KR101031143B1 - 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 신규 합성 중간체 및그의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 경구 투여용 1β-메틸카르바페넴 화합물을 효율적으로 제조하기 위한 신규 합성 중간체 및 그의 제조 방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 하기 화학식 (5)로 표시되는 β-락탐 화합물을 출발 원료로 하여 하기 화학식 (6)으로 표시되는 화합물과 염기의 존재 하에서 반응시켜 하기 화학식 (1)로 표시되는 신규한 β-락탐 화합물을 얻고, 수산기를 보호한 후, 강염기의 존재 하에서 고리화시키고, 이어서 염화디페닐인산과 반응시킴으로써 하기 화학식 (3)으로 표시되는 신규한 β-락탐 화합물을 얻고, 이것을 탈보호하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 (4)로 표시되는 신규한 β-락탐 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 5>
<화학식 6>
<화학식 1>
<화학식 3>
<화학식 4>
(식 중, R1은 트리메틸실릴기 또는 트리에틸실릴기이고, R2는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, R3은 탄소수 1 내지 10의 알킬기 또는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기이며, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
카르바페넴 화합물, 베타-락탐 화합물, 경구 투여, 중간체
Description
본 발명은 경구 투여용 1β-메틸카르바페넴 화합물의 공통 합성 중간체로서 매우 유용한 신규한 β-락탐 화합물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
1β-메틸카르바페넴 화합물은 광범위한 병원균에 대하여 우수한 항균 작용을 나타내며, 생체내에서의 안정성도 우수하기 때문에 가장 주목받고 있는 항균제 중 하나이다. 따라서, 최근 경구 투여용 약제의 연구 개발이 적극적으로 진행되고 있다. 경구 투여용 1β-메틸카르바페넴 화합물의 제조 방법으로서는, 현재 이하와 같은 방법이 일반적으로 이용되고 있다.
예를 들면, 일본 특허 공개 (평)8-53453호 공보나, 문헌[J. Antibiot., 429 내지 439쪽, 1997년]에 기재되어 있는 바와 같이, 하기 화학식 (7)로 표시되는 화합물을 각종 티올 화합물(R-SH)과 반응시켜 하기 화학식 (8)로 표시되는 화합물을 합성하고, 예를 들면, 가수소 분해 반응이나, 아연 분말에 의한 환원 반응에 의해 보호기인 p-니트로벤질기를 제거하여 하기 화학식 (9)로 표시되는 화합물로 변환시키고, 나아가 얻어진 화합물 (9)의 카르복실산 부위를 예를 들면 피발로일옥시메틸 화함으로써 하기 화학식 (10)으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이다.
(식 중, R은 티올 잔기를 나타낸다.)
(식 중, R은 티올 잔기를 나타낸다.)
(식 중, R은 티올 잔기를 나타내고, But는 tert-부틸기를 나타낸다.)
상기 화학식 (10)으로 표시되는 화합물로서, 예를 들면, 상기 일본 특허 공개 (평)8-53453호 공보 및 일본 특허 공개 (평)10-195076호 공보에는 하기 화학식 (11)로 표시되는 화합물이 기재되어 있고, 상기 문헌[J. Antibiot., 429 내지 439쪽, 1997년] 및 일본 특허 공개 (평)10-130270호 공보에는 하기 화학식 (12)로 표시되는 화합물이 기재되어 있으며, 일본 특허 공개 (평)10-152491호 공보에는 하기 화학식 (13)으로 표시되는 화합물이 기재되어 있는데, 이들은 모두 상기 방법으로 합성된다.
그러나, 이들 제조 방법에서는 경구 투여용 1β-메틸카르바페넴 화합물을 합성하는데 카르복실산 보호기의 치환이 필요하고, 다단계의 반응을 거칠 필요가 있기 때문에 비효율적이며, 최종물의 티올 잔기가 되는 비교적 고가의 티올 화합물을 합성 초기 단계에서 사용하기 때문에 제조 비용면에서 불리하여 문제가 되었다.
또한, 일본 특허 공개 (평)8-59663호 공보 및 일본 특허 공개 제2000-344774호 공보에는, 하기 화학식 (14)로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 (15)로 표시되는 화합물을 합성하고, 이것을 고리화시킴으로써 하기 화학식 (16)으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
(식 중, R4는 수산기 보호기를 나타내고, R5는 생성물인 1β-메틸카르바페넴 화합물 중에 포함되는 티올 잔기를 나타내며, R6은 유기기를 나타낸다.)
(식 중, R4, R5, R6은 상기와 동일한 의미를 나타내고, R7, R8, R9는 모두 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시기이거나, 또는 하나가 탄소수 1 내지 4의 알킬기이고, 나머지 두개가 탄소수 1 내지 4의 저급 알콕시기를 나타낸다.)
(식 중, R4, R5, R6은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
그러나, 본 제조 방법에 있어서도 상술한 바와 마찬가지로, 최종물의 티올 잔기가 되는 비교적 고가의 티올 화합물을 합성 초기 단계에서 사용하기 때문에 제조 비용면에서 불리하여 문제가 되었다.
문헌[J. Org. Chem., 제61권, 7889 내지 7894쪽, 1996년] 및 일본 특허 공개 (평)5-279367호 공보에는 하기 화학식 (17)로 표시되는 화합물이 기재되어 있으며, 상기 화합물을 각종 티올 화합물과의 반응 및 수산기의 탈보호에 의해 1β-메틸카르바페넴 화합물로 유도하는 것을 고려할 수 있다. 그러나, 하기 화합물 (17)에 있어서는 수산기의 보호기가 tert-부틸디메틸실릴기이기 때문에, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis (J Wiley & Sons, New York), 44 내지 46쪽, 1981년]에 예시되어 있는 바와 같이, 수산기 부위의 탈보호에는 다른 관능기에 영향을 미치는 반응 시약제를 사용할 필요가 있어 수율 등의 점에서 문제가 있다. 본 발명자들은 탈보호의 방법을 여러 가지 검토했지만, 용이하면서도 효율적으로 탈보호를 행하는 것은 곤란하였다.
(식 중, Me는 메틸기를 나타내고, But는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
이상과 같은 상황 하에서, 경구 투여용 1β-메틸카르바페넴 화합물의 효율적이고 제조 비용 면에서 유리한 제조를 가능하게 하는 공통 합성 중간체의 개발이 요구되었다.
상기 상황을 감안하여, 본 발명자들은 경구 투여용 1β-메틸카르바페넴 합성에 있어서 최종 단계에서 1 단계로 티올 화합물을 도입할 수 있는, 신규한 β-락탐화합물 및 그의 제조 방법의 개발에 대하여 예의 검토한 결과, 본 발명에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 수산기를 보호함으로써 하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물을 형성하고, 이것을 강염기의 존재 하에서 고리화시키고, 이어서 염화디페닐인산과 반응시킴으로써 하기 화학식 (3)으로 표시되는 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 β-락탐 화합물의 제조 방법이다.
(식 중, R2는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, R3은 탄소수 1 내지 10의 알킬기 또는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기를 나타낸다.)
(식 중, R1은 트리메틸실릴기 또는 트리에틸실릴기를 나타내고, R2, R3은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(식 중, R1, R3은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
또한, 본 발명은 상기한 바와 같이 하여 제조된 화합물 (3)의 수산기 부위의 탈보호를 행하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 (4)로 표시되는 β-락탐 화합물의 제조 방법이다.
(식 중, R3은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
또한, 본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물이다.
<화학식 1>
(식 중, R2, R3은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
또한, 본 발명은 하기 화학식 (3)으로 표시되는 화합물이다.
<화학식 3>
(식 중, R1, R3은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
또한, 본 발명은 하기 화학식 (4)로 표시되는 화합물이기도 하다.
<화학식 4>
(식 중, R3은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
이하, 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 수산기를 보호함으로써 하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물을 형성하고, 이것을 강염기의 존재 하에서 고리화시키고, 이어서 염화디페닐인산과 반응시킴으로써 하기 화학식 (3)으로 표시되는 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 β-락탐 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
본 발명에 있어서, 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물은 하기 화학식 (5)로 표시되는 화합물과 하기 화학식 (6)으로 표시되는 화합물을 염기의 존재 하에서 반응시켜 얻어진 것인 것이 바람직하다.
본 발명의 β-락탐 화합물의 제조 방법에 의해 제조된 상기 화학식 (3)으로 표시되는 화합물은 수산기 부위의 탈보호를 행하여 하기 화학식 (4)로 표시되는 β-락탐 화합물로 할 수 있다.
<화학식 4>
우선, 각 화합물에서의 치환기에 대하여 설명한다. 상기 화학식 (2) 및 (3)에 있어서 수산기의 보호기 R1은 트리메틸실릴기 또는 트리에틸실릴기이고, 특히 바람직하게는 트리메틸실릴기이다. 이들 치환기는 본 발명의 제조 방법에서 사용되는 화합물 (3)의 보호기 R1의 탈보호 반응시에 있어서, 화합물 중의 다른 관능기 부분을 최대한 분해시키지 않고, 온화한 반응 조건에서 제거할 수 있는 것으로서 본 발명자가 예의 검토한 결과 발견한 것이다.
상기 화학식 (1), (2) 및 (5)에 있어서, 티올 잔기인 R2는 아릴기 또는 헤테 로아릴기를 나타내고, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자; 니트로기, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 알콕시기 등에 의해 치환될 수 있다.
아릴기로서는, 예를 들면, 페닐기, 1 내지 3개의 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자로 치환된 할로게노페닐기, p-니트로페닐기, o-니트로페닐기, p-메톡시페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 들 수 있다.
헤테로아릴기로서는, 예를 들면, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-피리미딜기, 2-(4,6-디메틸)피리미딜기, 2-벤조티아졸릴기, 2-벤조이미다졸릴기, 2-벤조옥사졸릴기, 2-티에닐기 등을 들 수 있다.
R2로서는 아릴기가 바람직하며, 입수의 용이성, 경제성, 반응성 등으로부터 페닐기, 할로게노페닐기가 보다 바람직하고, 할로게노페닐기로서는 p-클로로페닐기가 바람직하다.
상기 화학식 (1), (2), (3), (4) 및 (6)에 있어서, 치환기 R3은 최종적으로 경구 투여용 1β-메틸카르바페넴 화합물로서 개발될 수 있는 화합물 중의 카르복실산 에스테르 잔기의 알카노일옥시메틸기 부위에 포함되는 것이며, 탄소수 1 내지 10의 알킬기 또는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기를 나타낸다.
탄소수 1 내지 10의 알킬기의 예로서는, 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기, 이소프로필기, 노르말부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 노르말옥틸기, 노르말데카닐기 등을 들 수 있다.
탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기는 치환기를 가질 수 있으며, 치환기로서는 메틸기, 에틸기 등의 탄소수 1 내지 4의 알킬기 등을 들 수 있다. 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기의 예로서는, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 1-메틸시클로헥실기, 4-메틸시클로헥실기 등을 들 수 있다.
치환기 R3으로서는, 그 중에서도 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 개발에서 자주 사용되는 tert-부틸기가 특히 바람직하다.
상기 화학식 (6)에 있어서 치환기 X는 할로겐 원자를 나타내며, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있지만, 화합물 (6)의 입수의 용이성이나 반응성, 안정성 등의 면에서 염소 원자가 특히 바람직하다.
이어서, 본 발명의 제조 방법에 대하여 설명한다.
본 발명에서 바람직하게 사용되는 출발 원료인 상기 화학식 (5)로 표시되는 화합물은, 예를 들면, 문헌[Chem. Pharm. Bull., 42권, 1381 내지 1387쪽, 1994년]에 기재된 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있으며, 1β-메틸카르바페넴 화합물의 합성 원료로서 바람직한 광학 활성체 형태로 쉽게 합성 가능한 화합물이다.
상기 화합물 (5)를 상기 화학식 (6)으로 표시되는 알카노일옥시메틸할로겐화물과 염기의 존재 하에서 반응시켜, 상기 화학식 (1)로 표시되는 β-락탐 화합물로 유도할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (5) 및 화합물 (6)을 분해시키지 않는 불활성 용매를 사용하여 행해진다. 불활성 용매로서는 특별히 한정되지 않지만, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매; 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤, 염화메틸렌, 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응 속도 면에서 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드가 특히 바람직하다.
반응에 사용되는 알카노일옥시메틸 할로겐화물 (6)의 양은, 화합물 (5)에 대하여 1.0배 몰량 이상 필요하고, 바람직하게는 1.1 내지 3.0배 몰량이다.
또한, 사용되는 염기로서는 일반적으로 카르복실산과 알킬할로겐화물에 의해 에스테르를 형성하는 반응에서 사용되는 것을 사용할 수 있으며, 예를 들면, 유기 아민류나 알칼리 금속염 등을 들 수 있다.
유기 아민류로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데시-7-엔(DBU), 모르폴린 등이 예시된다. 그 사용량은 화합물 (5)에 대하여 1.0배 몰량 이상 필요하며, 1.1 내지 2.0배 몰량이 바람직하다.
또한, 알칼리 금속염으로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산알칼리염; 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등의 중탄산알칼리염 등이 예시된다. 그 사용량은 화합물 (5)에 대하여 탄산알칼리염 사용시에는 0.5배 몰량 이상이 필요하고, 중탄산알칼리염 사용시에는 1.0배 몰량 이상이 필요하지만, 모두 1.1 내지 2.0배 몰량이 바람직하다.
또한, 상기 반응에서는 반응 촉진제로서 첨가물을 필요에 따라 첨가할 수 있 으며, 첨가물로서는 요오드화나트륨, 브롬화리튬 등의 알칼리 금속 할로겐화물이나, 브롬화테트라부틸암모늄, 염화벤질트리에틸암모늄 등의 4급 암모늄 할로겐화물 등을 들 수 있다. 그 사용량은 화합물 (6)에 대하여 1.0배 몰량 이상인 것이 바람직하며, 1.0 내지 1.5배 몰량이 가장 바람직하다.
상기 반응은 통상 0 내지 80 ℃에서 실시되지만, 반응물, 생성물의 분해 억제의 이유로부터 10 내지 40 ℃에서 행하는 것이 바람직하다.
또한, 반응 시간은 통상 1 내지 50 시간이지만, 상기 이유로부터 2 내지 30 시간인 것이 바람직하다.
또한, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 분석적 수단에 의해 상기 반응의 경시 변화를 알 수 있음은 물론이다.
통상 유기 반응에서 종종 사용되는 pH 조절, 추출, 분액, 세정, 농축, 정제 등의 조작을 거쳐 반응 후의 혼합물로부터 목적 화합물 (1)을 단리할 수 있다.
또한, 상기 반응에서 얻어지는 화합물 (1)은 신규한 화합물이며, 본 발명자들에 의해 경구 투여용 1β-메틸카르바페넴 화합물을 제조할 때 공통 합성 중간체를 제조하는데 유용한 전구체로서의 용도가 확인된 화합물이다.
상기 반응에서 얻어진 화합물 (1)은, 이어서 그 수산기를 보호함으로써 화합물 (2)로 변환된다.
상기 반응은 수산기에 실릴 보호기를 도입하는 반응이며, 예를 들면, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis (J Wiley & Sons, New York), 39 내지 50쪽, 1981년]에 기재되어 있는 일반적인 실릴 보호기 도입 조건을 채용할 수 있 다. 본 발명에서는 트리메틸실릴기 또는 트리에틸실릴기가 도입되는데, 화합물 (1)을 불활성 용매 중에서 아민 등의 염기의 공존 하에서 염화트리메틸실란 또는 염화트리에틸실란과 반응시킴으로써 화합물 (2)로 유도할 수 있다. 본 방법은 가장 일반적인 것이며, 상기 화합물 (2)를 제조할 때 가장 바람직하다.
이 때 사용하는 염화트리메틸실란 또는 염화트리에틸실란의 양은, 화합물 (1)에 대하여 1.0배 몰량 이상이 필요하며, 1.1 내지 3.0배 몰량이 바람직하다.
또한, 염기로서 사용하는 아민은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 이미다졸 등을 들 수 있다. 그 양은 화합물 (1)에 대하여 1.0배 몰량 이상 필요하며, 1.1 내지 3.0배 몰량이 바람직하다.
불활성 용매로서는, 상기 염화트리알킬실란을 분해시키지 않는 불활성인 것이라면 특별히 제한되지 않지만, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매; 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤, 염화메틸렌, 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
상기 반응은 통상 0 내지 100 ℃에서 실시되지만, 반응물, 생성물의 분해 억제의 이유로부터 10 내지 60 ℃에서 행하는 것이 바람직하다.
또한, 반응 시간은 통상 0.5 내지 50 시간이지만, 상기 이유로부터 1 내지 30 시간인 것이 바람직하다.
또한, 반응의 진행 상태는 상술한 바와 같이, 분석적 수단을 이용하여 추적할 수 있다.
통상 유기 반응에서 종종 사용되는 pH 조절, 추출, 분액, 세정, 농축, 정제 등의 조작을 거쳐 반응 후의 혼합물로부터 화합물 (2)를 단리할 수 있다. 이 때, 화합물 (2)는 산성 조건으로 하면 수산기 상의 보호기가 탈보호되어 원료 화합물 (1)로 되돌아가 버리기 때문에, 산성 조건이 되지 않도록 충분히 주의해야 한다.
상기 반응에서 얻어진 화합물 (2)는 강염기의 존재 하에서 고리화시킨 후, 염화디페닐인산으로 처리함으로써 화합물 (3)으로 변환된다.
화합물 (2)의 고리화 반응에서 사용되는 바람직한 강염기로서는 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드; 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 알칼리 금속 아미드; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물 등을 들 수 있다. 본 반응에서는 화합물 (2)에 티오에스테르기나 알카노일옥시메틸기가 존재하기 때문에, 이들 관능기의 분해가 최소화되는 염기가 요구되며, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 수소화나트륨이 특히 바람직하다.
또한, 그 사용량은 고리화 반응이 충분히 진행될 만큼의 양인 것이 바람직하며, 화합물 (2)에 대하여 2 내지 3배 몰량인 것이 바람직하다.
본 고리화 반응에서는 고리화 진행에 따라 금속 티올레이트가 부생되기 때문에, 이것을 후속 반응에서 악영향을 미치지 않는 형태의 화합물로 변환시키기 위한 포착제를 사용하는 것이 바람직하다.
포착제로서는 요오드화메틸, 요오드화프로필, 브롬화알릴, 브롬화벤질, p-톨 루엔술폰산 메틸 등의 알킬화제; 염화 p-톨루엔술포닐, 염화메탄술포닐 등의 술포닐화제; 염화디페닐인산 등의 인산 에스테르화제 등을 들 수 있다. 그 사용량은 화합물 (2)로부터 부생되는 금속 티올레이트와 동량인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 화합물 (2)에 대하여 1.0 내지 1.5배 몰량을 사용할 수 있다.
이어서, 화합물 (2)가 고리화된 반응 중간체와 염화디페닐인산의 반응에 의해 화합물 (3)이 생성된다. 본 반응은 앞선 고리화 반응과 동일 반응기 내에서 통상 행해진다.
염화디페닐인산의 사용량은 반응이 충분히 진행될 만큼의 양이 필요하며, 화합물 (2)에 대하여 1.0 내지 1.5배 몰량이 바람직한 양이다. 또한, 염화디페닐인산은 상술한 바와 같이 부생된 금속 티올레이트의 포착제도 겸할 수 있기 때문에, 이러한 경우에는 화합물 (2)에 대하여 2배 몰량 이상을 첨가함으로써 금속 티올레이트를 보충하고, 인산 에스테르화제로서의 역할도 겸하여 사용할 수 있다.
상기 고리화 및 인산 에스테르화 반응은 불활성 용매 중에서 행해진다. 불활성 용매로서는 특별히 제한되는 것은 아니지만, 바람직한 것으로서는, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드계 용매; 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세톤, 염화메틸렌, 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기나 화합물 (2)의 용해성 면에서 테트라히드로푸란, 또는 이것과 톨루엔의 혼합 용매가 가장 바람직하지만, 그 혼합 비율에 대해서는 반응 시약제가 용해되면 특별히 제한은 없다.
상기 고리화 및 인산 에스테르화 반응은 통상 -78 내지 60 ℃에서 실시되지만, 반응물, 생성물의 분해 억제의 이유로부터 -78 내지 10 ℃에서 행하는 것이 바람직하다.
또한, 고리화 반응 시간은 통상 1 분 내지 20 시간이지만, 5 분 내지 5 시간인 것이 바람직하다.
또한, 인산 에스테르화 반응 시간은 통상 5 분 내지 30 시간이지만, 30 분 내지 10 시간인 것이 바람직하다.
또한, 반응의 진행 상태는 상술한 바와 같이, 분석적 수단을 이용하여 추적할 수 있다.
통상 유기 반응에서 종종 사용되는 pH 조절, 추출, 분액, 세정, 농축, 정제 등의 조작을 거쳐 반응 후의 혼합물로부터 화합물 (3)이 단리된다.
또한, 상기 반응에서 얻어지는 화합물 (3)은 신규한 화합물이며, 본 발명자들에 의해 경구 투여용 1β-메틸카르바페넴 화합물을 제조할 때 공통 합성 중간체를 제조하는데 유용한 합성 전구체로서의 용도가 확인된 화합물이다.
이어서, 수산기의 보호기인 R1을 탈보호함으로써, 화합물 (3)을 화합물 (4)로 유도할 수 있다.
탈보호의 방법으로서는, 예를 들면, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis (J Wiley & Sons, New York), 39 내지 50쪽, 1981년]에 기재되어 있는 일반적인 실릴 보호기의 탈보호 조건을 채용할 수 있다.
탈보호 반응에 있어서, 화합물 중의 다른 관능기 부분을 최대한 분해시키지 않고, 온화한 반응 조건에서 보호기를 제거할 수 있는 방법으로서, 화합물 (2)를 고리화 및 인산 에스테르화시킨 반응 후의 혼합물을 pH 조절할 때 산성 조건으로 함으로써 수산기 부위의 탈보호를 행하는 방법이 특히 바람직하다. 단, 화합물 (3)을 취출한 후에 별도로 화합물 (4)로 유도할 수 있다.
이 때 사용되는 산성 조건은 pH가 7 이하의 조건이라면 특별히 제한은 없지만, pH 2 내지 6인 것이 바람직하며, 이 pH로 상기 실릴 보호기가 매우 쉽게 이탈된다. 또한, 해당 산성 조건으로 하기 위해, 예를 들면, 인산, 시트르산수, 염산 등을 혼합물에 첨가할 수 있다.
화합물 (4)는 신규한 화합물이며, 이하에서 설명하는 바와 같이, 경구 투여용 1β-메틸카르바페넴 화합물의 공통 합성 중간체로서의 유용한 용도가 본 발명자들에 의해 처음으로 확인된 화합물이다.
상기와 같이 하여 얻어지는 화합물 (4)는 염기의 존재 하에 티올 화합물(R'-SH)과 반응시킴으로써 하기 화학식 (20)으로 표시되는 각종 1β-메틸카르바페넴 화합물로 1 공정으로 유도할 수 있다.
(식 중, R'는 티올 잔기를 나타내고, R3은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
또한, 탈보호하기 전의 상기 화합물 (3)을 염기의 존재 하에서 티올 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (21)로 표시되는 1β-메틸카르바페넴 화합물을 얻은 후, 수산기 부위의 탈보호를 행함으로써 경구 투여용의 각종 1β-메틸카르바페넴 화합물로 유도할 수도 있으며, 화합물 (3) 및 (4)를 단리하지 않고 직접 원하는 1β-메틸카르바페넴 화합물로 유도할 수도 있다.
(식 중, R', R1, R3은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
이 경우, 우선 상술한 바와 같이 화합물 (2)를 고리화시키고, 염화디페닐인산에 의한 인산 에스테르화 반응까지를 행하여 화합물 (3)으로 한다. 그 후, 염기의 존재하에서 티올 화합물(R'-SH)과 반응시킨다.
여기서, 티올 화합물과의 반응에서 사용되는 염기는, 상술한 고리화 반응에서 사용되는 강염기와 동일할 수도 있고, 상이할 수도 있다.
상술한 화합물 (2)의 고리화에 사용되는 강염기 이외의 다른 염기로서는 유기 아민류나 알칼리 금속염을 사용할 수 있으며, 유기 아민류로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데시-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등을 들 수 있다. 알칼리 금속염으로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 탄산알칼리염; 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등의 중탄산알칼리염 등을 들 수 있다.
또한, 고리화 반응시에 사용한 것과는 별도의 불활성 용매를 첨가함으로써 반응을 촉진할 수 있다.
반응 촉진을 위해 추가로 첨가되는 불활성 용매로서는, 바람직하게는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등을 들 수 있다.
상기에서 얻어진 1β-메틸카르바페넴 화합물은, 상술한 바와 같은 수산기 부위의 탈보호를 행하는 일반적인 방법, 바람직하게는 화합물 중의 다른 관능기 부분을 최대한 분해시키지 않는, 상술한 것과 동일한 조건의 탈보호 방법에 의해 원하는 경구 투여용 1β-메틸카르바페넴 화합물로 변환시킬 수 있다.
이하, 실시예 및 참고예를 들어 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 기재에 의해 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 실시예 및 참고예에서 사용한 약칭의 의미는 다음과 같다.
Me: 메틸기
But: tert-부틸기
TMS: 트리메틸실릴기
TES: 트리에틸실릴기
<실시예 1> (3S,4S)-4-[(1R)-1-(p-클로로페닐티오카르보닐)에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-피발로일옥시메틸옥시카르보닐메틸-2-아제티디논의 제조
(3S,4S)-1-카르복시메틸-4-[(1R)-1-(p-클로로페닐티오카르보닐)에틸]-3-[(1R )-1-히드록시에틸]-2-아제티디논 8.18 g(22.0 mmol)을 디메틸포름아미드 18 ㎖에 실온(25 ℃)에서 용해시키고, 염화피발로일옥시메틸 5.5 ㎖(40.0 mmol), 요오드화나트륨 5.75 g(40.3 mmol)을 차례로 첨가하고, 디이소프로필에틸아민 4.2 ㎖(25.3 mmol)를 적하한 후, 동일 온도에서 20 시간 교반하였다. 반응액을 톨루엔 120 ㎖로 희석하고, 2.5 ％ 중조수 및 물로 수 회 세정하여 얻어진 톨루엔 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상 잔사를 실온에서 톨루엔 60 ㎖에 용해하고, 헥산 120 ㎖를 첨가했더니 결정이 석출되었다. 이것을 여과 분리, 세정함으로써 표기의 백색 결정 9.46 g을 얻었다(수율 92.7 ％).
<실시예 2> (3S,4S)-4-[(1R)-1-(페닐티오카르보닐)에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-피발로일옥시메틸옥시카르보닐메틸-2-아제티디논의 제조
(3S,4S)-1-카르복시메틸-4-[(1R)-1-(페닐티오카르보닐)에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-2-아제티디논 1.35 g(4.0 mmol)을 디메틸포름아미드 8 ㎖에 실온(25 ℃)에서 용해시키고, 염화피발로일옥시메틸 1.20 g(8.0 mmol), 요오드화나트륨 1.20 g(8.0 mmol)을 차례로 첨가하고, 디이소프로필에틸아민 0.68 g(5.3 mmol)을 적하한 후, 동일 온도에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸 40 ㎖로 희석하고, 5 ％ 중조수 및 물로 수 회 세정하여 얻어진 아세트산 에틸 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 1.88 g을 얻었다.
<실시예 3> (4R,5R,6S)-6-[(1R)-1-트리메틸실릴옥시에틸]-3-디페닐포스포릴옥시-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산 피발로일옥시메틸 에스테르의 제조
실시예 1과 동일하게 하여 합성한 (3S,4S)-4-[(1R)-1-(p-클로로페닐티오카르보닐)에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-피발로일옥시메틸옥시카르보닐메틸-2-아제티디논 0.49 g(1.0 mmol)을 톨루엔 5 ㎖에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민 0.17 g(1.7 mmol)을 첨가하고, 염화트리메틸실란 0.17 g(1.5 mmol)을 적하한 후, 동일 온도에서 14 시간 교반하였다. 반응액을 톨루엔 5 ㎖로 희석하고, 물로 수 회 세정하여 얻어진 톨루엔 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 유상 잔사에 테트라히드로푸란 8 ㎖를 첨가하여 용해시키고, -25 ℃까지 냉각하여 수소화나트륨 0.089 g(2.1 mmol)을 첨가한 후, 135 분간 교반하였다. 이어서, 동일 온도에서 브롬화벤질 0.18 g(1.05 mmol)을 첨가하여 15 분간 교반한 후, 염화디페닐인산 0.30 g(1.1 mmol)을 첨가하여 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 톨루엔 50 ㎖로 희석하고, 빙냉하에 2.5 ％ 중조수 및 물로 수 회 세정한 톨루엔 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물을 얻었다.
반응시의 경시 변화를 추적하는 수단으로서 고속 액체 크로마토그래피로 분석을 행했지만, 반응액 및 얻어진 표기 화합물을 아세토니트릴/물/인산=700/300/1로 혼합한 용리액에 용해시켜 분석했더니, 후술하는 실시예 5에서 얻어진 생성물과 동일한 유지 시간에 검출되었기 때문에, 수산기 보호기인 트리메틸실릴기가 쉽게 탈보호되는 것을 확인하였다.
<실시예 4> (4R,5R,6S)-6-[(1R)-1-트리메틸실릴옥시에틸]-3-디페닐포스포릴옥시-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산 피발로일옥시메틸 에스테르의 제조
실시예 1과 동일하게 하여 합성한 (3S,4S)-4-[(1R)-1-(p-클로로페닐티오카르보닐)에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-피발로일옥시메틸옥시카르보닐메틸-2-아제 티디논 1.997 g(4.1 mmol)을 톨루엔 20 ㎖에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민 0.88 ㎖(6.4 mmol)를 첨가하고, 염화트리메틸실란 0.78 ㎖(6.2 mmol)를 적하한 후, 동일 온도에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 톨루엔 5 ㎖로 희석하고, 물로 수 회 세정하여 얻어진 톨루엔 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 유상 잔사 2.63 g에 테트라히드로푸란 22.5 ㎖를 첨가하여 용해시키고, -70 ℃까지 냉각하고, 칼륨 tert-부톡시드를 0.956 g(8.5 mmol) 첨가한 후, 15 분간 교반하였다. 이어서, 동일 온도에서 요오드화메틸 0.26 ㎖(4.2 mmol)를 첨가하고, -35 ℃까지 서서히 승온하면서 25 분간 교반한 후, -35 ℃에서 염화디페닐인산 1.0 ㎖(4.9 mmol)를 첨가하고, -9 ℃까지 서서히 승온하면서 1.8 시간 교반하였다. 반응액을 톨루엔 20 ㎖로 희석하고, 빙냉하에 2.5 ％ 중조수 및 물로 수 회 세정한 톨루엔 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 5> (4R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-디페닐포스포릴옥시-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산 피발로일옥시메틸 에스테르의 제조
실시예 1과 동일하게 하여 합성한 (3S,4S)-4-[(1R)-1-(p-클로로페닐티오카르보닐)에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-피발로일옥시메틸옥시카르보닐메틸-2-아제티디논 0.97 g(2.0 mmol)을 톨루엔 5 ㎖에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민 0.50 g(5.0 mmol)을 첨가하고, 염화트리메틸실란 0.39 g(3.6 mmol)을 적하한 후, 동일 온도에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 톨루엔으로 희석하고, 물로 수 회 세정한 톨루엔 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 유상 잔사에 테트라히드로푸란과 톨루엔의 부피비가 1:2인 혼합 용매 15 ㎖를 첨가하여 용해시키고, -25 ℃까지 냉각하여 칼륨 tert-부톡시드 0.475 g(4.2 mmol)을 첨가한 후, 1 시간 교반하였다. 이어서, 동일 온도에서 요오드화메틸 0.30 g(2.1 mmol)을 첨가하여 20 분간 교반한 후, 염화디페닐인산 0.60 g(2.2 mmol)을 첨가하여 2.5 시간 교반하였다.
반응액에 빙냉하에 아세트산 에틸과 물을 첨가하고, 1 N 염산수로 혼합 용액의 pH를 3으로 하여 분리한 아세트산 에틸 용액을 중조수 및 물로 수 회 세정한 후 , 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 6> (4R,5R,6S)-6-[(1R)-1-트리에틸실릴옥시에틸]-3-디페닐포스포릴옥시-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산 피발로일옥시메틸 에스테르의 제조
실시예 1과 동일하게 하여 합성한 (3S,4S)-4-[(1R)-1-(p-클로로페닐티오카르보닐)에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-피발로일옥시메틸옥시카르보닐메틸-2-아제티디논 0.493 g(1.0 mmol)을 톨루엔 10 ㎖에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민 0.17 g(1.7 mmol)을 첨가하고, 염화트리에틸실란 0.24 g(1.6 mmol)을 적하한 후, 동일 온도에서 22 시간 교반하였다. 반응액을 톨루엔 10 ㎖로 희석하고, 물로 수 회 세정하여 얻어진 톨루엔 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거 하였다.
얻어진 유상 잔사에 테트라히드로푸란 6 ㎖를 첨가하여 용해시키고, -25 ℃까지 냉각하여 칼륨 tert-부톡시드 0.232 g(2.1 mmol)을 첨가한 후, 60 분간 교반하였다. 이어서, 동일 온도에서 브롬화벤질 0.19 g(1.05 mmol)을 첨가하여 20 분간 교반한 후, 염화디페닐인산 0.30 g(1.1 mmol)을 첨가하여 2 시간 교반하였다. 반응액을 톨루엔 50 ㎖로 희석하고, 빙냉하에 2.5 ％ 중조수 및 물로 수 회 세정한 톨루엔 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 7> (4R,5R,6S)-6-[(1R)-1-트리메틸실릴옥시에틸]-3-디페닐포스포릴옥시-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산 피발로일옥시메틸 에스테르의 제조
실시예 2와 동일하게 하여 합성한 (3S,4S)-4-[(1R)-1-(페닐티오카르보닐)에틸]-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-피발로일옥시메틸옥시카르보닐메틸-2-아제티디논을 포함하는 유상 잔사 0.94 g을 톨루엔 10 ㎖에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민 0.51 g(5.0 mmol)을 첨가하고, 염화트리메틸실란 0.40 g(3.6 mmol)을 적하한 후, 동일 온도에서 19 시간 교반하였다. 반응액을 톨루엔 10 ㎖로 희석하고, 물로 수 회 세정하여 얻어진 톨루엔 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 유상 잔사에 테트라히드로푸란 10 ㎖를 첨가하여 용해시키고, -60 ℃까지 냉각하여 칼륨 tert-부톡시드 0.45 g(4.0 mmol)을 첨가한 후, 20 분간 교반하였다. 이어서, -50 ℃에서 요오드화메틸 0.28 g(2.0 mmol)을 첨가하여 25 분간 교반 후, 염화디페닐인산 0.56 g(2.1 mmol)을 첨가하여 1.7 시간 교반하였다. 반응액을 톨루엔 20 ㎖로 희석하고, 빙냉하에 2.5 ％ 중조수 및 물로 수 회 세정한 톨루엔 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물을 얻 었다.
<참고예 1> 피발로일옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[1-(1,3-티아졸린-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트의 제조
실시예 5와 동일하게 하여 합성하고 정제한 (4R,5R,6S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-디페닐포스포릴옥시-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산 피발로일옥시메틸 에스테르를 포함하는 유상 잔사 0.32 g을 아세토니트릴 1 ㎖에 용해시키고, 하기 화학식 (18)로 표시되는 화합물 0.07 g(0.33 mmol)을 첨가하고, -10 ℃에서 디이소프로필에틸아민 0.09 g(0.70 mmol)을 적하한 후, 동일 온도에서 3 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산 에틸 20 ㎖ 및 물 20 ㎖를 첨가하고, 시트르산수를 첨가하여 수층으로 추출한 후, 아세트산 에틸 20 ㎖ 및 중탄산칼륨을 첨가하여 다시 아세트산 에틸층으로 추출하였다. 이 용액을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, NMR 분석에 의해 표기 화합물의 생성을 확인하였다.
<참고예 2> 피발로일옥시메틸 (1R,5S,6S)-2-[(3R)-5-옥소피롤리딘-3-일]티오-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트의 제조
실시예 4와 동일하게 하여 합성한 (4R,5R,6S)-6-[(1R)-1-트리메틸실릴옥시에틸]-3-디페닐포스포릴옥시-4-메틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실산 피발로일옥시메틸 에스테르를 포함하는 유상 잔사 4.32 g을 아세토니트릴 15 ㎖에 용해시키고, 하기 화학식 (19)로 표시되는 화합물 0.57 g(4.9 mmol)을 첨 가하고, 5 ℃에서 디이소프로필에틸아민 0.79 g(6.1 mmol)을 적하한 후, 동일 온도에서 70 분간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세토니트릴을 증류 제거하고, 아세트산 에틸 40 ㎖에 용해시키고, 중조수로 수 회 세정함으로써 부생된 디페닐인산을 제거하였다. 얻어진 아세트산 에틸 용액에 물을 첨가한 후, 1N 염산수를 pH 3이 될 때까지 첨가하였다. 분액 조작에 의해 얻어진 아세트산 에틸 용액을 중조수, 물로 세정한 후, 이 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 추가로 용매를 증류 제거하여 아세톤 20 ㎖에 용해시켰다. 여기에 톨루엔 30 ㎖를 첨가하고, 아세톤 용매를 서서히 증류 제거하고, 백탁 용액이 되는 것을 확인하였다. 이 백탁 용액을 0 내지 5 ℃에서 1 시간 교반하고, 여과 분리, 세정함으로써 백색 결정을 얻었다. 다시 아세톤에 용해시키고, 상기와 마찬가지로 톨루엔 첨가 및 용매 증류 제거, 교반, 여과 분리, 세정의 조작을 거침으로써 표기 화합물을 포함하는 백색 결정 0.70 g을 얻었다.
본 발명에 의해, 최근 활발하게 연구 개발이 이루어지고 있는 여러 가지 경구 투여용 1β-메틸카르바페넴 화합물의 효율적인 합성을 가능하게 하는, 신규한 공통 합성 중간체 (4), 그의 신규한 합성 전구체 (1) 및 (3) 각 화합물과 이들의 제조 방법이 제공되어, 본 발명은 공업적으로 유용한 것이다.
Claims (15)
- 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 수산기를 보호함으로써 하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물을 형성하고, 이것을 강염기의 존재 하에서 고리화시키고, 이어서 염화디페닐인산과 반응시킴으로써 하기 화학식 (3)으로 표시되는 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는, β-락탐 화합물의 제조 방법.<화학식 1>
(식 중, R2는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, R3은 탄소수 1 내지 10의 알킬기 또는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기를 나타낸다.)<화학식 2>
(식 중, R1은 트리메틸실릴기 또는 트리에틸실릴기를 나타내고, R2, R3은 상 기와 동일한 의미를 나타낸다.)<화학식 3>
(식 중, R1, R3은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.) - 제1항에 있어서, 강염기로서 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 아미드 또는 알칼리 금속 수소화물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기를 사용하는 제조 방법.
- 제2항에 있어서, 알칼리 금속 알콕시드가 칼륨 tert-부톡시드인 제조 방법.
- 제2항에 있어서, 알칼리 금속 아미드가 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드인 제조 방법.
- 제2항에 있어서, 알칼리 금속 수소화물이 수소화나트륨인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물이 하기 화학식 (5)로 표시되는 화합물과 하기 화학식 (6)으로 표시되는 화합물을 염기의 존재 하에서 반응시켜 얻어진 것인 제조 방법.<화학식 5>
(식 중, R2는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.)<화학식 6>
(식 중, R3은 탄소수 1 내지 10의 알킬기 또는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.) - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조된 상기 화학식 (3)으로 표시되는 화합물의 수산기 부위의 탈보호를 행하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 (4)로 표시되는 β-락탐 화합물의 제조 방법.<화학식 4>
(식 중, R3은 탄소수 1 내지 10의 알킬기 또는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기를 나타낸다.) - 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물.<화학식 1>
(식 중, R2는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, R3은 탄소수 1 내지 10의 알킬기 또는 탄소수 3 내지 10의 시클로알킬기를 나타낸다.) - 제8항에 있어서, R2가 페닐기 또는 p-클로로페닐기인 화합물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, R3이 tert-부틸기인 화합물.
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