HU189792B - Process for producing ceph-3-eme-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing ceph-3-eme-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU189792B
HU189792B HU834332A HU433283A HU189792B HU 189792 B HU189792 B HU 189792B HU 834332 A HU834332 A HU 834332A HU 433283 A HU433283 A HU 433283A HU 189792 B HU189792 B HU 189792B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
isoquinoline
quinoline
denotes
Prior art date
Application number
HU834332A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34036A (en
Inventor
Rudolf Lattrell
Walter Duerckheimer
Reiner Kirrstetter
Wilfried Schwab
Norbert Klessel
Original Assignee
Hoechst Ag,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag,De filed Critical Hoechst Ag,De
Publication of HUT34036A publication Critical patent/HUT34036A/hu
Publication of HU189792B publication Critical patent/HU189792B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Rigid Pipes And Flexible Pipes (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

A találmány új cef-3-em-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Közelebbről a találmány a cefenigyűrű 3-as helyzetében kinolinium- vagy izokinolinium-metilcsoporttal helyettesített cef-3-em-karbonsav-származékok előállítására vonat! ik. Az új vegyületek mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumok ellen igen jó mikróbaellenes hatást mutatnak, és ezért mikróbafertőzések kezelésére gyógyszerként alkalmazhatók.
Ennek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű cef-3-em-karbonsav-származékok — az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
R1 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,
Rs jelentése 1-4 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, alkilcsoportonként 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxialkil- vagy alkiltioalkllcsoport,
1-4 szénatomos karboxilalkil- vagy karboxialkenilcsoport, alkilcsoportonként 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilalkilcsoport, 1-4 szénatomos karbamoilalkil-, cianoalkil- vagy trifluoralkilcsoport, adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ciklopropil-metil- vagy tiazolilmetilcsoport és
A jelentése adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált izokinoliniumvagy kinobniumcsoport és az R’O-csoport szín-helyzetű előállítására.
A találmány szerinti eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet — a (II) általános képletben R*, R1, és R’ jelentése a fenti, míg R* jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport és R9 az A csoporttal lecserélhető csoportot jelent, vagy a (II) általános képletű vegyület sóját vagy reakcióképes származékát kinolinnal, izoldnolinnal vagy származékával reagáltatjuk és egy adott esetben meglévő védőcsoportot lehasítunk.
b) egy (III) általános képletű 7-amino-cefemvegyületet — a (III) általános képletben R2 és A jelentése a fent megadott és az aminocsoport reakcióképes származékaként is jelen lehet - vagy e vegyület savaddiciós sóját egy (IV) általános képletű
2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-ecetsawal (a (IV) általános képletben R1, R3 és R* jelentése a fenti vagy annak aktíváit származékával reagáltatjuk, és egy adott esetben meglévő védőcsoportot lehasítunk.
Ha egy (I) általános képletű vegyületet egy (11) általános képletű vegyület R9 csoportjának a fentiekben meghatározott kinolin-, izokinolin-származékokkal végbemenő nukleoftl kicserélése ttján kívánunk előállítani, akkor R9 különösen kis molekulasúlyú alifás karbonsavak acilcsoportja lehet. Előnyösek a 1-4 szénatomos aciloxi-, például az acetoxi vagy propioniloxi-csoport. Az acetoxijcsoport adott esetben szubsztituált is lehet, amilyen például a klór-acetoxi- vagy acetil-acetoxi-csoport, R9 csoportként más csoportok is számításba vehetők, például halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy karbamoiloxicsoport.
A találmány szerinti eljárás értelmében a nukleofil kicserélési reakció során olyan (II) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, ahol
R’ jelentése acetoxicsoport, alkalmazhatók továbbá e vegyűletek sói, például a nátrium-, vagy káliumsó is. A reakciót valamilyen oldószerben, például vízben, vagy viz és egy vízzel könnyen elegyedő szerves oldószer - például aceton, dioxári, acetonitril, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy etanol — elegyében végezzük. A reakció hőmérséklete általában körülbelül 10°C-tól körülbelül lOO’C-ig teijed, előnyös hőmérséklettartomány a 20 80°C. A báziskomponenst olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely az ekvimoláris és a körülbelül 15-szörös feleslegben vett mennyiség között van. Az R’ csoport kicserélődését közömbös sók ionjaival — előnyösen jodid vagy tiocianátionokkal — megkönnyíthetjük. Különösen előnyös körülbelül 10 -80 egyenértéksúly kálium-jodid, nátrium-jodid, kálium-tiocianát vagy nátrium-tiocianát hozzáadása. A reagáltatást előnyösen semlegeshez közeli pH-tartományban, igen előnyösen 5-8 körüli pH értéken hajtjuk végre.
Ha az R* védett aminocsoportot jelent, akkor az aminocsoport számára védőcsoportként adott esetben helyettesített alkilcsoport - például tér· cier-butil-, tercier-amil-, 4-metoxi-benzil-, tritil-, benzhidril-, előnyösen tritilcsoport - alkalmas. Védőcsoportokként alkalmazhatók továbbá: egy trialkilszilil-, például trimetil-szilil-csoport, egy adott eset ben szubsztituált alifás acilcsoport, például a formilklór-acetil-, bróm-acetil-, triklÓT-acetil- vagy trifluor-acetil, előnyösen a formilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált alkoxi-karbonil-csoport, például (triklór-etoxi)-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy tercier-butoxi-karbonil-, előnyösen a tercier butoxi-karbonil- és benzil-oxi-karbónll-csoport, továbbá a dimetil-amino-metiléii-c söpört.
A nukleofil kicserélési reakció után a védőcsoport ismert módon lehasítható. így például a tritilcsoportot valamilyen karbonsavval - például ecetsavval, trifluor-ecetsavval, hangyasavval — a benzil-oxj-karbonil-csoportot hidrogenolízis útján eltávolíthat juk.
Az (I) általános képletű reakciótermékeket a reakcióelegyből a szokásos módon például a vizes fázis Hofilizálása, kromatográfla, vagy nehezen oldható só, például a hidrojodid vagy hidrotiocianát kicsapásával - különíthetjük el.
A (II) általános képletű vegyűletek nukleofil kicserélési reakcióját úgy is végezhetjük, hogy e reakciót az A csoportnak megfelelő báziskomponens, így kinolin vagy izokinolin és trimetil-jód-szilán jelenlétében hajtjuk végre. A kicserélési reakció e változatát még előnyösebben úgy kivitelezzük, hogy egy (II) képletű vegyület és a bázis alkalmas oldószerben készített elegyéhez trimetil-jód-szilánt adunk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a vegyületet előbb trimetil-jód-szilánnal az alábbiakban megadott reakciókörülmények között reagáltatjuk, és ezt követően adjuk hozzá a bázist.
E reakció céljára alkalmas oldószerek a klórozott szénhidrogének, például a diklór-metán, kloroform, diklór-etán, triklór-etán, szén-tetraklorid, vagy kis molekulasúlyú alkánnitrilek, például az acetonitril vagy propionnitril.
A bázist legalább sztöchiometrikus mennyiségtől húszszoros feleslegig terjedő mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez, előnyösen öt- tizenötszörös fe lesleggel dolgozunk.
A trimetil-jód-szilánt hasonlóképpen legalább
189 792 sztöchiometrikus mennyiségtől húszszoros feleslegig terjedő mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez, előnyösen öt-, tizenötszörös felesleget alkalmazunk.
A reakciót -5°C és +100°C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 10°C és 80°C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az (1) általános képletű reakciótermékek a hidrolízis lezajlása után a reakcióelegyből víz vagy ásványi savak — például sósav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav vagy kénsav - vizes oldatának hozzáadásával a vizes oldatból a szokásos módon, például a vizes fázis liofilizálása, kromatográfia, vagy ehhez hasonló módszerek segítségével elkülöníthetők. A poláris jellegű reakciótermékek a vizes oldatból előnyösen valamilyen nehezen oldható sójuk, például hidrojodld vagy hidrotiocianát alakjában - kálium-tiocianát vagy kálium-jodid hozzáadásával — kicsaphatók.
Ha R’ jelentése karbamoil-oxi-csoport, akkor a kicserélési reakció hasonló módon végezhető.
Ha R’ jelentése halogénatom, különösen brómvagy jódatom, akkor a kicserélési reakció az irodalomból ismert módon megy végbe. A (II) képletű vegyület reakcióképes származékaként számításba vehetők például a szililszármazékok, amelyek a (II) általános képletű vegyületekből szililvegyületekkel vaió reakció útján képezhetők. Ilyen vegyület például a trimetil-klór-szilán vagy a bisz(trimetil-szilil)-acetamid. Ez esetben a reakciót célszerű valamilyen oldószer — például diklór-metán vagy acetonitril -jelenlétében végezni.
A (III) általános képletű vegyületek vagy addíciós sóinak — például a sósavval, brómhidrogénsawal, salétromsavval, kénsawal, foszforsawal, vagy valamilyen szerves sawal, például metánszulfonsawal, 4-toluolszulfonsawal vagy maleinswal alkotott addiciós sójának acilezését a (IV) általános képletű karbonsavakkal vagy azok reakcióképes származékával végezzük. Egyes esetekben előnyös a (IV) általános képletű vegyület 2-es helyzetű aminocsoportjának védelme e reakció végrehajtása előtt. Az aminocsoport védelmére alkalmasak az R* esetében leírt védőcsoportok. A védőcsoport az acilezés elvégzése után ismert módon lehasítható, így például a tritilcsoport valamilyen karbonsawal — például hangyasawal vagy trifluor-ecetsawai — a klór-acetil-csoport pedig tiokarbamiddal eltávolítható.
Ha a (IV) általános képletű karbonsavakat, valamint azok aminocsoporton védett származékait alkalmazzuk acilezőszerként, akkor a reakciót célszerűen valamilyen kondenzátor — például valamilyen karbodiimid, így N,N’-diciklo-hexil-karbodiimid - jelenlétében hajtjuk végre.
A (IV) általános képletű karbonsavakat különösen kedvező módon aktiválhatjuk úgy, hogy meghatározott karbonsavamidokat például foszfénnel, foszfor pcntakloriddal, 4-toluolszulfonsavkloriddal, tionil-kloríddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatjuk (lásd például a 2 804 040 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírást).
A (VI) általános képletű karbonsavak aktivált származékaiként különösen jól alkalmazhatók a savhalogenidek, előnyösen a savkloridok is, amelyek a savakból ismert módon, halogénez.őszerekkel, például foszfor-pentakloriddal, foszgénnel vagy tionil-kloriddal - a cefalosporinok kémiai irodalmából jól ismert, kíméletes reakciókörülmények megtartásával - kaphatók.
A (IV) általános képletű karbonsavak további, célszerűen alkalmazható aktivált származékai az anhidridek és vegyes anhidridek, azidok aktív észterek és tioészterek, előnyösek e karbonsavak 4-nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal, cián-metanollal, N-hidroxi-szukcinimiddel és N-hidroxi-ftálimiddel, és különösen előnyösek az 1-hidroxi-benzotriazollal, 1-hidroxi-6-klór-benz.otriazoUal és 2-merkapto-benzotriazollal és 2-merkapto-benztiazollal alkotott észterei. Vegyes anhidridekként különösen kedvezően alkalmazhatók a kis molekulasúlyú alifás savakkal például ecetsawal — képzett anhidridek, és különösen előnyösek a szubsztituált ecetsavakkal - például triklór-ecetsawal, pivalinsawal vagy cián-ecetsawal - képzett vegyes anhidridek. Különösen alkalmasak továbbá a szénsav félésztereivel alkotott vegyes anhidridek, amelyek például úgy állíthatók elő, hogy egy védett aminocsoportot tartalmazó (IV) képletű vegyületet a klór-hangyasav benzil-, 4-nitro-benzil-, izobutil-, etil- vagy allil-észterével reagáltatunk. Ezek az aktivált származékok alkalmazhatók elkülönített formában, vagy in situ reagáltathatók.
A (III) általános képletű cefemszármazékoknak egy (IV) általános képletű karbonsavval vagy annak aktivált származékával végbemenő reagáítatását közömbös oldószer jelenlétében végezzük. Különösen alkalmasak e célra: klórozott szénhidrogének, előnyösen diklór-metán és kloroform, éterek, például dietil-éter, előnyösen tetrahidrofurán és dioxán, ketonok, előnyösen aceton és butanon, savamidok, például előnyösen dimetil-formamid és dimetil-acetamid, vagy piridin. Az említett oldószerek keverékeinek alkalmazása is előnyös lehet. Ez az eset gyakran előfordul akkor, ha a (III) általános képletű cefemszármazékot egy (IV) általános képletű karbonsavnak valamilyen in situ képzett, aktivált, származékával reagáltatjuk.
A (III) képletű cefemszármazékok (IV) képletű karbonsavakkal vagy azok aktivált származékaival végbemenő reakcióját -80°C és +80°C, előnyösen -30°C és +50°C, különösen előnyösen 20°C és a szobahőmérséklettartományban végezzük.
A reakció időtartama a reakció partnerektől, a reakcióhőmérséklettől és az oldószertől, illetve az oldószerelegytől függ, általában 15 perctől 72 óráig teljed.
A savhalogenidekkel végbemenő reakció adott esetben valamilyen, a reakció közben felszabaduló halogénhidrogénsav megkötésére alkalmas szer jelenlétében végezhető. Különösen alkalmas savmegkötőszerek a tercier aminok, például a trietil-amin, dimetil-anilin vagy piridin, szervetlen bázisok, például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, alkilén-oxidok, például a propilén-oxíd. Adott esetben előnyös lehet valamilyen katalizátor, például (dimetil· -amino)-piridin használata.
Ha a (Hl) általános képletű vegyületekben az aminocsoport reakcióképes származéka alakjában van jelen, akkor olyan származék lehet, amely az. irodalomból ismert módon amidálásra alkalmas, így például számításba vehetők az olyan szjlilszármazékok, amelyek a (III) általános képletű vegyületeknek valamilyen szililvegyülettel - például trimetil-klór sziíánnal vagy bisz(trimetil-szilil)-acetamiddai — való kölcsönhatása során képződnek. Ha a reakciót egy ilyen, aktivált aminocsoportot tártál-32
189 792 mazó vegyülettel végezzük, akkor célszerű valamilyen közömbös oldószer, például diklór-metán, tetrahidrofurán vagy dimetil-formamid használata.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sóira példaként a sósavval, brómhidrogénnel, salétromsavval, foszforsavval, kénsawal vagy szerves savakkal, például metánszulfonsawal, 4-toluol-szulfonsawal vagy ma· leinsawal alkotott sókat említjük.
A (111) általános képletű vegyületek ismert módon — például 7-amino-cefalosporánsavból vagy valamilyen, védett aminocsoportot tartalmazó 7-amino-cefalosproánsavból - ugyanúgy állíthatók elő, mint ahogyan ezt fentebb az R* csoport nukleofil kicserélésével kapcsolatban leírtuk.
Az (IV) általános képletű vegyületek, valamint az A csoportnak megfelelő kinolin- és izokinolinbázisok az irodalomból ismertek vagy irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sóik figyelemre méltóan kedvező baktériumellenes hatást mutatnak mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumokkal szemben.
Az (I) képletű vegyületek penicillináz- és cefalosporináz-képző baktériumokkal szemben előre nem várt, kedvező hatással rendelkeznek. Mivel toxikológiai és farmakoiógiai sajátságaik is kedvezőek, értékes kemoterápiás hatóanyagok.
A találmány olyan, mikróbafertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények más hatóanyagokkal, például penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy amino-glikozidokkal kombináltan is alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sóik orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán adagolhatók. Az egy vagy több (I) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények úgy állíthatók elő, hogy az (I) képletű vegyületeket több, farmakoiógiai szempontból elfogadható vivővagy hígítószerrel, például kötőanyagokkal, emulgeáló-, csúsztató-, ízesítőszerekkel, színezékkel vagy pufferanyagokkal keveijük, és alkalmas galenusi készítménnyé - például tablettává, drazsévá, kapszulává - vagy parenterális felhasználásra alkalmas szuszpenzióvá vagy oldattá alakítjuk.
A vivő- vagy hígítószerekre például a tragakantát, tejcukrot, talkumot, agar-agart, poliglikolokat, etanolt és vizet említjük. A pufferanyagok például olyan szerves vegyületek lehetnek, mint az N,N dihenz.il-etilén-diamin, dieatnol-amin, etilén-diamin, N-metil-glukamin, N-benzil-(fenil-etil)-amin, dietil-amin, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán, vagy szervetlen vegyületek, amilyen például a foszfát-puffer, nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát. Parenterális alkalmazás szempontjából előnyösek a pufferanyagokat tartalmazó vagy pufferanyagok nélkül készült szuszpenziók vagy oldatok. Eljárhatunk úgy is, hogy a hatóanyagokat vivő- vagy hígítószer nélkül alkalmas formában, például kapszulában alkalmazzuk.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy azok fiziológiai szempontból elfogadható savaddiciós sóinak alkalmas dózisa 60 kg testsúlyú felnőtt egyén esetében naponta körülbelül 0,4-20 g, előnyösen naponta 0,5-4 g.
Egyszeri vagy — általában — többszöri dózisok adagolhatók, aminek során az egyszeri adag körülbelül 50-1000 mg, előnyösen körülbelül 100-500 mg hatóanyagot tartalmazhat.
A cefem-gyűrű 3-as helyzetében nukleofil csoporttal szubsztituált metilcsoportot tartalmazó cefem-vegyületeket a 27 16 707 számú NSZK-beli közrebocsátási irat ismertet, de nem volt várható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek hatása az említett közrebocsátási irat szerinti vegyületekét felülmúlja.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, szín-vegyületek előállítását bemutató példákkal részletesen ismertetjük. A példák nem korlátozó jellegűek.
1. példa
3-[(2-Izokinolinium)metil]-7-[2-szin-metoxi-imino-2-(2-aminotiazoM-i])-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát
a) 4,55 g (0,01 mól 7-[2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamido]-cefalosporánsav, 66,4 g (0,4 mól) kálium jodid, 0,3 g aszkorbinsav, 12,9 g (0,1 mól) izokinolin, 75 ml víz és 25 ml aceton elegyét keverés közben 4 órán át 60—68C-on tartjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 600 ml acetonnal hígítjuk és 400 g Kieselgélen (Merck 0,063-0,2 mm) kromatografáljuk. A terméket 1 liter aceton és víz 8 ; 1 arányú elegyével, majd aceton és víz 5 :1 arányú elegyének 500 ml-ével és végül aceton és víz 2 : 1 arányú elegyével eluáljuk. Az utóbbi elegy a célterméket tartalmazza. Ezt a frakciót fagyasztva szárítva 2,36 g (az elméleti hozam 45%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen, amorf szilárd halmazállapotú anyag alakjában.
IR (KBr); 1765 cm'1 (laktám-CO).
1H-NMR(CF3CO1D):
= 3,45 és 3,93 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,21 (s, 3H, OCHj), 5,25-6,50 (m, 4H, 3-CH2 és laktám-H), 7,41 (s, 1H, tiazol), 7,95-8,80 (m, 6H, izokinolin-H), 9,79 ppm (széles, s, 1H, izokinolin-H).
(f) 4,55 g (0,01 mól) 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2szin-metoxi-imino-acetamido]-cefalosporánsav és 11 g (0,085 mól) izokinolin 100 ml metilén-kloriddal készített elegyéhez 5°C-on 14 g (0,07 mól) trimetil-jód-szilánt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűlés után 80 ml 2n sósav-oldattal savanyítjuk. A kivált gyantát elkülönítjük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban feloldjuk. Az oldatot a fent leírtak szerint kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakció fagyasztva szárítva 1,95 g (az elméleti hozam 37%-a) színtelen anyagot kapunk, amely minden tulajdonságában az a) szerint előállított termékkel azonos.
2. példa
3-[(l-kinolinium)-metil]-7-(2-szin-metoxi-hnino-2-(2-amino-tiazol-4-ilj-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát a^ 4,55 g (0,01 mól) 7-[2-(2-amino-tiazol-4-ll)-2-szln-metoxi-lmíno-acefamidoj-cefalosporánsavat és 12,9 g (0,1 mól) kinolint az 1. példa szerint reagál-42
189 792 tatunk. Kromatografálás után 1,42 g (az elméleti hozam 27%-a) színtelen, szilárd halmazállapotú terméket kapunk. .
ÍR (KBr): 1765 cm'1 (laktám-CO), 1 H-NMR (CFjCOjD):
= 3,4- és 3,80 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2), 4,21 (s, 3H, OCH3), 5,30-6,50 (m, 4H, 3-CH2 és laktám-H, egy-egy dublettel 5,41-nél és 6,10-nél,
J = 5 Hz, C« illetve C7-H), 7,42 (s, 1H, tiazol),
7,595-8,65 (m, 5H kinolin-H), 8,95-9,40 ppm, (m, 2H, kinolin-H).
0) 11 g kinolint alkalmazva az 1(3) példa szerint járunk el. 2,15 g (az elméleti hozam 41%-a( hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet színtelen szilárd halmazállapotú anyag alakjában. A vegyület fizikai adatai az előzőén leírt termékével azonosak, b)
0,4 g (2 mmól) 2-(2-amino-l/3-tiazol-4-il)-2-szín-metoxi-imino-ecetsav 6 ml N,N -dímetíl-formamiddal készített oldatához 0,28 g (2,1 mmól) 1-hid^oxi-benztriazol-hidrátot és 0,41 g (2 mmól) N,N -diciklohexil-karbodiimidet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrlethez 0,83 g (2 mmól) 7-amino-3-[(l-kinolinium)-metil]-cef-3-em-4-karboxilát-dihidroklorid 8 ml N,N -dimetil-formamid és 1 ml víz elegy ével készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot 10 ml vízben feloldjuk. A kevés üledéket kiszűrjük, és a jjszta oldatot oszlopon (Kieselgel Merck, „Lobar -oszlop C, nyomás mintegy 1 bar) aceton és víz 2 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat vákuumban betöményitjük, majd fagyasztva szárítjuk. 0,74 g (az elméleti hozam 70,8%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen, szilárd halmazállapotú anyag alakjában. A vegyület fizikai adatai az a) pont szerint előállított termekével azonosak.
Az 1. és 2. példában leírtak szerint, a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a 3-37. példák szerinti vegyületeket állítjuk elő, a termékek amorf anyagok.
3. példa
3-[(2-izokinolinium)-metill-7-[2-szin-metoxi-imi, no-2-(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3 -em-4-kar boxilát ’H-NRM (CF3CO2D):
3,44 és 3,91 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,21 (s, 3H, OCH3), 5,20-6,48 (m, 4H, 3-CH2 és 2-laktám-H), 7,92-8,80 (m, 6H, lzokinolin-H), 9,78 ppm (sz. s, 1H, izokinolin-H).
4. példa
3-[(l -kinolinium)-metil]-7-[2-szin-metoxi-imino-2-(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát 1 H-NMR (CFsCO2D):
• 3,39 és 3,80 (AB, J - 19 Hz, SCH2, 2H), 4,21 (s. 3H, OCH3), 5,25-6,55 (m, 4H, 3-CH2 és 2-laktám-H), 7,90-8,60 (m, 5H, kinolin-H), 9,00—9,45 (m, 2H, kinolin-H).
5. példa
3-((2-izokinoIinium)-metilJ-7-[2-szin-metoxi-imino-2-(2-amino-5-bróm-tiazol-4-il)-acetamido]. -cef-3-em-4-karboxilát ’H-NRM (CFjCOjD):
- 3,45 és 3,90 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2), 4,22 (s, 3H, OCH3), 5,22-6,50 (m, 4H, 3-CH2 és 2-laktám-H), 7,90-8,80 (m, 6H, Ízokinolin-H), 9,76 ppm (sz. s, 1H, izokinolín-H).
6. példa
3-[(l-kinolinium)-metil]-7-[2-szin-metoxi-imino-2-(2-amino-5-bróm-tiazol-4-il)-acetarnido]-cef-3-em-4-karboxilát ’h-nmr (cf3co2d).
» 3,40 és 3,82 (AB, J = 19 Hz, 2G, SCH2), 4,21 (s, 3Η, OCH3), 5,21-6,57 (m, 4H, 3-CH1( és 2 laktám-H), 7,85-8,65 (m, 5Η, kinolin-H), 9,059,50 ppm (m, 2Η, kinolin-H).
7. példa
3-[(2-izokinolinium)-metil]-7-[2-szin-etoxi-imtno-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát ’H-NMR (CF3CO2D):
= 1,40 (t, J = 7Hz, 3Η, CH2CH3), 3,46 és 3,85 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,50 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2CH3), 5,20 -6,45 (m, 4H, 3-CH2 és 2-laktám-H), 7,42 (s, 1H, tiazol-H), 8,0-875 (m 6H, izokinolin-H), 9,80 ppm (sz. s, 1H, izoktnolin-H).
8. példa
3-[(l-kinolinium)-metil]-7-[2-szin-etoxi-imino-2X2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát 1 H-NMR (CF3CO2D)
- 1,42 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 3,43 és 3,72 (AB, J = 19 Hz, 2H SCH2), 4,51 (q, J = 7 Hz, 2H CH2CH3), 5,25-6,50 (m, 4H, 3-CH2 és 2 laktám-H), 7,45 (s, 1H, tiazol-H), 8,00-8,70 (m, 5H, kinolin-H), 8,97-9,45 ppm (m, 2H, kinolin-H).
9. példa
3-[2-izoklnolinium)-metil]-7-[2-szin-propoxi-amino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát 1 H-NMR (CF3CO2D):
= 1,05 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3), 1,55-2,15 (m, 2H, CH2), 3,45-3,88 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,48 (t, J = 7 Hz, NOCH2), 5,28-7,42 (s, 1H, tiazol), 7,90-8,80 (m, 6H, izokinolín-H), 9,80 ppm (sz. s, 1H, izokinolin-H).
10. példa
3-[(l-kinolinium)-metil]-7-[2-szin-propoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát 1 H-NMR (CFjCOjD):
= 1,02 (t, J = 6 Hz, 3H, CH3), 1,5-2,2 (m, 2H, CHj), 3,40'és 3,70 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2),
4,45 (t, J = ! Hz, NOCH2), 5,30-6,50 (m, 4H, 3-CH és 2 íaktám-H), 7,42 (s, 1H, tiazol), 7,95—
8,70 (m, 5H, kinolin-H), 8,93-9,42 ppm (m, 2H, kinolin-H),
189 792
11. példa
3-((2-izokinollnium)-metil]-7-(2-szln-izot>ropoxl-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em
-4-karboxilát 1H-NMR(CF3CO2D):
. 1,40 és 1,50 (d, J = 6 Hz, 6 H, 2 CH3), 3,45 és 3,88 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,75 (m, 1H, CH), 5,20-6,40 (m, 4H, 3-CH2 és 2 laktámH), 7,41 (s, 1H, tiazol), 8,01-8,85 (m, 6H, izokinolin-H), 9,80 ppm (sz. s. 1H, izokinolin-H).
12. példa
3-[(l-kinolinium)-metil]-7-[2-szin-izopropoxi-2-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamÍdo]-cef-3-em-4-karboxüát
A-NMRÍCF CO D):
= 1,45 és 1,55 (d, J = 6Hz, 6H, 2CH3), 3,43 és
3,80 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2), 4,72 (m, 1H, CH), 5,15-6,35 (m, 4H. 3-CH2 és 2 laktám-H), 7,41 (S, 1H, tiazol), 7,95-8,62 (m, 5H, kinolin-H), 8,96—9,45 ppm (m, 2H, kinolin-H).
13. példa
3-[(2-izokinolinium)-metil]-7-[2-szin-alliloxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát ]HNMR (CF3CO2D).
= 3,47 és 3,86 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,856,45 (m, 9H, 5-allil-H, 3-CH2 és 2 laktám-H),
7,41 (s, 1H, tiazol), 8,00—8,85 (m, 6H, izokinolin-H), 9,80 ppm (sz, s, 1Η, izokinolin-H).
14. példa
3-[(l-kinolinium)-metil]-7-[2-szin-alliloxi-imino-2-{2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát ’h-NMR (CF CO D):
» 3,40 és 3,78 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,806,50 (m, 9H, 5-allil-H, 3-CH2 és 2 laktám-H),
7,41 (s, 1H, tiazol), 7,98—8,65 (m, 5H, kinolin-H), 9,00-9,54 ppm (m, 2H, kinolin-H).
15. példa
3-[(2-izokinolinium)-metil]-7-[2-szin-metiltio-metoxi·
-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-4-karboxilát ^H-NMR (CF3CO2D):
- 2,28 (s, 3H, SCH3), 3,47-3,88 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 5,15-6,30 (m, 6H, CH2S, 3-CH2 és
2-laktám-H). 7,42 (s, 1H, tiazol), 7,90-8,82 (m, 6H, lzokinolinon-H), 9,75 ppm (sz. s. 1H, Izokinolin-H).
16. példa
3-[( 1 -kinolinium)-metil]-7-(2-szin-metfltio-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-U)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát ,H-NRM(CF2CO2D).
- 2,25 (s, 3H, SCH3), 3,45 és 3,85 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 5,10-6,35 (m, 6H, CH2S, 3-CH2 és 2 laktám-H), 7,41 (s, ÍH, tiazol), 7,95-8,66 (m, 5H, kinolin-H), 8,92-9.41, ppm (ni, 2H, klnoIln-H).
17. példa
3-f(2-izokinolinlum)-metil]-7-[2-ezin-etfloxl-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát 1H-NMR(CF3CO2D):
= 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3) 3,42 és 3,83 (AB, J » 18 Hz, 2H, SCH?), 4,35 6,32 (m, 10H, OCH2CH2OCH2, 3-CH? tfs 2 lkatám-H), 7,41 (s, ÍH, tiazol), 7,90-8,85 (m, 6H, izokinolin-H),
9,80 ppm (sz. s, ÍH, izokinolin-H).
18. példa
3-[(l-kinolinium)-metil]-7-(2-szin-etiloxi-etoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát ^-NMRÍCFaCOiD):
= 1,35 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CHJ, 3,45 és 3,80 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2),Z4,30-6,35 (m, 10H, OCH2CH2OCH2, 3-CH2, és 2 laktám-H)í 7,41 (s, ÍH, Gazol), 7,93—8,65 fm, 5H, kinolin-H), 8,95—
9,42 ppm (m, 2H, kinolin-H).
19. példa
3-[(2-izokinolinium)-metil]-7-(2-szinciklopropfl-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]cef-3 -em-4-karboxilát 1H-NMR(CF3CO2D):
= 1,05—1,7 (m, 5H, ciklopropil), 3,40 és 3,85 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2)t 4,25 (d, J = 7 Hz, 2H, NOCH2), 5,25)6,35 (m, 4H, 3-CH2 és 2 laktám-H), 7,42 (s, ÍH, tiazol), 7,90-8,80 (m, 6H, izokinolin-H), 9,79 ppm, (sz. s, ÍH, izokinoiin-H).
20. példa
3-((1 -kinolinium)-metil ]-7-[ 2-szin-ciklopropil-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em4-karboxilát ^-NMR (CF3CO2D):
= 1,1-1,7 (m, 5H, ciklopropil), 3,42 és 3,78 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,26 (d, J = 7 Hz, 2H, NOCH2), 5,23-6,32 (m, 4H, 3-CH2 és 2 laktámH), 7,41 (s, ÍH, Gazol), 7,95-8,65 (m, 5H, ldnolin-H), 8,95)9,40 (m, 2H, kinolin-H).
21. példa
3-[(2-izokinolinium)-metil]-7-[2-szin-ciklopendloxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-cef-3-em4-karboxilát ’hNMR (CF CO D):
= 1,4-2,2 (m, 8 ciklopentil-H), 3,42 és 3,88 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,9-6,3 (m, 5H, ciklopentil-H, 3-CH2 és 2 laktám-H), 7,42 (s, ÍH, tiazol),
7.95- 8,80 (m, 6H, izokinolin-H), 9,80 ppm (sz. s, ÍH, izokinolin-H).
22. példa
3-[(l-kinolinium)-metil]-7-f2-szin-ciklopentil-oxlÍmino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamidoj-cef-3-em4-karboxilát 1H-NMR(CF2C02D):
« 1,4-2,2 (m, 8 ciklopentil-H), 3,40 és 3,75 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 5,1 (m, 1 ciklopentil-H), 5,30-6,38 (m, 4H, 3-CH2 és 2 laktám-H), 7,42 is, ÍH, tiazol), 7,95—8,65 (m, 5H, kinolin-H),
8.95- 9,40 ppm (m, 2H, kinolin-H).
189 792
23. példa
3-[(2-izokinolinium)-metil]-7-[2-szin-(l,3-tiazol-4-il)-metiloxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát
1H-NMR(CF3CO2D):
« 3,45 és 3,88 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 5,25) 6,20 (m, 6H, NOCH2, 3-CH2 és 2 laktám-H), 7,35 (s, 1H, tiazol), 7,90-8,80 (m, 7H, 6-izoldnolin-H- és 1 tiazol-H), 9,70-9,85 (m, 2H, egy izokinolin- és egy tiazol-H).
24. példa
-[(2-izokinoIinium)-me tilp7! 2-szin-karboximetil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát
ÍH-NRM(CFCOD):
= 3,43 és 3,90 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2), 5,20 (s, 2H, OCH2), 5,15-6,30 (m, 4H, 3-CH2 és 2 laktám-H), 7,42 (s, 1H, tiazol), 7,95-8,80 (m, 6H, izokinolin-H), 9,80 ppm, (m, 2H, izokinolin-H).
25. példa
3-[(l-kinolinium)-metll]-7-[2-szin-(2-karboxi-2-propen-l-il-oxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát ^-NMRfCFjCOjD):
= 3,42 és 3,88 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHA 5,16,45 (m, 6H, NOCH?, 3-CH- és 2 laktám-H}, 6,55-6,92 (m, 2H, CCHÁ 7ζ42 (s, 1H, tiazol), 7,93-8,64 (m, 5H, kinoDn-H), 8,92-9,40 ppm (m, 2H, kinolin-H).
26. példa
3-[(l-kinolinium)-metil]-7-[2-szin-(2-karboxi-2-propUoxi-imino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát IH-NMR(CF3CO2D):
» 1,80 (s, 6H, 2xCH3), 3,42 és 3,88 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 5,25-6,30 (m, 4H, 3-CH, és 2 laktám-H), 7,40 (s, 1H, tiazol), 7,95-8,60 (m, 5H, kinolin-H), 8,90 -9,35 ppm (m, 2H, kinolin-H).
27. példa
3-[(2-izokinolinium)-metil]-7-[2-szin( 1 -karboxietiloxi-imino)-2-(2-ammo-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát ’H-NMR (CF3CO2D):
= 1,71 (d, J = 7 Hz, 3H, CH,), 3,45 és 3,90 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH,), 4,92-6,40 (m, 5H, CH-CH, 3-CH, és 2 laktám-H), 7,42 (s, 1H, tiazol), 7,968,80 (m, 6H, izokinolin-H), 9,80 ppm (sz. s., 1H, izokinolin-H).
28. példa
3-[(2-izokinolinium)-metill-7-[2-szÍn(l-karboxi-ciklopi0pil-oxiimino)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát 1H-NMR(CF3OO2D):
- 1,52-1,95 (m, 4 ciklopropil-H), 3,46 és 3,90 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 5,15-6,30 (m, 4H, 30CH2 és 2 laktám-H), 7,42 (s, 1H, tiazol), 7,958,80 (m, 6H, izokinolin-H), 9,80 ppm (sz. s., 1H, izokinolin-H).
29. példa
3-[(l ,-kinolinium)-metil)-7-[ 2-szin< 1 -karboxl-ciklobutiloxi-imino>2<2-amino-tiazol4il> -acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát ’h-NMR (CF3CO2D):
- 2,0-3,2 (m, 6 ciklobutil-H), 3,45 és 3,92 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 5,25-6,38 (m, 4H, 3-CH2 és 2 laktám-H), 7,42 (s, 1H, tiazol), 7,95-8,60 (m, 5H, kinolin-H), 8,93-9,42 ppm (m, 2H, kinolin-H).
30. példa
3-[(l -kinolinium)-metil)-7-[2-szin-( 1 -karboxi-ciklopentiloxi-imino)-2-(2-amino-tiazol-4-il>acetamido]-cef-3 -em-4-karboxilát ’H-NMR (CFjCOjD):
= 1,4-2,4 (m, 8 ciklopentil-H), 3,45 és 3,90 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 5,15-635 (m, 4H, 3-CH2 és 2 laktám-H), 7,42 (s, 1H, tiazol), 7,90-8,62 (m, 5H, kinolin-H), 8,93—9,40 ppm (m, 2H, kinolin-H).
31. példa
3-[(2-izokinolinium)-metil]-7-[2-szin-metoxikarbonil-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát 'Η-NMR (CF3CO2D):
= 3,43 és 3,90 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2), 3,94 (s, 3H, CH3), 5,03 (s, 2H, NOCH2), 5,20-6,45 (m, 4H, 3-CH2 és 2 laktám-H), 7,42 (s, 1H, tiazol), 7,90—8,75 (m, 6H, izokinolin-H), 9,80 ppm (sz. s. 1H, izokinolin-H).
32. példa
3-[(l-kinolinium)-metil]-7-{2-szin-cianometiloxi-imino-2-(2-amino-tÍazol-4-i])-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát
1H-NMR(CF3CO2D):
= 3,42 és 3,78 (Aö, J = 19 Hz, 2H, SCHA 5,12 (s, 2H, NOCHA 5,25-6,38 (m, 4H, 3ΓΗ» és 2 laktám-H), 7,43 (s, 1H, tiazol), 7,95-8,65 (m, 5H, kinolin-H), 8,93-9,38 ppm (m, 2H, kinolin-H).
33. példa
3-[(2-izokinolinium)-metil]-7-[2-szin-karbamoilmetiloxi-imino-2-(2-amÍno-tiazol-4-il)-acetamÍdo]-cef-3-em-4-karboxilát hl-NMR (CF3C'ü2L)):
= 3,42 és 3,92 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2) 4,956,35 (m, 6H, NOCH2, 3-CH2 és 2 laktám-H), 7,44 (s, 1H, tiazol), 7,90-8,75 (m, 6H, izokinolin-H), 9,78 ppm (sz. s., 1H, izokinolin-H).
34. példa
3-[( 1 -kinolinium)-metil]-7-[2-szin-kaibamoil-metiloxl-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát lH-NMR(CFjCO2D):
= 3,42 és 3,85 (AB, J = 19 Hz, 1H, SCH2), 4,926,40 (m, NOCH,, 3-CH2 és 2 laktám-H), 7,44 (s, 1H, tiazol), 7,95—8,65 (m, 5H, kinolln-H),
8,95-9,40 ppm (m, 2H, kinolin-H).
189 792
35. példa
3-[4-metil-1 -kinolinium)-metil]-7-[2-szin-metoxiimino-2-(2-amíno-tiazol-4-il)-acetamjdo]-cef-3-em-4-karboxilát 5 ’H-NMR (CF3CO2):
« 3,15 (s, 3H, CHJ, 3,40 és 3,80 (AB, J = 18 Hz,
2H, SCH-), <23 (s, 3H, OCH3), 5,30-6,40 (ni, 4H, 3-CHa és 2 laktám-H egy-egy dublettel 5,42-nél és 6,11-nél, J = 5 Hz, C-6, ill. C-7-H),
7.42 (s, ÍH, tiazol), 7,80-8,75 (m, 5H, kinolin-H), 9,06 ppm (d, J = 6 Hz, kinolin-H).
36. példa
3-[(5-hidroxi-2-izokinolinium)-metil]-7-[2-szin-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)- (5
-acetamido]-cef-3-em-4-karboxilát ^-NMR (CF3COaD):
« 3,45 és 3,91 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHa), 4,21 (s, 3H, OCH3), 5,25-6,35 (m, 4H, 3-CHa és 2 laktám-H), 7,41 (s, ÍH, tiazol), 7,95-8,80 2θ (m, 5H, izokinoÚn-H), 9,78 ppm (sz. s, ÍH, izokinolin-H).
37. példa
3-[(l-kinolinium)-metil]-7-a-metoxi-7-[2-szin-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]- 25
-ce f-3 -em-4-karboxilát ’η-NMR (CF CO D):
= 3,30-3,95 (m, 5H, OCH3 és SCHa), 4,23 (s, 3H,
OCH J, 5,25-6,45 (m, 4H, 3-CHa és 2 laktám-H),
7.43 (s, ÍH, tiazol), 7,90—8,63 (m, 5H, kinolin-H), 30 8,90-9,35 ppm (m, 2H, kinolin-H).
38. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-íl)-2-szin-difluonnetoxi-imino-acetamido]-3-izokinolino-metil-cef-3-em-4-karboxilát
2. eljárás, b) változat
A) oldat
0,53 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-difluormetoxi-imino-ecetsavat, 030 g lhidroxi-benzotriazol-hidrátot és 0,41 g diciklohexil-karbüdiimidet 25 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük.
B) oldat
0,68 g 7-amino-3-jódmetil-cef-3-em-4-karbonsavat 40 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és 0,65 g izokinolin hozzáadása után a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
Jeges hűtés mellett az A) oldatot a B) oldathoz csepegtetjük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk és kevés nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával az oldat pH-értékét 6-ra. állítjuk. Az oldatot oszlopon (Kieselgel Merck, „Lobar-B -oszlop) aceton és víz 3 : 1 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat fagyasztva szárítással 0,09 g színtelen, amorf, szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR(CF3COaD):
= 3,40 és 3,90 (AB , J = 18 Hz, 2H, SCHa), 5,306,42 (m, 4H, CH?N+ és 2 laktám-H), 6,70 (t, J =
Hz, ÍH, CHFa), 7,45 (s, 1 tiazol-H), 8,0 -8,8 (m, 6 izotónolin-H), 9,80 ppm (sz. s, 1 izokinolin-H).
Az 1.2. és 38. példában leírtak szerint az alábbi R3 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő (az R‘, R3 és A jelentését a táblázatban megadjuk).
18') 792
R1 R3 A 1 H-NMR(C F3CO2D): (ppm) =
ch3 (AjT 3,2-4,05 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHA 4,25 (s, 3H, OMe), 5,05 -6,38 (m, 4H, CHAT és 2 laktám-H), 7,40 (s, 1H, tiazol), 7,4$-9,0 (m, 6 kinolin-H)
-H -ch3 (a2) 3,1-3,9 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2), 4,11 (s, 3H, kinolin-OMe), 4,23 (s, 3H OMe), 5,26-6,43 (m, 4H, CH-jN* és 2 laktám-H), 7,39 (s, 1H, tiazol), 7,42-8,54 (m, 4 kinolin-H), 8,71-9,22 (m, 2-kinolin-H)
-Cl -ch3 (a3) 3,15 (s, 3H, Iepidín-CHj), 3,16-4,0 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,19 (s, 3H, OMe), 5,19-6,4 (m, 4H, CHAT és 2 laktám-H), 7,8 8,7 (m, 5 lepidin-H), 9,9 („d”, J2 3 = 6 Hz, Lepidin-2H) 3,13 (s, 3H, lepidin-CHj), 3,05 -4,0 (ÁB, J = 18 Hz, 2H, SCHA 4,19 (s, 3H, OMe), 5,13-6,36 (m, 4H, CHAÍ/s 2 laktámlf), 7,75 8,74 (m, 5 lepidin-H), 9,04 („d” JL· 3 = 6Hz, lepidin-2-Η)
Br -ch3 (A3)
-H -ch3 (A4) 3,05 4,0 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4)2 (s, 3H, OMe), 5,Οδό,65 (m, 4H, CH2N* és 2 laktám-H), 7,39 (s, 1H, tiazol), 7,457,98 (m, 5 izokinolin-H), 9,83 (mc, 1 izokinolin-H)
-H C2H5 <a3) 1,42 (q, J = 7 Hz, 3H, OEt), 3,15 (s, 3H, lepidin-CHj), 3,053,95 (AB, J % 18 Hz, 2H, SCH2), 4,52 (q, J = 7 Hz, 2H, OEt), 5,23 6,55 (m, 4H, CI12N+ és 2 laktám-H), 7,4 (s, 1H, tiazol), 7,75 (m, 5 lepidin-H), 9,05 (,,d”, J2 3 = 6 Hz, Lepidin-2-Η)
-H '^2^5 (a2) 1,42 f'q, J = 7 Hz, 3H, OEt), 3,1-4)0 (AB, J = 18 Hz,2H,SCH2) 4,1 (s, 3H, kinolin-OMe), 4,52 (q, J = 7 Hz, 2H, OEt), 5,226,6 (rn, 4H, CH2N+ és 2 laktám-H), 7,39 (s, 1H tiazol), 7,52 8,56 és 8,82-9,15 (m, 6-kinolin-H).
-H '^2^5 (a5) 1,4 (sz. t, J = 7 Hz, 3H, OEt), 3,15-4,0 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHA 4,51 (sz. q, J = 7 Hz, 2H, OEt), 5,16-6,52 (m, 4H, CHjN és 2 laktám-H), 7,39 (s, 1 tiazol-H), 7,53-9,0 (m, 5 57,0kinoli i-H), 9,66 (mc, 1 izokinolin-H)
-H -ch2ch=ch2 (a4) 3,1-4,1 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH2), 4,9 (mc, 2H, Cli-2 (aililé), 5,03 6,68 (m, 7H, CH2N+, 2 laktám-H és 3 allil-H), 7,4 (s, 1H, tiazol), 7,5-9,0 (m, 5 izolinolin-H), 9,82 (mc, 1 izokinolin-H)
-H allil (a3) 3,15 ό, 3H, lepidin-CHA 3,05-3,95 (AB, 1 = 18 Hz, 2H, SCH2) 4,9 (ne, 2H, allil-CHj), 5,05-6,63 (m, 7H, CH2N+, 2 laktámés 3 allil-H), 7,43 (s, 1H, tiazol), 7,76-8,75 (m, 5 lepidin-H), 9,05 (;,d ”, J2 3 = 6 Hz, lepidin-2-Η)
-H ciklopropil- metil (a3) 0,23-9,9 (m) 4 cíklopropil-H), 1,1 1,6 (m, 1 ciklopropil-H), 3,15 (s, 3H, lepidin-CHj), 3,05-3,95 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCHA 4,23 (d, J - 7,5 Hz, 2H, CHyciklopropil), 5,2-6,6 (m, 4H, CH2N és 2 laktám-H), 7,43 (s, 1H, tiazol), 7,79-8,74 (m, 5-lepidin-H), 9,04 („d ” J2 3 = 6 Hz, lepidin-2-Η)
-H -ch2cf3 (Aj) 3,13 (:,, 3H, lepidin-CH3),3,15 -3,86 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHA 4,69 (sz. q, J = 18 Hz, 2H, CHj-CHj), 5,26-6,68 (m, 4H, CH,N* és 2 laktám-H), 7,39 (s, 1H, tiazol), 7,76-8,79 (ni, i lepidin-H), 9,04 (,,d”, J2 3 - 6 Hz, Iepidin2-H) 3,2 4,96 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCHA 4,66 (sz. q, J = 8 Hz, 2Π -CH2CF3), 5,23—6,53 (m, 4H, CH2N+ és 2 laktám-H), 7,36 (s, 1H, tiazol), 7,86—8,8 (m, 6 izokinolin-H), 9,76 (mc, 1 izokinolin-H).
-H ch2cf3 (A6)
-H -ch2=ch (A3) 2,58 (mc, 1H, propargil-H), 3,15 (s, 3H, lepidin-CHA 3,054,0 (AT, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,96 (d, J 1,5 Hz, 2H, propargil-CH2), 5,16-6,6 (m, 4H, CHjN* és 2 laktám-H), 7,39 (s, 1H, tiazol), 7,75, 8,75 (m, 5 lepidin-H), 9,04 („d , J = 6 Hz, lepldin2H
189 792
Példa sorszáma R1 R3 A ’H-NMRÍCFjCO^): (ppm) ·
53 -H propargil (a6) 2,56 (mc, LH, propargil-H), 3,13-4,1 (AB, J · 19 Hz, 2H, SCHA 4,95 (d, J 2Hz, 2H, propargU-CHj), 5,15-6,55 (m, 4H, CIlJ? és 2 l.aktám-H), 7,38 (s, IH, tiazol, 7,86-8,8 (m, 6 izokinolin-H), 9,75 (mc, 1 izokinolin-H)
54 -H -ch2co2- (^3 (a7) 3,42 és 3,85 (AB, í = 18 Hz, 2H, SCH2), 3,95 (s, 3H, OCHj), 5,02 (s, 2H, 0CH2), 5,15-6,35 (m, 4H, CH2N+ és 2 laktám-H), 7,41 (s, IH, tiazol), 7,95-8,65 (m, 5 kinolin-H), 9,00-9,45 (m, 2 kinolin-H)
55 -H -CH-CO-- -C2 H5 (A6) 1,38 (t, J = 7 Hz, 3H, OEt), 3,51 és 3,83 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H, OEt), 4,85-5,15 (AB, 2H, OCH2), 5,23 -6,55 (m, 4H, CH2Nt és 2 laktám-H), 7,39 (s, IH, tiazol), 7,85 -8,80 (m, 6 izokinolin-H), 9,78 (mc, 1 izokinolin-H)
56 -H -ch2co2h (Aj) 3,48 és 3,92 (AB, J « 18 Hz, 2H, SCH2), 4,9-5,? (sz. s, 2H, OCHA 5,23-6,45 (m, 4H, CH-N* és 2 laktám-H), 7,43 (s, IH, tiazol), 7,85-8,65 (m, 5 kinolin-H), 8,95-9,43 (m, 2 kinolin-H),
57 -H -C(CH3)2- -co2h (A6) 1,77 (s, 6H, 2xCH3), 3,50 és 3,87 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2), 5,25 -6,50 (m, 4H, C^N* és 2 laktám-H), 7,40 (s, IH, tiazol), 7,55 -8,75.(m, 6 izokinolin-H), 9,75 (mc, 1 jzokinolin-H)
58 -H -CH(CH3)- -CO2H (Aj) 1,75 (sz. d, J = 7 Hz, 3H, CHjCH), 3,1-3,95 (AB, J - 18 Hz, 2H, SCHA 4,9-6,55 (m, 5H, CHjN*, 2 laktám-H és CH-CHA 7,34 (s, IH, tiazol), 7,79-8,68 (m, 5 kinolin-H), 8,91-9,3 (m, 2-kirolin-H)
59 -H 1-karboxi-1ciklobutil- (a6) 1,95-3,0 (m, 6 ciklobutil-H), 3,17-4,06 (AB, J = Iá Hz 2H, SCHA 5,15-6,55 (m, 4H, CHjN’ és 2 laktám-H), 7,38 (s, IH, tiazol), 7,63-8,83 (m, 6 izokinolin-H), 9,77 (mc, 1 izokinolin-H),
60 -H -1-karboxi-1-ciklo-pentil <a6) 1,63 -2,7 (m, 8 ciklopentil-H), 3,2-4,13 (AB, J = 19 Hz, 2H, SCH,), 5,26-6,56 (τη, 4H, CHjN* és 2 laktám-H), 7,36 (s, IH, tiazcí), 7,7—8,83 (m, 6-izokinolin-H), 9,76 (mc, 1 izokinolin-H)
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

1. Eljárás (I) általános képletű cef-3-em-karbonsav-származékok — az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, *0
R’ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,
Rs jelentése 1-4 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, alkilcsoportként 14 szénatomot tartalmazó alkoxialkil- vagy alkiltioalkilcsoport,
14 szén atomos karboxiaUdl- vagy karboxialke- cq nilcsoport, alkilcsoportként 14 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilalkilcsoport, 14 szénatomos karbamoilalkil-, cianoalkil- vagy trifluoralkilcsoport, adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ciklopropilmetil-, vagy tiazolilmetilcsoport és 55
A jelentése adott esetben halogénatommal, 14 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált izokinolinlum- vagy kinoUniumcsoport ét az R’O-csoport szín -helyzetű előállítására, azzal j e 11 e m ez v e, hogy 60
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a (Π) általános képletben R1, R1 és R3 jelentése a fenti míg R* jelentése aminocsoport vagy védett aminocsoport és R’ az A csoporttal lecserélhető csoportot jelent - vagy a (II) általános képletű vegyület sóját vagy reakcióképes származékát A jelentésének megfelelő kinolinnal, izokinolinnal vagy származékával reagáltatjuk, és egy adott esetben meglévő védőcsoportot lehasítunk vagy
b) egy (III) általános képletű 7-amino-cefemvegyületet - a (III) általános képletben R1 és A jelentése a fenti, és az aminocsoport reakcióképes származékaként is jelen lehet - vagy e vegyület savaddíciós sóját egy (IV) általános képletű 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-oximino-ecetsawal - a (IV) általános képletben R1, Rs és R* jelentése a fenti — vagy annak aktivált származékával reagáltatjuk, és egy adott esetben meglévő védőcsoportot lehasítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az R® szubsztituens nukfeofll lecserélését semleges sók Ionjainak jelenlétében, különösen jodld- vagy tloclanátlonok jelenlétében végezzük.
íu
-102
189 792
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal j éllé m ez v e, hogy az R’ szubsztituens nukleofll lecserélését az A csoportnak megfeleld bázis és trimetií-jód-szilán jelenlétében végezzük.
4. Eljárás baktérium elleni gyógyszerkészítmények előállításéra, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű cef-3-em-karbonjav-származékot — az (I) általános képletben R*, R1 R3 és A jelentés az
1. igénypont tárgyi körében megadott - vagy flzioS lógiailag elviselhető savaddiciós sóját a gyógyszergyártásban szokásos vivő-, töltő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU834332A 1982-12-23 1983-12-19 Process for producing ceph-3-eme-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU189792B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823247614 DE3247614A1 (de) 1982-12-23 1982-12-23 Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34036A HUT34036A (en) 1985-01-28
HU189792B true HU189792B (en) 1986-07-28

Family

ID=6181485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU834332A HU189792B (en) 1982-12-23 1983-12-19 Process for producing ceph-3-eme-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0111935B1 (hu)
JP (1) JPS59130294A (hu)
KR (1) KR840007015A (hu)
AT (1) ATE37881T1 (hu)
AU (1) AU2280983A (hu)
CS (1) CS249132B2 (hu)
DD (1) DD216026A5 (hu)
DE (2) DE3247614A1 (hu)
DK (1) DK594383A (hu)
ES (1) ES528247A0 (hu)
FI (1) FI834710A (hu)
GR (1) GR81360B (hu)
HU (1) HU189792B (hu)
IL (1) IL70519A0 (hu)
NO (1) NO834775L (hu)
NZ (1) NZ206659A (hu)
PH (1) PH20088A (hu)
PT (1) PT77877B (hu)
ZA (1) ZA839526B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK500285A (da) * 1984-11-02 1986-05-03 Glaxo Group Ltd Cephalosporinantibiotika
DE3585434D1 (de) * 1984-12-27 1992-04-02 Banyu Pharma Co Ltd Cephalosporinverbindungen.
EP0203271B1 (en) * 1985-03-01 1993-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibacterial compounds, their production and use
GB2183630A (en) * 1985-10-31 1987-06-10 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
DE3775798D1 (de) * 1986-03-19 1992-02-20 Banyu Pharma Co Ltd Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel.
JPH0645631B2 (ja) * 1986-03-19 1994-06-15 萬有製薬株式会社 新規セフアロスポリン誘導体
US4814328A (en) * 1986-03-19 1989-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents
EP0373216A4 (en) * 1987-02-02 1992-08-12 Teijin Limited Cephalosporin compounds or their salts, process for their preparation, and parmaceutical compositions
EP0347459A4 (en) * 1987-02-03 1990-04-10 Teijin Ltd CEPHALOSPORIN COMPOUNDS OR SALTS THEREOF, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS.
DE3910421A1 (de) * 1989-03-31 1990-10-04 Hoechst Ag Polare cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
TW200305422A (en) 2002-03-18 2003-11-01 Shionogi & Co Broad spectrum cefem compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2760484C2 (hu) * 1976-04-14 1992-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4396619A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin betaines
US4396620A (en) * 1981-09-08 1983-08-02 Eli Lilly And Company Cephalosporin quinolinium betaines
US4450270A (en) * 1981-10-02 1984-05-22 Eli Lilly And Company Dioximino cephalosporin antibiotics
US4402955A (en) * 1981-10-02 1983-09-06 Eli Lilly And Company Dioximino cephalosporin antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
KR840007015A (ko) 1984-12-04
PT77877A (de) 1984-01-01
FI834710A (fi) 1984-06-24
EP0111935A3 (en) 1985-07-03
EP0111935B1 (de) 1988-10-12
DE3378212D1 (en) 1988-11-17
NO834775L (no) 1984-06-25
NZ206659A (en) 1986-11-12
PT77877B (de) 1986-04-21
ZA839526B (en) 1984-08-29
DD216026A5 (de) 1984-11-28
DK594383D0 (da) 1983-12-22
ES8406494A1 (es) 1984-08-01
JPS59130294A (ja) 1984-07-26
ES528247A0 (es) 1984-08-01
EP0111935A2 (de) 1984-06-27
HUT34036A (en) 1985-01-28
FI834710A0 (fi) 1983-12-21
PH20088A (en) 1986-09-24
ATE37881T1 (de) 1988-10-15
AU2280983A (en) 1984-06-28
CS249132B2 (en) 1987-03-12
IL70519A0 (en) 1984-03-30
DK594383A (da) 1984-06-24
GR81360B (hu) 1984-12-11
DE3247614A1 (de) 1984-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4406899A (en) Cephalosporins
KR880001541B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
EP0251299B1 (en) Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents
US4457929A (en) 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives
US4833134A (en) Cephem compounds
US4500526A (en) Cephalosporin derivatives
JPH0365350B2 (hu)
JPH0225905B2 (hu)
HU189792B (en) Process for producing ceph-3-eme-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR870001986B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
HU204531B (en) Process for producing new cepheme compounds and pharmaceutical compositions containing them
HU189793B (en) Process for producing cepheme-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI74972B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra.
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
EP0097961B1 (en) Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives
JP2934809B2 (ja) 新規なセファロスポリン系抗生剤およびその製造方法
KR830001130B1 (ko) 세팔로스포린 항생제의 제조방법
CA1306994C (en) Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antibacterial agents
US4394503A (en) Cephalosporin derivatives
US5438053A (en) Cephem compounds compositions and method
EP0349340A2 (en) Novel cephem compound, method for producing the same and anti-bacterial agent
KR100377559B1 (ko) 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법
CA2054126A1 (en) Cephem compounds, their production and use
KR100429585B1 (ko) 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법
AU609452B2 (en) Cephalosporin derivatives and a process for the preparation thereof