4000 ml diklór-metánban, és az oldathoz keverés közben, és a nedvesség kizárása mellett hozzáadunk 282 g (1,1 mól) bárium-manganátot. Az elegyet 24 órán át keverve forraljuk, majd hozzáadunk 20 g magnézium-szulfátot, ezután a szilárd részeket kiszűrjük és diklór-metánnal mossuk. A szerves szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot dietil-éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk, a kivált hidrokloridot kiszűrjük, és izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A tiszta 1 -(1 -fenil-etil)-2-metil-imidazol-hidroklorid 228—229°C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 91%-a.
-917
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) lépés
N-(l-Fenil-etil )-amino-etil-amin g (0,25 mól) acetofenont feloldunk 300 ml metanolban, hozzáadunk 30 g (0,5 mól) etilén-diamint és 1,0 g csontszenes platinát, és az elegyet 20°C hőmérsékleten, normál nyomáson 22 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot vizsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon olaj formájában N- (1 -fenil-etil)-amino-etil-amint kapunk, fp.: 115—118°C/1466,5 Pa.
b) lépés
16,4 g (0,1 mól) N-(I-fenil-etil)-amino-etil-amint feloldunk 100 ml etanolban, és az oldathoz 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 16,0 g (0,1 mól) acetil-imino-etil-éter-hidrokloridot. Utána a reakcióelegyet 3 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot vízzel és dietil-éterrel kirázzuk, a dietil-éteres részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, és oxálsavval megsavanyítjuk. Az oldathoz kevés dietil-étert adunk, majd a kivált terméket kiszűrjük és izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A tiszta 1 - (1-fenil-etil)-2-metil-4,5-dihidro-imidazol-oxalát 80—84°C-on olvad.
A továbbreagáltatás céljára 29 g oxalátot 1 normál kálium-hidroxid-oldat és dietil-éter felhasználásával szabad bázissá alakítunk. Ily módon tiszta bázist kapunk, amely 1,33 Pa nyomáson 130°C-on forr.
12. példa
5,0 g (0,0409 mól) R-(-]-)-1-fenil-etanolt ([a]o2=+39,5°) és 5,2 g (0,055 mól) metán-szulfonsav-kloridot feloldunk 100 ml dietii-éterben, az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 5,1 g (0,060 mól) trietil-amin 50 ml dietil-éterrel készült oldatát. Utána a reakcióelegyet 1 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletről az oldószert vízsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson, lehetőleg kíméletesen ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 20 ml toluolban, és hozzácsepegtetjük 8,2 g (0,1 mól) 2-metil-imidazol 90°C hőmérsékleten tartott oldatához. Ezután az elegyet további 1 órán át 90°C hőmérsékleten tartjuk.
A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy dietil-éterrel hígítjuk, és először vízzel, majd háromszor 50 ml 2 normál sósavval kirázzuk. A sósavas részeket tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. Az így kapott dietil-éteres részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot ciklohexánból kétszer kristályosítjuk, ily módon tiszta, balraforgató 1 -(1 -fenil-etil) -2-metil10
-imidazolt kapunk, op.: 113—115°C, [a]20 = = —15° ± 1° (sztereokémiái tisztasága az Ή NMR-spektrum szerint: körülbelül 95 százalék). A hidroklorid 243—244°C-on olvad.
13. példa
A 12. példában leírt módon járunk el, és 5,0 g S-(-)-1-fenil-etanolból ([α]ρ° =—41,3° indulunk ki. Ily módon jobbraforgató 1-(1-fenil-etil) -2-metil-jmidazolt kapunk, op.: 113—115°C, [a]20=+5° (±1°). A hidroklorid 243—244°C-on olvad.
14. példa
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 20,2 g (0,1 mól) l-(3-metoxi-fenil)-etanolból és 25 g (0,3 mól) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon olaj formájában 1 - [ 1- (3-metoxi-fenil) -etil] -2-metil-imidazolt kapunk. A hidroklorid 197—199°C-on olvad.
15. példa
6,0 g (0,0297 mól) 1- [ 1 - (2-hidroxi-fenil)-etil]-2-metil-imidazolt és 25 ml hexametil-foszforsav-triamidot 25 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 20°C hőmérsékleten, keverés közben, részletekben hozzáadunk 1,3 g (0,030 mól) 55 százalékos nátrium-hidrid-szuszpenziót. Az elegyet 2 órán át 20°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetjük 4,25 g (0,030 mól) metil-jodid 25 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatát, és a reakcióelegyet 1 órán át 45°C hőmérsékleten tartjuk.
Ezután az elegyet 200 ml jeges vízre öntjük és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket leválasztjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, ily módon olaj formájában nyers 1- [1- (2-metoxi-fenil) -etil] -2-metil-imidazolt kapunk. A hidroklorid 201—203°C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 72%-a.
A kiindulási 1-[1 - (2-hidroxi-fenil)-etil]-2-metil-imidazolt a következőképpen állíthatjuk elő:
20,0 g (0,1 mól) a-metilén-l-(2-hidroxi-benzil)-2-metil-imidazolt feloldunk 500 ml etanolban, hozzáadunk 1 g csontszenes palládiumot, és az elegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot fumársavval gyengén megsavanyítjuk. Ezután etil-acetátot adunk hozzá, a kivált terméket kiszűrjük, majd alkohol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk és megszárítjuk. A tiszta 1-[l-(2-hidroxi-fenil)-etil] -2-metil-imidazol-fumarát 148— 150°C-on olvad.
A továbbreagáltatás céljára lOg (0,03mol) fumarátot 2 normál nátrium-hidroxid-oldat és dietil-éter felhasználásával szabad bázissá alakítunk. Ily módon a fent leírt módon tovább reagáltatott szabad bázishoz jutunk.
16. példa
Áz 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 18,2 g (0,1 mól) 1 - (2,3-dimetoxi-fenil)-etanolból és 25 g (0,3 mól) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Az ily módon nyers-10193916
20 termékként kapott szabad bázist szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 1—5 százalék metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. így tiszta 1 - [I - (2,3-dimetoxi-fenil)-etil]-2-metil-imidazolt kapunk, op.: 122— 124°C. A hidroklorid 175—178°C-on olvad.
17. példa
Az I. példában leírttal analóg módon járunk el, és 16,4 g (0,1 mól) 1 -(2,4,6-trimetil-fenil) -etanolból és 25 g (0,3 mól) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon 7,9 g tiszta 1- [ 1 - (2,4,6-trimetil-fenil)-éti 1 ] -2-metil-imidazolt kapunk, op.: 129—131°C.
A hidroklorid 267°C-on bomlás közben olvad.
18. példa
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 9,1 g (0,05 mól) 1-(2,6-dimetoxi-fenil)-etanolból és 12,5 g (0,15 mól) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon 3,7 g nyers I- [l-(2,6-dimetoxi-fenil)-etil] -2-metiI-imidazolt kapunk, amelyből tiszta hidrokloridot készítünk, op.: 214—216°C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
16,6 g (0,1 mól) 2,6-dimetoxi-benzaldehidet feloldunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és 10°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 60 ml 2,58 molos tetrahidrofurános metil-magnézium-jodid-oldatot. Utána az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadjuk 30 g ammónium-klorid 200 ml vízzel készült oldatát. Ezután az elegyet dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Az így kapott l-(2,6-dimetoxi-fenil)-etanol 56—58°C-on olvad.
19. példa
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 3 g (0,02 möl) 1- (2,3-dimetil-fenil) -etanolból és 4,92 g (0,06 mól) 2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon olaj formájában 1,95 g 1-[I-(2,3-dímetíI-feniI)-etil]-2-metil-imidazolt kapunk. 1,92 g nyers bázisból dietil-éteres sósav-oldattal tiszta 1-(1-(2,3- dimetil-fenil) -etil] -2-metil-imidazol-hidrokloridot állítunk elő, op.: 244—246°C.
20. példa
9,25 g (0,05 mól) 1-fenil-etil-bromidot és 20,5 g (0,25 mól) 2-metil-imidazolt feloldunk 100 ml toluolban, és az oldatot 8 órán át 100°C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet lehűtjük; 2 normál sósavval megsavanyítjuk, és a savas vizes részt elválasztjuk. A toluolos oldatot háromszor 50 ml 1 normál sósavval kirázzuk, majd az egyesített savas, vizes részeket tömény nátrium-hidroxid -oldattal meglúgosítjuk. Ezután az elegyet dietil-éterrel kirázzuk, a dietil-éteres oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot dietil-éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk. További dietil - éter hozzáadása után a kivált terméket kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és ciklohexánból átkristályosítjuk. A tiszta 1 -(1 -fenil-etil)-2-metil-imidazol 84—85°C-on olvad.
A bázisból az 1. példában leírt módon állítjuk elő a hidrokloridot. A tiszta 1 -(1-fenil-etil) -2-metil-imidazol-hidroklörid 229— 229,5°C-on olvad.
21. példa 10 23,02 g (0,11 mól) Ν-(1 -fenil-eti 1)-2-amino-acetaldehid-dimetil-acetált összekeverünk
10,9 g (0,1 mól) acetil-imino-metil-éter-hidrokloriddal, a keveréket feloldjuk 200 mlcmetanolban, és az elegyet 4 napig szobahőmér15 sékleten állni hagyjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 250 ml vízben, és az oldatot hozzáadjuk 500 ml tömény sósavhoz. Az elegyrői az oldószert 100°C hőmérsékleten ledesztil20 láljuk, és a maradékot telített kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Ezután háromszor 500 ml dietil-éterrel kirázzuk, a dietil-éteres részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomá25 són ledesztilláljuk. Az olajos maradékot nagymértékben csökkentett nyomáson (6,66 Pa) desztilláljuk, fp.: 115—120°C. A kapott terméket feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot dietil-éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk. A tiszta l-( l-fenil-etil) -2-metil-imidazol-hidroklorid 228—229°C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 36%-a (acetimino-metil-éter35 -HCl-re vonatkoztatva).
A kiindulási anyagokat a következőképpen , állíthatjuk elő:
a) 60,1 g (0,5 mól) acetofenont feloldunk
1000 ml metanolban, hozzáadunk 56,78 g (0,54 mól) 2-amino-acetaldehid-dimetil-acetált és 10 g csontszenes palládiumot, majd az elegyet szobahőmérsékleten, normál nyomáson katalitikusán hidrogénezzük. A hid4g rögén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk. A kapott maradékot nagymértékben csökkentett nyomáson (7,99 Pa), 60—65°C hőmérsékleten ledesztil50 láljuk. Ily módon tiszta Ν- (1 -fenil-etil)-2-amino-acetaldehid-dimetil-acetált kapunk.
b) 82 g (2 mól) acetonitrilt feloldunk 65 g (2 mól) metanolban, és hozzáadunk 500 ml 4 normál dietil-éteres sósav-oldatot. A reak55 cióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük. Az így kapott terméket dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten megszárítjuk. Az így kapott acetil-imino-metil50 -éter-hidroklorid 97°C-on olvad.
22. példa
9,1 g (0,05 mól) 1-(2-metoxi-benzil)-imidazolt feloldunk 90 ml tetrahidrofuránban, és —78°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük cc 7,1 g (0,11 mól) butil-lítium 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát (ez megfelel 55,4 ml
-11193916 molos oldatnak). Az elegyet 2 órán át —78°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetjük 17,0 g (0,12 mól) metil-jodid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Utána hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, és 30 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután lassan hozzácsepegtetünk 50 ml vizet, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A maradékot 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajos maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot dietil-éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kivált termékket kiszűrjük, izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A tiszta 1-[l-(2-metoxi-fenil)-etil] -2-metil-imidazol-hidroklorid 201—203°C-on olvad. A kitermelés az elméleti hozam 66%-a.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 13,8 g (0,1 mól) 2-metoxi-benzil-alkoholból és 34 g (0,5 mól) imidazolból indulunk ki. Ily módon olaj formájában 9,78 g tiszta 1 - (2-metoxi-benzil)-imidazolt kapunk. Az így kapott terméket nagymértékben csökkentett nyomáson (1,33 Pa), 120—130°C hőmérsékleten bepároljuk.
23. példa
4,0 g (20 mmol) 1-[l-(4-amino-fenil)-etil]-2-metil-imidazolt feloldunk 100 ml metanolban, hozzáadunk 6 ml (60 mmol) tömény sósavat, és 0°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,68 g (26 mmol) tercier-butil-nitritet. Az elegyet félórán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd lassan, 1 óra alatt forrásig melegítjük, és félórán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcíóelegyröl az oldószert vizsugár-szivattyúval csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 2 normál nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot alkoholos sósav-oldattal megsavanyítjuk. Etil-acetát hozzáadása után a kivált terméket kiszűrjük és megszárítjuk. Ezt a terméket alkohol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, ily módon tiszta 1- [1- (4-metoxi-íenil) -etil] -2-metil-imidazol-hidrokloridot kapunk, op.: 200—202°C. A kitermelés az elméleti hozam 22%-a.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
16,5 g (0,1 mól) p-nitro-acetofenont feloldunk 160 ml metanolban, és hűtés mellett, lassan hozzáadunk 3,7 g (0,1 mól) nátrium-bór-hidridet. A beadagolás után az elegyet lassan 60°C hőmérsékletre melegítjük, és a gázfejlődés megszűnéséig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, hozzáadunk körülbelül 150 ml 1 molos nát12 rium-dihidrogén-foszfát-oldatot, és a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék oldatot dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott 1-(p-nitro-fenil)-etanolt nyers, olajos formában reagáltatjuk tovább.
Az 1. példában leírt módon eljárva, és 16 g (0,096 mól) 1-(p-nitro-fenil)-etanolból és 23,6 g (0,29 mól) 2-metil-imidazoIból kiindulva tiszta 1-[l-(4-nitro-fenil)-etil]-2-metil-imidazolt kapunk, op.: 78—79°C (a terméket diizopropil-éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk át).
14,Og (0,06 mól) 1 - (1 - (4-nitro-fenil)-etil] -2-metil-imidazolt feloldunk 150 ml etanolban, hozzáadunk 2 g Raney-nikkelt, és az elegyet 15 órán át normál nyomáson, 20°C hőmérsékleten katalitikusán hidrogénezzük.
Utána a katalizátort kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillaljuk, és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A tiszta 1-[l-(4-amino-fenil)-etil]-2-metil-imidazol 149—151°C-on olvad. Az alkoholos sósav-oldat felhasználásával előállított, és alkohol és etil-acetát elegyéből átkristályosított dihidroklorid 165—167°C-on olvad.
24. példa
A 23. példában leírttal analóg módon járunk el, és 20,1 g (0,1 mól) 1-[l-(2-amino-fenil) -etil]-2-metil-imidazolból indulunk ki. Ily módon tiszta 1- [1 -(2-metoxi-fenil)-etil] -2-metil-imidazol-hidrokloridot kapunk, op.: 201 — 203°C.
Az alkoholos sósav-oldat felhasználásával előállított, és alkohol és etil-acetát elegyéből átkristályosított dihidroklorid 165— 167°C-on olvad.
25. példa
0,020 g l-(l-fenil-etil)-2-metil-imidazolt tartalmazó tablettákat például a kővetkezőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (10 000 tablettára):
Hatóanyag 200,00 g laktóz 290,80 g burgonya-keményítő 274,70 g sztearinsav 10,00 g talkum 200,00 g magnézium-sztearát 2,50 g kolloid szilícium-dioxid 32,00 g etanol (a szükséges mennyiség).
A hatóanyag, a laktóz és 194,70 g burgonya-keményítő keverékét a sztearinsav etanolos oldatával megnedvesítjük, és egy szitán granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a többi burgonya-keményítőt, talkumot, magnézium-sztearátot és a kolloid-szilícium-dioxídot, és a keveréket 0,1 g súlyú tablettákká préseljük, amelyeket kívánt esetben a dózisok finomabb beállítása céljából osztóvonallal is elláthatunk.
26. példa
0,025 g 1 -(1-fenil-etil)-2-metil-imidazolt tartalmazó kapszulákat a következőképpen állíthatunk elő:
-12193916
| Összetétel (1000 kapszulára): | |
| Hatóanyag | 25,00 g |
| laktóz | 249,00 g |
| zselatin | 2,00 g |
| kukorica-keményítő' | 10,00 g |
| talkum | 15,00 g |
| víz (a szükséges mennyisége). |
A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal, a keveréket egyenletesen megnedvesítjük a zselatin vizes oldatával, majd egy 1,2—1,5 mm nyílásméretű szitán granuláljuk. A granulátumot összekeverjük a megszárított kukorica-keményítővel és a talkummal, majd a keveréket 300 mg-os részletekben 1-es nagyságú kemény zselatinkapszulákba töltjük.
Claims (21)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek ezek sói és optikai izomerjei előállítására, a képletben
Ph jelentése helyettesítetlen vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesített fenilcsoport, és
R, és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (Ila) általános képletű vegyületet, ahol
X, jelentése reakcióképes, észteresített hidroxilcsoport,
Ph és R, jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (Ilb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
X2 jelentése hidrogénatom vagy egy fémes csoport és
R2 jelentése e tárgyi kör szerinti, vagy
b) valamely (III) általános képletű vegyületben, ahol
Hét jelentése 2-R2-dihidro-imidazol-1 - il-csoport és
Ph és R, jelentése a tárgyi kör szerinti, a Het-csoportot 2-R2-imidazol-l-il-csoporttá dehidrogénezzük, vagy
c) valamely (IV) általános képletű vegyületben, ahol
A jelentése 2—5 szénatomos alkenilidéncsoport, és
R’j jelentése 2—4 szénatomos alkenilcsoport vagy jelentése azonos R2 jelentésével, vagy ahol
A jelentése -CH(R,)- általános képletű csoport, és
R’2 jelentése 2—4 szénatomos alkenilcsoport,
Ph jelentése a tárgyi kör szerinti, az A csoportot -CH(R,)- általános képletű csoporttá és/vagy az
R’2 csoportot R2 csoporttá hidrogénezzük, vagy
d) valamely (Via) általános képletű vegyületet, ahol
X8 jelentése kilépőcsoport, mint 1—4 szénatomos alkoxicsoport, egy (VIb) általános képletű vegyülettel vagy ennek egy acetáljával,
Ph, R, és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, kondenzálunk vagy
e) valamely (Vlla) általános képletű vegyületet reagáltatunk, ahol
X4 és X5 közül az egyik jelentése reakcióképes, észteresített hidroxilcsoport, és a másik jelentése egy fémes csoport,
Ph, R, és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, f vagy egy (VIIc) általános képletű vegyületet egy (Vlld) általános képletű vegyülettel reagáltatunk,
X6 és X7 közül az egyik jelentése reakcióképes, észteresített hidroxilcsoport, és a másik jelentésé egy fémes csoport,
Ph, R, és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy
g) olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek sói előállítására, ahol
Ph jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, valamely (VIII) általános képletű vegyületben, ahol
Ph’ jelentése hidroxi-fenil- vagy amino-fenil-csoport, a hidroxilcsoportot 1—4 szénatomos alkoxicsoporttá alkilezzük, illetve az aminocsoportot 1—4 szénatomos alkoxicsoporttá alakítjuk, a képletekben R, és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, az a) - g) eljárásokban megadott kiindulási anyagokat adott esetben sóik formájában is alkalmazhatjuk, és kívánt esetben egy így előállított sót az (I) általános képletű szabad vegyületté vagy egy másik sójává alakítunk, vagy valamely, találmány szerinti eljárással alakítunk, vagy valamely, találmány szerinti eljárással előállított szabad (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1984.12.28.)
2. Eljárás az (I) általános képletű, vegyületek, ezek sói és optikai izomerjei előállítására, a képletben
Ph jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, és
Ri és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (Ha) általános képletű vegyületet, ahol
X, jelentése reakcióképes, észteresített hidroxilcsoport,
-13193916
R, és Ph jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (Ilb) általános képletű vegyülettel, ahol X2 jelentése hidrogénatom vagy egy fémes csoport, és
R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatunk, vagy
b) valamely (III) általános képletű vegyületben, ahol
Hét jelentése 2-R2-dihidroimidazol-1 -il-csoport
Ph és R, jelentése a tárgyi kör szerinti, a Hét csoportot 2-R2-imidazol-l-il-csoporttá dehidrogénezzük, vagy
c) valamely (IV) általános képletű vegyületben, ahol
A jelentése 2—5 szénatomos alkenilidéncsoport, és
R’2 jelentése 2—4 szénatomos alkenil· csoport, vagy jelentése azonos R2 jelentésével, vagy ahol
A jelentése -CH(R,)- általános képletű csoport, és
R’2 jelentése 2—4 szénatomos alkenilcsoport,
Ph jelentése a tárgyi kör szerinti, az A csoportot -CH(R,)- általános képletű csoporttá és/vagy az R’2 csoportot R2 csoporttá hidrogénezzük, vagy
d) valamely (Via) általános képletű vegyületet, ahol
X8 jelentése kilépőcsoport, így 1—4 szénatomos alkoxicsoport,
R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (VIb) általános képletű vegyülettel vagy ennek egy acetáljával reagáltatunk,
R, és Ph jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy
e) valamely (Vlld) általános képletű vegyületet egy (VHb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
X4 és X5 közül egyik jelentése reakcióképes, észterezett hidroxilcsoport, és a másik jelentése egy fémes csoport,
R,,R2 és Ph jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy
f) egy (Vllc) általános képletű vegyületet egy (Vlld) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
X6 és X7 közül az egyik jelentése reakcióképes, észteresített, hidroxilcsopo.rt, és a másik jelentése egy fémes csoport,
R,, R2 és Ph jelentése a tárgyi kör szerinti, emellett az a) - f) eljárásokban megadott kiindulási anyagokat adott esetben sóik formájában is alkalmazhatjuk, és kívánt esetben egy így előállított sót az (I) általános képletű vegyület szabad formájává vagy egy másik sójává alakítunk, vagy valamely, a találmány szerinti eljárással előállított szabad (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1983.12.30.)
3. Az 1. igénypont szerinti a) — d) eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű 14 vegyületek és ezek sói előállítására, ahol Ph jelentése helyettesítetlen, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, és
R, és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.12.28.)
4. Az 1. igénypont szerinti a) — g) eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek sói előállítására, ahol Ph jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, és
R, és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.12.28.)
5. Az 1. igénypont szerinti a) — g) eljárások bármelyike olyan (1) általános képletű vegyületek és ezek sói előállítására, ahol Ph jelentése helyettesítetlen vagy a 2-es vagy
3-as helyzetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy a 2-es és 6-os helyzetben I—4 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen helyettesített fenilcsoport, és
R, és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.12.28.)
6. A 2. igénypont szerinti a) — f) eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek és ezek sói előállítására, ahol
Ph jelentése helyettesítetlen fenilcsoport, és R, és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1983.12.30.)
7. A 2. igénypont szerinti a) — f) eljárások bármelyike 1 - (1 -fenil-etil) -2-metil-imidazol és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1983.12.30.)
8. A 2. igénypont szerinti a) — f) eljárások bármelyike 1- [1- (2-metil-fenil) -etil j-2-metil-imidazol és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1983.12.30.)
9. Az 1. igénypont szerinti a) — g) eljárások bármelyike 1-[ 1 - (2-metoxi-fenil)-etil]-2-metil-imidazol és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.12.28.)
10. A 2. igénypont szerinti a) — f) eljárások bármelyike 1 - [ 1 - (p-metil-fenil)-etil]-2-metil-imidazol és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1983.12.30.)
-14193916
11. A 2. igénypont szerinti a) — f) eljárások bármelyike 1- [ 1 - (2,4-dimetil-fenil)-etil] -2-metil-imidazol és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1983.12.30.)
12. A 2. igénypont szerinti a) — f) eljárások bármelyike 1 - [1 - (fenil)-propil]-2-metil-imidazol és sói előállítására, azzal jellemezve hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1983.12.30.)
13. Az 1. igénypont szerinti a) — f) eljárások bármelyike 1- [1-(3-metil-fenil)-etil] -2-metil-imidazol és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.12.28.)
14. Az 1. igénypont szerinti a) — f) eljárások bármelyike 1- [ 1 - (2-etil-fenil) -etil]-2-metil-imidazol és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiinduy lási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.12.28.)
15. Az 1. igénypont szerinti a) — f) eljárások bármelyike 1- [ 1 - (3-metoxi-fenil)-etil-2-metil-imidazol és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.12.28.)
16. Az 1. igénypont szerinti a) — g) eljárások bármelyike 1-[l-(2,3-dimetoxi-fenil)-etil]-2-metil-imidazol és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.12.28.)
17. Az 1. igénypont szerinti a) — f) eljárások bármelyike 1- [ 1 - (2,4,6-trímetil-fenil) -etil]
-2-metil-imidazol és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.12.28.)
5
18. Az 1. igénypont szerinti a) — f) eljárások bármelyike 1 - (1 - (2,3-dímetil-fenil)etil]-2-metil-imidazol és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően, helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
10 (Elsőbbsége: 1984.12.28.)
19. Az 1. igénypont szerinti a) g) eljárás sok bármelyike 1 -[ 1 - (4-metoxi-fenil) -etil] -2-metil-imidazol és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített ki15 indulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.12.28.)
20. Eljárás antidepresszív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1., 3—5., 9. és 13—19. igény20 pont bármelyike szerint előállított egy vagy több (I) általános képletíí vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, ahol Ph, R, és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszertechnológiában szokásosan alkal5 mázott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
(Elsőbbsége: 1984.12.28.)
21. Eljárás antidepresszív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jelle30 mezve, hogy a 2., 6—8. és 10—12. igénypont bármelyike szerinti előállított egy vagy több (I) általános képletü vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, ahol Ph, R, és R2 jelentése a 2. igénypont szerinti, a gyógy35 szertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH698883 | 1983-12-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36463A HUT36463A (en) | 1985-09-30 |
| HU193916B true HU193916B (en) | 1987-12-28 |
Family
ID=4318179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844868A HU193916B (en) | 1983-12-30 | 1984-12-28 | Process for preparing substituted imidazole derivatives and pharmaceutics comprising these compounds |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0149976A3 (hu) |
| JP (1) | JPS60158176A (hu) |
| AU (1) | AU569135B2 (hu) |
| CA (1) | CA1233828A (hu) |
| DD (1) | DD228249A5 (hu) |
| DK (1) | DK614384A (hu) |
| ES (6) | ES8800166A1 (hu) |
| FI (1) | FI845140L (hu) |
| GR (1) | GR82625B (hu) |
| HU (1) | HU193916B (hu) |
| IL (1) | IL73955A (hu) |
| NO (1) | NO845278L (hu) |
| NZ (1) | NZ210722A (hu) |
| PT (1) | PT79761B (hu) |
| ZA (1) | ZA8410105B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0200947B1 (de) | 1985-04-26 | 1990-09-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,3-Disubstituierte Imidazoliumsalze |
| JPS62103068A (ja) * | 1985-09-23 | 1987-05-13 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | アリ−ルメチルアゾ−ルおよびそれらの塩ならびにそれらの製法 |
| DE3628545A1 (de) * | 1985-09-23 | 1987-04-23 | Hoechst Ag | Arylmethylazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
| US4978672A (en) * | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
| US4937250A (en) * | 1988-03-07 | 1990-06-26 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US4749713A (en) * | 1986-03-07 | 1988-06-07 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| DE3707151A1 (de) * | 1987-03-06 | 1988-09-15 | Hoechst Ag | 1-(1-aryl-2-hydroxy-ethyl)-imidazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
| DE3812483A1 (de) * | 1987-06-27 | 1989-01-05 | Bayer Ag | (azolyl-vinyl)-phenol-alkenylether |
| JPH03130266A (ja) * | 1989-07-28 | 1991-06-04 | Hodogaya Chem Co Ltd | 置換フェニルアルキルイミダゾール誘導体 |
| DE3931554A1 (de) * | 1989-09-22 | 1991-04-04 | Hoechst Ag | (+)-(2-hydroxy-2-adamantyl)-1-imidazolyl-3- tolyl-methan und dessen salze, verfahren zu dessen herstellung, diese verbindung enthaltende arzneimittel und dessen verwendung |
| JP3938651B2 (ja) * | 2000-04-13 | 2007-06-27 | セントラル硝子株式会社 | 光学活性α−メチル−ビス−３、５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの製造方法 |
| DE10032335A1 (de) * | 2000-07-04 | 2002-01-17 | Cognis Deutschland Gmbh | Dimethylbenzol-Derivate |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1487326A (fr) * | 1966-01-18 | 1967-07-07 | Clin Byla Ets | Dérivés imidazoliques et leur préparation |
| IE40911B1 (en) * | 1974-04-11 | 1979-09-12 | Schering Ag | Imidazole derivatives and process for their manufacture |
| DE2546064A1 (de) * | 1975-10-10 | 1977-04-21 | Schering Ag | Triazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0003732B1 (en) * | 1978-02-01 | 1983-10-19 | The Wellcome Foundation Limited | Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof |
| US4532331A (en) * | 1983-04-12 | 1985-07-30 | Smithkline Beckman Corporation | 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives |
| US4581370A (en) * | 1983-07-12 | 1986-04-08 | Schering A.G. | Antiarrhythmic imidazoliums |
-
1984
- 1984-12-19 EP EP84810643A patent/EP0149976A3/de not_active Ceased
- 1984-12-20 DK DK614384A patent/DK614384A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-27 IL IL73955A patent/IL73955A/xx unknown
- 1984-12-27 PT PT79761A patent/PT79761B/pt unknown
- 1984-12-27 FI FI845140A patent/FI845140L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-12-28 ES ES539204A patent/ES8800166A1/es not_active Expired
- 1984-12-28 DD DD84272059A patent/DD228249A5/de unknown
- 1984-12-28 HU HU844868A patent/HU193916B/hu unknown
- 1984-12-28 CA CA000471118A patent/CA1233828A/en not_active Expired
- 1984-12-28 AU AU37235/84A patent/AU569135B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-28 JP JP59275046A patent/JPS60158176A/ja active Pending
- 1984-12-28 ZA ZA8410105A patent/ZA8410105B/xx unknown
- 1984-12-28 NO NO845278A patent/NO845278L/no unknown
- 1984-12-31 GR GR82625A patent/GR82625B/el unknown
-
1985
- 1985-01-04 NZ NZ210722A patent/NZ210722A/en unknown
-
1986
- 1986-02-28 ES ES552555A patent/ES8705394A1/es not_active Expired
- 1986-02-28 ES ES552557A patent/ES8705224A1/es not_active Expired
- 1986-02-28 ES ES552558A patent/ES8705396A1/es not_active Expired
- 1986-02-28 ES ES552559A patent/ES8705397A1/es not_active Expired
- 1986-02-28 ES ES552556A patent/ES8705395A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8800166A1 (es) | 1987-10-16 |
| IL73955A0 (en) | 1985-03-31 |
| ES8705395A1 (es) | 1987-05-01 |
| DD228249A5 (de) | 1985-10-09 |
| ES8705396A1 (es) | 1987-05-01 |
| NO845278L (no) | 1985-07-01 |
| GR82625B (en) | 1985-05-07 |
| ES552556A0 (es) | 1987-05-01 |
| ES552555A0 (es) | 1987-05-01 |
| DK614384D0 (da) | 1984-12-20 |
| IL73955A (en) | 1988-09-30 |
| PT79761A (en) | 1985-01-01 |
| ES8705224A1 (es) | 1987-05-01 |
| FI845140A0 (fi) | 1984-12-27 |
| EP0149976A3 (de) | 1986-12-10 |
| FI845140L (fi) | 1985-07-01 |
| ES552559A0 (es) | 1987-05-01 |
| DK614384A (da) | 1985-07-01 |
| AU569135B2 (en) | 1988-01-21 |
| CA1233828A (en) | 1988-03-08 |
| ES8705394A1 (es) | 1987-05-01 |
| AU3723584A (en) | 1985-07-04 |
| ZA8410105B (en) | 1985-08-28 |
| NZ210722A (en) | 1987-06-30 |
| ES552557A0 (es) | 1987-05-01 |
| JPS60158176A (ja) | 1985-08-19 |
| HUT36463A (en) | 1985-09-30 |
| ES539204A0 (es) | 1987-10-16 |
| PT79761B (en) | 1986-12-10 |
| ES552558A0 (es) | 1987-05-01 |
| EP0149976A2 (de) | 1985-07-31 |
| ES8705397A1 (es) | 1987-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4855298A (en) | 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2'5'-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications | |
| US4207324A (en) | 1,2-Di-Substituted-4-haloimidazole-5-acetic acid derivatives and their use | |
| US3929793A (en) | Certain piperazine-containing indole compounds | |
| JPS6364428B2 (hu) | ||
| HU193161B (en) | Process for preparing new n-alkyl-norscopines | |
| HU193916B (en) | Process for preparing substituted imidazole derivatives and pharmaceutics comprising these compounds | |
| US4145542A (en) | 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives | |
| US4213984A (en) | 11-(Piperazino-acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones and salts thereof | |
| US3976660A (en) | Pyrrolidine derivatives | |
| BE823841A (fr) | Derives de 5-(1-hydroxy-2-amino substitue) alkyl-8-carbostyryle substitue et de 5-(1-hydroxy-2-amino substitue) alkyl-8-(3,4-dihydro) carbostyryle substitue et leur procede de preparation | |
| US4094987A (en) | 2-(3-m-hydroxy-phenyl-1-substituted-3-pyrrolidinyl)-ethanols | |
| HU180998B (en) | Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11 | |
| Poje et al. | Oxidation of uric acid. 1. Structural revision of uric acid glycols | |
| NO136713B (hu) | ||
| EP0582908B1 (de) | 2-Substituierte Chinolylmethoxy-phenylessigsäure- und -benzylacyl Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Leukotriensynthese Hemmer | |
| EP0389425B1 (de) | Neue Benzothiopyranylamine | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| US2733256A (en) | Salts of basic n-methyl benzilamtoes | |
| US4096331A (en) | 1-Substituted-3-aminoethoxypyrrolidines | |
| DE60112917T2 (de) | Neue polyzyklische indanylimidazole mit alpha2 adrenergik aktivität | |
| HU196054B (en) | Process for producing benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US4221803A (en) | Substituted dibenzyl ethers and pharmaceutical compositions containing said ethers for the treatment of infections | |
| US4703055A (en) | Benzamides and therapeutic use thereof | |
| US5401744A (en) | Useful hemi-hydrate form of a cerebral function enhancing agent | |
| US3703523A (en) | Tropanol esters of alpha-phenyl-alpha-cyclopentyl-acetic acid |