HU191167B

HU191167B - Process for preparing 2-hydroxymethyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylic acid lactones and pharmaceutical compositions containing thereof

Info

Publication number: HU191167B
Application number: HU851033A
Authority: HU
Inventors: Siegfried Goldmann; Friedrich Bossert; Klaus Schlossmann; Hilmar Bischoff; Walter Puls; Dieter Petzinna
Original assignee: Bayer Ag,De
Priority date: 1984-03-23
Filing date: 1985-03-20
Publication date: 1987-01-28
Also published as: PL143884B1; AU569783B2; PT80146A; NO161259C; DE3565541D1; ES541309A0; PH24347A; PH23826A; PT80146B; ES551543A0; ES8704174A1; IL74659A; DD234424A5; ES551542A0; ES8702418A1; ATE37880T1; DK158517C; ES551546A0; ES551547A0; NO161259B

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű laktonok előállítására, valamint eljárás az ilyeneket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények előállítására. A képletben

R jelentése halogénatom, trifluormetilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, valamint rövid szénláncú alkil- vagy alkiltiocsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R² jelentése 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, melyet adott esetben 1 vagy 2 oxigénatom, 1 kénatom vagy 1 —SO— csoport szakíthat meg, valamint adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet,

R³ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy alkilrészében rövid szénláncú dialkilaminocsoporttal szubsztituálva lehet,

R⁴ jelentése 3-5 szénatomos alkenilcsoport, vagy rövid szénláncú akilcsoport, amely adott esetben —COOH csoporttal, alkilrészében rövid szénláncú —COO—alkil csoporttal, hidroxilcsoporttal vagy alkilrészében rövid szén láncú dialkilaminocsoporttal szubsztituálva lehet.

r²ooc ^R‘ i,

R⁴ (I)

A találmány tárgya eljárás új laktonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Ismert, hogy bizonyos 1,4-dihidro-piridin-származékok koronáriás és vaszkuláris hatással rendelkeznek. Példaként említhető a 4 532 248 sz. USA-beli szabadalmi leírás.

Az ismert hatóanyagok hatása azonban nem minden esetben kielégítő.

A találmány értelmében felhasználható hatóanyagokat az (I) általános képlet definiálja. Ebben a képletben

R jelentése halogénatom, trifiuormetilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, valamint rövid szénláncú alkil- vagy alkiltiocsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R² jelentése 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, melyet adott esetben 1 vagy 2 oxigénatom, 1 kénatom vagy I —SO— csoport szakíthat meg, valamint adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet,

R⁴ jelentése 3 — 5 szénatomos alkenilcsoport, vagy rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben —COOH csoporttal, alkilrészében rövid szénláncú —COO—alkil csoporttal, hidroxilcsoporttal vagy alkilrészében rövid szénláncú dialkilaminocsoporttal szubsztituálva lehet ahol a rövid szénláncú csoportok 1 —4 szenatomosak, azzal a megszorítással, hogy R jelentése trífluormetilcsoporttól eltérő, ha R²etilcsoportot jelent.

Az (I) általános képletű laktonok különböző izomerek, izomerelegyek, racemátok és optikai antipódok formájában fordulhatnak elő.

Előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése halogénatom, 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkil-tio-csoport, cianocsoport, trifluormetilcsoport vagy nitrocsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom, fluor-, klór- vagy brómatom,

R² jelentése I — 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben 1 vagy 2 oxigén- vagy 1 kénatomot, vagy 1 —SO — csoportot tártalmazhat, és amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet,

R³ jelentése 1 - 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy alkilrészeiben 1—4 szénatomos dialkilaminocsoporttal szubsztituálva lehet,

R⁴ jelentése 1 - 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, hidroxikarbonilcsoporltal, alkoxirészében 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal vagy alkilrészében 1 - 3 szénatomos dialkilaminocsoporttal szubsztituálva lehet, azzal a megszorítással, hogy R jelentése trifluormetilcsoporttól eltérő, ha R² etilcsoportot jelent.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében '

R jelentése klór-, fluor- vagy brómatom, I -4 szénatomos alkilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkil-tiocsoport, trifluormetilcsoport vagy cianocsoport,

R* jelentése hidrogénatom, fluor- vagy klóratom,

R² jelentése I — 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben ! vagy 2 oxigén- vagy 1 kénatomot, vagy —SO — csoportot tartalmazhat, és amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet,

R³ jelentése 1 - 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely 1 — 3 szénatomos alkoxi- vagy I - 3 szénatomos dialkilaminocsoporttal szubsztituálva lehet,

R⁴ jelentése 1 — 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, hidroxikarbonilcsoporttal vagy alkoxirészében 1 - 3 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituálva lehet vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R jelentése trifluormetilcsoporttó! eltérő, ha R² etilcsoportot jelent.

Külön ki kell emelni azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R' trifluormetilcsoportot jelent, vagy jetentése cianocsoport, klór-, fluor- vagy brómatom, 1 - 3 szénatomos alkilcsoport vagy 1—3 szénatomos alkil-tio-csoport,

R¹ jelentése hidrogén- vagy klóratom,

R² jelentése I - 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben oxigén- vagy kénatomot vagy — SO— csoportot tartalmazhat, vagy alkilrészében I —2 szénatomos fenilalkilcsoport,

R³ jelentése 1 — 3 szénatomos alkilcsoport, amely oxigénatomot vagy metilcsoporttal szubsztítuált nitrogénatomot tartalmazhat,

R⁴ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, 2-3 szénatomos alkenilcsoport, I - 3 szénatomos alkoxikarbonílcsoporttal vagy hidroxikarbonilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy R jelentése trifluormetilcsoporttó! eltérő, ha R² etilcsoportot jelent

A találmány értelmében az (I) általános képletű laktonok előállíthatok, ha

a) egy (II) általános képletű laktont, a képletben

R, R¹ R²és R’jelentcsc a fenti, inért oldószerben bázissal deprotonálunk, majd egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletben R⁴ jelentése a fenti,

X jelentése könnyen lehasítható csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom —OSO₂—R^! általános képletű csoport, amelyben

R⁵ jelentése alkil- vagy arilcsoport, alkilezünk, vagy

b) egy (IV) általános képletű dihidro-piridint a képletben R, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fenti.

R^s jelentése azonos R²jelen lésével és

R⁶ jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy —OR⁷ általános képletű csoporl, amelyben

R⁷ szokásos alkohol-védőcsoportot jelent, adott esetben inért szerves oldószer, valamint megfelelő segédanyagok jelenlétében ciklizálunk.

Az alkalmazott kiindulási anyagoktól függően a találmány szerinti eljárás egyes változatai az Ál és A2 reakcióvázlattal szemléltethetők.

191 167

Az a) eljárás során oldószerként bármely szokásos inért oldószer felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók a savamidok, így dimetilformamid, hexametilfoszforsav-triamid, az éterek, így tetrahidrofurán vagy dioxán, a szulfoxidok, így dimetil-szulfoxid, vagy szulfolán.

Bázisként fémhidrideket, így nátriumhidridet, káliumhidridet, valamint amidokat, így nátriumamidot, káliumhidridet, valamint amidokat, így nátriumamidot, 4-diizopropilamidot, káliumetilamidot vagy féinalkileket, így butillítiumot, fenillítiumot, továbbá hidroxidokat, így káliumhidroxidot vagy nátriumhidroxidot, alkoholokat, így káliumperbutanolátot vagy káliummetilátot, valamint karbonátokat, igy káliumkarbonátot használunk.

Az alkilezést — 20 ’C és + 180 ’C közötti, előnyösen szobahőmérséklet, illetve az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

Az alkilezést általában légköri nyomáson végezzük, de elvégezhető adott esetben nyomás alatt is. A reagenseket tetszőleges mennyiségi arányban reagáltatjuk egymással, azonban előnyösen ekvimoláris arányt alkalmazunk.

A b) eljárás során a reakcióhőmérsékletet 0 - 200 ’C között, előnyösen 20-150 ’C között állítjuk be.

Az eljárások során általában légköri nyomáson dolgozunk, de kívánt esetben alkalmazható ennél nagyobb nyomás is.

A b) eljárás szerinti ciklizálást oldószer nélkül vagy oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként kívánt esetben a szokásos inért szerves oldószerek alkalmazhatók, előnyösen aromás szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol, továbbá tetralin, kőolajfrakciók, éterek, így dioxán vagy tetrahidrofurán, glikolmonovagy -dietiléter, valamint halogénszénhidrogének, igy di-, tri- vagy tetraklórmetán, di-, vagy triklórctilén, valamint diglim.

A ciklizálást 20-300 ’C közötti, előnyösen 40 - 250 ’C közötti hőmérsékleten, valamint légköri vagy ennél magasabb vagy alacsonyabb nyomáson, általában légköri nyomáson végezzük.

A b) eljárás során segédanyagként kívánt esetben savakat, bázisokat, fluoridokat vagy hidrogént alkalmazunk.

A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletü laktonok előállítását a 71 819 EP szabadalmi leírás ismerteti.

A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletü vegyületek az irodalomból ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok (A. C. Cape; J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945); 3 758 515 US szabadalmi leírás; Organic Reactions XV, 204 ff (1907); D. Bormmann: Umsetzungen von Diketenen mit Alkoholén, Phenolen und Mcrcaptcn in HoubcnWheil Methoden dér organischen Chemie, VII/4. kötet, 230 ff (1968); J. Org. Chem. 43, 1541 (1978); Z. Chem. 10, 341 (1970); Suorey at al. J. Am. Chem. Soc.; 66, 1933 (1944); 3 207 982 DE közrebocsátási irat). ,

Az R⁶ helyén —O—R⁷ általános képletü csoportot j tartalmazó (IV) általános képletü kiindulási vegyüle- j tek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállithatók. I Az R helyén halogénatomot, előnyösen klór- vagy ¹brómatomot tartalmazó (IV) általános képletü kiindulási vegyületek újak, és előállithatók oly módon, hogy (V) általános képletü 1,4-dihidro-pirimidineket, a képletben R, R'- R’jelentése a fenti, halogcnezőszcrrel reagáltatunk, inért szerves oldószer jelenlétében, adott esetben gyökképzők jelenlétében.

Oldószerként felhasználható bármely inért szerves oldószer, előnyösen halogénezett szénhidrogének, igy di-, tri- vagy tetraklórmetán.

Halogénezőszerként a szokásos halogénezőszereket alkalmazzuk előnyösen klórt, brómot, N-klór-szulcinimidet, vagy N-bróm-szulcinimidct, adott esetben gyökképzők, így azo-bisz-izovajsav-nitril vagy dibenzoilperoxid vagy fény jelenlétében.

A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható. Általában 0—120 ’C közötti, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk.

A reaciót általában légköri nyomáson végezzük, de dolgozhatunk ennél nagyobb nyomáson is. Előnyösen a légköri nyomást alkalmazzuk.

A reagenseket tetszőleges arányban, előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk.

Az (I) általános képletü vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Amellett, hogy csekély mértékben hatnak a keringésre, jelentősen csökkentik a vércukorszinlet és igy a diabetes kezelésére felhasználhatók.

Az új hatóanyagokat az ismert módon a szokásos készítményekké, így tablettává, kapszulává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá alakítjuk, inért, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok vagy oldószerek segítségével. A terápiás hatással rendelkező vegyület koncentrációja mintegy 0,5 — 90 súly % a teljes keverékre vonatkoztatva, vagyis ezen belül olyan érték, amely szükséges a megadott dózisszint eléréséhez.

A készítmények előállíthatok például oly módon, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keverjük el, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szerek alkalmazásával, amikoris abban az esetben, ha hígítószerként vizet alkalmazunk, segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket is használhatunk.

Alkalmas segédanyagok például a víz, nem toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például kőolafrakciók), növényi olajok (például mogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etanol, glicerin), glikolok (például propilén-glikol, poli(etilén-glikol), szilárd hordozóanyagok, például természetes kőzetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például magas diszperzitásfokú kovasav vagy szilikátok), cukrok (például nád-, tej- és szőlőcukor), emulgeálószerek [például poli(oxi-etilén)-zsírsav-észterek, poli(oxi-etilén)-zsírsav-észterek, poli(oxietilénj-zsíralkohol-cterek, alkil-szulfonátok, vagy aril-szulfonátok], diszpergálószerek (például lignin, szulfitszennylúg, metil-cellulóz, keményítő és poli(vinil-pirrolidon) és csúsztató anyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-laurilszulfát).

Az adagolást a szokásos módon végezzük, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán. Orális adagolás eseten a tabletta a fent felsorolt hordozóanyagok mellett természetesen egyéb anyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot is tartal3

19,167 mazhat, más adalékanyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővcl, zselatinnal és más hasonló anyaggal együtt. A tabletíázáshoz alkalmazhatók még csúsztató anyagok, így magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is. Orális adagolásra szánt vizes szuszpenzió és/vagy elixir esetén a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagok mellett különböző ízanyagokkal és színező anyagokkal is keverhetők.

Parenterális adagoláshoz alkalmas folyékony hordozóanyaggal készített oldatot használunk.

Általában előnyösnek bizonyult az orális adagolásnál mintegy 0,01-200 mg/kg testsúly, előnyösen mintegy 0,1-50 mg/kg testsúly napi dózist akalmazni.

Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő memnnyiségek akalmazása, a testsúlytól, az alkalmazott adagolási módtól, a betegtől és gyógyszerekkel szemben mutatott érzékenységtől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű ezt a teljes napra elosztva több részletben beadni. Ezek a lehetőségek mind az emberi gyógyászatban, mind az állatgyógyászatban fennállnak.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg.

1. példa l-etil-2-metil-4-(2-trifluormetilfenil)-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsavmetilészter mmól 2 - metil -4-(2- trifluormetil - fenil) - 5 - oxo - 1,4,5,7 - tetrahidrofuro - (3,4-b]piridin - 3 karbonsav - metil - észtert 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és 50 mmól nátriumhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 10 percen keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd 55 mmól etiljodidot adunk hozzá és I órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután bepároljuk, és a maradékot CHjClj-ben felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 150- 152 ’C.

Elemanalízis a C₁₉H_I8F₃NO₄ összegképletre:

számolt: C 59,8, H 4,8, N 3,7;

talált: C 59,7, H 4,6, N 3,8.

Kitermelés: az elméleti 26 %-a.

2. példa _y l-allil-2-metil-4-(2-trifluormetilfenil)-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro [3,4-b]piridin-3-karbonsav-metilészter

Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy oldószerként dimetilformamidot és alkilczöszerként ullilbromidot alkalmazunk. Ily módon amorf anyagot kapunk.

Ή-NMR (CDClj): δ = 2,4 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 5,4 (d, 2H), 5,8-6,0 (rn, IH),

7,3 - 7,7 (m, 4H) ppm.

Elemanalízis a C₂₀H,₈F₃NO₄ összegképletre:

számolt: C 61,1, H 4,6, N 3,6;

talált: C 61,4, H 4,4 N 3,4.

Kitermelés: az elméleti 27 %-a.

3. példa

4-(2-klór-fenil)-l-elil-2-meti!-5-oxo! ,4,5,7-tetrah id rofuro[3,4-b]p i r id in3-karbonsav-elilészter mmól 4 - (2 - klór - fenil) - 2 - metil - 5 - oxo 1,4,5,7 - tetrahidrofuro[3,4-b]piridin - 3 - karbonsav - etilésztert tetrahidrofuránban oldunk és -78 °C hőmérsékleten 50 mmól ütium-diizopropilamiddal, majd 50 mmól etiljodiddal elegyítjük. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük és I órán keresztül kevertetjük, majd az 1. példával azonos módon feldolgozzuk. A termék olvadáspontja 140-141 ’C.

Elemanalízis a C,₉H₂₀C!NO₄ összegképletre:

számolt: C 63,0, H 5,6, N 9,8;

talált: C62.4, H 5,9, N 9,8.

Kitermelés: az elméleti 53 %-a. i

4. példa

4-(2-klór-fenii)-1,2-dimetil-5-oxol,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin3-karbonsav-propilészter mmól 4 - (2 - klór - fenil) - 2 - metil - 5 - oxo 1,4,5,7 - letrahidrofuro[3,4-b]piridin - 3 - karbonsav - propilésztert 150 ml dimetilszulfoxidban oldunk, 7 g káliumhidroxidport és 50 mmól metiljodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jeges vízre öntjük és CHjClj-vel extrahúljuk, majd szárítjuk, bepároljuk és átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 173-177 ’C.

Elemanalízis a C„H_2OCINO₄ összegképletre:

számolt: C 63,0, H 5,6, N 9,8;

talált : C 62,8, H 5,9, N 10,0.

Kitermelés: az elméleti 60 %-a.

Hasonló módon kerülnek előállításra az 1. táblázat szerinti vegyületek:

191 167

Jsszeg- Elemanalízis képlet számoít/talált

se

a?

se

©

Os in

Os Tf

m m

00

xr un

OO m

r- m

<n CM

in Os

OO

Tf

©*

\o

rn

r-

r-·

\O

oo in

Tt

r-γ

70

Ch

in

<N

en

TC*

en

rn

en

rn

rn rn

rn

en

rn

z

Z

z

Z

z

Z

z

2Í2

z

Z

z

en

cm

<n

ΓΜ

r-

Ch

en

Ch

CM

r-J-i

Tf

Os

00

Ch

CO

r-

«η

rq^

in

ví

in

«Z?

70

<o

in

70*

in

70*

in; so

in

70

scT

in

tcT

Tt

<n

in

»n

a

x;x

a

cn

©

fM

OO

r-

m

Ch

©^

O\

rn Os

Ch

m

rt

rq

70

Tt

70

en

3

ri iO

3

rn 70

3 ; SÍ

oc in

©^r r-

rn 70

rn Ό

m

00 70

00* 70

u

U

u

U

u

υ io

U

υ

O

U

o

G o

rí

X o

rí u

o

G

X

V o

·* fi

X

N

IN u

ro

G fi fi

X o

rí u

CM s

Os

O

G cl fí

X o

rí υ

m

CM

O

U

N

M

X o

ej u

CZ) θ'

G s

X o

CM

U

O n

x' o

u o

G fi fi

X o

fi u

o rí

G σ>

x u

CM o

G st rí

X m

r* u

CM o,

O ai ői c«

X

Ϊ

X

X fi

X ·

X rí fi

X

U

T x

υ fi

X x' fi

X

X fi

X

XXX ci rí fi

7 7

X rt

7 7 7 7 7 7 7 7 7 7

X rí

V

K

V n

fi

X u

T

X fi

X

U

X

X u

X

U z-*s x' u

T

X u

ca

X fi ri

X u

T

X

X fi

G

6-C1 —C₂H₅ —CH₃ —C₂H_s 130’ 3 C₁₉H_l9Cl₂NO₄ C 57,6 H 4,8 N 3,5 53 %

C 57,5 H 5,1 N 3,4

7 7 7 7 7 7

-5CQ

W w> ti <υ

N Tv t/3 9J o-*

19í 167

C 57,6 H 4,8 N 3,5 59 %

C 57,4 H 5,2 N 3,6

C 56,7 H5,2 N 3,3 25 %

C 56,5 H 5,5 N 3,1

€66,1 H 5,8 N 4,1 47%

C 65,8 H 7,0 N 3,3

C 66,1 H 5,8 N 4,1 47 %

O Tt z O\ un X o V© v© 0

ϊβ o r-· C<3 rn z «M v© KM m ’S g

C 64,1 H 6,3 N 3,8

C 56,2 H 5,0 N 3,4 53 %

C 56,1 H 5,0 N 3,1

C 58,3 H 4,6 N 3,6 49 %

C 58,2 H 4,7 N 3,4

C 60,1 H 5,3 N 3,4 41 %

C 60,0 H 5,7 N 3,3

Tt un Γ-; rn z rn un K Tt s u

C 60,1 H 5,5 N 3,6

C 63,1 H6,5 N6,7 14%

C 62,8 H 6,8 N 6,6

ö? oo m CN •z Γ-γ un X rn © 0

C 61,1 H 5,9 N 9,0

4- o *7

00 «η o

4 o

4 Q

c©

4 0

« o

o

4 o rí

o

t-i rí G

z G

z Cl,

o z

z u CQ

z G

% G

z G

z 0

Οι

fi rí

33 rí

o rí

n fi

o PJ

00

fi

o

r-

rí rí

x~

x_o

33

x

x_o

z

33 o.

x

33*

x_o

u

Γ4 0

rí 0

υ

fi 0

0

N g

Oi u

fi N 0

N 0

m

l—t

r-M

T—1

r-í

^{0 c}— \© '© <M m

r~~

Tt o o m 0>

Tt m p, o

oá

X fi

X rí

G

Jö¹ ©

I m

oo

I I I ,n »— un <N Tt m r>M

Tt m

I

Γ¢4 fi

G

co =O m

wi /—s rí u*>

X rí

O

O fi o

o fi rí

M

(0 ü

X fO

n

X n

c

j. táblázat folytatása oá oá oá

X rí rí

ΙΛ

X rí

fi x

rí

X rí m

X X m

X

G Λ co ffl w5 \d r->

C'J <N ΓΊ

-6191 167

SS

se

© m

m

c- m

CM NO

m CM

oo

un

CM

un

oo

NO*

r-*

r-

un

m

cm*

sO

n.

NO

un

C;

Os*

r^*

NO

cn

m

cn

m

cn

m

cn

m

cn*

rn

m

cn

rn

rn*

Γ-

γ-**

2

z

2

z

2

©

CM

oo

m

oo

un

NO

r-

Os

CM*

-¾

CM*

m

CM

r-M

CM*

SO

sO

<O

un

Un

V?

un

NO

<3

NO

so

t-·*

C-'*

SO

sd

E

X

E

X

E

un

m*

Os

i/Ί

tJ-

©

Un

oo

un

c-

>n

r*»

n-

C!

°°r

oo*

00

CM SO

CM* so

r- sO

NO

©* NO

60,

CM NO

C'í SO

Os* un

s

3

s

3'

r

©^Γ r—

00 NO

U

υ

O

υ

U

O

U

O

u

U

u

U

Ο

Ζ

Ö

X «Λ

Ο ζ

υ ο

**) ο

ζ un ο

m rrυ

X

Γ' ο

ζ

X

X ζ

ΰ xt η

χ_ un m

ί*1

Ε

η

fO ru

X

V ru

X

V ro

rö ο* ζ

-·)

Γ·1 χ

«Μ

C un m ©

- m m © ο

Ν

Ζ

Η

X ru υ

o un un

X

N

X

X υ

rí

X

N

X ro

ro

CM

X ru u

Λ z—S ru

X , υ

T ro

ro

ru

ro

X

CM

CM m

no m

CM m

m oo >m se ©

O\ x—✓

Ό ©

3Λ ^s«s 5 n 2 co £ σι '7 2 a?

Ó< U—í

- u '5 -u a s i

C N ro

X „ ~

7 7 oí ο cm m m

V> NO m m m

CM

Tf co s

•Ui CO V) Ό 'rt *aj ‘Cd *O ω

I! I!

< m

191 167

37. példa l-(2-hidroxi-etil)-2-metil-4(2-klórfenil)-5-oxo-l ,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsavizopropilészter mmól 4 - (2 - klór - fenil) - 2 - metil - 5 - oxo 1,4,5,7 - tetrahidrofuro[3,4-b]piridin - 3 - karbonsav - izopropilésztert dimetilformamidban oldunk és 50 mmól nátriumhidriddel deprotonizáljuk, majd 100 mmól acetaldehid - etil - (2 - bróm - etil) - ketállal elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk és sósavval elegyítjük. Végül vízzel kicsapatjuk. A kapott termék olvadáspontja 140- 143 ’C (metanolból).

Elemanalízis a C₂₀H₂₂ClNO₅ összegképletre:

számolt: C 61,3, H 5,7, N 3,6;

talált: talált: C 61,0, H 5,9, N 3,6.

Kitermelés: az elméleti 50 %-a.

i

38. példa l-(2-dietilamino-etil)-2-metil-4(2-klór-fenil)-5-oxo-1,4,5,7tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3karbonsav-izopropilészter

A 2. példával analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy alkilezöszerként N-(2-klór-etil)dietilamint alkalmazunk. A kapott termék olvadáspontja 134- 137 ’C.

Elemanalizis a C₂₄H₃,C1N₂O₄ összegképletre:

számolt: C 64,5, H 7,0, N 6,3;

talált: C 64,6, H 7,1, N 6,3.

Kitermelés: az elméleti 69 %-a.

39. példa

-etil-2-metil-4-(2-nitro-feniI)-5oxo-1,4,5,6-tetrahidrofuro[3,4- bjpiridin-3-karbonsav-izopropilészter mmól 4 - (2 - nitro - fenil) - 2 - metil - 5 - oxo

- 1,4,5,7 - tetrahidrofuro[3,4-b]piridin - 3 - karbonsav

- izopropilésztert a 2, példával analóg módon reagáltatunk, azzal a különbséggel, hogy allil-bromid helyett etil-bromidot alkalmazunk. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk, majd szilicium-dioxidon CHCl₃/metilalkohol 9 : 1 futtatószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon amorf anyagot kapunk.

MS (DC1, izobután): 415 (50 %), 387 (100 %), 369 (20 %), 355 (10 %), 327 (10 %).

Elemanalízis a C₂₀H₂₂N₂O₆ összegképletre:

számolt: C 62,2, H 5,7, N 7,3;

talált: C 62,1, H 5,8, N 7,2.

Kitermelés: az elméleti 26 %-a.

40. példa l-etil-2-metil-4-(2-klór-6-fluorfenil)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsavizopropilészler mmól 4 - (2 - klór - 6 - fluor - fenil) - 2 - metil - 5 - oxo - 1,4,5,7 - tetrahidrofuro[3,4-b]piridin - 3 karbonsav - izopropilésztert tetrahidrofuránban oldunk, káliumhidroxidporral elegyítjük, és etiljodiddal alkilezzük. A kapott termék olvadáspontja 115-118 ’C.

Elemanalízis a C₂₀H_2lFClNO₄ összegképletre:

számolt: C 61,0, H 5,4, N 3,6;

talált: C 60,8, H 5,6, N 3,6.

Kitermelés: az elméleti 43 %-a.

41. példa

-etil-2-metil-4-(2-klór-fenil)-5oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-bjpiridin-3-karbonsav-izopropilészter mmól 4 - (2 - klór - fenil) - 2,6 - dimetil - 1 - etil - 1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - diizopropilésztert széntetrakloridban 10 mmól N-bróm-szukcinimiddel és katalitikus mennyiségű azo-diizo-butironitrillel forralunk 1 éjszakán keresztül. A réakcióelegyet ezután szűrjük, bepároljuk és Kieselgélen kromatografáljuk. A kapott termék olvadáspontja 110-112 ’C.

42. példa

-etiI-2-metil-4-(2-k lór-fcnil)-5oxo-1,4,5,7-teti ahidroíuro[3,4-bjpiridin-3-karbonsavizopropilészter mmól 2 - acetoxi -4-(2- klór - fenil) - 6 - metil - 3,5 - dikarbonsav - (3 - etil - 5 - izopropil) - diésztert dimetilformamidban 50 mmól nátriumhidriddel deprotonizálunk, majd 50 mmól etil-jodiddal elegyítjük, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután forgó vákuumbepárló készülékben bepároljuk, a maradékot etilalkoholban oldjuk, vizes sósavval elegyítjük és 1 órán keresztül forraljuk. Ezután bepároljuk és átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 110— 111 ’C.

A hatóanyagok vércukorszintcsökkentő hatását Wistar típusú hím patkányokon mértük, amelyek súlya 140- 190 g. A patkányokat a hatóanyag adagolása elölt 18 órával lemértük és hatos csoportokba osztottuk. A hatóanyagokat közvetlenül az adagolás előtt vizes, 0,75 %-os tragant-szuszpenzióban szuszpendáltuk. A tragant-szuszpenziót (kontrollvizsgálat), illetve a traganl-szuszpenzióba felvett hatóanyagot gégeszonda segítségével adagoltuk.

Az adagolás után 30, 60 és 120 perccel minden patkánynál vérmintát vettünk a retroorbitális vénap-8191 16;

lexusbói. Áz automatikus készülékkel leveti 30 μΐ vért 0,3 ml (0,16 %-os) uranil-acetáttal fehérjementesilettük, Centrifugálás után a felső fázisból a glikózt glükózoxidáz-módszerrel vizsgáltuk, színreagensként 4amino-fenazont alkalmazva, Gemsaec Fastanaiyzcr fotométer segítségével. Az eredmények értékelését a Student-féle t-teszttel végeztük, szignifikáns határként p<0,05 alapján.

Azokat az anyagokat tekintettük hatásosnak, amelyek a csak tragant-szuszpenzióval kezelt kontrollcsoporthoz viszonyítva adott időpontig legalább 10 %bán csökkentették a vércukor koncentrációját.

A kapott eredményeket a kontroll százalékában kifejezve a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat

A hatóanyag példaszáma	A vércukorszint csökkenése a kontroll %-ban 30 mg/kg p.o. dózis mellett
2	14 %
3	23 %
4	14 %
5	19 %
6	23 %
7	19 %
9	30 %
10	26 $6
11	17 %
12	19 %
13	19 %
14	Í8 %
15	10 %
16	21 %
17	28 %
18	13 %
19	10%
20	17 %
21	15 %
22	16 %
23	10 %
24	2! %
. 25	12 %
26	16% ·
27	17 %
28	30 %
29	14%
30	15 %
31	14 %
32	23 %
33	20 %
34	21 %
35	30 %
36	30 %
37	26 %
38	25 %
39	17 %
40	20 %

Szabadalmi igénypontok

Claims

I. Eljárás az (I) általános képletű laktonok előállítására, a képletben

R jelentése halogénatom, trifluormetilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, valamint rövid szénláncú alkil- vagy alkiltiocsoport,

R‘ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R² jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, melyet adott esetben 1 vagy 2 oxigénatom, 1 kénatom vagy 1—SO— csoport szakíthat meg, valamint adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet,

R³ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy alkilrészében rövid szénláncú dialkilaminocsoportta! szubsztituálva lehet,

R⁴ jelentése 3-5 szénatomos alkenilcsoport, vagy rövid széntáncú alkilcsoport, amely adott esetben —COOH csoporttal, alkilrészében rövid szénláncú —COO-alki! csoporttal, hidroxilcsoporttal vagy alkilrészében rövid szénláncú dialkilaminocsoporttúl szubszliluálva lehel izomere, izomcrclegyek, ratemálok és optikai antipódok formájában, azzal a megszorítással, hogy R jelentése trifiuormetílcsoporttól eltérő, ha R² etilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű laktont, a képletben

R, R', R², R³ jelentése a tárgyi körben megadott, inért oldószerben bázissal deprotonálunk, majd egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletben

R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott,

X jelentése könnyen lehasítható csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, —OSO₂—R^s általános képletű csoport, amelyben R⁵ jelentése alkil- vagy arilcsoport, alkilezünk, vagy

b) egy (IV) általános képletű dihidro-piridint, a képletben

R, R¹, R², R³, R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott, R⁵ jelentése azonos R² jelentésével, és R⁶ jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy —OR⁷ általános képletű csoport, amelyben

R⁷ szokásos alkoholvédőcsoportot jelent, adott esetben ínért szerves oldószer, valamint megfelelő segédanyagok jelenlétében ciklizálunk.

(Elsőbbsége: 1985. 03. 20.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy -20 °C és +180 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

(Elsőbbsége: 1985. 03. 20.)
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás és a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inért oldószerként savamidot, étert vagy szulfoxidot és bázisként fém-hidridet, fémamidot, fém-alkil-vegyületet, fém-hidroxidot, és/vagy fém-alkoholátot alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1985. 03. 20.)

-911

191 167
4. Eljárás gyógyszerészeti készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű laktont, a képletben

R, R¹ R² R³és R⁴jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1985. 03. 20.)
5. Eljárás az (I) általános képletű laktonok előállítására, a képletben

R jelentése halogénatom, triíluormetilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, valamint rövid szénláncú alkil- vagy alkiltiocsoport,

R* jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R² jelentése 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, melyet adott esetben 1 vagy 2 oxigénatom, 1 kénatom vagy 1 —SO—csoport szakíthat meg, valamint adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet,

R³ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy alkilrészében rövid szénláncú dialkilaminocsoporttal szubsztituálva lehet,

R⁴ jelentése 3-5 szénatomos alkenilcsoport, vagy rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben —COOH csoporttal, alkilrészében rövid szénláncú -COO-alkil csoporttal, hidroxilcsoporttal vagy alkilrészében rövid szénláncú dialkiiaminocsoporttal szubsztituálva lehet izomerek, izomerelegyek, racemátok és optikai antipódok formájában azzal a megszorítással, hogy R jelentése trifluormetilcsoporttöl eltérő, ha R² etilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű laktont, a képletben R, R', R², R³ jelentése a tárgyi körben megadott, c inért oldószerben bázissal deprotonálunk, majd egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletben