HU192545B - Process for preparing beta-oxo-alpha-carbamoyl-pyrrolpropionitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds - Google Patents

Abstract

Pyrrole derivs. of formula Py-CO-CHCN-CO-NR-Ph and their tautomers, salts, lower alkyl enol ethers and lower alkanoyl enol esters are used as analgesics, esp. for treating rheumatic disorders: Py = 2- or 3-pyrrolyl which is not substd. in the 1 posn. but is opt. substd. in one or more of the 3 remaining posns. by lower alkyl, COOH, alkoxycarbonyl and/or halogen; R = H or lower alkyl; Ph = phenyl opt. substd. by 1-3 of lower alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulphinyl, alkylsulphinyl, OH, halogen, CF3, NO2, NH2 and lower alkanoylamino.

Description

Az A-21207 számú Európa szabadalmi bejelentés gyulladásgátló és artritisz elleni β-οχο-α-fenilkarbamoil-pirrolpropionitril-származékokat ismertet, amelyek a pirrolgyíirű I-helyzetében alkilcsoporttal vagy fenil-alkil-csoporltal helyettesítettek.European patent application A-21207 discloses β-οχο-α-phenylcarbamoylpyrrolpropionitrile derivatives which are antiinflammatory and anti-arthritis substituted at the I-position of the pyrrole ring by an alkyl group or a phenylalkyl group.

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új pirrolpropionitrilszármazékok a terápiában előnyösebbek, mint az ismert, 1-helyzetben szubsztituált pirrolpropionitril-származékok.It has now been found that the novel pyrrolpropionitrile derivatives of the present invention are more therapeutic than the known 1-substituted pyrrolopropionitrile derivatives.

A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű a-(adott esetben helyettesített -fenil-karbamoil)pirrolpropionitril-szánnazékok vagy tautomerjeik előállítására, amely képletben í’y jelentése 2. pirrolilcsoport, és Ph jelentése fenilcsoport, mely szubsztituálatlan vagy 1-2 azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített - amely lehet halogénatom vagy trifluor-metil-esoporl, továbbá az (I) általános képletű vegyűletek sóinak, főként gyógyászatilag elfogadható sóinak, valamint a találmány szerint előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.The present invention relates to novel α- (optionally substituted -phenylcarbamoyl) pyrrolpropionitrile slides or tautomers thereof, wherein Y1 is pyrrolyl 2 and Ph is phenyl which is unsubstituted or mono- or substituted with the same or different substituents, which may be halogen or trifluoromethyl-esoporl, and salts, in particular pharmaceutically acceptable salts, of the compounds of formula I, and pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention as active ingredients.

Különösen előnyösek az I általános képletnek megfelelő olyan (11) általános képletű vegyűletek, tautomerjeik, sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik, mely képletben R₃cs R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport.Particularly preferred compounds of the formula I, their tautomers, their salts, in particular their pharmaceutically acceptable salts, are those compounds of formula I, wherein R ₃ cs R ₄ is hydrogen, halogen or trifluoromethyl.

Előnyösek továbbá az olyan (II) általános képletű vegyűletek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik, mely képletben R, és R₄ hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy trifluor-metil-csoport, továbbá az ilyen vegyűletek sói, főként gyógyászatilag elfogadható sói, előnyösen nátrium-, kálium-, kalcium-, trietilammónium- vagy trisz(hidroxi-etil)-ammóniumsói.Further preferred are the compounds of the formula II and their salts, in particular the pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R 1 and R _{4 are} hydrogen, fluorine, chlorine or trifluoromethyl, and the salts, especially the pharmaceutically acceptable salts thereof, preferably sodium , potassium, calcium, triethylammonium or tris (hydroxyethyl) ammonium salts.

Főként az olyan (II) általános képletű vegyűletek előnyösek, melyekben az R₃ és R₄ csoportok legalább egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű, és a fenilgyürü para-helyzetét foglalja el, előnyösek továbbá az ilyen (II) általános képletű vegyűletek sói, főként gyógyászatilag elfogadható sói, előnyösen nátrium-, kálium-, kalcium-, trietilammónium- vagy trisz(hidroxietil)-ammóniumsói.Especially preferred are compounds of formula II wherein at least one of R ₃ and R ₄ is other than hydrogen and occupies the para position of the phenyl ring, and salts, especially pharmaceutically acceptable salts, of such compounds of formula II are preferred. , preferably sodium, potassium, calcium, triethylammonium or tris (hydroxyethyl) ammonium salts.

Az előzőekben alkalmazott általános meghatározások a találmány keretében a következő jelentésűek:The above general definitions used in the context of the present invention have the following meanings:

„Rövidszénláncú” kifejezéssel az előzőekben és az azután következőkben olyan szerves csoportokat és vegyületeket jellemzünk, legfeljebb 4, főként 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak.The term " lower " as used hereinbefore and hereinafter refers to organic groups and compounds containing up to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms.

A halogénatom jelentése előnyösen klór- vagy fluoratom, de lehet bróm- vagy jódatom is.Halogen is preferably chlorine or fluorine, but may also be bromine or iodine.

Az (I) általános képletű vegyűletek tautomer alakjai a megfelelő enolszerkezettel rendelkeznek, és az (la) általános képlettel írhatók le, ahol Py, és Ph az előzőekben az (I) általános képletnél megadott jelentésűek, és egyensúlyban vannak az (I) általános képletű vegyületekkel.The tautomeric forms of the compounds of formula (I) have the corresponding enol structure and can be represented by the formula (Ia), wherein Py and Ph are as defined above for formula (I) and are in equilibrium with the compounds of formula (I) .

A tautomer alakjukban egyensúlyban lévő (I) általános képletű vegyűletek savjellcgüek. Ezek az (la) általános képletű, enolos tautomer szerkezet származékaiként sókat alkotnak. A gyógyászatilag elfogadható sók, melyeket ezek a vegyűletek bázisokkal alkotnak, például egy alkálifém-, alkáliföldfém-hidroxidból-, réz- vagy cink hidroxidból, ammóniából, amono-, di- vagy tri(rövidszéuláncú alkil- vagy hidroxi-rövidszénláncú alkil)-aminokból, monociklusos amidokból vagy alkilén-diaminokból vezethetők le.The compounds of formula I in equilibrium in their tautomeric form are acidic. They form salts of the enol tautomeric structure of formula (Ia). Pharmaceutically acceptable salts which these compounds form with bases include, for example, an alkali metal, alkaline earth metal hydroxide, copper or zinc hydroxide, ammonia, ammonium, di- or tri (lower alkyl or hydroxy lower alkyl) amines, monocyclic amides or alkylenediamines.

Ilyen sók, például a nátrium-, kálium-, magnézium-, ammónium-, mono-, di- vagy tri-(metil-, etil- vagy hidroxietil)-ammónium-, pirrolidinium-, etilén-diammóniuin- vagy a morfoliniumsók vagy ezek különböző hidraljai.Such salts are, for example, the sodium, potassium, magnesium, ammonium, mono-, di- or tri- (methyl, ethyl or hydroxyethyl) ammonium, pyrrolidinium, ethylenediammonium or morpholinium salts or their salts. different hydraulics.

A találmány szerinti vegyűletek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, így elsősorban gyulladásgátló, analgetikus (antinociceptin), reumaellenes, immunpotencirozó és artritisz-ellenes hatásúak. Ezen hatásokat in vitro vagy in vivő kísérletekben mutathatjuk ki. Ez utóbbiakban előnyösen emlősöket, például patkányokat, tcngcrimalacokat vágj' kutyákat használunk kísérleti alanyként. A találmány szerinti vegyületeket enterálisan, előnyösen orálisan, parenterálisan, például szubkután vagy intravénásán, vagy topiktisan, például vizes oldatként vagy olajban oldva, vagy keményítőt tartalmazó szuszpenzió formájában adagolhatjuk. Az alkalmazott dózis körülbelül 0,1 és 100 mg, előnyösen 1-50 mg/kg/nap között van. A fenti hatások kimutatására szolgáló vizsgálatok részben klasszikus eljárások, például a karragenin-mancs ödéma vagy adjuváns artritisz kísérlet, patkányokon, a synovitis-kísérlet kutyákon vagy az a vizsgálat, melynek során az UV-fény által létrehozott eritémát értékeljük. Alkalmazhatók modern vizsgálati módszerek is, mint például a semleges proteázgátlás [Arthritis, Rhem., 17,47 (1974)] vagy a leukocita kemotaxis gátlása [Ann. N.Y. Acad. Sci., 256, 177 (1975)]. További vizsgálati módszer például a neutrofil adherencia csökkenése [Amer, J. Med., 61, 597 (1976)], a prosztaglandin szintetáz gátlása [Biochem., 10, 2372 (1971)] vagy a fenil-kinon vonaglási teszt.The compounds of the present invention possess valuable therapeutic properties such as anti-inflammatory, analgesic (antinociceptin), anti-rheumatic, immuno-potentiating and anti-arthritis. These effects can be demonstrated in vitro or in vivo experiments. In the latter, it is preferable to use mammals, such as rats, rat dogs for slaughter, as experimental subjects. The compounds of the invention may be administered enterally, preferably orally, parenterally, for example subcutaneously or intravenously, or topically, for example as an aqueous solution or in oil or in the form of a suspension containing starch. The dosage used is between about 0.1 and 100 mg, preferably between 1 and 50 mg / kg / day. Assays for detecting these effects are in part classical methods, such as the carrageenan paw edema or adjuvant arthritis assay in rats, the synovitis assay in dogs, or the assay for assessing erythema produced by UV light. Modern assays such as neutral protease inhibition (Arthritis, Rhem., 17.47 (1974)) or inhibition of leukocyte chemotaxis (Ann. N.Y. Acad. Sci., 256, 177 (1975)]. Other assays include reduction of neutrophil adherence (Amer. J. Med., 1976, 61, 597), inhibition of prostaglandin synthase (Biochem., 10, 2372 (1971)) or phenylquinone wrinkling assay.

Az immunpotencirozó hatást BCG-immunizált állatokon in vitro vagy in vivő mutatjuk ki.The immune potentiating effect is detected in BCG immunized animals in vitro or in vivo.

A sejtek által továbbított immunitás fokozását in vitro a monociták megnövekedett kemotaxisának mérésével a következőképpen határozzuk meg:The enhancement of cell-mediated immunity in vitro is determined by measuring the increased chemotaxis of monocytes as follows:

250-300 g súlyú hím Charles River-patkányokat 0,1 ml Bacillus Calmcltc Guerin-vakcinával (BCG) immunizálunk. Egy hét elteltével a kísérleti állatoknak a makrofágok feldúsúlásának csökkentésére intraperitoneálisan 10 ml steril 2 %-os rizskeményítő-oldat injekciót adunk. Az immunizálást követő II. napon az állatokat leöljük, és a peritoneális makrofágokat 20 ml, 25 egység/ml heparint tartalmazó Gey-pufFerolt só-oldattal összegyűjtjük. Ezután a sejteket 10 percen át 1000/perc fordulattal centrifugáljuk, további 50 ml Gey-oldattal, ugyanilyen fordulatszámmal és ideig mossuk, majd 0,1 % humán szérum-albumint tartalmazó Gey-oldattal 2x10® sejt/ml koncentrációra hígítva szuszpendáljuk.Male Charles River rats (250-300 g) were immunized with 0.1 ml Bacillus Calmcltc Guerin vaccine (BCG). After one week, the experimental animals were injected intraperitoneally with 10 ml of sterile 2% rice starch solution for intravenous administration. After immunization II. On day 3, the animals are sacrificed and the peritoneal macrophages are harvested with 20 ml of Gey-pufFerol saline containing 25 units / ml heparin. The cells are then centrifuged for 10 minutes at 1000 rpm, washed with an additional 50 ml of Gey's solution at the same speed and time, and resuspended in 2x10 cells / ml with 0.1% human serum albumin.

A vizsgálati anyagokból 1 x 10² molos dimetilacetanidos oldatokat készítünk. A további hígításokat Gey-oldattal készítjük, majd végül a fenti sejtszuszpenzióhoz adjuk oly módon, hogy 10' , 10' , 10 és 10 végkonccntrációt érjünk el. A szuszpenziókat a módosított Boydcn-Chemotaxis-kamra felső részébe visszük, és a vizsgált anyagok a sejtekkel együttmaradnak. Kemotaxist előidéző szerként patkány szérumot alkalmazunk, melyet Escherichia coliból származó lipopoliszacchariddal (Difco) aktiválunk (1:10 hígítás, pH = 7,1). Ezt a szérumot töltjük a kemotaxis-kamra aisó részébe. A kamra sejteket tartalmazó részét a kemotaxiás oldattól cellulóz szíirőmembrán választja cl, mely 8 mikron pórusmérctű.Test substances are prepared in 1 x 10 ² molar solutions of dimethylacetanide. Further dilutions were made with Gey's solution and finally added to the above cell suspension to obtain a final concentration of 10 ', 10', 10 and 10. The suspensions are transferred to the upper part of the modified Boydcn-Chemotaxis chamber and the test substances remain with the cells. Rat serum activated with lipopolysaccharide (Difco) from Escherichia coli (1:10 dilution, pH 7.1) was used as the chemotaxis inducer. This serum is filled into the lower part of the chemotaxis chamber. The cellular part of the chamber is separated from the chemotaxis solution by a cellulose staining membrane, which is 8 microns in pore size.

192 545192,545

Minden anyagnál három kamrát alkalmazunk, es az inkubálásl 5 órán át 37 ’C hőmérsékleten végezzük. A sejtvándorlás kontrolljaként vizsgálati vegyületet nem tartalmazó sejtszuszpenziót alkalmazunk. Az inkubációs idő elteltével a szűrőt eltávolítjuk, fixáljuk és Weigert szerint vas-hematoxilinnal színezzük. A szűrő alsó felületének négy mezejét 320-szoros nagyítás melett mikroszkóppal vizsgáljuk. Λ kemotaxiás aktivitás indexeként a négy mezőben megszámlált neutrofilek átlagát használjuk.Three chambers were used for each material and incubated for 5 hours at 37 ° C. A cell suspension containing no test compound was used as a control for cell migration. After the incubation time, the filter is removed, fixed, and stained with iron hematoxylin according to Weigert. The four fields on the lower surface of the filter were examined under a microscope at a magnification of 320x. Λ The average of the neutrophils counted in the four fields is used as the index of chemotaxic activity.

A sejtek által közvetített immunitás növekedését in vivő BCG-immunizált artritiszes patkányokon a túlérzékenységi reakció késleltetésének mérésével lényegében a Currcnt Therapeutic Research, 3Ü, $34(1981) szerint mérjük.The increase in cell-mediated immunity in vivo in BCG-immunized arthritic rats is measured by measuring the delay in the hypersensitivity reaction, essentially according to Currcnt Therapeutic Research, 3, 34 (1981).

325-400 g súlyú, hím Charles River-patkényokat érzékennyé tettünk, melynek során minden kísérleti állat jobb hátsó mancsába Freund-adjuvánsban (Freund’s incomplete adjuvant) szuszpendált 250 pg Mycobacterium tuberculosis-t (Difco) injektáltunk. Az állatokat az adjuváns injekciói követő I8. napon 0,1 ml intradermálisan adagolt BCG-vakcinával immunizáltuk. A hatóanyagot orálisan, kukoricakeményítöszuszpenzióban adagoltuk. A kontroll állatokat csak kukoricakeményítőve! kezeltük. Az állatokat a 29. napon bőrükön 10 pg PPD * (purified protein derivalive) adagolva ellenőriztük, börreakció létrehozására. Az eritéma átmérőjét és a keményedési reakciót 24 órával az antigén-kezelés után határoztuk meg. Az eritéma átmérőjének csökkenése jelenti a megnövelt sejtimmunitást.Male Charles River rats (325-400 g) were sensitized by injecting 250 pg Mycobacterium tuberculosis (Difco) suspended in Freund's adjuvant (Freund's incomplete adjuvant) in the right hind paw of each experimental animal. Animals were injected with adjuvant injections I8. day, 0.1 ml intradermally administered BCG vaccine. The active ingredient was administered orally in a corn starch suspension. Control animals only corn starch! We treated. Animals were tested on day 29 with 10 pg of PPD * (purified protein derivative) applied to their skin to induce a skin reaction. Erythema diameter and curing reaction were determined 24 hours after antigen treatment. Reduction in erythema diameter means increased cellular immunity.

A gyulladásgátló hatás kimutatására szolgáló patkányokon végzett karragenin mancs-ödéma vizsgálatot a következőképpen végezzük:Carrageenan paw edema assay in rats for anti-inflammatory activity is performed as follows:

órával a hatóanyag orális adagolása után az egyik hátsó láb talpába 0,1 ml, 1 %-os karragenin-oldatot injektálunk. Meghatározott időközönként ezután megállapítjuk a kezelt és az ellentétes kezeletlen macs domborodása közötti különbséget, higany-kiszorításos módszerrel.One hour after the oral administration of the drug, 0.1 ml of a 1% solution of carrageenin is injected into the foot of one of the hind legs. At defined intervals, the difference between the elevation of the treated and the opposite untreated cat is then determined using the mercury displacement method.

A szokásos adjuváns artritisz vizsgálatot, melyet az anti-arlritikus hatás kimutatására alkalmaztunk, lényegében a Proc. Soc. Exp. Bioi., Meg., 137, 506 (1971) cikke szerint végezzük.The standard adjuvant arthritis assay used to detect anti-arthritic activity is essentially Proc. Soc. Exp. Bioi., Meg., 137, 506 (1971).

A fenil-p-benzokinon által indukált vonaglási kísérletet, mely fájdalomcsillapító (antinociceptin) hatás jellemzője, a J. Pharmacol. Exp. Therap., 125, 237 (1959) alapján hajtottuk végre.Phenyl p-benzoquinone-induced writhing, which is characterized by an analgesic (antinociceptin) effect, is described in J. Pharmacol. Exp. Therap., 125, 237 (1959).

Példaként említjük az 1. példa szerinti β-οχο-α(fenÍl-karbamoil)-P-(2-pirrolil)-propionitrilt, és a 2. példa szerinti |3-oxo-a-(4-klór-fenil)+-(2-pirrolil)propionitrilt, melyek 100 mg/kg orális dózisban patkányokon karragcninnel előidézett ödémával szemben az adagolás után 3 órával 46, ill. 63 %-os védelmet adtak. A 3. példa szerinti P-oxo-a-(2,4-difluor-fenilkarbamoil)-P-(2-pirrolil)-propionitril 25 mg/kg orális dózis esetén 33 %-os védelmet eredményezett.Examples include β-οχο-α (phenylcarbamoyl) -P- (2-pyrrolyl) -propionitrile in Example 1 and β-ω-α- (4-chlorophenyl) + in Example 2. (2-pyrrolyl) propionitrile, which was administered to rats at a dose of 100 mg / kg orally 3 hours after dosing and 46 hours after dosing with carrageenan-induced edema. They provided 63% protection. Example 3 P-oxo-α- (2,4-difluorophenylcarbamoyl) -P- (2-pyrrolyl) -propionitrile gave 33% protection at an oral dose of 25 mg / kg.

Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek például a fent említett 1., 2. és 3. pckla szerinti vegyületek palkányokon a hagyományos adjuváns artritisz vizsgálatban 25 mg/kg orális dózisban hatékonyak, cs 47, 58, illetve 55 %-os védelmet nyújtanak. A találmány szerinti vegyületek például az előzőekben említett 1. és 2. példa szerinti vegyületek a BCG-immunizált adjuváns artritisz patkányokon 25 mg/kg orális dózis mellel! szignifikáns immnnpoleneirozó hálást mutattak. Ugyancsak hatékonyak a találmány szerinti vegyületek a szinoviálís porcszővet-Co-tenyészet-rendszerben, mely a porc-mátrix-lebontás modelljének vizsgálatára szolgál. Ebből következtetni lehet a vegyületek osteoarthritisre kifejtett hatására. A kísérleti elrendezés a következő:In addition, the compounds of the present invention, for example, the compounds of pkla 1, 2 and 3 mentioned above, are effective in conventional adjuvant arthritis assays at oral doses of 25 mg / kg and provide a protection of 47, 58 and 55%, respectively. For example, the compounds of the present invention include the compounds of Examples 1 and 2 above in a BCG-immunized adjuvant arthritis rat with an oral dose of 25 mg / kg. showed significant immuno-polenizing gratitude. The compounds of the present invention are also effective in the synovial cartilage co-culture system for testing a model of cartilage matrix degradation. This suggests the effect of the compounds on osteoarthritis. The experimental layout is as follows:

Szarvasmarhák orr-civáluszlö porcának proteoglükán mátrixát a gliikóz-amino-glükánban történő ³⁵Sbeépítéssel in vitro megjelöltük. Erre a célra a porclemezkéket szulfát-mentes közegben. ³⁵S-nátriumszulfáHal inkubáltuk. Ezután a ttS-jcIzctt porc-lemezkckel normál ízületi szövet cxplanlátummal 4 napon át „Multi-Wcir-szövcttcnycsztő lemezen tenyésztettük. Az inkubációs idő elteltével a közeg 100 pl-es alikvotjának radioaktivitását megmertük. Ezután a porc-lcmezkékct hidrolizáltuk, és ismét megállapítottuk a radioaktivitást. Ebből megállapítható, hogy a ^3SS-jelzelt glükóz-amino-glükánok milyen része ment a Co. tenyésztés során a tápközegbe: a kezelt és kezeletlen (kontroll) tenyészetek összehasonlításából kiszámítható a mátrix-bomlás gátlása.The proteoglycan matrix of bovine nasal cavernosum was labeled in vitro with ³⁵ S incorporation in glycosaminoglycan. For this purpose, the cartilage platelets are in a sulfate-free medium. Incubated with ³⁵ S-sodium sulfate. Subsequently, the ttS-jcIzctt cartilage plate was cultured on normal joint tissue cplplate for 4 days on a Multi-Wcir Tissue Plate. After the incubation time, the radioactivity in a 100 µl aliquot of the medium was measured. The cartilage-blue was then hydrolyzed and radioactivity was determined again. From this, it can be determined what proportion of ^3S S-labeled glucose amino-glucans entered the culture medium during Co: the comparison of treated and untreated (control) cultures can be used to calculate matrix degradation inhibition.

Példaként az 1. példa szerinti P-oxo-(fenil-karbamoi!)-P-(2-pirrolil)-propionitril, a 2. példa szerinti βoxo-a-(4-klór-fcnil-karbamoil)-P-(2-pirrolil)-propionitril és a 3. példa szerinti p-oxo-u-(2,4-diíluor-fcnilkarbamoil)-P-(2-pirrolil)-propionitril- a porc-mátrixlebontást in vitro 10 és 10 közötti koncentrációtartományban gátolja.By way of example, P-oxo-phenylcarbamoyl-P- (2-pyrrolyl) -propionitrile of Example 1, β-oxo-α- (4-chlorophenylcarbamoyl) -P- (2 pyrrolyl) propionitrile and p-oxo-u- (2,4-difluorophenylcarbamoyl) -P- (2-pyrrolyl) propionitrile according to Example 3 inhibit cartilage matrix degradation in vitro at concentrations ranging from 10 to 10.

A fent említett tulajdonságai következtében a találmány szerinti vegyületek analgetikus, gyulladásgátló, artritisz-ellenes és immunpotencírozó szerként hasznosak, és így főleg különböző eredetű fájdalmak és gyulladásos bclcgscgck, például iciimatoid arlrózis és oszteoartrózis kezelésére alkalmasak emlősökön, ideértve az embert is.Due to the above-mentioned properties, the compounds of the present invention are useful as analgesic, anti-inflammatory, anti-arthritis and immuno-potentiating agents and are particularly useful in the treatment of pain and inflammatory bclcgscgck of various origins in mammals, including man.

A találmány szerinti vegyületeket az önmagukban ismert módszerekkel például úgy állítjuk elő, hogyThe compounds of the present invention are prepared, for example, by methods known per se

a) olyan (III) és (IV) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, melyekben Py és Ph az előzőekben megadott jelentésű, vagya) reacting compounds of formulas III and IV wherein Py and Ph have the meanings given above, or

b) egy (VI) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely reakcióképes funkcionális származékát egy H-NH Ph (VII) képletű aminnal kondenzálunk, Py, és Ph az előzőekben megadott jelentésű, vagyb) condensing a compound of formula (VI) or a reactive functional derivative thereof with an amine of formula H-NH Ph (VII), Py, and Ph having the meaning given above, or

c) egy (IX) általános képletű vegyületet, vagy ennek valamely reakciókcpes funkcionális származékát egy (X) általános kcplctü vegyülettel kondenzálunk, Py, és Ph az előzőekben megadott jelentésű, és kívánt esetben, egy keletkezett enolt valamely bázissal alkotott sóvá, vagy egy keletkezett enol sót a szabad cnollá vagy valamely más bázissal alkotott sóvá alakítunk.c) condensing a compound of formula IX, or a functional derivative thereof, with a compound of formula X, Py, and Ph, as defined above, and optionally, a formed enol with a base salt or an enol formed salt is converted to the free salt or other base salt.

Az a) eljárásban a reakciót - ahol (IV) általános képletű izocianátot és (III) általános képletű pirrolacetonitrilt reagáltatunk, a 4 256 759 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt módon végezhetjük. Ezek szerint egy szerves vagy szervetlen bázis, például nátrium-hidrid vagy trietil-amin jelenlétében vagy anélkül, vagy egy poláros oldószer, például éter, például dietil-éter, ctilénglikol-dimetilé(er elegy (Glyme) vagy tetrahidrofurán és/vagy egy amid vagy szulfoxid, például dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében vagy anélkül, előnyösen 25’C cs 100’C közötti hőmérsékleti tartományban,In process (a), the reaction of reacting isocyanate (IV) and pyrrolacetonitrile (III) can be carried out as described in U.S. Patent 4,256,759. Thus, in the presence or absence of an organic or inorganic base such as sodium hydride or triethylamine or a polar solvent such as ether such as diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether (Glyme) or tetrahydrofuran and / or an amide or in the presence or absence of a sulfoxide such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, preferably in the range of 25 ° C to 100 ° C,

192 545 amennyiben bázist nem használunk, főként emelt hőmérsékleten, körülbelül l50°C-on dolgozunk.If no base is used, the reaction is carried out mainly at elevated temperatures of about 150 ° C.

Az előzőekben ismertetett a) eljárás során, a találmány szerint a következőképpen járunk el:In the above process (a), the process according to the invention is carried out as follows:

Az említett nitrilt csekély moláris feleslegben vett vízmentes tri(rövidszénláncú)alkil-aminnal, előnyösen trielil-aminnal kezeljük, tnajd ezt egy mól egyenértcknyi megfelelő izocianáttal (Ph N C ' (5) vagy ennek az említett poláros oldószerek valamelyikével például dimetil-szulfoxiddal vagy Glyme-mel készített oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet 2-12 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd térfogatát melegítés közben, nem túl magas hőmérsékleten csökkentjük. A maradékot feleslegben alkalmazott hígított savval, például 0,1 -0,3 n sósavval kezeljük. A keletkezett nyerstérméket extraháljuk vagy elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, eldörzsötjük és/vagy egy megfelelő oldószerből átkristályositjuk. Ilyen megfelelő oldószerek, például a rövidszénláncú alkanolok, rövidszénláncú alkanonok, di(rövidszéniáncú)alki1étcrck cs/vagy a rövidszénláncú alkil-(rövidszénláiicújalkanoátok, például a metanol, aceton, dietil-éter és/vagy az etil-acetát.Said nitrile is treated with a slight molar excess of anhydrous tri (lower alkyl) amine, preferably triethylamine, and then with one molar equivalent of the appropriate isocyanate (Ph NC '(5) or one of said polar solvents such as dimethylsulfoxide or Glyme). The reaction mixture is stirred for 2 to 12 hours at room temperature and then reduced in volume by heating at a not too high temperature, and the residue is treated with an excess of dilute acid such as 0.1-0.3 N hydrochloric acid. separated, washed with water, dried, triturated and / or recrystallized from a suitable solvent. thanol, acetone, diethyl ether and / or ethyl acetate.

A (III) és (IV) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy önmagában ismert módszerekkel előállíthatok. így például a (III) általános képletű vegyületeket a Bér. 113, 3675 (1980), a Chem. Abstracts 29, 2164 és a Bér. 55.2390 (1922) helyeken leírtak szerint állíthatjuk elő.The starting materials of the formulas III and IV are known or can be prepared by methods known per se. For example, compounds of formula (III) are disclosed in Bér. 113, 3675 (1980), Chem. Abstracts 29, 2164 and Bér. 55.2390 (1922).

A b) eljárás szerinti kondenzációt az amerikai egyesük államokbeli 4 256 759 számú szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint, előnyösen szobahőmérséklet és 150 ’C közti hőmérséklettartományban, vagy egyenértéknyi mennyiségű reagensek alkalmazásával (ha reakcióképes észtert alkalmazunk) vagy a képződött sav semlegesítése céljából az amint feleslegben, vagy egy másik bázist, például egy terc-amint, például tri(rövidszénláncú) alkil-amint vágy piridint (ha halogenidct vagy anhidridet reagáltatunk) használva végezzük. Az említett észterek reagáltatása esetén a keletkezett rövidszénláncú alkanolt előnyösen egy hígítószerrel együtt Icdcsztillálva távolítjuk el. Ilyen szerek, például az aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy xilol. Amennyiben a kondenzáció során szabad karbonsavat alkalmazunk, előnyösen valamely kondenzálószer, például egy diszubszlituáll karbodiimid, például dieiklohcxilkarbodiimid, I, I ’-karbonikliimidazol vagy dictil-foszforoeianidát (dietil-foszforilcianid) jelenlétében dolgozunk.The condensation of process b) is carried out according to the method described in U.S. Patent No. 4,256,759, preferably in the range of room temperature to 150 ° C, or with an equivalent amount of reagents (if a reactive ester is used) or to neutralize the acid formed in excess. or another base such as a tertiary amine such as tri (lower alkyl) amine using pyridine (when reacted with a halide or anhydride). When the said esters are reacted, the lower alkanol formed is preferably removed by distillation with a diluent. Such agents include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene. When the condensation is carried out using free carboxylic acid, it is preferably employed in the presence of a condensing agent, such as a disubstituted carbodiimide, such as di-cyclohexylcarbodiimide, I, 1'-carbonylimidazole or dictylphosphoroylanidate (diethylphosphorylcyanide).

A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket szénsavszármazékkal, például klórhangyasav-etilésztenel reagáltatjuk. így (VI) általános képletű vegyület megfelelő etilészterét nyerjük, melyet a (VI) általános képletű vegyületté vagy ennek más reakcióképes származékává önmagában ismert módszerekkel alakíthatunk.For example, starting materials of formula (VI) may be prepared by reacting compounds of formula (III) with a carbonic acid derivative, such as ethyl chloroformate. This yields the corresponding ethyl ester of compound (VI) which can be converted to compound (VI) or other reactive derivative thereof by methods known per se.

A c) eljárás szerinti kondenzációt, amennyiben kiindulási anyagként a (IX) általános képletű vegyület valamely rcakcióképcs funkcionális származékát használjuk, előnyösen egy fémező reagens, például egy alkálifém, alkálifém-alkoxid, vagy -hidrid, például nátrium-hidrid, kálium-terc-butoxid, tallium(I)etoxid jelenlétében vagy fázistranszfer körülmények között, poláros oldószerben, például 1,2-dimetoxietánban, dimctil-formainidban vagy dimetil-szulfoxidban, körülbelül 0 ’C és 100 °C, előnyösen 25 ’C és 50 °C közti hőmérséklettartományban végezzük.The condensation of process c), when starting from a functional derivative of a compound of formula IX, is preferably a metalating agent such as an alkali metal, an alkali metal alkoxide or an anhydride such as sodium hydride, potassium tert-butoxide. , in the presence of thallium (I) ethoxide or under phase transfer conditions in a polar solvent such as 1,2-dimethoxyethane, dimethylforminide or dimethylsulfoxide, at a temperature in the range of about 0 ° C to 100 ° C, preferably 25 ° C to 50 ° C .

A (VI) és (IX) általános képletű karbonsavak reakcióképes, funkcionális származékai, például az anhidridek, főként vegyes anhidridek, savhalogenidek, savazidok, a rövidszénláncú alkilcszterek vagy az aktivált észterek. A vegyes anhidridek előnyösen a pivalinsavnak, vagy a szénsav rövidszénláncú alkil-, (például etil-, izobutií-)-hemiészterének vegyes anhidridjei. Savhalogenidek közül a kloridok vagy a bromidok említhetők. Aktivált észterek, például a szukcinimido, ftálimido- vagy a 4-nitro-fenil-észterek. Rövidszénláncú alkilésztcrek, például a metil- vagy etjlészterek.Reactive functional derivatives of the carboxylic acids of formulas VI and IX, for example anhydrides, especially mixed anhydrides, acid halides, acid azides, lower alkyl esters or activated esters. The mixed anhydrides are preferably mixed anhydrides of pivalic acid or lower alkyl (e.g. ethyl, isobutyl) hemiester of carbonic acid. Among the acid halides, chlorides or bromides may be mentioned. Activated esters such as succinimido, phthalimido or 4-nitrophenyl esters. Lower alkyl esters such as methyl or ethyl esters.

A (VI) és (IX) általános képletű karbonsavak kondenzációját a (VII) vagy (X) általános képletű vegyületekkel a fenti eljárások szerint, kondenzálószer, például dietil-foszforo-cianidát, bázis, például trietilamin jelenlétében, egy poláros oldószerben, például dimetil-formamídban vagy metilén-kloridban végezhetjük.The condensation of the carboxylic acids (VI) and (IX) with the compounds (VII) or (X) according to the above procedures in the presence of a condensing agent such as diethyl phosphorocyanidate in a base such as triethylamine in a polar solvent such as dimethyl formamide or methylene chloride.

A keletkezeit (1) általános képletű vegyületeket az önmagában ismert módszerekkel alakíthatjuk más (I) általános képletű vegyületekké. Az említett enolok, gyógyászatilag elfogadható sóit, például vizes alkálifcmhidroxidokkal, előnyösen egy éter, vagy alkohol, például rövidszénláncú alkanol, mint oldószer jelenlétében reagáltatva állíthatjuk elő. Az alkoholos oldatokból a sókat az említett éterekkel, például dietiléterrel vagy tetrahidrofuránnal választhatjuk le. A reakció során mérsékelt, hőmérsékleten, például 100’ alatt dolgozunk. A keletkezett sókat kívánt esetben savakkal vagy bázisokkal kezelve alakíthatjuk a szabad vegyületekké. Az említett vagy egyéb sók a keletkezett vegyületek tisztítására js alkalmasak. Az új vegyületek szabad alakja és sóalakja közti szoros öszszefüggés következtében, az előzőekben és az ezután következőkben szabad vegyületek és sóik alatt ész- és célszerűen a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők.The resulting compounds of formula (I) can be converted to other compounds of formula (I) by methods known per se. Pharmaceutically acceptable salts of the said enols can be prepared, for example, by reaction with aqueous alkali hydroxides, preferably in the presence of an ether or an alcohol, such as a lower alkanol, as a solvent. The salts may be separated from the alcoholic solutions with the said ethers, such as diethyl ether or tetrahydrofuran. The reaction is carried out at a moderate temperature, for example below 100 '. The salts formed may, if desired, be converted into the free compounds by treatment with acids or bases. Said or other salts are useful for purifying the compounds formed. Due to the close association between the free form and the salt form of the novel compounds, the term "free compounds" and their salts, as used hereinbefore and hereinafter, is understood to include, preferably, the corresponding salts or free compounds.

A kiindulási anyagok ismertek vagy amennyiben újak, önmagukban ismert módszerekkel, például az irodalomban, az említett helyeken ismertetett eljárásokkal vagy a példákban bemutatott módon, állíthatók elő.The starting materials are known or, if new, can be prepared by methods known per se, such as those described in the literature, the methods described at those sites, or as exemplified in the Examples.

Az előzőekben leírt reakciók során, az ismert módszerekkel, higítószerek, előnyösen olyanok, melyek a reagensekkel szemben inertek és azokat oldják katalizátorok, kondenzálószerek vagy semlegesítő anyagok jelenlétében vagy azok nélkül és/vagy inertgáz atmoszférában, hűtés közben, szobahőfokon vagy emelt hőmérsékleten, normál vagy emelt nyomáson dolgozunk.In the reactions described above, diluents, in particular those which are inert to and soluble in the presence of catalysts, condensing agents or neutralizing agents and / or in an inert gas atmosphere, under cooling, at room temperature or at elevated temperature, are known or preferred. we work under pressure.

A kiindulási anyagok, a munkamódszer és a reakció körülményei megválasztásától Függően az új vegyületeket tautomerek vagy ezek keveréke alakjában nyerhetjük.Depending upon the choice of starting materials, working method and reaction conditions, the novel compounds may be obtained in the form of tautomers or mixtures thereof.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hidrátjaik alakjában is előfordulhatnak, vagy a kristályosításuknál használt oldószert zárhatjuk magukba,The compounds of formula (I) and their salts may also exist in the form of their hydrates or include the solvent used for their crystallization,

A találmány szerint előállított (I) általános képletű gyógyászatilag elfogadható vegyületek olyan gyógyászati készítmények előállítására szolgálhatnak, melyek az aktív anyag egy hatásos mennyiségét valamely hordozóanyaggal együtt vagy azzal keverve tartal4 mázzák, és enterális, parenterális vagy topikus adagolásra alkalmasak. Előnyösen tablettákat vagy zselatin kapszulákat használunk, melyek a hatóanyagot higítószcrckkcl, például laklózzal, dextózzal, nádcukorral, manittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinncl, síkosító anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval, vagy ennek sóival, például magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietiléngükollal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátol, keményítő-pasztát, zselatint, tragantol. metilccllulózt, nátrium karboxi-mctil-ccllulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-t, és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat vagy ennek nátriumsóját, és/vagy pezsgőkeveréket, vagy adszorbciós anyagokat, színező-, ízesítő- és cdcsílőanyagokal is tartalmaznak. Az injekciós készítmények, előnyösen izotoniás vizes okiatok vagy szuszpenziók. A kúpok vagy a topikus adagolásra alkalmas balzsamok elsősorban zsíremulziók vagy szuszpenziók. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/ vagy segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő és/vagy emulgeáló szereket, az oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffért tartalmazhatnak. A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként, és kívánt esetben további gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazó gyógyászati készítményeket, az önmagukban ismert, szokásos keverő-, granuláló- vagy drazsírozó eljárásokkal állíthatjuk elő. A készítmények hatóanyagtartalma körülbelül I 75 %, főként körülbelül 1-50 %. Egy 50-70 kg súlyú emlős egyszeri adagja körülbelül 10-200 mg aktív alkotórészt tartalmazó készítmény lehet.The pharmaceutically acceptable compounds of formula (I) of the present invention may be formulated into pharmaceutical compositions comprising an effective amount of the active ingredient, together with or in admixture with a carrier, for enteral, parenteral or topical administration. Preferably tablets or gelatine capsules are used containing the active ingredient in diluents such as laclose, dextrose, cane sugar, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, lubricating agents such as diatomaceous earth, talc, stearic acid, or magnesium stearic acid, or and / or polyethylene glycol. The tablets may contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, traganthol. methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone and optionally disintegrating agents such as starches, agar, alginic acid or its sodium salts and / or effervescent mixtures, coloring agents, flavoring agents, - and containing cd. Injectable formulations, preferably isotonic aqueous okatates or suspensions. Suppositories or conditioners for topical administration are primarily fat emulsions or suspensions. The pharmaceutical compositions may be sterilized and / or may contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting and / or emulsifying agents, solubilizers, salts for controlling osmotic pressure and / or buffers. The compounds of the present invention may be formulated as the active ingredient and, if desired, in the form of pharmaceutical compositions containing additional pharmaceutically acceptable substances, by conventional mixing, granulating or pelleting techniques known per se. The formulations have an active ingredient content of from about 75%, in particular from about 1% to about 50%. A single dose of a mammal weighing 50-70 kg may contain a composition comprising about 10-200 mg of active ingredient.

A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg, a részekre vonatkozó adatok súlyrészeket jelentenek. Amennyiben másképp nem adtuk meg az oldószer lepárlása csökkentett nyomáson, előnyösen körülbelül 19,5-130 bar nyomáson történik.The following examples further illustrate the invention. Temperatures are given in degrees Celsius and parts by weight are parts by weight. Unless otherwise specified, the solvent is evaporated off under reduced pressure, preferably from about 19.5 to about 130 bar.

A következő példákban a kitermelés 40 és 90 % közötti.In the following examples, the yield is between 40 and 90%.

át hagyjuk állni, majd az oldatot szűrjük. így 65 g narancsbarna színű, vízoldható szilárd anyagot nyerünk. E közbenső termék (cnamin-nilril-hidroklorid) 50 g-ját 600 ml vízben okijuk, 400 ml etil-acetátot adunk hozzá és 2,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így kristályos anyagot nyerünk, melynek olvadáspontja 77-79°. A vizes réteget vízfürdőn 30 percen át melegítve, majd etilacetáttal extrahálva további termék nyerhető. Vízből történő átkristályosítás után a 2-pirroloil-acetonitril 79 8Γ-οη olvad.Allow to stand and filter. 65 g of an orange-brown water-soluble solid are obtained. 50 g of this intermediate (aminaminylryl hydrochloride) are quenched in 600 ml of water, 400 ml of ethyl acetate are added and stirred for 2.5 hours at room temperature. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and evaporated. A crystalline material is obtained, m.p. 77-79 ° C. The aqueous layer was heated on a water bath for 30 minutes and then extracted with ethyl acetate to give additional product. After recrystallization from water, 2-pyrroloylacetonitrile 79 Γ-οη.

2. példaExample 2

6,7 g 2-piiroloit-ace(onitiil 25 ml (ilymc-mcl készített oldatához és 5,5, g trietil-aminhoz 8,6 g 4-klórfenil-izocianát 25 ml Glyme-mel készített oldatát adjuk. Az exoterm reakció lejátszódása után a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószer egy részét Icpároljuk és a lehűtött maradékot 10 ml 6 n sósav 250 ml vízzel készített oldalába öntjük. Az elegyhez kevés metanolt adunk cs a nyersterméket elválasztjuk. Ezt híg nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük, szűrjük és 6 n sósavval savanyítjuk. A kiváló terméket elválasztjuk; vízzel mossuk, és metanollal eldörzsöljük, olvadáspontja 219-22Γ. Metanolból történő átkristályosítás után a keletkezett P-oxo-(i-(4-klói-l'eail-karbatnoil)P-(2-pirrolil)-propionitril 223 225°-on olvad.To a solution of 6.7 g of 2-pyrroloylacetic acid (onithil in 25 ml of ilymc-mcl and 5.5 g of triethylamine) was added 8.6 g of a solution of 4-chlorophenyl isocyanate in 25 ml of Glyme. The reaction mixture was allowed to stand overnight, part of the solvent was evaporated and the cooled residue was poured into 10 ml of 6N hydrochloric acid in 250 ml of water, and a little methanol was added thereto, which was dissolved in dilute sodium hydroxide solution. The solution is treated with charcoal, filtered and acidified with 6N hydrochloric acid, the precipitated product is separated off, washed with water and triturated with methanol, m.p. 219-22 ° C, after recrystallization from methanol, the resulting P-oxo- (i- carbatnoyl) P- (2-pyrrolyl) -propionitrile 223 at 225 °.

példaexample

2,4 g 2-pirroloil-acetonitrilt 3,1 g 2,4-difluorfenilizocianáttal 2,0 g trietil-amin jelenlétében 25 ml Glymc-bcn reagáltatunk, a terméket a fenti példákban leírt módon elkülönítjük, végül etanollal eldörzsöljük. Etanolból átkristályosítva a keletkezett βoxo-a-(2,4-difiuor-fenilkarbamoil)-P-(2-pirroli!)propionitril 169-171°-on olvad.2.4 g of 2-pyrroloylacetonitrile are reacted with 3.1 g of 2,4-difluorophenyl isocyanate in the presence of 2.0 g of triethylamine in 25 ml of Glymc-bcn, and the product is isolated as described in the examples above and finally triturated with ethanol. Recrystallization from ethanol gave the resulting β-oxo-α- (2,4-difluorophenylcarbamoyl) -P- (2-pyrrolyl) propionitrile, m.p. 169-171 °.

I. példaExample I

3,1 g 2-pirroloil-acetonitril 25 ml Glyme-mel (etilénglikol-diinetiléter) készített oldatát és 2,7 g vízmentes trietil-amint 3,0 g fenil-izocianáttal kezelünk. A mérsékelt exoterm reakció lejátszódása után a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószer nagyrészét lepároljuk és a maradékot vízzel és 12 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A vizes, alkálikus oldatot etil-acetáttal mossuk és 6 π sósavval savanyítjuk. A terméket elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályositjuk. így a β-οχο-αtTcnilkarbamoil)-P-(2-pirrolil)-propionttrilt nyerjük, mely 207-209°-on olvad. Ez egy olyan (II) általános képletű vegyület, melyben R₃ és R₄ hidrogénatomot jelent,A solution of 3.1 g of 2-pyrroloylacetonitrile in 25 ml of Glyme (ethylene glycol dinethyl ether) and 2.7 g of anhydrous triethylamine are treated with 3.0 g of phenyl isocyanate. After a moderate exotherm, the reaction mixture was allowed to stand overnight. Most of the solvent was evaporated and the residue was treated with water and 12 ml of 10% sodium hydroxide solution. The aqueous alkaline solution was washed with ethyl acetate and acidified to pH 6 with hydrochloric acid. The product is isolated, washed with water, dried and recrystallized from ethanol. There is thus obtained β-οχο-αtTncylcarbamoyl) -P- (2-pyrrolyl) -propionitrile, m.p. 207-209 °. It is a compound of formula II wherein R ₃ and R _{4 are} hydrogen,

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:The starting material was prepared as follows:

g pírról és 30 g malonsavnitril 800 ml vízmentes éterre! készített, jéggel hűtött oldatába 20 percen át száraz sósavgázt vezetünk. A reakcióelegyet egy óráng of red and 30 g of malonic acid nitrile to 800 ml of anhydrous ether! of ice was cooled with dry hydrochloric acid gas for 20 minutes. The reaction mixture was stirred for one hour

4. példaExample 4

2,0 g 2-pirroloil-acetonitrilt 3,0 g 3-(trifiuor-metil)fenil-izocianáttal 1,8 g trcietil-amin jelenlétében 25 ml Glyme-ben az előző példákban leírt módszer szerint reagáltatva és a nyersterméket metanolból átkristályosítva a P-oxo-a-(3-lrifluor-mctil-fcnilkarbamoil)fÍ-(2-pirrolil)-propionilrilt nyerjük, mely 210-212°-on olvad.2.0 g of 2-pyrroloylacetonitrile were reacted with 3.0 g of 3- (trifluoromethyl) phenyl isocyanate in 1.8 g of triacetylamine in 25 ml of Glyme according to the procedure described in the previous examples and the crude product was recrystallized from P Oxo-α- (3-trifluoromethyl-phenylcarbamoyl) -N- (2-pyrrolyl) -propionyl-melting point 210-212 DEG C. is obtained.

5. példaExample 5

2,4 g pirroloil-acetonitrilt 2,5 g 4-fluor-fenil-izocianáttal, 2,2 g trietil-amin jelenlétében 25 ml Glyme-ben a fenti példákban leírt módszer szerint reagáltatva, híg nátrimn-hidroxid-oldatból sósavval történő tnégegyszeri kicsapás és metanolból történő átkristályosltás után a P-oxo-a-(3-fluor-fcnilkarbamoil)-P-(2pirrolil)-propionitrilt nyerjük, mely 233-234°-on olvad.2.4 g of pyrroloylacetonitrile was reacted with 2.5 g of 4-fluorophenyl isocyanate in the presence of 2.2 g of triethylamine in 25 ml of Glyme according to the procedure described in the examples above, four times by precipitation from dilute sodium hydroxide solution in hydrochloric acid. and recrystallization from methanol gave P-oxo-α- (3-fluorophenylcarbamoyl) -P- (2-pyrrolyl) -propionitrile, m.p. 233-234 °.

192 545192,545

6. példaExample 6

9. példaExample 9

7,7 g 2-pirroloil-propionitrilt 3,8 g 3-klór-4-f1uorfcnil-izocianáttal 2,4 g trietil-amin jelenlétében 25 ml Glyme-ben reagáltatva, majd az előző példákban leírt módszer szerint feldolgozva, etil-acetátból történő átkristályosítás után a P-oxo-a-(3-klór-4-fluor-fenilkarbamoil)-P-(2-pirrolil)-propionitrilt nyerjük, mely 257-258°-on bomlás közben olvad.7.7 g of 2-pyrroloylpropionitrile were reacted with 3.8 g of 3-chloro-4-fluorophenyl isocyanate in the presence of 2.4 g of triethylamine in 25 ml of Glyme and then worked up according to the procedure described in the preceding examples. recrystallization gave P-oxo-α- (3-chloro-4-fluorophenylcarbamoyl) -P- (2-pyrrolyl) -propionitrile, m.p. 257-258 ° C.

7. példaExample 7

2,1 g 2-pirroloil-acetonitril 15 ml Glymc-mcl készített oldatát és 1,8 g trictil-aininl 3 g 2,4-diklór-fcnilizociaiiá) 15 ml Glyine-mel készített oldalával kezeljük, az előző példákban leírt módszer szerint. Egy enyhén exoterm reakció után sűrű kristály szuszpenziót nyerünk. Ezt egy éjszakán át hagyjuk állni, vízmentes éterrel hígítjuk, majd szűrjük. így az enolszerkezetü P-oxo-a-(2,4-diklór-fcnilkarbamoil)-P-(2-piriOlil)propionitril-trietil-ammóniuinsót nyerjük, mely 180-182°-on olvad bomlás közben. A termék olyan (la) általános képletű vegyület, melyben Py 2-pirrolilcsoport, és Ph 2,4-diklór-fenilcsoport.A solution of 2.1 g of 2-pyrroloylacetonitrile in 15 ml of Glymc-mcl and 1.8 g of trictylamine (3 g of 2,4-dichlorophenylisocyanate) in 15 ml of Glyine are treated as described in the previous examples. After a slightly exothermic reaction, a dense crystalline suspension is obtained. This was allowed to stand overnight, diluted with anhydrous ether and filtered. The enol-structured P-oxo-α- (2,4-dichlorophenylcarbamoyl) -P- (2-pyrrolyl) propionitrile triethylammonium salt is obtained, m.p. 180-182 ° C with decomposition. The product is a compound of formula Ia wherein Py is a pyrrolyl group and Ph is a 2,4-dichlorophenyl group.

A fenti trietilammóniumsó metanollal készített oldatát 4 ml 6 n sósav 250 ml vízzel készített oldatához adjuk. A szabad enolos terméket elválasztjuk, vízzel mossuk és metanollal eldőrzsöljük. Olvadáspontja 219-221 °C. Etil-acetátból átkristályositva a β-οχο-α(2,4-diklór-fenil-karbamoil)-p-(2-pirrolil)-propionitril 222-223°-on olvad.A solution of the above triethylammonium salt in methanol is added to a solution of 4 ml of 6N hydrochloric acid in 250 ml of water. The free enolic product is separated off, washed with water and triturated with methanol. M.p. 219-221 ° C. Recrystallized from ethyl acetate, m.p. 222-223 °, β-οχο-α (2,4-dichlorophenylcarbamoyl) - (2-pyrrolyl) -propionitrile.

8. példaExample 8

1,1 g p-oxo-a-etoxi-karboni!-p-(2-pirrölil)-propionitril, 1,5 g 4-fluor-ani!in és 60 ml xilol keverékét 4,5 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet egy éjszakán át hagyjuk állni és lehűlni, a terméket ezután szűrjük és tisztítjuk. így a P-oxo-a-(4-fluorfeniIkarbamoiI)-P-(2-pirrolil)-propionilrilt nyerjük, mely azonos az 5. példában leirt módszer szerint előállított termékkel.A mixture of 1.1 g of p-oxo-α-ethoxycarbonyl-β- (2-pyrrolyl) propionitrile, 1.5 g of 4-fluoroaniline and 60 ml of xylene is refluxed for 4.5 hours. The reaction mixture was allowed to stand overnight and cooled, then the product was filtered and purified. P-oxo-α- (4-fluorophenylcarbamoyl) -P- (2-pyrrolyl) -propionylril is obtained which is identical to the product obtained according to the method described in Example 5.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:The starting material was prepared as follows:

a) 2,22 g 2-pirrolkarbonsav, 8,4 ml vízmentes trietilamin és 2,1 ml ciánecetsav-etilészter megfelelő menynyiségű dimetil-formamiddel készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 2,9 g dietilfoszforcianidátot adunk és 1,3 órán át hagyjuk állni. Az oldatot jégfürdőben lehűtjük, 50 ml vizet adunk hozzá, szűrjük és 6 n sósavval savanyítjuk. A keletkezett csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és éterből átkristályosítjuk. Λζ így nyert P-oxo-n-cloxikarbonil-β(2-pirrolil)-propionilril 138 |39°-on olvad.(a) To a solution of 2.22 g of 2-pyrrolecarboxylic acid, 8.4 ml of anhydrous triethylamine and 2.1 ml of ethyl cyanoacetate in an appropriate amount of dimethylformamide was added 2.9 g of diethyl phosphinoguanidate at room temperature and allowed to stand for 1.3 hours. The solution was cooled in an ice bath, water (50 mL) was added, filtered and acidified with 6N hydrochloric acid. The resulting precipitate was collected, washed with water and recrystallized from ether. P P-oxo-n-cloxycarbonyl-β (2-pyrrolyl) propionylril thus obtained melted at 138 ° C.

b) 2-pirroIoilacetonitrilt trietil-amin jelenlétében etilénglikol-dimetiléterben 50°-on egy éjszakán át klór-hangyasav-etilészterrel kezelünk, majd a terméket tisztítjuk. így a P-oxo-n-ctoxi-karbonil-p-(2-pirrolil)-propionitrilt nyerjük.b) 2-Pyrroloylacetonitrile in ethylene glycol dimethyl ether in the presence of triethylamine is treated with ethyl chloroformate overnight at 50 ° and the product is purified. There is thus obtained P-oxo-n-ctoxycarbonyl-p- (2-pyrrolyl) -propionitrile.

Λ p-oxo-u-(2-rcnilkarbamoil)-P-(2-pirrolil)-propionitrilt egyenértéknyi mennyiségű nátrium-, káliumg vagy kalcium-hidroxidot vagy -etoxidot tartalmazó tömény vizes vagy alkoholos oldattal kezelve, majd szárazra párolva az olyan (la) általános képletű, tautoincr alakú vegyület megfelelő nátrium- káliumvagy kalciumsóját kapjuk, mely képletben Py 2-pirro10 liolcsoport és Ph fenilcsoport.Λ p-oxo-u- (2-carbonylcarbamoyl) -P- (2-pyrrolyl) propionitrile is treated with a concentrated aqueous or alcoholic solution of sodium, potassium or calcium hydroxide or ethoxide and evaporated to dryness with ), the corresponding sodium potassium or calcium salt of the tautoincr form of the compound of the general formula (III) having the formula Py 2-pyrrolo 10 lol and Ph phenyl.

A p-oxo-a-(4-fluor-fenilkarbamoil)-P-(2-pirrolil)propionitril-nátriumsójának olvadáspontja 284^286°.The sodium salt of p-oxo-α- (4-fluorophenylcarbamoyl) -P- (2-pyrrolyl) propionitrile has a melting point of 284-286 °.

Hasonló módon egyenértéknyi mennyiségű trietilamin vagy tri(hidroxi-etil)-amin alkalmazásával a trie15 tilammónium- cs a (risz(hidroxi-etil)-ammóniumsót állíthatjuk elő.Similarly, using an equivalent amount of triethylamine or tri-hydroxyethylamine, triethylammonium can be prepared in the form of the (ris (hydroxyethyl) ammonium salt).

10. példaExample 10

1,6 g cián-acetanilid 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 3,4 g kálium-terc-butoxidot adunk. így egy szuszpenziót nyerünk, melyet keverés és hűtés közben 1,1 g pirrol-2-karbonsav 6 ml dimetil25 formamiddal készített oldatával és 1,4 ml dietil-foszforcianidáttal (DEPC) kezelünk. A mélyvörös oldatot egy fél órán át zárt edényben tartjuk. A reakcióelegyet 80 ml jéghideg vízzel kezeljük, szűrjük, hogy a nem reagált cián-acetanilidet eltávolitsuk, majd 6 n sósav30 val savanyítjuk. Λ keletkezett csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk a nyersterméket etilacetátban oldjuk, az oldatot szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot etanol-éter elegyből kristályosítjuk át, Λζ így nyert P-oxo-u-(fenilkarbamoil)-P-(2-pirro35 lil)-propionitril azonos az 1. példában leírt módszer szerint előállított termékkel. Op. 207-209°.To a solution of 1.6 g of cyanoacetanilide in 10 ml of dimethylformamide was added 3.4 g of potassium tert-butoxide. A suspension is obtained which is treated with stirring and cooling with a solution of 1.1 g of pyrrole-2-carboxylic acid in 6 ml of dimethylformamide and 1.4 ml of diethyl phosphinoguanidate (DEPC). The deep red solution was kept in a closed container for half an hour. The reaction mixture was treated with 80 ml of ice-cold water, filtered to remove unreacted cyanoacetanilide and then acidified with 6N hydrochloric acid. The precipitate formed is separated off, washed with water and dried. The crude product is dissolved in ethyl acetate, filtered and evaporated to dryness. The residue was recrystallized from ethanol-ether to give the β-oxo-u- (phenylcarbamoyl) -P- (2-pyrrol-35-yl) -propionitrile obtained in the same manner as in Example 1. M.p. 207-209 °.

77. példa 40Example 77 40

A szokásos adjuvans-arthritis-tesztben, melyet lényegében a Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 137, 506 (1971) helyen leírlak szerint végeztünk, a védés a következőképpen történt:In a standard adjuvant arthritis assay essentially as described in Proc. Soc Exp Bioi. Med., 137, 506 (1971), as described,

A változás %-a a kontrolihoz képest% Change compared to control

1. -47%1st -47%

2. - 58 %2nd - 58%

3. - 55 %3rd - 55%

4. - 59 %4-59%

5. - 59 %5-59%

7. -42%7. -42%

55-----'6055 ----- '60

-611-611

192 545192,545

12. példaExample 12

Egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmazó 1000 kapszulát a következőképpen állítunk elő:1000 capsules containing 25 mg of the active ingredient each are prepared as follows:

Alkotórészek Parts P-oxo-a-(4-fluor-fenil-karbamoil)- P-oxo-a- (4-fluoro-phenylcarbamoyl) - -P-(2-pirroliI)-propionitril -P- (2-pyrrolyl) propionitrile 25,0 g 25.0 g Tejcukor milk sugar 207 g 207g Kukoricakeményitő corn 80 g 80g M agnézi um-sztca rá t I am looking at it 3,0 g 3.0 g

ElőállításPreparation

Az összes poralakú alkotórészt egy 0,6 mm lyukrncretü szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot először a magnézium-sztearáltal, majd ezt követően a tejcukorral és a keményítővel egy megfelelő keverős készülékben homogenizáljuk. Megfelelő töltőkészülékkel 2. számú kapszulákba egyenként 315 mg keveréket töltünk.All powdered ingredients are sieved through a 0.6 mm mesh screen. The active ingredient is then first homogenized with magnesium stear and then with the milk sugar and starch in a suitable mixer. 315 mg of the mixture are filled into capsules # 2 each with a suitable filling device.

Hasonló módon állíthatunk elő, olyan kapszulákat, melyek hatóanyagként más említett vegyület 100-200 mg-ját tartalmazzák.Similarly, capsules containing from 100 to 200 mg of the active ingredient of another compound may be prepared.

13. példaExample 13

Egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó 10 000 tablettát a következőképpen állíthatunk elő:10,000 tablets containing 100 mg of the active ingredient each can be prepared as follows:

AlkotórészekParts

P-oxo-u-(2,4-difluor-fcnil-karbamoil)-p-(2pirrolilj-propionitril 1.000,00 gP-oxo-u- (2,4-difluoro-phenylcarbamoyl) -p- (2-pyrrolyl) -propionitrile 1000.00 g

Tejcukor 2.535 gLactose 2.535 g

Kukoricakeményítő 125 gCorn starch 125 g

Polietilén-glikol 6000 150 gPolyethylene glycol 6000 150 g

Magnézium-sztearát 40 gMagnesium stearate 40 g

Desztillált viz szükség szerint.Distilled water as needed.

ElőállításPreparation

Az összes poralakú alkotórészt először egy 0,6 mm lyukméretű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot a tejcukorral, talkummal, inagnézium-szlcaráltal és a keményítő felével egy megfelelő keverős készülékben öszekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót a poli(etilén)glikol 260 ml vízzel készített forrásban levő oldatához adjuk. A keletkezett pasztát a porkeverékhez adjuk és adott esetben további víz hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át szárítjuk 35°-on, majd egy 1,2 mm lyukméretű szilán átszitáljuk, végül osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük.All powder ingredients are first sieved through a 0.6 mm sieve. The active ingredient is then mixed with the milk sugar, talc, inagnesium syrup and half the starch in a suitable mixer. The other half of the starch is suspended in 65 ml of water and added to a boiling solution of polyethylene glycol in 260 ml of water. The resulting paste is added to the powder mixture and optionally granulated with additional water. The granulate was dried overnight at 35 °, then sieved through a 1.2 mm mesh silane and finally compressed into tablets with a score line.

Hasonló módon állíthatunk elő, olyan tablettákat, amelyek hatóanyagként más, az előző példákban említett vegyületeket tartalmaznak.In a similar manner, tablets containing other compounds mentioned in the preceding Examples may be prepared.

14. példaExample 14

A fájdalomcsillapító (antinociceptiv) hatás fenil-pbcnzokinonnal indukált vonaglási szindrómával vizsgáltuk, Hendershot és Forsaith: J. Pharmacol. Exp. Therap. 125, 237 (1959) szerint, a vizsgálatot a következőképpen módosítottuk:The analgesic (antinociceptive) effect was tested with phenyl-pbzzoquinone-induced writhing syndrome, Hendershot and Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Therap. 125, 237 (1959), the assay was modified as follows:

Egy éjszakán át éheztetett egereket 55 perccel a vonaglási szindróma indukálása után a hatóanyag 0,75 %-os metilcellulóz oldattal készített injekciójával kezeltünk, 1-50 mg/kg orális dózisban. A vonaglási szindrómát 0,25 ml rcnil-p-benzokinon (0,03 %) traganlos (0,4 %) szuszpcnziójával indukáltuk.Mice fasted overnight 55 minutes after induction of writhing syndrome were treated with an injection of the drug in 0.75% methylcellulose solution at an oral dose of 1-50 mg / kg. The writhing syndrome was induced by a suspension of 0.25 ml of rcnyl-p-benzoquinone (0.03%) in traganlos (0.4%).

perccel ezután megkezdjük az indukált ingerek számolását és ezt 10 percen át végezzük. A vizsgált vegyület antinociceptil ED·» értéke az a dózis, amely az indukált ingerek frekvenciáját a kontrolihoz viszonyítva 50 %-kal csökkenti.minutes later, the induced stimuli are counted and performed for 10 minutes. The antinociceptyl ED · »of the test compound is the dose that reduces the frequency of induced stimuli by 50% relative to the control.

Claims (12)

Szabadalmi igénypontokClaims 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, tautomerjeik, valamint sóik előállítására - mely képletben I’y jelentése 2-pirrolil-csoporl ésA process for the preparation of the compounds of the formula I, their tautomers and their salts, in which the meaning is 2-pyrrolyl and Ph jelentése fenilcsoport, mely szubsztituálatlafl vagy 1-2 azonos vagy különböző csoporttal szubsztituált fenilcsoport, mely szubsztituensek a következők lehetnek;Ph represents a phenyl group substituted with 1 to 2 or 1 to 2 phenyl groups substituted with the same or different groups, which substituents may be as follows; halogénatom, trifluor-metilcsoport, azzal jellemezve, hogyhalogen, trifluoromethyl, characterized in that: a) (III) és (IV) általános képletű vegyületeket reagáltatunka) reacting compounds of formulas III and IV Py ésPh jelentése a tárgyi kör szerinti, vagyPy and Ph are as defined in the scope, or b) egy (VI) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely reakcióképes származékát egy H-NH-Ph (VII) képletű aminnal kondenzálunk, a (VI) és (VII) általános képletekbenb) condensing a compound of formula (VI) or a reactive derivative thereof with an amine of formula H-NH-Ph (VII) in the formulas (VI) and (VII) Py és Ph jelentése a tárgyi kör szerinti, vagyPy and Ph are as defined in the scope, or c) egy (IX) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely reakcióképes származékát (X) általános képletű vegyülettel kondenzálunk, a (IX) és (X) általános képletekbenc) condensing a compound of formula IX, or a reactive derivative thereof, with a compound of formula X, in the formulas IX and X; Py és Ph jelentése a tárgyi kör szerinti, és kívánt esetben egy keletkezett enolt valamely bázissal alkotott sójává, vagy egy keletkezett enolsót a szabad enollá vagy valamely más, bázissal alkotott sóvá alakítunk.Py and Ph are within the scope of the invention and, if desired, converting the resulting enol to a base salt or a formed enol salt to the free enol or other base salt. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az. (I) általános képlctű vegyülctck körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek, taulomerjeik és sóik előállítására, mely képletbenThe process according to claim 1, wherein. For the preparation of compounds of formula (II), their thulomers and their salts, which are compounds of formula (I): Rj és R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy tri-iluor-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szusztituált vegyülctckből indulunk ki és kívánt esetben egy kapott (II) általános képlctű vegyületet sójává alakítunk.R 1 and R ₄ are hydrogen, halogen, or trifluoromethyl, starting from the appropriately substituted compound and, if desired, converting the resultant compound of formula II into a salt thereof. 3. Λζ I. igénypont szerinti eljárás P-oxo-a-(fenilkarbamoil)-0-(2-pirrolil)-propionitril vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki és kívánt esetben a kapott propionitrilszármazékot sójává alakítjuk.3. A process for the preparation of P-oxo-α- (phenylcarbamoyl) -O- (2-pyrrolyl) -propionitrile or its salts according to claim 1, characterized in that starting from the appropriately substituted compounds, the resulting propionitrile derivative is converted into its salt. 4. Λζ I. igénypont szerinti eljárás p-oxo-a-(4-klórfcnilkarbamoi!)-P-(2-pirrolil)-propionitril vagy sóiThe process according to claim I, p-oxo-α- (4-chlorophenylcarbamoyl) -? - (2-pyrrolyl) propionitrile or its salts -713-713 192 545 előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki és kívánt esetben a kapott propionitrilszármazékot sójává alakítjuk.192,545, characterized in that starting from the appropriately substituted compounds, the resulting propionitrile derivative is converted into its salt, if desired. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás β-οχο-α-(2,4difluor-fenilkarbamoil)-P-(2-pirroIil)-propionitril vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki és kívánt esetben a kapott propionitrilszármazékot sójává alakítjuk.Process for the preparation of β-οχο-α- (2,4-difluorophenylcarbamoyl) -P- (2-pyrrolyl) -propionitrile or its salts according to claim 1, characterized in that starting from the appropriately substituted compounds is carried out and, if desired, the obtained converting the propionitrile derivative into its salt. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás P-oxo-a-(3-trifluormetiI-feniIkarbamoil)-P-(2-pirrolil)-propionitril vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki és kívánt esetben a kapott propionitrilszármazékot sójává alakítjuk.A process for the preparation of P-oxo-α- (3-trifluoromethyl-phenylcarbamoyl) -P- (2-pyrrolyl) -propionitrile or its salts according to claim 1, characterized in that starting from the appropriately substituted compounds is carried out, if desired, converting the propionitrile derivative into its salt. 7. Az I. igénypont szerinti eljárás P-oxo-a-(4-fluorfenilkarbamoil)-P-(2-pirrolil)-propionitril vagy sói előállítására, azzal jellemzve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki és kívánt esetben a kapott propionitrilszármazékot sójává alakítjuk.Process for the preparation of P-oxo-α- (4-fluorophenylcarbamoyl) -P- (2-pyrrolyl) -propionitrile or its salts according to claim I, characterized in that starting from the appropriately substituted compounds and if desired the resulting propionitrile derivative is converted into its salt. converted. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás β-οχο-α-(3-Μ0Γ4-fluor-fenilkarbamoil)-P-(2-pirrolil)-propionitril vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki és kí₅ vánt esetben a kapott propionitrilszármazékot sójává alakítjuk.8. The method according to claim 1 β-οχο-α- (3-Μ0Γ4-fluoro-phenylcarbamoyl) -P- (2-pyrrolyl) propionitrile or salts thereof, characterized in that starting from the appropriately substituted compounds, and up to ₅ optionally converting the resulting propionitrile derivative to a salt thereof. 9. Λζ I. igénypont szerinti eljárás β-οχο-α-(2,4diklór-renilkarbatnoil)-P-(2-pirrolil)-propionitril vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfej 0 lelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki és kívánt esetben a kapott propionitrilszármazékot sójává alakítjuk.9. A process according to claim 1 for the preparation of β-οχο-α- (2,4-dichloro-renylcarbatnoyl) -P- (2-pyrrolyl) -propionitrile or salts thereof, characterized in that the starting compounds are optionally substituted and optionally substituted. converting the resulting propionitrile derivative into its salt. 10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű10. A process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) 15 vegyületet vagy annak tautomerjét, sóját, ahol Py, és Ph az 1. igénypontban megadott, melyet az 1-9. igénypontok bármelyike szerint állítottunk elő, a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyéA compound or a tautomer thereof, a salt thereof, wherein Py and Ph are as defined in claim 1 which is as depicted in claims 1-9. Prepared according to any one of claims 1 to 6, mixed with excipients commonly used in pharmaceutical technology to form a pharmaceutical composition. 20 alakítunk.We make 20.