KR900005008B1 - Preparing process for beta-oxo-alpha carbamoyl-1-pyrrole propionitriles - Google Patents

Abstract

Beta-oxo-alpha-carbamoyl-1-pyrrole propionitrils derivs. of formula (I) are prepd. by condensing a cpd. of formula (III) and a cpd. of formula (IV). In the formulas, R is H or lower alkyl; Py is substd, or non-substd. pyrrolyl; Ph is substd. or non-substd. phenyl. (I) have a good antiinflammatory and analgesic effect.

Description

β-옥소-α-카바모일-피롤프로피오니트릴의 제조방법Method for preparing β-oxo-α-carbamoyl-pyrrole propionitrile

본 발명은 하기 일반식(I)의 피롤환 1-위치에서 비치환된 α-(임의 치환된 페닐카바모일)-피롤프로피오니트릴 또는 그의 토토머, 그의 염 특히 약제학적으로 허용할 수 있는 염, 그의 저급 알킬 에놀 에테르, 또는 그의 저급 알카노일 에놀 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.The present invention provides an unsubstituted α- (optionally substituted phenylcarbamoyl) -pyrrolepropionitrile or a tautomer thereof, especially a salt thereof, in the pyrrole ring 1-position of the general formula (I) A salt, a lower alkyl enol ether thereof, or a lower alkanoyl enol ester thereof is disclosed.

상기식에서 Py는 1-위치에서 비치환되고, 남은 3개의 위치중 하나이상에서 저급 알킬 및/또는 카복시 또는 저급 카브알콕시 및/또는 할로겐으로 임의 치환된 2-또는 3-피롤릴이고; R은 수소 또는 저급 알킬이며; Ph는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 및 저급 알카노일아미노 중에서 선택한 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환제로 치환되거나 비치환된 페닐이다.Wherein Py is 2- or 3-pyrrolyl unsubstituted in the 1-position and optionally substituted with lower alkyl and / or carboxy or lower carboalkoxy and / or halogen in one or more of the remaining 3 positions; R is hydrogen or lower alkyl; Ph is 1 to 3 identical or different substitutions selected from lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, nitro, amino and lower alkanoylamino Zero substituted or unsubstituted phenyl.

본 발명은 상기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 토토머, 그의 염, 그의 저급 알킬 에놀 에테르 또는 그의 저급 알카노일 에놀 에스테르, 그들의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 그들의 치료적 응용에 관한 것이다.The present invention is directed to the compounds of formula (I) or tautomers thereof, salts thereof, lower alkyl enol ethers or lower alkanoyl enol esters thereof, methods for their preparation, pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic applications. It is about.

특히 본 발명은 Py가 1의 위치에서 비치환되고 남은 3개의 위치중 하나이상에서 1 내지 3개의 저급 알킬 또는 할로겐, 하나의 카복시 또는 저급 카브알콕시, 하나 또는 두개의 저급 알킬 또는 할로겐외에 하나의 카복시 또는 하나의 저급 카브알콕시로 치환되거나 비치환된 2-또는 3-피롤릴이고, R은 수소 또는 저급 알킬이며; Ph는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 히드록시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 저급 알카노일 아미노중에서 선택한 하나 또는 두개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 토토머, 그의 염 특히 약제학적으로 허용할 수 있는 염, 그의 저급 알킬 에놀 에테르 또는 그의 저급 알카노일 에스테르에 관한 것이다.In particular, the present invention relates to one carboxy, in addition to one to three lower alkyl or halogen, one carboxy or lower carboalkoxy, one or two lower alkyl or halogen, in one or more of the three remaining positions where Py is unsubstituted in position 1 Or 2- or 3-pyrrolyl unsubstituted or substituted with one lower carboalkoxy, R is hydrogen or lower alkyl; Ph is a compound of formula (I) wherein phenyl is unsubstituted or substituted with one or two identical or different substituents selected from lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, hydroxy, halogen, nitro, amino and lower alkanoyl amino Or tautomers thereof, salts thereof in particular pharmaceutically acceptable salts thereof, lower alkyl enol ethers or lower alkanoyl esters thereof.

바람직하게는 Py가 하나 이상의 3,4 및 5-위치에서 1 내지 3개의 저급 알킬 그룹, 또는 하나 또는 두개의 저급 알킬 그룹외에 3 또는 4-위치에서 하나의 카복시 또는 하나의 저급 카브알콕시 그룹으로 치환되거나 비치환된 2-피롤릴이고 Ph는 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬티오, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택한 하나 또는 두개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이며 R은 H 또는 저급 알킬인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 토토머, 그의 염 특히 약제학적으로 허용할 수 있는 염, 그의 저급 알킬 에테르 또는 그의 저급 알카노일 에놀 에스테르이다.Preferably Py is substituted with one to three lower alkyl groups at one or more 3,4 and 5-positions, or one carboxy or one lower carboalkoxy group at 3 or 4-position, in addition to one or two lower alkyl groups 2-pyrrolyl and Ph is phenyl unsubstituted or substituted with one or two identical or different substituents selected from lower alkyl, halogen, trifluoromethyl, lower alkylthio, hydroxy and lower alkoxy and R is Or a tautomer thereof, a salt thereof in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof, a lower alkyl ether thereof or a lower alkanoyl enol ester thereof.

특히 바람직하게는 하기 일반식(II)의 화합물 또는 그의 토토머, 그의 염, 특히, 약제학적으로 허용할 수 있는 염이다.Especially preferred are compounds of formula (II) below, tautomers thereof, salts thereof, in particular pharmaceutically acceptable salts.

상기식에서 R₁및 R₂는 각각 수소이거나 저급 알킬이고 R₃및 R₄는 각각 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이다.Wherein R ₁ and R ₂ are each hydrogen or lower alkyl and R ₃ and R ₄ are each hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, halogen or trifluoromethyl.

더 바람직하게는 R₁및 R₂가 수소이고 R₃및 R₄가 각각 수소, 탄소수 1 내지 4까지의 알킬, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸인 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염 특히 약제학적으로 허용할 수 있는 염이다.More preferably a compound of formula (II) or a salt thereof, wherein R ₁ and R ₂ are hydrogen and R ₃ and R ₄ are each hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, fluoro, chloro or trifluoromethyl Pharmaceutically acceptable salts.

더 바람직하게는 R₁및 R₂가 수소이고 R₃및 R₄가 각각 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸인 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염 특히 약제학적으로 허용할 수 있는 염 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 트리에틸암모늄 또는 트리스-(히드록시에틸)암모늄 염이다.More preferably a compound of formula (II) or a salt thereof, in particular wherein R ₁ and R ₂ are hydrogen and R ₃ and R ₄ are each hydrogen, methyl, methoxy, fluoro, chloro or trifluoromethyl Acceptable salts are preferably sodium, potassium, calcium, triethylammonium or tris- (hydroxyethyl) ammonium salts.

특히 바람직하게는 R₃및 R₄중의 적어도 하나가 수소 이외이고 바람직하게는 페닐환의 파라-위치에 있는 일반식(II)의 화합물 및 그의 염 특히 약제학적으로 허용할 수 있는 염 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 트리에틸암모늄 또는 트리스(히드록시에틸)암모늄 염이다.Particularly preferably compounds of formula (II) and salts thereof, in particular at least one of R ₃ and R ₄ other than hydrogen and preferably in the para-position of the phenyl ring, preferably salts of sodium, Potassium, calcium, triethylammonium or tris (hydroxyethyl) ammonium salts.

여기에서 사용된 일반적인 정의는 본 발명의 범주내에서 하기의 의미를 가진다.The general definitions used herein have the following meanings within the scope of the invention.

"저급"이란 용어는 유기라디칼 또는 화합물에 관해 7개까지, 바람직하게는 4개까지, 유리하게는 1개 또는 2개의 탄소원자를 말한다.The term "lower" refers to up to seven, preferably up to four, advantageously one or two carbon atoms with respect to the organic radical or compound.

저급 알킬 그룹은 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하여 예를들면 에틸, 프로필, 부틸이거나 유리하게는 메틸이고 ; 저급 알킬설포닐 그룹은 바람직학게는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고 유리하게는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이다.The lower alkyl group preferably contains 1 to 4 carbon atoms, for example ethyl, propyl, butyl or advantageously methyl; Lower alkylsulfonyl groups preferably contain 1 to 4 carbon atoms and are advantageously methylsulfonyl or ethylsulfonyl.

저급 알콕시 그룹은 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고 예를들면 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 유리하게는 메톡시이고; 저급 알킬티오 그룹은 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고 유리하게는 메틸티오 또는 에틸티오이며 저급 알킬설피닐 그룹은 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하며 유리하게는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이고; 저급 알킬설포닐 그룹은 바람직하게는 1 내지 4의 탄소원자를 함유하고 유리하게는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이다.The lower alkoxy group preferably contains 1 to 4 carbon atoms and is for example ethoxy, propoxy, isopropoxy or advantageously methoxy; Lower alkylthio groups preferably contain 1 to 4 carbon atoms and are advantageously methylthio or ethylthio and lower alkylsulfinyl groups preferably contain 1 to 4 carbon atoms and are advantageously methylsulfonyl or ethyl Sulfonyl; Lower alkylsulfonyl groups preferably contain 1 to 4 carbon atoms and are advantageously methylsulfonyl or ethylsulfonyl.

할로겐은 바람직하게는 클로로 또는 플로오로이지만 또는 브로모나 요도일 수 있다.Halogen is preferably chloro or fluoro or may be bromo or urethra.

저급 알카노일 아미노는 바람직하게는 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노이다.Lower alkanoyl amino is preferably acetylamino or propionylamino.

저급 카브알콕시 그룹은 바람직하게는 카보에톡시 또는 카보메톡시이다.Lower carboalkoxy groups are preferably carboethoxy or carbomethoxy.

일반식(I)의 화합물의 토토머는 일반식(Ia)의 상응하는 에놀 구조로 나타낼 수 있으며 그와 함께 평형을 이룬다.The tautomers of the compounds of formula (I) can be represented by the corresponding enol structures of formula (Ia) and are in equilibrium with them.

상기식에서 Py, R 및 Ph는 전술한 바와 같다.Wherein Py, R and Ph are as described above.

그들 각각의 토토머와 평행을 이루는 일반식(I)의 화합물은 산성이며 일반식(Ia)의 에놀성 토토머 구조의 유도체로서 그의 저급 알킬 에놀 에테르, 저급 알카노일 에놀 에스테르 또는 염을 형성한다. 약제학적으로 허용할 수 있는 염기 예를들면 알카리금속, 알카리토금속, 구리 또는 아연 수산화물, 암모니아, 모노-, 디-또는 트리-저급(알킬 또는 히드록시알킬)-아민, 모노시클릭 아민 또는 알킬렌디아민과 형성한 염은 예를들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 암모늄, 모노-, 디-또는 트리-(메틸, 에틸 또는 히드록시에틸)-암모늄, 피롤리디늄, 에틸렌디암모늄 또는 몬폴리늄 염; 또는 그의 여러가지 수화물이다.Compounds of formula (I) parallel to their respective tautomers are acidic and form derivatives of the enolescent tautomer structure of formula (Ia) to form lower alkyl enol ethers, lower alkanoyl enol esters or salts thereof. Pharmaceutically acceptable bases such as alkali metals, alkaline earth metals, copper or zinc hydroxides, ammonia, mono-, di- or tri-lower (alkyl or hydroxyalkyl) -amines, monocyclic amines or alkylenes Salts formed with diamines include, for example, sodium, potassium, magnesium, ammonium, mono-, di- or tri- (methyl, ethyl or hydroxyethyl) -ammonium, pyrrolidinium, ethylenediammonium or monpolynium salts; Or its various hydrates.

본 발명의 화합물은 유용한 약물작용 주로 소염, 진통(안티노시셉티브), 항류마티즘, 면역 증강작용 및 항관절염작용을 갖는다. 피검 대상으로서 유리하게는 쥐, 기니아 피그 또는 개와 같은 포유동물을 사용하여 생체내 시험이나 시험관내 시험을 상기 작용들을 밝힐 수 있다.The compounds of the present invention have useful drug action mainly anti-inflammatory, analgesic (antinoceptive), antirheumatic, immune enhancing and anti-arthritis. As an object to be tested, it is advantageous to use mammals such as rats, guinea pigs or dogs to reveal these actions in an in vivo or in vitro test.

본 발명의 화합물은 예를들면 수성 또는 오일성 액체나 전분과 같은 현탁제의 형태로 하여 장내로, 바람직하게는 경구로, 비경구로 예를들면 피하로 또는 정맥내로, 또는 국소적으로 동물에게 투여할 수 있다. 용량은 약 0.1 내지 100mg/kg일, 바람직하게는 약 1 내지 50mg/kg/일이다. 선택된 시험은 상기 작용에 대해 표준적인 검정 방법으로 예를들면 카라게닐 발-부종, 또는 쥐에서 아듀반트 관절염 시험, 개의 관절활막염 또는 자외선 홍반증 검정, 또는 더 최근의 시험으로 예를들면 중성 프로테아제 억제[Arthritis Rheum, 17, 47(1974)에 기술], 백혈구 화학주성의 억제[Ann. N. Y. Acad. Sci., 256, 177(1975)에 기술]; 또는 뉴트로필 부착의 감소[Amer. J. Med. 61, 597(1976)에 기술]; 또는 프로스타그란딘 합성효소의 억제[Biochem. 10, 2372(1971)에 기술]; 또는 페닐퀴논 뒤틀림 시험이 있다.The compounds of the present invention may be administered to the animal enterally, preferably orally, parenterally, for example subcutaneously or intravenously, or topically in the form of a suspending agent such as an aqueous or oily liquid or starch. Can be. The dose is about 0.1 to 100 mg / kg day, preferably about 1 to 50 mg / kg / day. The test chosen is a standard assay method for this action, for example carrageenyl foot-edema, or the adductant arthritis test in mice, arthritis of the dog's arthritis or ultraviolet erythematosis, or more recently, for example neutral protease inhibition. [Arthritis Rheum, 17, 47 (1974)], inhibition of leukocyte chemotaxis [Ann. N. Y. Acad. Sci., 256, 177 (1975); Or reduction of Neutrophil Adhesion [Amer. J. Med. 61, 597 (1976); Or inhibition of prostaglandin synthase [Biochem. 10, 2372 (1971); Or phenylquinone distortion test.

면역증강 효과는 BCG-면역된 동물에서 생체내 및 시험관내 시험으로 판단한다.Immunostimulatory effects are determined by in vivo and in vitro tests in BCG-immunized animals.

세포-매개된 면역성의 증감도 하기와 같이 시험관내에서 단핵 세포의 화학주성의 증가를 측정하여 판단한다: 체중 250 내지 300g의 챨스 리버 숫쥐에 바실루스 칼메트 구에린(BCG)백신 0.1ml를 피내주사하여 면역시킨다. 일주일 후에 10ml의 멸균 2% 쌀전분 용액을 복강내로 주하사여 마크로파지의 축적을 유도한다. 면역시킨지 11째날에 동물을 죽이고 헤파린(25 단위/ml)을 함유한 20ml의 게이 완충염 용액에 복강의 마크로파지를 모은다. 하베스트한 세포를 1000RPM에서 10분간 원심분리하고, 같은 속도와 시간으로 게이용액 50ml 더 넣어 세척한 다음 0.1% 사람 혈청 알부민을 함유하는 게이용액에 제현탁시켜 농도가 2×10⁶세포/ml이 되게 한다. 피검 물질을 디메틸아세트아미드에 용해시킨 1×10^-2M 용액이 되게 한다. 이어서 게이용액으로 희석액을 만들어 상기 세포 현탁액에 최종적으로 가해 적절한 최종 농도가 10^-4, 10^-5, 10^-6및 10^-7M이 되게 한다. 현탁액을 변형시킨 보이덴 케모탁시스(화학주성)챔버의 상층격실에 분배시킨 후에 상기 물질이 세포화 함께 남아있게 한다. 쥐혈청을 활성화시킨 대장균(Escherichia coli)리포폴리사카라이드(디프코)(pH 7.1에서 1/10로 희석된다)을 화학 주성제로서 사용하여 상기 쳄버의 하부 격실에 둔다. 쳄버의 세포격실을 8미크론 포오 크기의 셀루로즈 여과막으로 화학주성액으로부터 분리하고 쳄버를 3중으로 장치하여 37℃에서 5시간 동안 배양한다. 피검 화합물없이 세포 현탁액만을 세포-이동을 위한 대조로서 사용한다. 배양시킨후에 여과기를 제거하고 고정시킨 다음 바이게이트의 철 헤마톡실린으로 염색시키고 여과기의 하부표면의 사면을 320배로 확대한 현미경으로 검사한다. 사면에서 헤아린 뉴트로필의 평균수를 화학주성 작용의 지수로서 사용한다.The increase or decrease in cell-mediated immunity is also determined by measuring the increase in the chemotaxis of mononuclear cells in vitro as follows: 0.1 ml of Bacillus calmet guerin (BCG) vaccine intradermally injected into a Higgs River male of 250-300 g body weight. Immunity. A week later, 10 ml of sterile 2% rice starch solution is injected intraperitoneally to induce accumulation of macrophages. On day 11 of immunization, animals are killed and peritoneal macrophages are collected in 20 ml of gay buffer solution containing heparin (25 units / ml). The harvested cells were centrifuged at 1000 RPM for 10 minutes, washed at the same speed and time with an additional 50 ml of gay solution, and then suspended in a gay solution containing 0.1% human serum albumin to a concentration of 2 × 10 ⁶ cells / ml. do. The test substance is brought to a 1 × 10 ⁻² M solution dissolved in dimethylacetamide. Dilutions are then made with the gay solution and finally added to the cell suspension so that the appropriate final concentrations are 10 ⁻⁴ , 10 ⁻⁵ , 10 ⁻⁶ and 10 ⁻⁷ M. The material remains with the cellularization after dispensing the suspension into the upper compartment of the modified Bodene Chemotaxis chamber. Escherichia coli lipopolysaccharide (Diffco) (diluted 1/10 at pH 7.1), which activates rat serum, is placed in the lower compartment of the chamber using as a chemotactic agent. The cell compartment of the chamber is separated from the chemotactic solution with an 8 micron pore sized cellulose filter membrane and incubated for 5 hours at 37 ° C. with the chamber in triplicate. Only cell suspensions without test compounds are used as controls for cell-migration. After incubation, the strainer was removed and fixed, stained with iron hematoxylin in Vigate, and the slope of the lower surface of the strainer was examined under a microscope magnified 320 times. The average number of heparin Neutrophils on the slope is used as an index of chemotaxis.

세포-매개된 면역성의 증강은 BCG-면역시킨 관절염쥐에서 지연된 과민 반응을 측정함[방법은 Current Therapeutic Research 30, S34(1981)에서 기술]으로서 생체내 시험으로 판단한다.Enhancement of cell-mediated immunity is determined by in vivo testing as measuring delayed hypersensitivity reactions in BCG-immunized arthritis mice (method described in Current Therapeutic Research 30, S34 (1981)).

체중 325 내지 400g의 챨스 리버 숫쥐에게 프로인트의 불완전 아듀반트에 유화시킨 마미코박테리움 투베르쿠로시스(Mycobacterium tuberculosis)(디프코)를 동물당 250㎍을 사용하여 오른쪽 뒷발에 피내주사하여 감작시킨다. 아듀반트 주사후 18일째에 0.1ml의 BCG 백신을 피내주사하여 동물을 면역시킨다. 약물의 옥수수 전분 현탁액을 경구로 투여한다. 대조 동물은 옥수수 전분 부형재만 투여한다. 29일째에 10㎍ PPD(정제된 단백질 유도체)로 모든 동물에게 피내 주사하여 피부시험하여 피부 반응을 유도한다. 항원 반응시킨지 24시간 후에 홍반의 직경과 경화 반응을 측정한다. 홍반 직경의 증가는 증강된 세포 면역성의 지표이다.Higgs River males weighing 325-400 g are sensitized by intradermal injection in the right hind paw with 250 μg per animal of Mycobacterium tuberculosis (Diffco) emulsified in Freund's incomplete adduct. Animals are immunized by intradermal injection of 0.1 ml of BCG vaccine on day 18 after adjuvant injection. A corn starch suspension of drug is administered orally. Control animals receive only corn starch excipients. On day 29 all animals were injected intradermal with 10 μg PPD (purified protein derivatives) to derive skin reactions by skin test. 24 hours after the antigen reaction, the diameter of the erythema and the curing reaction were measured. Increasing erythema diameter is an indicator of enhanced cellular immunity.

소염작용을 위한 카라겐닌발-부종 검정은 쥐에서 하기와 같이 실시한다: 화합물을 경구로투여한지 1시간 후에 0.1ml의 카라게닌(1%)을 한쪽 뒷발의 발바닥에 주사한다. 지정된 시간에서 수은주의 이동에 의해 반대측 발과 주사한 발사이의 부기의 차이를 측정한다.Carrageenan foot-edema assay for anti-inflammatory action is carried out in rats as follows: 1 hour after oral administration of the compound, 0.1 ml of carrageenin (1%) is injected into the sole of one hind paw. Measure the difference in swelling between the opposite foot and the injected barber by the movement of mercury at the designated time.

항관절염 작용을 위한 아듀 반트 관절염 시험은 Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 137, 506(1971)에 기술된 바와 같이 수행한다. 진통 작용(안티노시셉티브 작용)은 예를들면 생쥐에서 페닐-P-벤조퀴논으로 유도한 뒤틀림 시험으로[J. Pharmacoℓ. Exp. Therap., 125, 237(1959)에 기술]판단한다.Advant's arthritis tests for antiarthritis action are described in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 137, 506 (1971). Analgesic action (antinociceptive action) is, for example, a twist test induced by phenyl-P-benzoquinone in mice [J. Pharmacoℓ. Exp. Therap., 125, 237 (1959).

실시예 1의 β-옥소-α-(페닐카바모일)-β-(2-피롤릴)-프로피오니트릴과 실시예 2의 β-옥소-α-(4-클로로페닐)-β-(2-피롤릴)-프로피오니트릴은 둘모두 100mg/kg/경구 용량으로 쥐에 투여한지 3시간 후에 측정시 카라게닌-유도 부종에 대해 각각 46 및 63%의 보호작용을 나타냈다. 유사하게 실시예 3의 β-옥소-α-(2,4-디플루오로-페닐카바모일)-β-(2-피롤릴)-프로피오니트릴은 25mg/kg/경구 용량에서 33%의 보호작용을 나타냈다.Β-oxo-α- (phenylcarbamoyl) -β- (2-pyrrolyl) -propionitrile of Example 1 and β-oxo-α- (4-chlorophenyl) -β- (2 Both -pyrrolyl) -propionitrile showed 46 and 63% protection against carrageenan-induced edema, respectively, measured 3 hours after administration to mice at 100 mg / kg / oral dose. Similarly the β-oxo-α- (2,4-difluoro-phenylcarbamoyl) -β- (2-pyrrolyl) -propionitrile of Example 3 had 33% protection at 25 mg / kg / oral dose. Action.

또한 본 발명의 화합물 예를들면 실시예 1,2 및 3의 상기 화합물은 쥐의 아듀반트 관절염에서 25mg/kg/경구 용량으로 활성적이었다(각각 47%, 58%, 55% 보호).In addition, the compounds of the present invention, for example the compounds of Examples 1,2 and 3, were active at 25 mg / kg / oral dose in adjuvant arthritis in mice (47%, 58%, 55% protection, respectively).

상기 실시예1 및 2 화합물인 본 발명 화합물의 면역증강 작용은 BCG-면역된 아듀반트 관절염 쥐에서의 피부 시험에서 25mg/kg/경구 용량으로 상당한 작용을 나타냈다.The immunopotentiating effect of the compounds of the invention, which are the compounds of Examples 1 and 2 above, showed a significant effect at 25 mg / kg / oral dose in skin tests in BCG-immunized Aduvan's arthritis mice.

본 발명의 화합물은 또는 연골 기질 분해에 대한 연골활액 공동-배양 모델에서 활성적이었는데 이것은 골관절염에도 그들이 유효하다는 것을 나타낸다. 스크린은 하기와 같이 실시한다: 시험관내에서 35S를 글리코사 미노글리칸에 혼입시켜 소의 비중격 연골의 프로테오글리칸 기질을 표식한다. 연골 조각은 35S-나트륨 설페이트를 함유한 설페이트 없는 배양액에서 하루밤 배양시킨다.The compounds of the present invention were also active in cartilage synovial co-culture models for cartilage matrix degradation, indicating that they are also effective for osteoarthritis. The screen is performed as follows: In vitro, 35S is incorporated into glycosaminoglycans to label the proteoglycan substrate of bovine septal cartilage. Cartilage pieces are incubated overnight in sulfate-free medium containing 35S-sodium sulfate.

35S-표식된 연골 조각은 다증벽으로 조직 배양 플레이트에서 정상적인 활액 이식물과 함께 공동 배양한다. 배양한지 4일후에 100㎕의 배양물을 카운터한다. 연골 조각을 가수분해하여 100㎕의 연골 가수분해물을 카운터한다. 배양물로 유리된 35S의 백분율을 측정하여 기질 분해의 억제 백분율을 계산한다.35S-labeled cartilage pieces are multicultured and co-cultured with normal synovial implants in tissue culture plates. After 4 days of culture, 100 μl of the culture is countered. Hydrolyze the cartilage pieces to counter 100 μl of cartilage hydrolysate. The percentage inhibition of substrate degradation is calculated by measuring the percentage of 35S released into the culture.

실시예 1의 β-옥소-α-(페닐카바모일)-β-(2-피롤릴)-프로피오니트릴과 실시예 2의 β-옥소-α-(4-클로로페닐카바모일)-β-(2-피롤릴)-프로피오니트릴 및 실시예 3의 β-옥소-α-(2,4-디플루오로페닐-카바모일)-β-(2-피롤릴)-프로피오니트릴은 10^-7M 내지 10^-5M의 농도에서 연골기질 분해를 억제한다.Β-oxo-α- (phenylcarbamoyl) -β- (2-pyrrolyl) -propionitrile of Example 1 and β-oxo-α- (4-chlorophenylcarbamoyl) -β- of Example 2 (2-pyrrolyl) propionitrile β- oxo -α- (2,4- difluorophenyl-carbamoyl) of the nitrile and example 3 -β- (2-pyrrolyl) propionitrile is ^10- Inhibits cartilage matrix degradation at a concentration of ⁷ M to 10 ^-5 M.

상기한 여러가지 유리한 성질들은 본 발명의 화합물이 사람을 포함한 포유동물에서 진통, 소염, 항관절염 및 면역증강제로서 특히 통증의 감소로 예를들면 류마티스성 관절염 및 골관절염과 같은 염증성 질환의 호전과 치료에 유용하게 해준다.The various advantageous properties described above are useful in the improvement and treatment of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis, as compounds of the present invention are analgesic, anti-inflammatory, anti-arthritis and immunostimulants in mammals, including humans, particularly with reduced pain. Let's do it.

일반식(I)의 화합물은 통상적인 방법에 따라 예를들면 a) 일반식(III)과 (IV)의 화합물을 축합시키고 필요시 생성된 화합물을 ROH의 반응성 에스테르로 N-치환시키거나; b) 일반식(V)의 화합물로부터 Z 그룹을 제거하거나; c) 일반식(VI)의 화합물 또는 그의 반응성 작용 유도체를 일반식(VII)의 아민과 축합시키거나; d) 일반식(VIII)의 화합물을 개환시키거나; e) 일반식 (IX)의 화합물 또는 그의반응성 작용 유도체를 일반식(X)의 화합물과 축합시키거나; f) 암모니아 또는 그의 염을 일반식(XI)의 화합물과 반응시키고 필요시 어떤 생성된 일반식(I)의 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키거나 및/또는 필요시 어떤 생성된 에놀을 저급 알킬 에놀 에테르 또는 저급 알카노일 에놀 에스테르로 전환시키거나 및/또는 필요시 어떤 생성된 에놀을 염기와의 염으로 전환시키거나 생성된 에놀 염을 유리 에놀이나 염기와의 다른 염으로 전환시키거나 및/또는 필요시 수득한 이성체의 혼합물을 단일 이성체로 분할시켜 제조한다.Compounds of formula (I) may be prepared according to conventional methods, for example: a) condensation of compounds of formulas (III) and (IV) and, if necessary, N-substituted compounds with reactive esters of ROH; b) removing the Z group from the compound of formula (V); c) condensation of a compound of formula (VI) or a reactive functional derivative thereof with an amine of formula (VII); d) ring opening the compound of formula (VIII); e) condensing the compound of formula (IX) or a reactive action derivative thereof with the compound of formula (X); f) reacting ammonia or a salt thereof with a compound of formula (XI) and converting any resulting compound of formula (I) to another compound of the invention and / or lowering any resulting enol if necessary Converting to an alkyl enol ether or lower alkanoyl enol ester and / or converting any resulting enol into a salt with a base or converting the resulting enol salt into a free enol or other salt with a base, if necessary; And / or if necessary, a mixture of isomers obtained is prepared by dividing into single isomers.

상기식에서 Py, Ph 및 R은 전술한 바와 같으며 Y는 비치환되거나 치환된 2,5-디-(저급알콕시 또는 할로)-2-테트라하이드로-푸라닐이고 Z는 피롤 질소상의 보호 그룹이다.Wherein Py, Ph and R are as described above, Y is unsubstituted or substituted 2,5-di- (lower alkoxy or halo) -2-tetrahydro-furanyl and Z is a protecting group on pyrrole nitrogen.

공정 a)에 따른 일반식(IV)의 이소시아네이트와 일반식(III)의 피롤로일아세토니트릴의 축합반응은 미합중국 특허 제4,256,759호에 따라 즉 나트륨 하이드라이드 또는 트리에틸아민과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재 또는 부재하에서 또는 극성용매 예를 들면 디에틸에테르, 에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르(글라임) 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 및/또는 디메틸 포름 아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 아미드 또는 설폭사이드의 존재 또는 부재하에서 바람직하게는 25℃ 내지 100℃에서 유리하게는 염기를 사용하지 않을 경우 상승된 온도를 예를들면 약 150℃에서 실시할 수 있다.The condensation reaction of the isocyanate of formula (IV) with the pyrroloylacetonitrile of formula (III) according to process a) is carried out according to US Pat. No. 4,256,759, i.e., of inorganic or organic bases such as sodium hydride or triethylamine. Presence or absence of polar solvents such as diethylether, ethylene glycol, dimethyl ether (glyme) or tetrahydrofuran and / or amide or sulfoxide such as dimethyl formamide or dimethyl sulfoxide Under elevated temperature, preferably at about < RTI ID = 0.0 > 150 C < / RTI >

본 발명에 따른 상기 인용된 공정 a)는 통상 하기와 같이 수행한다: 상기 니트릴은 약간 몰과량의 무수트리-저급 알킬아민 바람직하게는 트리에틸아민으로 처리한 다음 몰당량의 적당한 페닐 이소시아네이트(Ph-N=C=O) 또는 디메틸설폭사이드 또는 글라임과 같은 상기한 극성 용매중의 그의 용액을 가한다. 실온에서 약 2 내지 24시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 과도하게 가온시키지 않으면서 증발시켜 용적을 줄인다. 잔류물을 과량의 묽은 수성산 예를 들면 0.1 내지 0.3N 염산으로 처리한 다음 조성생성물을 추출하거나 모아서 물로 세척하고 건조시킨 다음 분쇄하고 및/또는 적당한 용매 예를들면 저급 알칸올, 알카논, 디알킬 에테르 및/또는 알킬 알카노에이트 예를들면 메탄올, 아세톤, 디에틸에테르 및/또는 에틸 아세테이트로 재결정시킨다.The abovementioned process a) according to the invention is usually carried out as follows: The nitrile is treated with a slightly molar excess of anhydrous tri-lower alkylamine, preferably triethylamine, followed by molar equivalents of suitable phenyl isocyanate (Ph- N = C═O) or its solution in the aforementioned polar solvent such as dimethylsulfoxide or glyme is added. After stirring for about 2 to 24 hours at room temperature, the reaction mixture is evaporated without excessive warming to reduce volume. The residue is treated with excess dilute aqueous acid such as 0.1 to 0.3 N hydrochloric acid, then the composition is extracted or collected, washed with water and dried and then triturated and / or a suitable solvent such as lower alkanol, alkanone, di Recrystallized from alkyl ethers and / or alkyl alkanoates such as methanol, acetone, diethyl ether and / or ethyl acetate.

출발물질인 일반식(III) 및 (IV)의 화합물은 공지되어 있거나 이 분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있는데 예를들면 일반식(III)의 화합물은 Ber. 113, 3675(1980), Chem. Abstracts, 29, 2164 및 Ber. 55, 2390(1922)에 기술되어 있다.Starting compounds of formulas (III) and (IV) are known or can be prepared according to methods known in the art. For example, compounds of formula (III) may be prepared from Ber. 113, 3675 (1980), Chem. Abstracts, 29, 2164 and Ber. 55, 2390 (1922).

공정 b)에 있어서 피롤 질소상에 있는 보호그룹은 예를들면 임의 치환된 벤질, 임의 치환된 카보벤질옥시, 저급알카노일(예를들면 아세틸), 트리플루오로 아세틸, 디-저급알킬아미노(예를들면 디메틸아미노), 테트라하이드로피라닐, 저급 알킬옥시메틸(예를들면 메톡시메틸) 또는 저급 알콕시카보닐(예를들면 3급-부톡시 카보닐)이다.In step b) the protecting group on the pyrrole nitrogen is for example optionally substituted benzyl, optionally substituted carbenzyloxy, lower alkanoyl (eg acetyl), trifluoro acetyl, di-lower alkylamino (eg Dimethylamino), tetrahydropyranyl, lower alkyloxymethyl (eg methoxymethyl) or lower alkoxycarbonyl (eg tert-butoxy carbonyl).

z그룹의 제거를 포함한 공정 b)는 이 분야에 공지된 방법으로 예를들면 1) z가 임의 치환된 벤질 또는 카보벤질옥시인 경우 수소화 촉매제의 존재하에서 수소를 사용하여 가수분해시키거나; 2) z가 임의 치환된 카보벤질옥시, 저급 알카노일, 트리플루오로 아세틸, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시 메틸 또는 테트라 하이드로피라닐일 경우, 바람직하게는 예를들면 무기산의 존재하에서 가수분해시키거나 J. Am. Chem. Soc. 101, 6789(1979)에 따라 이온 교환시키거나; 3) z가 디알킬아미노일 경우 J. Org. Chem. 46, 3760(1981)에 따라 크로미움(II) 아세테이트를 사용하여 산화적으로 분해시켜 실시한다.Process b), including the removal of the z group, is carried out by methods known in the art, for example: 1) hydrolysis with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst when z is optionally substituted benzyl or carbobenzyloxy; 2) when z is optionally substituted carbenzyloxy, lower alkanoyl, trifluoro acetyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxy methyl or tetra hydropyranyl, preferably hydrolyzed or e.g. in the presence of an inorganic acid Am. Chem. Soc. Ion exchange according to 101, 6789 (1979); 3) when z is dialkylamino, J. Org. Chem. 46, 3760 (1981) to oxidatively decompose using chromium (II) acetate.

출발물질인 일반식(V)의 화합물은 예를들면 일반식(XII)의 산 또는 그의 반응성 작용 유도체와 일반식(VII)의 아민과 축합시켜 제조한다.The starting compound of formula (V) is prepared, for example, by condensation of an acid of formula (XII) or a reactive functional derivative thereof with an amine of formula (VII).

상기식에서 z와 Ph는 전술된 바와 같다.Where z and Ph are as described above.

축합 반응은 미합중국 특허 제4,256,759호에 따라 유리하게는 실온 내지 약 150。에서 동등량의 반응물(반응성 에스테르가 사용될 경우)를 사용하거나 과량의 아민을 사용하여 실시하거나, 생성되는 산을 중화시키기 위해 3급 아민과 같은 다른 염기 예를들면 트리-저급알킬-아민 또는 피리딘(할라이드 또는 무수물을 사용할 경우)의 존재하에서 실시한다.Condensation reactions are carried out according to US Pat. No. 4,256,759, advantageously at room temperature to about 150.degree. Using an equivalent amount of reactant (if reactive esters are used), with an excess of amine, or to neutralize the resulting acid. It is carried out in the presence of other bases such as tertiary amines such as tri-loweralkyl-amines or pyridine (if a halide or anhydride is used).

상기 에스테르와의 반응에서 생성된 저급 알카놀은 희석제 예를들면 벤젠 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소와 함께 증류제거시킨다. 유리 카복실산을 사용한 축합반응은 바람직하게는 축합제 예를들면 디시클로헥실카보디이미드와 같은 이치환된 카보디이미드, 1,1'-카보닐디이미다졸 또는 디에틸 포스포로시아니데이트(디에틸포스포릴 시아나이드)의 존재하에서 실시한다.Lower alkanols produced in the reaction with the esters are distilled off with diluents such as aromatic hydrocarbons such as benzene toluene or xylene. Condensation reactions using free carboxylic acids are preferably condensed agents such as disubstituted carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide, 1,1'-carbonyldiimidazole or diethyl phosphorocyanidate (diethylphosph In the presence of poryl cyanide).

상기 출발물질인 일반식(V)의 화합물은 또한 미합중국 특허 제4,256,759호에 기술된 다른 방법에 따라 제조할 수 있다.The starting compound of formula (V) may also be prepared according to other methods described in US Pat. No. 4,256,759.

공정(C)의 축합반응은 일반식(V) 화합물의 제조에 대해 상기한 방법과 유사하게 실시한다.The condensation reaction of step (C) is carried out similarly to the above-mentioned method for the preparation of the compound of formula (V).

출발물질인 일반식(VI)의 화합물은 예를들면 일반식(III)의 화합물을 카본산의 유도체 예를들면 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 예를들면 일반식(VI) 화합물의 상응하는 에틸 에스테르를 제조하고 다음에 통상적인 방법으로 일반식(VI)의 화합물이나 그의 다른 반응성 작용 유도체로 전환시켜 제조한다.The starting compounds of formula (VI) are for example reacted with compounds of formula (III) with derivatives of carboxylic acids such as ethyl chloroformate, for example the corresponding ethyl esters of compounds of formula (VI) Is prepared and then converted to a compound of formula (VI) or another reactive functional derivative thereof in a conventional manner.

J. Am. Chem. Soc. 35, 959(1913)에 기술된 바와 같이 공지된, 공정 d)에 따른 개환 반응은 강 무기 또는 유리염기 예를들면 알카리 금속 수산화물 트리-저급 알킬-아르알킬암모늄 수산화물 예를들면 트리메틸벤질암모늄 수산화물의 존재하에 실시한다.J. Am. Chem. Soc. The ring-opening reaction according to process d), known as described in 35, 959 (1913), can be carried out with a strong inorganic or free base such as an alkali metal hydroxide tri-lower alkyl-aralkylammonium hydroxide such as trimethylbenzylammonium hydroxide. In presence.

출발물질인 일반식(VIII)의 이소옥사졸은 또한 이 분야에 공지된 방법으로 예를들면 J. Am. Chem. Soc. 35, 959(1913)에 기술된 바와같이 제조할 수 있다.Isoxazoles of the general formula (VIII) as starting materials are also known in the art, for example in J. Am. Chem. Soc. 35, 959 (1913).

출발물질이 일반식(XI)화합물의 반응성 작용 유도체일 경우 공정 e)에 따른 축합반응은 유리하게는 금속화제 예를들면 알칼리금속, 금속알콕사이드 또는 하이드라이드 예를들면 나트룸 하이드라이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 탈로우스 에톡사이드의 존재하에서 또는 상 전이 조건하에서 극성 용매 예를들면 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드중에서 약 0 내지 100°바람직하게는 25 내지 50℃에서 실시한다.If the starting material is a reactive action derivative of the general formula (XI) compound, the condensation reaction according to process e) is advantageously carried out by metalizing agents such as alkali metals, metal alkoxides or hydrides such as natrum hydride, potassium tertiary. In the presence of butoxide, talose ethoxide or under phase transition conditions in a polar solvent such as 1,2-dimethoxyethane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide at about 0-100 ° preferably at 25-50 ° C. Conduct.

일반식(VI), (IX) 및 (XII)카복실산의 반응성 작용 유도체는 예를들면 그의 무수물 특히 혼합 무수물, 산할라이드, 산아지도, 저급 악킬 에스테르 및 활성화된 에스테르이다. 혼합 무수물은 바람직하게는 피발산, 또는 카본산의 저급 알킬(에틸, 이소부틸)헤미 에스테르로부터 생성된 것이며; 산 할라이드는 예를들면 클로라이드 또는 브로마이드이고; 활성화된 에스테르는 예를들면 숙신이미도, 프탈이미도 또는 4-니트로페닐 에스테르이며; 저급 알킬 에스테르는 예를들면 메틸 또는 에틸 에스테르이다.Reactive functional derivatives of the general formulas (VI), (IX) and (XII) carboxylic acids are, for example, anhydrides thereof, especially mixed anhydrides, acid halides, acid azides, lower alkyl esters and activated esters. Mixed anhydrides are preferably those produced from lower alkyl (ethyl, isobutyl) hemi esters of pivalic acid or carbonic acid; Acid halides are for example chloride or bromide; Activated esters are for example succinimido, phthalimido or 4-nitrophenyl esters; Lower alkyl esters are for example methyl or ethyl esters.

상기 공정에 따라 일반식(VI), (IX) 및 (XII)의 유리 카복실산과 일반식(VII) 또는 (X)의 화합물과의 축합반응은 축합제 예를들면 디에틸포스포로시아니데이트의 존재하에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 극성용매중에서 실시할 수 있다.According to the above process, the condensation reaction of free carboxylic acids of the general formulas (VI), (IX) and (XII) with a compound of the general formula (VII) or (X) is carried out by the condensation agent such as diethylphosphorocyanate. In the presence of a base such as triethylamine, it may be carried out in an inert polar solvent such as dimethylformamide or methylene chloride.

공정 f)에 따른 반응은 바람직하게는 암모늄 아세테이트를 일반식(XIa)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하며 유리하게는 예를들면 Acta Chimica Scandinavica 6,862-874(1952)에 기술된 바와같이 이 분야에 잘 알려진 방법에 따라 빙초산 중에서 상승된 온도에서 실시한다.The reaction according to process f) preferably comprises reacting ammonium acetate with a compound of general formula (XIa) and is advantageously well in the art as described for example in Acta Chimica Scandinavica 6,862-874 (1952). It is carried out at elevated temperatures in glacial acetic acid according to known methods.

상기식에서 R과 Ph는 전술된 바와같고 X는 저급 알콕시, 또는 할로겐 예를들면 메톡시, 에톡시 또는 클로로이다.Wherein R and Ph are as described above and X is lower alkoxy, or halogen such as methoxy, ethoxy or chloro.

이와같이 수득된 일반식(I)의 화합물은 공지된 방법으로 서로 전환시킬 수 있다. 따라서 예를들면 생성된 화합물(에놀로서)은 예를들면 디아조알칸을 사용하여 에테르화시키거나 예를들면 저급 알카노익 무수물을 사용하여 에스테르화시키거나; 상기 약제학적으로 허용할 수 있는 염기 예를들면 수성 알카리 금속 수산화물을 사용하여 유리하게는 에테르성 용매나 저급 알카놀과 같은 알콜성 용매의 존재하에서 염으로 전환시킨다. 상기 에테르 예를들면 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란을 사용하여 중정도의 온도에서 예를들면 100℃ 이하에서 후자의 용액으로부터 염을 침전시킬 수 있다. 생성된 염은 산 또는 염기로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 또는 기타의 염도 또한 수득한 화합물을 정제하는 데 사용할 수 있다. 유리 화합물과 그의 염 형태의 화합물 사이에 밀접한 관계 때문에 본 명세서에서 화합물을 언급할때마다 가능하면 상응하는 염도 또한 포함된다.The compounds of the general formula (I) thus obtained can be converted to each other by known methods. Thus, for example, the resulting compounds (as enols) can be etherified, for example with diazoalkanes or esterified with, for example, lower alkanoic anhydrides; Said pharmaceutically acceptable bases such as aqueous alkali metal hydroxides are advantageously converted into salts in the presence of an alcoholic solvent such as an ethereal solvent or a lower alkanol. The ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran can be used to precipitate salts from the latter solution at moderate temperatures, for example below 100 ° C. The resulting salt can be converted to the free compound by treatment with acid or base. These or other salts can also be used to purify the obtained compounds. Because of the close relationship between the free compound and the compound in salt form thereof, whenever a compound is mentioned herein, the corresponding salt is also included wherever possible.

사용된 출발물질은 공지되어 있거나 신규라면 예를들면 인용된 문헌에 기술된 바와같이 공지된 방법에 따라 제조하거나 여기에 있는 실시예에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.The starting materials used can be prepared according to known methods, for example as described in the cited literature or as shown in the examples herein, if known or novel.

상기 반응은 희석제 바람직하게는 그 자체가 시약에 불활성이고 그의 용매가 되는 희석제, 촉매제, 축합 또는 중성화제 및/또는 불활성 기류의 존재 또는 부재하에서 저온에서 실온 또는 상승된 온도에서 대기 또는 초대기압에서 표준 방법에 따라 실시한다.The reaction is standard at atmospheric or superatmospheric temperature at room temperature or elevated temperature at low temperatures in the presence or absence of diluents, catalysts, condensation or neutralizing agents and / or inert airflows, which are themselves inert to the reagents and are solvents thereof. Implement according to the method.

본 발명은 또한 상기 공정의 변형 공정 어떤것도 포함하는데, 여기에서 그의 어떤 단계에서 중간체로서 생성된 화합물을 출발물질로서 사용하고 남은 단계를 실시하거나, 공정을 그의 어떤 단계에서 중단시키거나, 출발물질을 반응 조건하에서 생성하거나 그의 염 또는 반응성 유도체의 형태로 바람직하게는 상기 에놀의 알카리 금속 또는 트리알킬암모늄 염의 형태로 사용한다. 상기 본 발명의 공정에서 그러한 출발물질을 유히하게 선택하여 본 발명의 상기 바람직한 태양을 제공한다.The present invention also encompasses any of the modifications of the above process, wherein at any stage, the compound produced as an intermediate is used as a starting material and the remaining steps are taken, or the process is stopped at some stage thereof, or the starting material is It is produced under the reaction conditions or used in the form of a salt or a reactive derivative thereof, preferably in the form of an alkali metal or trialkylammonium salt of said enol. In such a process of the present invention, such starting materials are freely selected to provide the preferred embodiments of the present invention.

본 발명은 또는 신규의 중간체 및 그들의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention also relates to novel intermediates and methods for their preparation.

출발물질과 방법의 선택에 따라 신규 화합물은 가능하면 하나의 이성체, 토토머 또는 그들의 혼합물의 형태일 수 있다.Depending on the choice of starting materials and methods, the novel compounds may be in the form of one isomer, tautomer or mixtures thereof if possible.

그의 염을 포함한 화합물은 또한 그의 수화물 형태로 수득되거나 결정화에 사용된 다른 용매를 함유할 수 있다.The compounds, including their salts, may also contain other solvents obtained in the form of their hydrates or used for crystallization.

약물학적으로 적용할 수 있는 본 발명의 화합물은 장내, 비경구 또는 국소 적용에 적합한 부형제와 함께 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 제조에 유용하다. 바람직하게는 희석제 예를들면 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀루로즈 및/또는 글리신; 및 활탁제 예를들면 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼륨 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제용으로 또한 결합제 예를들면 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 겔라틴, 트라가칸트, 메틸 셀루로즈, 나트륨 카복시메틸 셀루로즈 및/또는 폴리비닐 피롤리돈; 필요시 붕해제 예를들면 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨염 또는 포화제; 및/또는 흡착제, 착색제, 방향제 및 감미제와 함께 활성성분으로 구성된 정제 및 겔라틴 캅셀제이다. 주사용 조성물은 바람직하게는 수성 등장용액 또는 현탁액이고 작제 또는 국소용 로숀제는 유리하게는 지방 유제 또는 현탁제로부터 만든다. 그들은 멸균시키거나 및/또는 보조제 예를들면 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액촉진제, 삼투압 조절용염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 또한 기타의 치료적으로 유용한 물질은 함유할 수 있다. 그들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅법에 따라 제조되며 약 0.1 내지 75% 바람직하게는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다. 약 50 내지 70kg의 포유동물에 대한 단위 용량은 약 10 내지 200mg의 활성성분을 함유한다.Pharmaceutically applicable compounds of the invention are useful for the preparation of pharmaceutical compositions containing an effective amount of a compound of the invention in combination with excipients suitable for enteral, parenteral or topical application. Preferably diluents such as lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine; And lubricants such as silica, talc, stearic acid, magnesium or potassium salts thereof and / or polyethylene glycol; For tablets also binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone; Disintegrating agents, if desired, for example starch, agar, alginic acid or its sodium salt or saturating agent; And / or tablets and gelatin capsules consisting of the active ingredient together with the adsorbents, colorants, fragrances and sweeteners. The injectable composition is preferably an aqueous isotonic solution or suspension and the formulation or topical lotion is advantageously made from a fat emulsion or suspending agent. They may be sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solution accelerators, osmotic salts and / or buffers. The pharmaceutical composition may also contain other therapeutically valuable substances. They are each prepared according to conventional mixing, granulating or coating methods and contain about 0.1 to 75% and preferably about 1 to 50% of the active ingredient. The unit dose for about 50-70 kg mammals contains about 10-200 mg of active ingredient.

하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명해 주며 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 온도는 섭씨이며 주어진 모든 부는 중량부이다. 달리 언급하지 않는한 증발은 감압하에서 바람직하게는 약 15 내지 100mmHg에서 실시한다.The following examples illustrate the invention in detail and are not intended to limit the invention. Temperature is in degrees Celsius and all parts given are parts by weight. Unless otherwise stated, evaporation is carried out under reduced pressure, preferably at about 15 to 100 mmHg.

[실시예 1]Example 1

25ml 글라임(에틸렌 글리콜 디메틸 에테르)중의 2-피롤로일 아세토니트릴 3.1g 및 2.7g의 무수 트리에틸아민 용액을 3.0g의 페닐 이소시아네이트로 처리한다. 중정도로 발열반응을 시킨 후에 혼합물을 하루밤 정치한다. 대부분의 용매를 증발시키고 잔류물을 물과 12ml의 10% 수산화나트륨 용액으로 처리한다. 수성의 알카리성 용액을 에틸 아세테이트로 세척하고 6N 염산으로 산성화시킨다. 생성물을 모아 물로 세척하고 건조시킨 다음 에탄올로 재결정시키면 R₁내지 R₄가 수소인 일반식(II)의 화합물인 융점 207 내지 209。의 β-옥소-α(페닐카바모일)-β-(2-피롤릴)-프로피오니트릴이 수득된다.A solution of 3.1 g of 2-pyrroloyl acetonitrile and 2.7 g of anhydrous triethylamine in 25 ml glyme (ethylene glycol dimethyl ether) is treated with 3.0 g of phenyl isocyanate. The mixture is allowed to stand overnight after moderately exothermic reaction. Most solvents are evaporated and the residue is treated with water and 12 ml of 10% sodium hydroxide solution. The aqueous alkaline solution is washed with ethyl acetate and acidified with 6N hydrochloric acid. The product was collected, washed with water, dried and recrystallized with ethanol, and β-oxo-α (phenylcarbamoyl) -β- (2 having a melting point of 207-209 °, which is a compound of formula (II), wherein R ₁ to R ₄ is hydrogen. Pyrrolyl) -propionitrile is obtained.

출발물질은 하기와 같이 제조한다: 800ml의 무수 에테르중의 말로니트릴 30g 및 피롤 30g의 빙냉용액에 20분 동안 무수 염화수소를 통과시킨다. 몇시간 동안 정치한 후에 현탁액을 여과시키면 65g의 오렌지-갈색의 수용성 고체가 수득된다. 600ml 물중의 상기 중간체(엔아민 니트릴 염산염) 50g 용액에 400ml의 에틸아세테이트를 가하고 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 증발시키면 융점 77 내지 79。의 결정이 수득된다; 수층을 증기콘상에서 0.5시간 동안 가온하고 에틸아세테이트로 추출하여 생성물을 더 수득한다. 물로 재결정하면 융점 79 내지 81。의 2-피롤로일 아세토니트릴이 수득된다.The starting material is prepared as follows: 30 g of anhydrous hydrogen chloride in 30 g of malonitrile and 30 g of pyrrole in 800 ml of anhydrous ether is passed through anhydrous hydrogen chloride for 20 minutes. After standing for several hours, the suspension is filtered to give 65 g of orange-brown water-soluble solid. To a 50 g solution of the intermediate (enamine nitrile hydrochloride) in 600 ml water is added 400 ml of ethyl acetate and stirred at room temperature for 2.5 hours. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and evaporated to give crystals having a melting point of 77 to 79 °; The aqueous layer is warmed on a steam cone for 0.5 hours and extracted with ethyl acetate to give more product. Recrystallization with water gives 2-pyrroloyl acetonitrile with a melting point of 79 to 81 °.

[실시예 2]Example 2

25ml 글라임중의 2-피롤로일아세토니트릴 6.7g과 5.5g의 트리에틸아민 용액에 25ml 글라임중의 4-클로로페닐 이소시아네이트 8.6g 용액을 가한다. 발열반응을 시킨 후에 혼합물을 하루밤 정치한다. 용매의 일부분을 증발시키고 냉각시킨 잔류물을 250ml 물중의 6N 염산 10ml 용액에 붓는다. 약간의 메탄올을 가한후에 조 물질을 모은다. 묽은 수산화나트륨 용액에 용해시키고 용액을 목탄으로 처리한 다음 여과하고 6N 염산으로 산성화시킨다. 재침전된 생성물을 모아 물로 세척하고 메탄올로 연마시키면 융점 219 내지 221°의 고체가 수득된다. 메탄올로 재결정하면 융점 223 내지 225。의 β-옥소-α(4-클로로페닐카바모일)-β-(2-피롤릴)-프로피오니트릴이 수득된다.To a solution of 6.7 g of 2-pyrroloylacetonitrile and 5.5 g of triethylamine in 25 ml glyme, a solution of 8.6 g of 4-chlorophenyl isocyanate in 25 ml glyme is added. After exothermic reaction, the mixture is allowed to stand overnight. A portion of the solvent is evaporated and the cooled residue is poured into a 10 ml solution of 6N hydrochloric acid in 250 ml water. After adding a little methanol, the crude material is collected. It is dissolved in dilute sodium hydroxide solution, the solution is treated with charcoal, filtered and acidified with 6N hydrochloric acid. The reprecipitated product was collected, washed with water and polished with methanol to give a solid having a melting point of 219 to 221 °. Recrystallization with methanol yields β-oxo-α (4-chlorophenylcarbamoyl) -β- (2-pyrrolyl) -propionitrile with a melting point of 223 to 225 °.

[실시예 3]Example 3

전술한 실시예와 유사한 방법으로 25ml 글라임중의 2.0g 트리에틸아민의 존재하에서 2.4g의 2-피롤로일아세토니트릴을 3.1g의 2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트와 반응시키고 분리시킨 다음 연마시키고 에탄올로 재결정시키면 융점 169。-171。의 β-옥소-α(2,4-디플루오로페닐카바모일)-β-(2-피롤릴)-프로피오니트릴이 수득된다.In a manner similar to that described above, 2.4 g of 2-pyrroloylacetonitrile was reacted with 3.1 g of 2,4-difluorophenyl isocyanate in the presence of 2.0 g triethylamine in 25 ml glyme and separated Polishing and recrystallization with ethanol yields β-oxo-α (2,4-difluorophenylcarbamoyl) -β- (2-pyrrolyl) -propionitrile with a melting point of 169 ° -171 °.

[실시예 4]Example 4

전술한 실시예와 유사한 방법으로 25ml 글라임중의 1.8g 트리에틸아민의 존재하에서 2-피롤로일아세토니트릴 2.0g을 3-(트리플루오로메틸)-페닐 이소시아네이트 3.0g과 반응시키고 메탄올로 조 생성물을 재결정시키면 융점 210 내지 212。의 β-옥소-α(3-트리플루오로메틸-카바모일)-β-(2-피롤릴)-프로피오니트릴이 수득된다.In a similar manner to the above example, 2.0 g of 2-pyrroloylacetonitrile was reacted with 3.0 g of 3- (trifluoromethyl) -phenyl isocyanate in the presence of 1.8 g triethylamine in 25 ml glyme, Recrystallization of the product yields β-oxo-α (3-trifluoromethyl-carbamoyl) -β- (2-pyrrolyl) -propionitrile with a melting point of 210 to 212 °.

[실시예 5]Example 5

전술한 실시예와 유사한 방법으로 25ml 글라임중의 2.2g 트리에틸아민의 존재하에서 2.4g의 2-피롤로일아세토니트릴 2.5g을 4-플루오로페닐 이소시아네이트와 반응시키고 염산을 사용하여 묽은 수산화 나트륨 용액으로부터 재침전시키고 메탄올로 재결정하면 융점 233 내지 234。의 β-옥소-α(4-플루오로페닐카바모일)-β-(2-피롤릴)-프로피오니트릴이 수득된다.In a manner similar to that described above, 2.5 g of 2.4 g 2-pyrroloylacetonitrile was reacted with 4-fluorophenyl isocyanate in the presence of 2.2 g triethylamine in 25 ml glyme and diluted with sodium hydroxide using hydrochloric acid. Reprecipitation from solution and recrystallization with methanol yields β-oxo-α (4-fluorophenylcarbamoyl) -β- (2-pyrrolyl) -propionitrile with a melting point of 233 to 234 °.

[실시예 6]Example 6

전술한 실시예와 유사한 방법으로 25ml 글라임중의 2.4g의 트리에틸아민의 존재하에서 2.7g의 2-피롤로일아세토니트릴 3.8g의 3-클로로-4-플루오로페닐 이소시아네이트와 반응시키고 통상적인 방법으로 반응을 완결시키고 에틸 아세테이트로 재결정시키면 융점 257 내지 258。(분해)의 β-옥소-α(3-클로로-4-플루오로페닐-카바모일)-β-(2-피롤릴)-프로피오니트릴이 수득된다.In a manner similar to that described above, 2.7 g of 2-pyrroloylacetonitrile 3.8 g of 3-chloro-4-fluorophenyl isocyanate was reacted in the presence of 2.4 g of triethylamine in 25 ml glyme and conventional The reaction was completed in this way and recrystallized from ethyl acetate to yield β-oxo-α (3-chloro-4-fluorophenyl-carbamoyl) -β- (2-pyrrolyl) -pro having a melting point of 257 to 258 ° (decomposition). Piononitrile is obtained.

[실시예 7]Example 7

전술한 실시예와 유사한 방법으로 15ml 글라임중의 2.1g의 2-피롤로일 아세토니트릴과 1.8g 과 트리에틸아민 용액에 15ml 글라임중의 2,4-디클로로페닐 이소시아네이트 3g 용액으로 처리한다. 완만한 발열반응으로 결정의 점조한 현탁액이 형성된다. 하루밤 정치한 후에 무수 에테르로 희석한 다음, 여과하면 Py가 2-피롤릴이고 R은 수소이며 Ph가 2,4-디클로로페닐인 일반식(Ia)의 화합물이 에놀 형태로 융점 180-182。(분해)의 β-옥소-α(2,4-디클로로페닐카바모일)-β-(2-피롤릴)프로피오니트릴의 트리에틸암모늄염이 수득된다.In a similar manner to the above example, 2.1 g of 2-pyrroloyl acetonitrile and 1.8 g of triethylamine in 15 ml glyme were treated with a 3 g solution of 2,4-dichlorophenyl isocyanate in 15 ml glyme. The gentle exotherm produces a viscous suspension of the crystals. After standing overnight, diluted with anhydrous ether, and then filtered, the compound of formula (Ia) having Py of 2-pyrrolyl, R of hydrogen and Ph of 2,4-dichlorophenyl in the form of enol has a melting point of 180-182 ° ( Triethylammonium salt of β-oxo-α (2,4-dichlorophenylcarbamoyl) -β- (2-pyrrolyl) propionitrile is obtained.

메탄올중의 상기 트리에틸암모늄염 용액을 250ml 물중의 6N 염산 4ml 용액에 가한다. 유리 에놀성 생성물을 모으고, 물로 세척한 다음 메탄올로 연마하면 융점 219 내지 221。의 결정이 수득된다. 에틸 아세테이트로 재결정하면 융점 222 내지 223。의 β-옥소-α(2,4-디클로로-페닐카바모일)-β-(2-피롤릴)-프로피오니트릴이 수득된다.The triethylammonium salt solution in methanol is added to a 4 ml solution of 6N hydrochloric acid in 250 ml water. The free enolescent product is collected, washed with water and ground with methanol to obtain crystals having a melting point of 219 to 221 DEG. Recrystallization with ethyl acetate yields β-oxo-α (2,4-dichloro-phenylcarbamoyl) -β- (2-pyrrolyl) -propionitrile with a melting point of 222 to 223.

[실시예 8]Example 8

1.1g의 β-옥소-α-에톡시카보닐-β-(2-피롤릴)-프로피오니트릴, 1.5g의 4-플루오로아닐린 및 60ml의 크실렌 혼합물을 45시간 동안 환류시킨다. 정치시키고 실온으로 하루밤 냉각시킨 후에 용액을 여과하여 증발시킨 다음 잔류물을 정제하면 실시예 5의 β-옥소-α-(4-플루오로페닐카바모일)-β-(2-피롤릴)-프로피오니트릴이 수득된다.1.1 g of β-oxo-α-ethoxycarbonyl-β- (2-pyrrolyl) -propionitrile, 1.5 g of 4-fluoroaniline and 60 ml of xylene mixture are refluxed for 45 hours. After standing still and cooling to room temperature overnight, the solution was filtered and evaporated, and then the residue was purified and the β-oxo-α- (4-fluorophenylcarbamoyl) -β- (2-pyrrolyl) -pro of Example 5 was purified. Piononitrile is obtained.

출발물질은 하기와 같이 제조한다:Starting materials are prepared as follows:

a) 용액을 얻기위한 충분한 양의 디메틸 포름아미드에 용해시킨 2.22g의 피롤 카복실산, 8.4ml의 무수트리에틸아민 및 2.1ml의 에틸 시아노아세테이트 용액을 교반하고 실온에서 2.9ml의 디에틸 포스포로시아니데이트로 처리한 다음 1.3시간 동안 정치시킨다. 용액을 빙욕중에 냉각시키고 50ml의 물로 처리한 다음 여과하고 6N 염산으로 산성화시킨다. 생성된 침전물을 모아 물로 세척하고 건조시킨 다음 에테르로 재결정하면 융점 138 내지 139。 β-옥소-α-에톡시카보닐-β-(2-피롤릴)-프로피오니트릴이 수득된다.a) 2.22 g of pyrrole carboxylic acid, 8.4 ml of anhydrous triethylamine and 2.1 ml of ethyl cyanoacetate solution dissolved in a sufficient amount of dimethyl formamide to obtain a solution is stirred and 2.9 ml of diethyl phosphorus at room temperature Treat with annidate and allow to stand for 1.3 hours. The solution is cooled in an ice bath, treated with 50 ml of water, filtered and acidified with 6N hydrochloric acid. The resulting precipitates were collected, washed with water, dried and recrystallized with ether to give a melting point of 138-139 ° β-oxo-α-ethoxycarbonyl-β- (2-pyrrolyl) -propionitrile.

b) 2-피롤로일아세토니프릴을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르중의 트리에틸아민의 존재하에서 50。에서 하루밤 에틸 클로로포르메이트로 처리하고 생성물을 정제시키면 β-옥소-α-에톡시카보닐-β-(2-피롤릴)-프로피오니트릴이 수득된다.b) 2-Pyrroloylacetonitrile was treated with ethyl chloroformate overnight at 50 ° in the presence of triethylamine in ethylene glycol dimethyl ether and the product purified to be β-oxo-α-ethoxycarbonyl-β -(2-pyrrolyl) -propionitrile is obtained.

[실시예 9]Example 9

상기 실시예에서 기술한 방법과 유사하게 하기 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.Similar to the process described in the above examples, compounds of formula (I) can be prepared.

실시예 9/4, 9/5 및 9/6에 있어 출발 물질인 피롤은 각각 Ber.113,3675(198 0), Chem.Abstr.29,2164 및 Ber.55,2390(1922)에 기술되어 있다.The starting materials pyrroles for Examples 9/4, 9/5 and 9/6 are described in Ber. 113,3675 (198 0), Chem. Abstr. 29,2164 and Ber. 55,2390 (1922), respectively. have.

[실시예 10]Example 10

β-옥소-α-(2-페닐카바모일)-(2-피롤릴)-프로피오니트릴을 동등량의 농수성 또는 알콜성 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘 하이드록사이드 또는 에톡사이드 용액으로 처리하고 증발 건조시키면 Py가 2-피롤린이고 Ph가 페닐이며 R이 수소인 토토머 형태의 일반식(Ia)화합물의 상응하는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 수득된다.β-oxo-α- (2-phenylcarbamoyl)-(2-pyrrolyl) -propionitrile is treated with an equal amount of agro- or alcoholic sodium, potassium, or calcium hydroxide or ethoxide solution and evaporated Drying yields the corresponding sodium, potassium or calcium salts of tautomeric compounds of the general formula (Ia) in which Py is 2-pyrroline, Ph is phenyl and R is hydrogen.

유사한 방법으로 동등량의 트리에틸아민이나 트리-(히드록시에틸)-아민으로 처리하면 각각 트리에틸암모늄과 트리스-(히드록시에틸)-암모늄 염이 수득된다.Treatment with an equivalent amount of triethylamine or tri- (hydroxyethyl) -amine in a similar manner yields triethylammonium and tris- (hydroxyethyl) -ammonium salts, respectively.

[실시예 11]Example 11

35ml의 45%의 수산화칼륨과 함께 10.3g의 N-니트로소-N-메틸우레아로부터 생성되고 수산화칼륨 펠레트상으로 건조시킨 에테르성 디아조메탄 500ml에 3.9g의 β-옥소-α-(2-페닐카바모일)-(2-피롤릴)-프로피오니트릴을 가한다. 질소 발생을 중지한 후에 용액을 여과하고 증발시킨다. 정제하면 상응하는 메틸 에놀 에테르 즉 β-메톡시-α-(페닐카바모일)-β-(2-피롤릴)-아크릴로니트릴이 수득된다.3.9 g of β-oxo-α- (2- in 500 ml of etheric diazomethane produced from 10.3 g of N-nitroso-N-methylurea with 35 ml of 45% potassium hydroxide and dried over a potassium hydroxide pellet Phenylcarbamoyl)-(2-pyrrolyl) -propionitrile is added. After stopping nitrogen evolution, the solution is filtered and evaporated. Purification gives the corresponding methyl enol ether, i.e., β-methoxy-α- (phenylcarbamoyl) -β- (2-pyrrolyl) -acrylonitrile.

[실시예 12]Example 12

10ml의 디메틸포름아미드중의 1.6g의 시아노 아세트 아닐리드 용액에 3.4g의 칼륨 3급-부톡사이드를 가한다. 교반 냉각시킨 현탁액을 6ml 디메틸포름아미드와 1.4ml의 디에틸 포스포로시아니데이트(DEPC)중의 피롤-2-카복실산 1.1g으로 처리한다. 짙은 적색 용액에 마개를 하고 0.5시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 80ml의 빙냉수로 처리하고 여과하여 미반응의 시아노 아세트 아닐리드를 제거한 다음 6N 염산으로 산성화시킨다. 생성된 침전물을 모아 물로 세척하고 건조시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 에틸 아세테이트 용액을 여과한 다음 증발 건조시킨다. 생성물을 에탄올-에테르로 재결정시키면 실시예 1의 생성물과 동일한 β-옥소-α-(2-페닐카바모일)-(2-피롤릴)-프로피오니트릴이 수득된다.To 1.6 g of cyano acetanilide solution in 10 ml of dimethylformamide is added 3.4 g of potassium tert-butoxide. The stirred cooled suspension is treated with 1.1 g of pyrrole-2-carboxylic acid in 6 ml dimethylformamide and 1.4 ml diethyl phosphorocyanidate (DEPC). The dark red solution is capped and allowed to react for 0.5 hours. The reaction mixture is treated with 80 ml of ice cold water and filtered to remove unreacted cyano acetanilide and then acidified with 6N hydrochloric acid. The resulting precipitates are collected, washed with water and dried. The crude product is dissolved in ethyl acetate and the ethyl acetate solution is filtered off and evaporated to dryness. Recrystallization of the product with ethanol-ether gave the same β-oxo-α- (2-phenylcarbamoyl)-(2-pyrrolyl) -propionitrile as the product of Example 1.

[실시예 13]Example 13

Proc.Soc.Exp.Biol.Med.137, 506(1971)에 기술된 방법에 따라 아듀반트 관절염 시험에서 25mg/kg/경구 용량으로 보호.Protected at 25 mg / kg / oral dose in the adjuvant arthritis test according to the method described in Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 137, 506 (1971).

[실시예 14]Example 14

각각 25mg의 활성 성분을 함유한 캅셀제 1000개의 제조.Preparation of 1000 capsules each containing 25 mg of active ingredient.

조성물:Composition:

모든 분말을 구멍크기 0.6mm의 체에 통과시킨다. 약물을 적당한 혼합기에 넣어 먼저 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음 균질하게 될 때까지 락토즈와 전분으로 혼합한다. 제2호 겔라틴 캅셀에 캅셀 충진기를 사용하여 각각 상기 혼합물 315mg을 충진시킨다.All powders are passed through a sieve having a pore size of 0.6 mm. The drug is placed in a suitable mixer, first mixed with magnesium stearate and then mixed with lactose and starch until homogeneous. No. 2 gelatin capsules are filled with 315 mg of the mixture, respectively, using a capsule filling machine.

유사한 방법으로 여기에 기술된 다른 화합물 10 내지 200mg 함유하는 캅셀제를 제조한다.In a similar manner, capsules containing 10 to 200 mg of the other compounds described herein are prepared.

[실시예 15]Example 15

각각 100mg의 활성 성분을 함유한 캅셀제 10,000정의 제조:Preparation of 10,000 Tablets of Capsules Each Containing 100 mg of Active Ingredient:

조성물:Composition:

모든 분말을 구멍크기 0.6mm의 체에 통과시킨다. 약물, 락토즈, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 반정도의 전분을 적당한 혼합기내에서 혼합한다. 나머지 반의 전분을 65ml의 물에 현탁시키고 260ml 물 중의 폴리에틸렌 글리콜의 끓는 용액에 현탁액을 가한다. 형성된 페이스트를 분말에 가하고 필요시 물을 더 가해 과립화한다. 과립을 35。에서 하루밤 건조시키고 분쇄하여 1.2mm 구멍의 체에 통과시킨 다음 윗층이 양분된 오목한 펀치를 사용하여 압축 정제시킨다.All powders are passed through a sieve having a pore size of 0.6 mm. The drug, lactose, talc, magnesium stearate and half starch are mixed in a suitable mixer. The other half of starch is suspended in 65 ml of water and the suspension is added to a boiling solution of polyethylene glycol in 260 ml of water. The formed paste is added to the powder and granulated by adding more water if necessary. The granules are dried overnight at 35 °, pulverized and passed through a sieve of 1.2 mm holes, and then compressed and purified using a concave punch of bisected top layer.

유사하게 상기 실시예에 나타낸 다른 화합물중의 하나를 10 내지 200mg 함유한 정제를 제조한다.Similarly, tablets containing 10 to 200 mg of one of the other compounds shown in the above examples are prepared.

[실시예 16]Example 16

진통작용(안티노시셉티브 작용)은 헨드쇼트 및 포세이쓰의 방법에 따라 측정한다: J.Pharmacol.Exp,Therap.125,237,1959에 기술되어 있으며 변형시킨 것으로서 하기에 기술한다: 하루밤 미리 절식한 생쥐에게 트라가칸트(0.4%)중의 페닐-p-벤조퀴논(0.03%)현탁액 0.25ml를 복강 주사하여 뒤틀림 증상을 유도시키기 55분전에, 0.75% 메틸셀루로즈에 용해시킨 피검 화합물을 1 내지 50mg/kg 용량으로 경구로 투여한다. 그후 5분에 시작하여 자극으로 일으킨 뒤틀림의 수를 10분간에 걸쳐 헤아린다. 피검 화합물의 안티노시셉티브 ED₅₀은 대조군에 비교하여 뒤틀림의 평균수를 50% 감소시키는 용량이다.Analgesic action (antinociceptive action) is measured according to the method of Hendshot and Poseis: described in J. Pharmacol. Exp, Therap. 125,237,1959 and described below as modified: overnight fasted mice 1-50 mg / l of the test compound dissolved in 0.75% methylcellulose before 55 minutes of intraperitoneal injection of 0.25 ml of phenyl-p-benzoquinone (0.03%) suspension in E. g. Tragacanth (0.4%). It is administered orally in kg doses. Then start at 5 minutes and count the number of twists caused by the stimulus over 10 minutes. The antinociceptive ED ₅₀ of the test compound is a dose that reduces the average number of distortions by 50% compared to the control.

Claims (11)

일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물을 축합시키고, 필요시, 생성된 화합물을 일반식(XIII)의 반응성 에스테르로 N-치환시키거나; 일반식(V)의 화합물로부터 Z그룹을 제거하거나; 일반식(VI)의 화합물 또는 그의 반응성 작용 유도체를 일반식(VII)의 아민과 축합시키거나; 일반식(VIII)의 화합물을 개환시키거나; 일반식(IX)의 화합물 또는 그의반응성 작용 유도체를 일반식(X)의 화합물과 축합시키거나; 암모니아 또는 그의 염을 일반식(XI)의 화합물과 반응시키고; 필요시, 상기에서 생성된 일반식(I)의 화합물을 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나, 필요시, 생성된 에놀을 저급알킬 에놀 에테르 또는 저급 알카노일 에놀 에스테르로 전환시키고/시키거나, 필요시, 생성된 에놀을 염기와의 염으로 전환시키거나, 생성된 에놀 염을 유리 에놀, 또는 염기와의 다른 염으로 전환시키고/시키거나, 필요시, 수득한 이성체의 혼합물을 단일 이성체로 분할시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 그의 염, 그의 저급 알킬 에놀 에테르 또는 그의 저급 알카노일 에놀 에스테르를 제조하는 방법.Condensation of a compound of formula (III) with a compound of formula (IV), if necessary, N-substituting the resulting compound with a reactive ester of formula (XIII); Removing the Z group from the compound of formula (V); Condensing the compound of formula (VI) or a reactive functional derivative thereof with an amine of formula (VII); Ring-opening a compound of formula (VIII); Condensing the compound of formula (IX) or a reactive action derivative thereof with the compound of formula (X); Reacting ammonia or a salt thereof with a compound of formula (XI); If necessary, the compound of formula (I) produced above is converted to another compound of formula (I), and / or if necessary, the resulting enol is converted to lower alkyl enol ether or lower alkanoyl enol ester / If necessary, convert the resulting enol into a salt with a base, or convert the resulting enol salt into a free enol or other salt with a base, and / or if necessary a mixture of the isomers obtained A process for preparing a compound of formula (I) or a tautomer thereof, a salt thereof, a lower alkyl enol ether or a lower alkanoyl enol ester thereof, characterized by cleavage into single isomers.

상기식에서 Py는 1-위치에서 비치환되고, 나머지 3개의 위치중 하나 또는 그 이상에서 저급알킬 및/또는 카복시 또는 저급 카브알콕시 및/또는 할로겐으로 임의 치환된 2-또는-3-피롤릴이고; R은 수소 또는 저급알킬이며; Ph는 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 저급알킬설피닐, 저급알킬설포닐, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 및 저급 알카노일아미노중에서 선택한 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이며; Y는 비치환되거나 치환된 2,5-디-(저급알콕시 또는 할로)-2-테트라하이드로푸라닐이고; Z는 피롤질소상에서의 보호그룹이다.Wherein Py is 2-or-3-pyrrolyl unsubstituted in the 1-position and optionally substituted with lower alkyl and / or carboxy or lower carboalkoxy and / or halogen in one or more of the remaining three positions; R is hydrogen or lower alkyl; Ph is 1 to 3 identical or different substituents selected from lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, hydroxy, halogen, trifluoromethyl, nitro, amino and lower alkanoylamino Phenyl unsubstituted or substituted with; Y is unsubstituted or substituted 2,5-di- (lower alkoxy or halo) -2-tetrahydrofuranyl; Z is a protecting group on pyrrole nitrogen. 제1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물을 제조하는 방법.The method of claim 1, wherein the compound of formula (II) is prepared.

상기식에서 R₁및 R₂는 각각 수소 또는 저급알킬이고; R₃및 R₄는 각각 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이다.In which R ₁ and R ₂ are each hydrogen or lower alkyl; R ₃ and R ₄ are each hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, halogen or trifluoromethyl. 제1항에 있어서, β-옥소-α-(2-페닐카바모일)-(2-피롤릴)-프로피오니트릴을 제조하는 방법.The method of claim 1, wherein β-oxo-α- (2-phenylcarbamoyl)-(2-pyrrolyl) -propionitrile is prepared. 제1항에 있어서, β-옥소-α-(4-클로로페닐카바모일)-(2-피롤릴)-프로피오니트릴을 제조하는 방법.The method of claim 1, wherein β-oxo-α- (4-chlorophenylcarbamoyl)-(2-pyrrolyl) -propionitrile is prepared. 제1항에 있어서, β-옥소-α-(2,4-디플로우로페닐카바모일)-(2-피롤릴)-프로피오니트릴을 제조하는 방법.The method of claim 1, wherein β-oxo-α- (2,4-difluorophenylcarbamoyl)-(2-pyrrolyl) -propionitrile is prepared. 제1항에 있어서, β-옥소-α-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일)-(2-피롤릴)-프로피오니트릴을 제조하는 방법.The method of claim 1, wherein β-oxo-α- (3-trifluoromethylphenylcarbamoyl)-(2-pyrrolyl) -propionitrile is prepared. 제1항에 있어서, β-옥소-α-(4-플루오로페닐카바모일)-(2-피롤릴)-프로피오니트릴을 제조하는 방법.The method of claim 1, wherein β-oxo-α- (4-fluorophenylcarbamoyl)-(2-pyrrolyl) -propionitrile is prepared. 제1항에 있어서, β-옥소-α-(3-클로로-4-디클로로페닐카바모일)-β(2-피롤릴)-프로피오니트릴을 제조하는 방법.The method of claim 1, wherein β-oxo-α- (3-chloro-4-dichlorophenylcarbamoyl) -β (2-pyrrolyl) -propionitrile is prepared. 제1항에 있어서, β-옥소-α-(2,4-디클로로페닐카바모일)-β-(2-피롤릴)-프로피오니트릴을 제조하는 방법.The method of claim 1, wherein β-oxo-α- (2,4-dichlorophenylcarbamoyl) -β- (2-pyrrolyl) -propionitrile is prepared. 제1항에 있어서, 제1항 내지 9항중 어느 하나에서 생성된 화합물의 토토머형의 염기로부터 유도된 염을 제조하는 방법.The method of claim 1, wherein the salt is derived from a tautomeric base of the compound produced in any one of claims 1 to 9. 제1항에 있어서, 제1항 내지 9항중 어느 하나에서 생성된 화합물의 토토머형의, 염기로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.The process of claim 1, wherein the tautomeric, pharmaceutically acceptable salt of the compound produced in any one of claims 1 to 9 is prepared.