HU189679B - Process for producing condensed pyrrolinone derivatives - Google Patents
Process for producing condensed pyrrolinone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU189679B HU189679B HU831142A HU114283A HU189679B HU 189679 B HU189679 B HU 189679B HU 831142 A HU831142 A HU 831142A HU 114283 A HU114283 A HU 114283A HU 189679 B HU189679 B HU 189679B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- acid
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Abstract
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és a megfelelő amid sók előáUítására— a képletben X jelentése adott esetben meghatározott módon helyettesített fenil-, piridil-, naftiridinil-, kinolin-csoport vagy ciklohexilcsoport, Y jelentése karboxil-, észter- vagy savamldcsoport, Z jelentése -CH=CH-CH=CH-, -S-<CH9VS-, -N=CH- -CH=N- vagy -csoport az A gyűrű adott esetben helyettesítőként halogénatomot, nitro-, amino-, alkanoil amino-, alkoxi-karbonil-, karboxil- vagy karbamoilcsoportot viselhet, és n értéke 1 vagy 2 — amely abban áll, hogy egy 01) általános képletű vegyületet - a képletben X, Z és A jelentése a fenti és O jelentése ciáno-csoport. hidrolizálnak, egy (V) általános képletű vegyületet dekarboxileznek vagy egy (Hl) általános képletű vegyületet Wittig reakcióba visznek, és kívánt esetben az így kapott terméket észterré, savvá, savamiddá vagy amldsóvá alakítják. Az (I) képletű anyagok szorongásoldó (anxlolitlkus) hatásúak A találmány az (I) általános képletű vegyületeket tartalmaz-ó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. CnH2nY (l) (//; -1-The present invention relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I) and the corresponding amide salts, wherein X is optionally substituted phenyl, pyridyl, naphthyridinyl, quinoline or cyclohexyl, Y is carboxyl, ester or \ t acid amide, Z is -CH = CH-CH = CH-, -S- <CH9VS-, -N = CH- -CH = N- or group A optionally substituted with halogen, nitro, amino, alkanoylamino , may be alkoxycarbonyl, carboxyl or carbamoyl, and n is 1 or 2 of the formula wherein X, Z and A are as defined above and O is cyano. hydrolyzing, reacting a compound of formula (V) with decarboxylation or reacting a compound of formula (II) with Witt and, if desired, converting the resulting product into an ester, acid, acid amide or amldide. The present invention provides compounds of formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions. CnH2nY (l) (//; -1-
Description
Á találmány tárgya eljárás terápiás célra használható, kondenzált pitrolinszármazékok előállítására.The present invention relates to a process for the preparation of condensed pitroline derivatives for therapeutic use.
Szorongásos állapotok kezelésére kiterjedten 5 használják a benzodiazepin-származékokat, ezek azonban nem minden szempontból megfelelők, mert a hozzászokás veszélye mellett mellékhatásaik — így például izomrelaxáns és altató hatásaik — is vannak. 1f.Benzodiazepine derivatives have been extensively used in the treatment of anxiety states, but they are inadequate because they have side effects such as muscle relaxant and anesthetic effects. 1f .
Célul tűztük ki olyan szorongásoldó hatóanyagok 'υ előállítását, melyek szerkezete eltér a benzodiazepin-típustól.Our aim was an anxiolytic drugs' υ preparation, whose structure is different from the benzodiazepine-type.
Úgy találtuk, hogy a fenti követelményeknek egyes, kondenzált pirrolidingyűrűt tartalmazó vegyületek megfelelnek. lgCertain compounds containing a fused pyrrolidine ring have been found to meet the above requirements. lg
Mindezek alapján a találmány eljárás az 0) általános képletű - e képletben X jelentése adott esetben helyettesített gyűrűs csoport,Accordingly, the present invention provides a process for the preparation of formula (0) wherein X is an optionally substituted cyclic group,
Y jelentése karboxil-, észter- vagy savamidcsoport, · 20Y is a carboxylic, ester or acid amide group, · 20
Z jelentése -CH=CH-CH=CH-, -S<CH2)?-S-, -N=CH-CH-N- vagy <CH2)4-csoport az A gyűrű adott esetben helyettesítőként halogénatomot, nitro-, amino-, alkanoil-amino-, alkoxi-karbonil-, karboxil- vagy karbainoilcsoportot viselhet, és 25 n értéke 1 vagy 2 — vegyületek és a megfelelő amid sók előállítására.Z is -CH = CH-CH = CH-, -S <CH2) ? -S-, -N = CH-CH-N- or <CH 2 ) 4 - Ring A may optionally be substituted with halogen, nitro, amino, alkanoylamino, alkoxycarbonyl, carboxyl or carbainoyl and 25 n for the preparation of 1 or 2 compounds and the corresponding amide salts.
Az A gyűrű egy vagy két fentiekben meghatározott helyettesítőt viselhet. A halogénatomot lehet klór-, bióm-, fluor- vagy jódatom, előnyösen klóratom, az alkanoil-amino-csoport 14 szénatomos lehet (például acetil-amino-, proplonll-amino-, butiril-amino-csoport), az alkoxi-karbonil-csoport 14 szénatomos lehet (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-csoport). E helyettesitők az A gyűrű bármely helyzetében kapcsolód- ne hatnak. Ha a Z jelentése -CH=CH-CH=CH- csoport, akkor a szubsztituens(ek) előnyösen az izoindolinongyűrű 5- és/vagy 6-helyzetében kötődik (kötődnek).Ring A may have one or two substituents as defined above. The halogen may be chlorine, bio, fluorine or iodine, preferably chlorine, the alkanoylamino group may have 14 carbon atoms (e.g. acetylamino, proplonylamino, butyrylamino), the alkoxycarbonyl group. the group may have 14 carbon atoms (e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl). These substituents may be attached at any position on the ring A. When Z is -CH = CH-CH = CH-, the substituent (s) is preferably attached at the 5- and / or 6-position of the isoindolinone ring.
A gyűrűs X csoport lehet például fenil-, vagy heteroarilcsoport (például piridil-, kinolil, naftiri- 40 dinil-csoport) vagy ciklohexil-, igen előnyösen fenilvagy naftiridinilcsoport. E gyűrűs csoport adott esetben előforduló helyettesítője lehet például: halogénatom, amilyen a klór-, bróm-, fluor-, jódatom, 14 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxiesoport, benzil- 45The cyclic group X may be, for example, phenyl or heteroaryl (e.g. pyridyl, quinolyl, naphthyridinyl) or cyclohexyl, most preferably phenyl or naphthyridinyl. Optional substituents on this ring group include, for example, halogen, such as chlorine, bromine, fluorine, iodine, C 14 -alkoxy, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, benzyl;
-0X0-, w-hidroxi-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, például hidroxi-metil-, hidroxi-etil-csoport, amino-, nitro-, trifluor-metil-, (14 szénatomos alkanoil)-oxo-1 (1-3 szénatomos alkil)-csoport, például acetil-oxi-etil-, propionil-oxi-metil-csoport, (14 szén- gQ atomos alkanoil)-amino-csoport, például acetil-amino-, propionil-amino-csoport, vagy alkoxi-karbonil-csoport, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-csoport.-OX0-, N-hydroxy (C1-C3) alkyl such as hydroxymethyl, hydroxyethyl, amino, nitro, trifluoromethyl, (C1-C4 alkanoyl) oxo-1; A (C1-C3) alkyl group such as acetyloxyethyl, propionyloxymethyl, a (C14-C4 alkanoyl) amino group such as acetylamino, propionylamino. or an alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl.
A gyűrűs X csoport előnyösen nem-szubsztituált vagy egy halogénatomot vagy 14 szénatomos al- 55 koxl-csoportot visel helyettesítőként.The cyclic group X is preferably unsubstituted or substituted with a halogen atom or a C 14 alkoxy group.
Ha Y észtercsoportot jelent, akkor képlete -CO^R , ahol RJ előnyös jelentése 14 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, Izopropil·, butil-, izobutil-, terder-butií-csoport).When Y represents an ester group, it has the formula -CO 2 R, where R J is preferably a C 14 alkyl group (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl).
Ha Y savamldcsoportot jelent, akkor képlete 60If Y represents an acid group, then the formula is 60
-CONR2R‘5, ahol l2 jelentése hidrogénatom, vagy 14 szénatomos alkilcsoport (példává metil-, etil·, propil-, izopropilcsoport), RJ jelentése az 14 szénatomos alkllcsoporton kívül fenil-(14 szénatomos alkil)-csoport, (például benzil-, fenil-etil-, a-metil-benal csoport), fenil-, tiazolil- 2-vagy benzotiazolil-2-csoport, és a fenilcsoport további szubsztituenst viselhet, amilyen például egy halogénatom (például ldór-, bróm-, fluor-, jódatom). Ezen kívül R2 és RJ a szomszédos nitrogénatommal együttesen gyűrűs aminocsoportot is alkothat, mely általában öt-héttagú, és második heteroatomként egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó pirrolidinil-, piperidil-, és hexahidroazepinihcsoport, továbbá a két nitrogénatomot, vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot, vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot tartalmazó öt-héttagú heterociklusos csoport, például piperazinil-, morfolinil- és tiazolidinilcsoport. E gyűrűs aminocsoportok közül a piperidinil és piperazinil-csoport egy vagy két helyettesítőt viselhet, amilyen például a hidroxil-, 14 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, izopropilcsoport), 14 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil·, etoxi-karbonil-csoport), fenil-(14 szénatomos alkil)-csoport (például benzil-, fenil-etil-, α-metil-benzil-csoport), fenil- piperidil- vagy piridilcsoport. Ha ez a helyettesítő csoport fenllcsoport, akkor ömagában is viselhet olyan szubsztituenst, mint a halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport.-CONR 2 R ' 5 where L 2 is hydrogen or C 14 alkyl (e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl), R J is phenyl (C 14 alkyl) in addition to C 14 alkyl, ( such as benzyl, phenylethyl, a-methylbenzyl), phenyl, thiazolyl-2 or benzothiazolyl-2, and the phenyl may have additional substituents such as a halogen (e.g. fluorine, iodine). In addition, R 2 and R J together with the adjacent nitrogen atom may form a cyclic amino group, which is generally a five to seven membered pyrrolidinyl, piperidyl, and hexahydroazepinyl group containing nitrogen, oxygen or sulfur, and two nitrogen atoms, or a five-membered heterocyclic group containing nitrogen and a sulfur atom or a nitrogen atom and an oxygen atom such as piperazinyl, morpholinyl and thiazolidinyl. Of these cyclic amino groups, piperidinyl and piperazinyl may be substituted with one or two substituents such as hydroxy, C14 alkyl (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl), C14 alkoxycarbonyl (e.g., methoxy). carbonyl, ethoxycarbonyl), phenyl (C 14 alkyl) (e.g. benzyl, phenylethyl, α-methylbenzyl), phenylpiperidyl or pyridyl. When this substituent is phenyl, it may be substituted on its own with a substituent such as halogen or trifluoromethyl.
A CnH2n telített szénhidrogéncsoport egyenes vagy elagazo szénláncú lehet, amelyben n előnyös értéke 1 vagy 2, elősorban 1.The saturated hydrocarbon group C n H 2n may be straight or branched, preferably n or 1, preferably 1.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű malonésztert dekarboxilezünk, majd hidrolizálunk, vagy egy 01) általános képletű vegyületet - e képletben X és A jelentése a fentiekben meghatározott, 0 jelentése ciáncsoport és Z -CH=CH-CH=CH-csoportot jelent - hidrolizálunk, és kívánt esetben az így kapott terméket észterré vagy savamiddá alakítjuk.According to the present invention, the compounds of formula I can be prepared by decarboxylation of a malonester of formula V and subsequent hydrolysis, or a compound of formula 01 wherein X and A are as defined above, 0 is cyano and Z is -CH = CH-CH = CH - is hydrolyzed and, if desired, the resulting product is converted to an ester or an acid amide.
Közelebbről:More specifically:
(1): Azokat az 0) képletű vegyületeket, melyekben Y jelentése karboxilcsoport, tehát az 0-1) képletű vegyületeket — ahol X és A jelentése a fentiekben meghatározott, Z jelentése -CH=CH-CH=CH-csoport és n értéke 1 - az A) reakclóvázlat szerint állíthatjuk elő. (b) eljárás). Az A) reakcióvázlat képleteiben az összes betűjelzések jelentése a fentiekben meghatározott, és R^rövid szénláncú alkilcsoportot jelent.(1): Compounds of formula (0) wherein Y is carboxyl, that is, compounds of formula (0-1) wherein X and A are as defined above, Z is -CH = CH-CH = CH and n is 1. - prepared according to Scheme A). Process (b). In the formulas of Scheme A, all letters are as defined above and R1 is lower alkyl.
A (III) általános képletű kiinduló anyagok Irodalomból ismert módon (J. Org. Chem. 26. 2273 (1961/) állíthatók elő egy 0Π’) általános képletű vegyűletből, A 011’) általános képletű vegyületek szituén ismert módszerrekkel készíthetők (11940/ 19/3 számú -japán közrebocsátási irat, 100495/ 1977 számú közzétett, nem-vizsgáit japán szabadalmi bejelentés (Kokai Sho- 52-100495), Helv. Chim. Acta 52, 228 /1965/, J. Heterocycl. Chem. 7, 1121 /1970/, Chem. Bér. 40, 4850 /1907/). A (III) és (III ) képletekben az összes betűjelzések jelentése a fentiekben meghatározott.Starting materials of formula (III) can be prepared from a compound of formula 0Π 'according to methods known in the art (J. Org. Chem. 26, 2273 (1961)), compounds of formula (011') can be prepared by known methods (11940/19). (Japanese Patent Application Laid-Open No. 3, Japanese Patent Application Laid-Open No. 100495/1977, Kokai Sho 52-100495), Helv. Chim. Acta 52, 228 (1965), J. Heterocycl. Chem. 7, 1121 (1970), Chem. Bér. 40, 4850 (1907). In the formulas (III) and (III), all letters have the meaning given above.
Az A) reakdóvázlat értelmében úgy járunk el, hogy egy (ΠΙ) általános képletű vegyületet R°OH képletű alkanolban — e képletben R° jelentése a fentiekben meghatározott — oldunk, és ezt az ol> datot katalitikus mennyiségű tömény sósav jelenlétében melegítjük. így könnyen képződik egy (ÍV) általános képletű, éter-típusú vegyűlet. Ez utóbbit egy maionsav-diészterrel (például dimetil-malonáttal, dietil-malonáttal, a Friedel-Crafts reakció körülményei között - például diklór-metános vagy diklór-etános oldatban, alumínium-klorid jelenlétében - alakíthatjuk egy (V) képletű vegyületté. Ha ez utóbbit dimetil-szulfoxidos oldatban 170—180uC közötti hőmérsékleten csekély feleslegben vett nátrium-klorid és víz jelenlétében hevítjük, akkor egy (ΙΙ-a) képletű vegyülethez jutunk. A (ll a) képletű vegyületekből bázis — például kálium-karbonát, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében végrehajtott hidrolízissel kapjuk a (1-1) képletű vegyületeket. Ez utóbbi reakciót általában oldószerben végezzük, alkalmas oldószerek például a metanol, etanol, tetrahidrofurán, dimetil-formamid. A reakciót -10°C és 100°C közötti hőmérsékleten, általában szobahőmérséklet és az oldószer (például metanol) forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.According to Scheme A, a compound of formula (ΠΙ) is dissolved in an alkanol of the formula R 0 OH, wherein R 0 is as defined above, and this solution is heated in the presence of a catalytic amount of concentrated hydrochloric acid. Thus, an ether-type compound of formula (IV) is readily formed. The latter can be converted to a compound of formula V with a malonic acid diester (e.g., dimethyl malonate, diethyl malonate, under conditions of Friedel-Crafts reaction such as dichloromethane or dichloroethane in the presence of aluminum chloride). dimethyl sulfoxide solution heated at a temperature between 170 to 180 u C with a slight excess of sodium chloride and the presence of water, will yield a compound of formula (ΙΙ-a) (ll) compounds of the formula base. - such as potassium carbonate, sodium hydroxide or by hydrolysis in the presence of potassium hydroxide to give compounds of formula (I-1), which is usually carried out in a solvent, for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, at a temperature of -10 ° C to 100 ° C. , usually from room temperature to the reflux temperature of the solvent (e.g. methanol) eten.
Azokat az (1-1) képletű vegyületeket, ahol X, Z és A jelentése a fentiekben meghatározott, és n értéke 2, a B) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. (a) eljárás) A B) reakcióvázlat képleteiben az összes betűjelzések jelentése a fentiekben meghatározott, és Ms metán-szül fonil-cső portot jelent.Compounds of formula (I-1) wherein X, Z and A are as defined above and n is 2 can be prepared according to Scheme B. Process (a) In the formulas of Scheme B, all letters have the meanings defined above and Ms represents a methane-born phenyl tube port.
A B) reakcióvázlat értelmében úgy járunk el, hogy egy (V) általános képletű vegyületet lítium-tetrahidrido-boráttal redukálunk. E reakciót tetrahidrofuránban, általában szobahőmérsékleten végezzük, bár a reakció sebessége kívánt esetben növelhető vagy csökkenthető melegítéssel vagy hűtéssel. A redukció eredményeként kapott (VI) általános képletű vegyületet metán-szulfonil-kloriddal piridin jelenlétében reagáltatva a (VII) általános képletű metjlszánnazékhoz, ez utóbbit kálium-cianiddal reagáltatva pedig a (ΙΙ-b) általános képletű vegyületekhez jutunk. Ez utóbbi reakciót víztartalmú metanolban vagy víztartalmú etanolban végezhetjük, az oldószer forráspontján. Az így kapott (Π-b) képletű vegyületek hidrolízisével jutunk azokhoz az (1-1) képletű vegyületekhez, melyekben n értéke 2. A hidrolízist a nitrilcsoport hidrolízisének szokásos körülményei között végezhetjük, például protikus oldószerekben (amilyen például a víz, metanol, etanol, dimetilformamid, dimetil-szulíoxid), savak (például sósav, kénsav, foszforsav, stb.) vagy bázisok (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, litium-hidroxid, stb.) jelenlétében, 30 perctől 20 óráig terjedő reakcióidővel.In Scheme B, a compound of formula (V) is reduced with lithium tetrahydroborate. This reaction is carried out in tetrahydrofuran, generally at room temperature, although the reaction rate may be increased or decreased by heating or cooling, if desired. The resulting reduction of the compound of formula (VI) with methanesulfonyl chloride in the presence of pyridine affords the compound of formula (VII) with potassium cyanide to give the compound of formula (ΙΙ-b). The latter reaction can be carried out in aqueous methanol or in aqueous ethanol at the boiling point of the solvent. Hydrolysis of the compounds of formula (b-b) thus obtained yields compounds of formula (I-1) wherein n is 2. The hydrolysis may be carried out under standard conditions of hydrolysis of the nitrile group, for example in protic solvents such as water, methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide), acids (e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) or bases (e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.) for a period of time ranging from 30 minutes to 20 hours.
(2): Azokat az 0) képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése karbonsav-észter-csoport, tehát az 0-2) képletű vegyületeket — ahol X, R1, Z, A és n jelentése a fentiekben meghatározott — úgy állíthatjuk elő, hogy az (1) szerint készített 0-1) képletű karbonsavakat vagy ezek reakcióképes származékát egy (X) általános kénletű R!0H összetételű alkohollal-e képletben R1 jelentése a fentiekben meghatározott - észterezzük.(2): Compounds of formula (0) wherein Y is a carboxylic acid ester group, i.e. compounds of formula (0-2) wherein X, R 1 , Z, A and n are as defined above, may be prepared by: carboxylic acids or reactive derivatives thereof, from 0 to 1) in the formula (1) (X) wherein R kénletű! With an alcohol of the formula 0H, R 1 is as defined above - esterified.
Az 0-1) képletű karbonsav és alkohol reakcióját úgy végezzük, hogy keveréküket katalizátor jelenlétében melegítjük. E reakciót általában az alkohol feleslegével hajtjuk végre, és meggyorsíthatjuk a reakció során képződő víz azeotrópos eltávolításával. A katalizátor lehet szervetlen sav, például kénsav, sósav, vagy szerves sav vagy ennek anhidridje, például 4-toluolszuIfonsav, trifluor-ecetsav-anhidrid, triíluor-metán-szulfonsav-anhldrid, vagy valamilyen nehéz fém - például ón, kobalt, vas, alumínium- sója (például BuSnO2H, Bim-SnO). Eljárhatunk azonban úgy Is, hogy egy 0-Γ) képletű savat dehldratálószer — például didklohexil-karbodiimid, karbonil-diimidazol- jelenlétében reagáltatunk, egy megfelelő alkohollal. E reakciót általában piridinben végezzük, használhatók azonban más szerves oldószerek is, amelyek a reakciót nem zavarják. A reakció hőmérsékleten körülbelül -20°C és körülbelül +150°C között váltakozhat, a reakció kielégítően lejátszódik szobahőmérsékleten.The reaction of the carboxylic acid 0-1 with the alcohol is carried out by heating the mixture in the presence of a catalyst. This reaction is generally carried out with excess alcohol and may be accelerated by azeotropic removal of water formed during the reaction. The catalyst may be an inorganic acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, or an organic anhydride, such as 4-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, or a heavy metal such as tin, cobalt, iron, aluminum a salt thereof (e.g., BuSnO 2 H, Bim-SnO). However, it is also possible to react an acid of formula 0-Γ with a suitable alcohol in the presence of a dehydrating agent such as didclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole. This reaction is generally carried out in pyridine but other organic solvents which do not interfere with the reaction may be used. The reaction temperature may range from about -20 ° C to about + 150 ° C, and the reaction is carried out satisfactorily at room temperature.
Az 0-1) képletű vegyületek reakcióképes származékai közül példaként említhetők a savhalogenidek (például a savkloridok, savbromidok), a savanhidridek, amelyek úgy kaphatók, hogy két molekula 0-1) képletű savból egy molekula vizet elvonunk, továbbá a kevert savanhidridek, melyek úgy kaphatók, hogy egy 0-1) képletű sav karboxilcso; portjának hidrogénatomját etoxi-karbonil-, izobutil-oxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-csoporttal helyettesítjük. Egy ilyen reakcióképes savszármazéknak az alkohollal végbemenő kölcsönhatását általában olyan oldószerben játszatjuk le, amely a reakciót nem zavarja, ilyen például az éter, benzol, tetrahidrofurán, diklór-metán, kloroform, dimetil-formamid. Szükség esetén e reakció végrehajtható bázis jelenlétében is, erre alkalmas bázis például a piridin, trietil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin, dlizopropií-etilamin, trietil-etilén-diamln. A reakció hőmérséklete -10°C-tól 100°C-ig teijedhet, előnyösen 0°C és 30°C között van.Examples of reactive derivatives of 0-1 include acid halides (e.g., acid chlorides, acid bromides), acid anhydrides which are obtained by removing one molecule of water from two molecules of acid 0-1, and mixed acid anhydrides which it is found that an acid of formula 0-1) is a carboxylic acid; the hydrogen atom of its anthoxy is replaced by ethoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl. The interaction of such a reactive acid derivative with an alcohol is generally carried out in a solvent which does not interfere with the reaction, such as ether, benzene, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, dimethylformamide. If necessary, this reaction may also be carried out in the presence of a base, for example, pyridine, triethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, diisopropylethylamine, triethylethylenediamine. The reaction temperature may range from -10 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to 30 ° C.
Az 0-2) képletű vegyületek továbbá úgy is előállíthatók, hogy egy 0-í) képletű sav alkálifémsóját (például nátriumsóját) vagy ezüstsóját egy megfelelő halogén vegyülettel reagáltatjuk.Further, the compounds of formula (0-2) can be prepared by reacting an alkali metal salt (e.g., sodium salt) or silver salt of an acid of formula (0) with a suitable halogen compound.
Azokat az 0-2) képletű vegyületeket, melyekben RÍ terciér-butil-csoportot jelent, az (1-1) képletű savak és ízobutilén kölcsönhatásával is előállíthatók. E reakciót savjellegű katalizátor, például kénsav, bór-trifluorid jelenlétében végezzük.Compounds of formula 0-2 wherein R1 is a tertiary butyl group may also be prepared by interaction of acids of formula I-1 with isobutylene. This reaction is carried out in the presence of an acidic catalyst such as sulfuric acid, boron trifluoride.
Ha az észter-termékeknek egy 0V) képletű vegyületből való szintézise során malonsav-di(rövidszénláncú alkil)-észtert alkalmazunk, akkor szintén a megfelelő 0-2) képletű észterhez jutunk.When the ester products are synthesized from a compound of formula (V), the di-lower alkyl ester of malonic acid is used to provide the corresponding ester of formula (0-2).
(3): Azokat az 0) képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése karbonsavamid csoport, tehát az 0-3) képletű vegyületeket — azol az összes betűjelzések jelentése a fentiekben meghatározott -- úgy állítjuk elő, hogy egy 0-1) képletű karbonsavat vagy reakcióképes származékát vagy egy 0-2) képletű észterét egy NHR2R3 általános képletű aminnal - e képletben R2 és RJ jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatjuk.(3): Compounds of formula (0) wherein Y is a carboxylic acid amide, that is, compounds of formula (0-3), wherein all the symbols are as defined above, are prepared by reacting a carboxylic acid of formula (0-1) or an ester of formula 0-2) with an amine of formula NHR 2 R 3 wherein R 2 and R J are as defined above.
Az 0-3) képletű savamidok 0-2) képletű észterből és aminból való előállítása során oldószerként alkalmazhatunk toluolt, xilolt, diklór-metánt, kloformot, etil-acetátot, tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot, végezhetjük azonban e reakciót oldószer nélkül Is. Szükség esetén e reakció bázis jelenlétében Is végrehajtható, alkalmas bázis például a piridin, pikolin, trietil-amin, 4-(dimetil-amly no)-piridin, kálium-karbonát, nátrium-karbonát. E reakciót elősegíthetjük továbbá valamilyen savval, amilyen például a 4-toIuolszulfonsav, metánszulfonsav, trifluor-ecetsav. E reakció gyorsítására egyes alkálifémsók is alkalmasak, például a litium-klorid, nátrium-klorid, nátrium-jodld, litium-jodid, litium-broinid, nátrium-bromid. E reakciót általában 0°C és 260°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60°C és 130°C közötti hőmérsékleten végezhetjük.Toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dimethylformamide can be used as the solvent for the preparation of the acid amides 0-3) from the ester 0-2 and the amine, but this reaction can also be carried out without a solvent. If necessary, this reaction can also be carried out in the presence of a base, for example, pyridine, picoline, triethylamine, 4- (dimethylamyl) pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate. This reaction may also be facilitated by an acid such as 4-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid. Some alkali metal salts, such as lithium chloride, sodium chloride, sodium iodide, lithium iodide, lithium broinide, sodium bromide, are also suitable for accelerating this reaction. This reaction is generally carried out at a temperature of from 0 ° C to 260 ° C, preferably from 60 ° C to 130 ° C.
Az 0-1) képletű savak reakcióképes származékai közé tartoznak - az eddig említett származékokon kívül — például az N-hidroxl-diacll-inád-észterek (például az N-hidroxi-szukcinimid-észter, N-hidroxi-ftálimid-észter, N-hidroxi-(5-norbornén-2,3-dikarboximid)-észter). E reakcióképes észtereket általában oldószerben alkalmazzuk, alkalmas oldószer például a diklór-metán, tetrahidrofurán, kloroform, dimetil-formamid, acetonitril. Ezeket az oldószereket csak példaként említjük, mert bármilyen más oldószer, mely a reakciót nem zavaija, sikerrel felhasználható. Szükség esetében e reakció végrehajtható valamilyen bázis, például piridin, trietil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridín, Ν,Ν-diiizopropil-etilamin, trietilén-amin, kálium-karbonát, vagy nátrium-hidroxidjelenlétében is. E reakció hőmérséklete általában körülbelül -10°C-t ól+100°C -ig terjed .előnyösen 0°C és 30°C között ♦100°C-ig terjed, előnyösen 0°C és 30°C között van. Ha egy 0-1) képletű karbonsavat, és nem egy reakaóképes származékát használjuk, akkor ennek reakcióját dehidratálószer, például dicíklohexll-karbodiimid, karbonil-diimidazol, dietil-foszforo-danidát vagy difenil-foszforil-azid jelenlétében végezzük. E reakció végrehajtható valamilyen bázis, például pikolin, piridin, trietil-amin, nátriumhidroxld, káliurri-karbonát, jelenlétében is. E reakció hőmérséklete körülbelül -20°C-tól +150°C-ig terjed, legtöbb esetben a reakció szobahőmérsékleten kielégítően lejátszódik.Reactive derivatives of the acids of formula 0-1 include, in addition to the derivatives mentioned above, for example, N-hydroxy-diacyl-indadate esters (e.g., N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, N- hydroxy- (5-norbornene-2,3-dicarboximide) ester). These reactive esters are generally used in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, chloroform, dimethylformamide, acetonitrile. These solvents are mentioned by way of example only, since any other solvent which does not interfere with the reaction can be used successfully. If necessary, this reaction can also be carried out in the presence of a base such as pyridine, triethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, Ν, Ν-diisopropylethylamine, triethyleneamine, potassium carbonate or sodium hydroxide. The reaction temperature is generally from about -10 ° C to + 100 ° C, preferably from 0 ° C to 30 ° C, to about 100 ° C, preferably from 0 ° C to 30 ° C. When a carboxylic acid 0-1) is used and not a reactive derivative thereof, the reaction is carried out in the presence of a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, diethylphosphorodanidate or diphenylphosphoryl azide. This reaction can also be carried out in the presence of a base such as picoline, pyridine, triethylamine, sodium hydroxide, potassium carbonate. The reaction temperature ranges from about -20 ° C to + 150 ° C, in most cases the reaction is carried out satisfactorily at room temperature.
Egy olyan (I) képletű vegyület, melyben n értéke I, egy lépésben is előállítható úgy, hogy egy (Hl) képletű vegyületet egy Ph^I^CHY általános képletű vegyülettel — ahol Y jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk.A compound of formula (I) wherein n is I can also be prepared in one step by reacting a compound of formula (H1) with a compound of the formula: wherein Y is as defined above.
E reakciót szerves oldószerrel végezzük, például toluolban, etil-acetátban, vagy dimetoxl-etánban. Ezenkívül bármilyen oldószer alkalmazható, mely a reakció menetét nem zavaija. E reakció hőmérséklete általában körülbelül 10öC-tól körülbelül 120°C-lg terjed.This reaction is carried out in an organic solvent such as toluene, ethyl acetate or dimethoxyethane. In addition, any solvent that does not interfere with the reaction can be used. This reaction temperature is generally about 10 ° C to about 120 ° C Ig cover.
Ha Y jelentése észtercsoport /(1-2) képlet, n értéke 1/, akkor az (1-3) képletű savamid előállítható úgy, hogy egy (1-2) képletű észtert - ahol n értéke 1 - egy megfelelő aminnal a fentebb leírt reakciókörülmények között reagáltatunk. Ha szükséges, akkor az észtert előbb a szabad karbonsavvá hidrolizáljuk, melyet reakcióképes származékává - például savkloriddá vagy kevert savanhidriddé — alakítunk, s ez utóbbit reagáltatjuk az aminnal. Eljárhatunk úgy is, hogy a karbonsavat az aminnal a savat aktiváló vegyület, például karbonil-diimidazol vagy dietU-foszforo-danidát jelenlétében reagáltatjuk, s így jutunk egy olyan (1-3) képletű vegyülethez, melyben n értéke 1.When Y is an ester group (1-2), n is 1 /, the acid amide (1-3) can be prepared by reacting an ester (1-2) where n is 1 with the corresponding amine as described above. reaction conditions. If necessary, the ester is first hydrolyzed to the free carboxylic acid, which is converted into a reactive derivative such as an acid chloride or a mixed acid anhydride, and the latter is reacted with the amine. Alternatively, the carboxylic acid can be reacted with the amine in the presence of an acid activating compound such as carbonyldiimidazole or diethylphosphorodanidate to give a compound of formula (1-3) wherein n is 1.
A fentebb említett foszforvegyületek közül a Ph3P=CHCOzRJ képletű vegyületek - ahol R1 jelentése a fentiekben meghatározott - ismertek és elkészíthetők például a Helv. Chlm. Acta 44, 1242 /1957/ közleményben megadott módon.Of the above-mentioned phosphorus compounds, compounds of the formula Ph 3 P = CHCO 2 R J , wherein R 1 is as defined above, are known and may be prepared, for example, by Helv. Chlm. Acta 44, 1242 (1957).
A ΕΙΐ-,Ρ^αΚΌΝΕ^Κ·5 képletű vegyületek ahol Rz és R·5 jelentése a fentiekben meghatározott - új vegyületek, és előállíthatók például a következő módon: _The compounds of the formula ΕΙΐ-, Ρ ^ αΚΌΝΕ ^ Κ · 5, wherein R z and R · 5 are as defined above, are new compounds and can be prepared, for example, as follows:
Egy B’CH^CONR^R3 általános képletű a-halogéa-ecetsavanndot - ahol B’ halogénatomot jelent, R és RJ jelentése pedig a fentiekben meghatározott - önmagában ismert módon trifenil-foszfinnal reagáltatunk, például, úgy, hogy a reakciópartnereket 10-120°C hőmérsékleten alkalmas oldószerben, amilyen például a toluol, benzol, etü-acetát, acetonitril, dimetil-formamid — reagáltatjuk, és az így kapott (XV) általános képletű foszfóniumsót - ahol B’, R2 és RJ jelentése a fentiekben meghatározott - ismert módon egy alkalikus anyag - például nátrium-hidroxid vagy kállum-hidroxid - vizes oldatával 0-50ÖC hőmérsékleten reagáltatjuk.An alpha-haloacetic acid acid of formula B'CH ^ CONR ^ R 3 , wherein B 'is halogen and R and R J are as defined above, is reacted with triphenylphosphine in a manner known per se, for example by reacting the reaction partners with 10- At a temperature of 120 ° C in a suitable solvent such as toluene, benzene, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide and the resulting phosphonium salt of formula XV wherein B ', R 2 and R J are as defined above - in a known manner an alkaline substance - at 0-50 ° C in aqueous solution - such as sodium hydroxide or with potassium hydroxide.
Azok a találmány szerinti 0) képletű vegyületek, melyek a fentebb leírt reakdókkal előállíthatók, azaz az 0-í), (1-2) és (1-3) képletű termékek, a reakcióelegyből ismert módon (például extrakhálás, átkristályosítás, oszlopkromatografálás) tisztíthatók és elkülöníthetők.The compounds of formula (0) of the present invention which are prepared by the reactions described above, i.e. the products of formulas (0) to (1-2) and (1-3), may be purified from the reaction mixture by conventional means (e.g., extraction, recrystallization, column chromatography). and they can be separated.
Azok az 0-1) képletű vegyületek, melyekben Y jelentése szabad karboxilcsoport, elkülöníthetők valamilyen sójuk, például fémsójuk — amilyen a nátrium-, kálium- vagy kaldumsó - alakjában. Ha a találmány szerinti 0) képletű vegyületet bázisos, akkor elkülöníthető valamilyen savaddiciós sója útján. Erre példaként megemlíthetjük a gyógyászati szempontból elfogadható sókat: Ilyenek a szervetlen savakkal — például sósavval, salétromsavval, foszforsawal, bróm-hidrogénsawal — képzett savaddiciós sók, vagy a szerves savakkal — például ecetsavval, fumársawal, maleinsawal, oxálsavval, borkősawal, metánszulfonsawal — alkotott sók.The compounds of formula 0-1) wherein Y is a free carboxyl group may be isolated in the form of their salts, for example their metal salts such as sodium, potassium or kaldum. When the compound of formula (0) of the present invention is basic, it can be isolated by an acid addition salt. Examples include the pharmaceutically acceptable salts: acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, or organic acids such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, oxalic acid.
A találmány az 0) képletű vegyületek optikai izomérjeinek és racemátjainak az előállítására egyaránt vonatkozik. A fentebb leírt előállítási mód alkalmazása során az 0) képletű vegyületek általában racém alakban képződnek, azonban kívánt esetben a szokásos opitlkai rezolválás eljárásai segítségével opitikailag aktív ízomérekre bonthatók.The present invention relates to the preparation of both optical isomers and racemates of the compounds of formula (0). In the above-described preparation, the compounds of formula (0) are generally formed in racemic form, however, if desired, they can be resolved into optically active flavor by standard opiate resolution techniques.
A találmány szerinti 0) képletű vpgyilletek, és elsősorban az 0-3) képletű vegyületek hatást gyakorolnak a központi idegrendszerre: ez erős szorongásoldó effektusukban jut kifejezésre, mely patkányokon az ún. „konfliktus-ellenes” próbák (tesztek) segítségével igazolható. A találmány szerinti vegyületek legkisebb halálos dózisa (,.minimál lethal dose” MLD), egereken mérve legalább 500 mg/kg, minimális hatásos adagjuk (.minimum effective dose,, MED) pedig patkányon végzett vizsgálatokban nem haladja meg a 2,5 mg/kg értéket. Mivel — ennek következtében — a vegyület biztonsági Indexe (terápiás szélessége) igen nagy, és altató, valamint izornrelaxáns mellékhatásaik aThe vpyls of formula (0) according to the present invention, and in particular the compounds of formula (0-3), exert their effects on the central nervous system: their potent anxiolytic effect, which is known in rats as the so-called. It can be justified by 'anti-conflict' tests (tests). The minimum lethal dose (" minimum lethal dose " MLD) of the compounds of the invention is at least 500 mg / kg in mice and the minimum effective dose (MED) in mice does not exceed 2.5 mg / kg in studies in rats. kg. Because of this, the safety index (therapeutic width) of the compound is very high and their anesthetic and muscle relaxant side effects are
189 679 forgalomban lévő, benzodiazepin-típusú szorongásoldó gyógyszerekkel összehasonlítva igen gyengék, biztonságosan és hatásosan adagolhatók, szórón-* * ásos állapotok kezelésére emlős állatoknak, belertve az embert is. A találmány szerinti vegyületek indikációs területei magukban foglalják a különböző pszichoszomatikus megbetegedéseket, amilyen például az autonóm idegrendszer gyengesége,: az ideges hányás, neurodermatitis, a foltos hajhullás ideges koszorúérszűkület, ideges légzéshiány, továbbá a szorongásos neurózis. Az (I) képietű vegyületek felhasználhatók e megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére. A találmány szerinti (I) képietű vegyületek továbbá görcsgátló (antikonvulzív) hatással is rendelkeznek, tehát epilepsziás kórképekben, traumás konvulzív állapotokban is alkalmazhatók, A találmány szerinti vegyületek emlősöknek - beleértve az embert is — adagolhatók orálisan vagy más úton, különböző dózisformákban (adagolási formákban), így például tabletták, granulátumok, kapszulák, injekciók, végbélkúpok alakjában. Bár az adagolás függ a betegségtől és a beteg állapotától, a találmány szerinti vegyületeket általában naponta körülbelül 0,001-50 mg/testsúly-kg mennyiségben adagoljuk állatoknak, és 0,1-100 mg, előnyösen 0,5—20 mg napi dózisban adjuk felnőtt betegeknek.Compared to the 188,679 commercially available benzodiazepine-type anxiety-relieving drugs, they are very weak, safe and effective in the treatment of diffuse mammalian animals, including humans. The indication areas of the compounds of the invention include various psychosomatic disorders such as autonomic nervous system weakness, such as nerve vomiting, neurodermatitis, splenic hair loss, nerve coronary artery stenosis, and anxiety neurosis. The compounds of formula (I) may be used for the prevention or treatment of these diseases. The compounds of formula (I) according to the invention also have anticonvulsant activity, that is, they can be used in epileptic disorders, traumatic convulsions. The compounds of the invention may be administered orally or otherwise to mammals, including humans, in various dosage forms (dosage forms). such as tablets, granules, capsules, injections, suppositories. Although the dosage will depend on the disease and the condition of the patient, the compounds of the invention will generally be administered to animals in an amount of about 0.001 to 50 mg / kg / day, and administered to adult patients in a daily dose of 0.1 to 100 mg, preferably 0.5 to 20 mg. .
Amint a fentiekben leírt előállítási eljárásokból látható, a találmány szerinti fl-1) és (-2) vegyületek hasznos köztitermékek a találmány szerinti (1-3) képietű vegyületek előállítására.As can be seen from the preparation methods described above, the compounds fl-1) and (-2) of the present invention are useful intermediates for the preparation of the compounds of formula (I-3) of the invention.
A találmány szerinti (f) képietű vegyületek farmakológiai tulajdonságait úgy vizsgáltuk, hogy meghatároztuk a benzodiazepin-receptorhoz való kötő1 n désük erősségét radioaktív diazepamhoz viszonyítva, ' ” a következő módszer szerint.The pharmacological properties of the compounds of the invention of formula (f) was investigated by determining the binding to the benzodiazepine receptor 1N desu strength relative radioactive diazepam '' according to the following method.
A specifikus benzodiazepin-receptorhoz való kötődést C. Braestrup és R. F. Squíras (EuropeanBinding to the specific benzodiazepine receptor was reported by C. Braestrup and R.F. Squirras (European
J. Pharmacol., 48, 263 /1978/) eljárásával mértük. Az SD törzsű, 9-10 hetes hím patkányok agy kérjc géből nyert mitochondriális frakciókat 50 mmólos Tris-HCÍ pufferben (pH = 7,4) szuszpendáltuk, és a vizsgálandó vegyület koncentrációsorozatának egyikével az □H-diazepammal (végkoncentráció 2 nanomól) 4°C-on 20 percen át inkubáltuk.J. Pharmacol., 48, 263 (1978). Mitochondrial fractions obtained from cerebral palsy of SD rats, 9-10 weeks old, were resuspended in 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4 and □ H-diazepam (final concentration 2 nanomolar) at 4 ° C. incubated for 20 minutes.
Ezután a szuszpenziót Whatman GV/B üveg20 rostszűrőn szűrtük, és a szűrőn maradt oH-diazepam radioaktivitását folyadékszcintillációs módszerrel megmértük. A vizsgált anyag ICrn értékének tekintettük az anyag azon kocenirációját, mely a 'Ή-diazepam specifikus kötődését 50%-bafl gátolta.The suspension was then filtered through a Whatman GV / B glass 20 fiber filter and the radioactivity of the oH-diazepam remaining on the filter was measured by liquid scintillation. The ICrn value of the test substance was considered to be the co-activation of the substance which inhibited the specific binding of 'Ή-diazepam by 50%.
1.táblázat 3 Table 1 3
Az (I) képietű vegyületek hatása a JH-diazepam specifikus kötődéséreThe effect of the compounds of formula (I), the J H-diazepam specific binding
Az (I) képietű vegyületThe compound of formula (I)
-2,3-diil(nanomo3-2,3-diyl (nanomo3
8,868.86
19,5019.50
1,991.99
0,794.794
4,464.46
2,402.40
0,6450.645
3,803.80
4,904.90
5,755.75
1,051.05
7,587.58
A találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük az alábbi példákban, amelyek azonban nem korlátozó jellegűek.The invention is illustrated in detail by the following examples, which are, however, not limiting.
1. példaExample 1
2-Fenil-3-oxo-l-izoindollnil-ecetsav előállításaPreparation of 2-Phenyl-3-oxo-1-isoindolenylacetic acid
·) lépés l-Oxo-2-fenil-3-metoxi-izoindolin előállítása g ]-oxo-2-fenil-3-hidroxi-izoindoHn és 300 ml metanol oldatához 1 ml tömény sósavat adunk, éí az oldatot másfél órán át visszafolyató hűtő alatt fonaljuk. Ekkor vákuumban 200 ml metanolt ledesztillálunk, és a maradékhoz 500 ml telített nátrlum-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd etil-ecetáttal extraháliuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 28 g hozammal, kristályos formában kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, etil-acetátból való átkristályosítás után op.: 83—84°C.Step 1) Preparation of 1-Oxo-2-phenyl-3-methoxy-isoindoline To a solution of g] -oxo-2-phenyl-3-hydroxy-isoindole and 300 ml of methanol was added 1 ml of concentrated hydrochloric acid and the solution was refluxed for 1.5 hours. under their yarn. Methanol (200 mL) was distilled off in vacuo and saturated sodium bicarbonate solution (500 mL) was added to the residue, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and the solvent was distilled off. Yield: 28 g (crystalline form), after recrystallization from ethyl acetate, m.p. 83-84 ° C.
Elemzés: C< Jl, 3NO~ számított: C 75,30TH 5,48, N 5,85%.Analysis: C <Jl, ~ NO 3 Calculated: C 75,30TH 5.48; N, 5.85%.
talált: C 75,57, H 5,33, N 5,93%.Found: C, 75.57; H, 5.33; N, 5.93.
b) lépés:Step b:
2-Fenil-3-oxo-l-izoindolinil-malonsav-dí etil-észter előállításaPreparation of ethyl 2-phenyl-3-oxo-1-isoindolinyl malonic acid diester
8,3 g a) lépésben készült termék, 6,7 g dietil „ -malonát és 50 ml diklór-etán elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben 7,5 g alumínlum-klorid 80 ml diklór-etánnal készült szuszpenzióját csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az elegyet 40 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, 300 ml 6 n sósavat adunk hozzá, θθ a keveréket egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, s utána 150 ml diklór-etánt teszünk hozzá.To a mixture of 8.3 g of the product of step a), 6.7 g of diethyl malonate and 50 ml of dichloroethane is added dropwise a stirred suspension of 7.5 g of aluminum chloride in 80 ml of dichloroethane at room temperature. After the addition was complete, the mixture was refluxed for 40 minutes, cooled, 300 ml of 6N hydrochloric acid was added, θθ was stirred at room temperature for 1 hour, and 150 ml of dichloroethane were added.
Alapos összerázás után a szerves réteget elkülönítjük, vízzel, utána nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd ismét vízzel mossuk, és megszárít-* juk. Az oldószer ledesztillálása után olajszerű desztillációs maradék formájában, 10,5 g hozammal kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét.After shaking well, the organic layer was separated, washed with water, followed by aqueous sodium bicarbonate, then again with water, and dried. After distilling off the solvent, the title product (b) is obtained as an oily distillation residue (10.5 g).
c) lépés:Step c):
2-FeniI-3-oxo-l -izoindolinil-ecetsav-etil-észter előállításaPreparation of 2-Phenyl-3-oxo-1-isoindolinylacetic acid ethyl ester
10,5 g b) lépésben készült termék és 20 ml dimetil-szulfoxid elegyéhez 0,51 g vizet és 1,7 g nátrium-kloridot adunk, és az elegyet keverés közben 3 órán át 170-180% hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 500 ml jegesvizbe öntjük, és 400 ni! 1 : 1 arányú etilacetát-éter-elegygyel extraháljuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk, utána az oldószert ledesztilláljuk. A kristályos maradékot hexánnal mossuk, és szüljük. így 5,6 g hozammal kapjuk a c) lépés cím szerinti termékét, mely éterből való átkristályosítással tisztítható, így az op.: 109-110%.To a mixture of 10.5 g of the product of step b) and 20 ml of dimethylsulfoxide are added 0.51 g of water and 1.7 g of sodium chloride, and the mixture is heated with stirring at 170-180% for 3 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into 500 ml of ice water and 400 µl. Extract with ethyl acetate / ether (1: 1). The organic phase is washed, dried and then the solvent is distilled off. The crystalline residue was washed with hexane and was born. Yield: 5.6 g of product (c) which can be purified by recrystallization from ether, m.p. 109-110%.
Elemzés: C,oH,7NO* számított: C73,20, H 5,80, N 4,74% talált: C 72,89, H 5,61, N 4,79%.Analysis: C, oH, 7 * NO Theory: C73,20; H, 5.80; N, 4.74% Found: C 72.89, H 5.61, N 4.79%.
d) lépés:Step d)
2-Fenil-3-oxo-l-izoindolinil-ecetsav előállítása g kristályos, c) lépésben készült termék 50 ml metanollal készült oldatához 15 ml 15%-os vizes kálium karbonát Oldatot adunk, majd az elegyet másfél órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Ekkor a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz pedig 100 ml vizet és 100 ml étert adunk, összerázás után a vizes fázist elválasztjuk, és tömény sósavval megsavanyítjuk. A kristályos csapadékot szüljük, szárítjuk, majd metanol és etil-acetát keverékéből átkristályosítjuk. így 3,8 g hozammal jutunk a d) lépés, azaz az 1. példa cím szerinti vegyületéhez, op.: 204-205%.Preparation of 2-Phenyl-3-oxo-1-isoindolinylacetic acid To a solution of the crystalline product of step c) in 50 ml of methanol was added 15 ml of 15% aqueous potassium carbonate solution and the mixture was refluxed for 1.5 hours. At this time, methanol was distilled off in vacuo and the residue was treated with water (100 mL) and ether (100 mL). After shaking, the aqueous layer was separated and acidified with concentrated hydrochloric acid. The crystalline precipitate is collected, dried and recrystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate. Yield: 3.8 g of the title compound of Step d), Example 1, m.p. 204-205%.
Elemzés: C, zH, ,NO, számított: C 71,90, H 4,90, N 5,24%, talált: C 72,07, H 5,00,N 5,30%.H, 4.90; N, 5.24. Found: C, 72.07; H, 5.00; N, 5.30.
2. példaExample 2
A következő 2-(helyettesített fenil)-3-oxo-l-izoindolinil-ecetsavakat az 1. példában leírt eljárás szerint a megfelelő l-oxo-2-(helyettesített fenil)-3-hidroxi-izoindolinokból állítottuk elő.The following 2- (substituted phenyl) -3-oxo-1-isoindolinylacetic acids were prepared according to the procedure of Example 1 from the corresponding 1-oxo-2- (substituted phenyl) -3-hydroxyisoindolines.
1) 2-(2-Klór-fenil)-3-oxo-l-izoindolinil-ecetsav, op.: 163-165%.1) 2- (2-Chloro-phenyl) -3-oxo-1-isoindolinyl-acetic acid, m.p. 163-165%.
Elemzés: C, zH,7C1NO7 számított: ^063,82,11400,144,64% talált: C 63,79, H4.12, N4,77%.Analysis: C, ZH, 7 C1NO 7 Calculated ^ 063,82,11400,144,64% Found: C 63.79, H4.12,% N4,77.
ii) 2-(3-Klór-fenil)-3-oxo4zolndoHnjl-ecetsav, op.: 157-160%.ii) 2- (3-Chloro-phenyl) -3-oxo-4-oxo-4-nitro-acetic acid, m.p. 157-160%.
Elemzés C, zH,*GN04 számított: ° C*63,69, H 4,00, N 4,63% talál:: C 63,02, H4,04, N 4,46% iii) 2-(4-Klór-fenil)-3-oxo-l-izoindolinil-ecetsav, op.: 204—205%.Analysis C z H, GN0 * 4 Calculated: * C 63.69, H 4.00, N 4.63% found C 63.02 ::, H4,04, N 4.46% c) 2- (4 -Chlorophenyl) -3-oxo-1-isoindolinylacetic acid, m.p. 204-205%.
Elemzés: Ci zH.^ClNOo számított: C 63,69, H 4,00, N 4,64% talált: C 63,74, H 3,97, N4,16%, iv) 2-(4-Metoxi-fenil)-3-oxo-l -izoindolinil-ecetsav, op.: 222-223%.H, 4.00; N, 4.64. Found: C, 63.74; H, 3.97; N, 4.16; iv) 2- (4-Methoxy) phenyl) -3-oxo-1-isoindolinylacetic acid, m.p. 222-223%.
Elemzés: C\ γΗ, <-N04 számított: C 68,67“H 5,08, N 4,71% talált: C 68,49, H 4,90, N 4,69%Analysis: C \ γΗ, <-N0 4 Theory: C, 68.67 'H 5.08, N 4.71% Found: C 68.49, H 4.90, N 4.69%
v) 2 (5-Klór-2-píridíl)-3-oxo-l -izoindolinil-ecetsav, op.: 159-160%.v) 2- (5-Chloro-2-pyridyl) -3-oxo-1-isoindolinylacetic acid, m.p. 159-160%.
Elemzés: C^Hj jC1N2O3 számított: C 59,51, H 3,66, N 9,25% talált:. C 59,76,H3,66,N9,11%Analysis: C ^ H jC1N 2 O 3 Calculated: C 59.51, H 3.66, N 9.25% Found :. C 59.76, H3.66, N9.11%
3. példaExample 3
-Oxo -2 -fenil -3 -(plperidino-karbonil -metil)-izoindolin előállításaPreparation of -Oxo-2-phenyl-3- (plperidinocarbonylmethyl) -isoindoline
1,8 g 2-fenil-3-oxo-l-izoindoUnil-ecetsavat 7 ml tionilkloriddal 10 percig 70% hőmérsékleten melegítünk, és utána a tionil-klorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A maradék a megfelelő savklorid. Egy másik lombikban oldatot készítünk 0,62 g pipcridinből, 30 ml diklór-metánból és 1 ml trietil-aminból, és ehhez az oldathoz a fenti savkloridot szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük, és 30 percig szobahőmérsékleten továbbkeverjük. Ekkor 100 ml diklór-metánt adunk hozzá, és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. így 1,8 g kristályos anyagot kapunk, melyet etÜ-acetátból átkristályosítva jutunk a tiszta, cím szerinti vegyülethez. op.: 122-123% és 134-136% (kettős olvadáspont)..1.8 g of 2-phenyl-3-oxo-1-isoindo-unanyloxyacetic acid are heated with 70 ml of thionyl chloride at 70% for 10 minutes and then the excess thionyl chloride is distilled off in vacuo. The remainder is the corresponding acid chloride. In another flask, a solution of 0.62 g of pipcridine, 30 ml of dichloromethane and 1 ml of triethylamine was prepared and the above acid chloride was added dropwise at room temperature with stirring and stirred for 30 minutes at room temperature. Dichloromethane (100 mL) was added and washed with water. The organic phase is dried and the solvent is distilled off. 1.8 g of crystals are obtained, which are recrystallized from ethyl acetate to give the pure title compound. 122-123% and 134-136% (double melting point).
Elemzés:Analysis:
számított: 2 C 75,42, TI 6,63, N 8,38% talált: C 75,42, H 6,44, N 8,25%.Calculated: C 75.42 2, TI, 6.63; N, 8.38% Found: C 75.42, H 6.44, N 8.25%.
4. példaExample 4
A 3. példában leírt eljárással állítottuk elő a 2. Táblázatban felsorolt (XVI) általános képletű vegyületeket.The compounds of Formula XVI listed in Table 2 were prepared according to the procedure described in Example 3.
198 679198,679
2. Táblázat (XVI) általános képletű vegyületekTable 2 Compounds of Formula XVI
189 679189,679
-1 -piperazinil-, HCI-só-1-piperazinyl, HCl salt
* kettős olvadáspont* double melting point
5. példaExample 5
-Oxo-2-fenil-3-(/4-benzil-l -piperazinil/karbonil-metil)-izoindolin-oxalát előállításaPreparation of -Oxo-2-phenyl-3 - ((4-benzyl-1-piperazinyl / carbonylmethyl) -isoindoline oxalate
2,67 g 2-feniI-3-oxo-l-izoindolinil-ecetsavból és 1,94 g 1-benzil-piperazinból a 3. példában leírt eljárás szerint kapott 4,3 g olajszerü terméket 4 ml metanolban oldunk, és ehhez az oldathoz hozzáadjuk 1,5 g oxálsav-dihidrát 6 ml metanollal készült oldatát. A kivált kristályokat szüljük, szárítjuk, így 4,90 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 207-210°C (metanolból való átkristályosítás után):The oil (2.67 g) from 2-phenyl-3-oxo-1-isoindolinylacetic acid (2.67 g) and 1-benzylpiperazine (1.94 g) was dissolved in methanol (4 ml) and added to this solution. a solution of 1.5 g of oxalic acid dihydrate in 6 ml of methanol is added. The precipitated crystals were collected by drying and drying to give 4.90 g of the title compound, m.p. 207-210 ° C (after recrystallization from methanol):
Elemzés: C77H77Nq07 . C7H-,Od . 0,5 H2O számított: 2 ¢66,40,^5,76,^8,01% talált: C 66,26, H 5,63, N 8,17%Analysis: C 77 H 77 N q 0 7 . C 7 H-, O d . 0.5 H 2 O Calcd: 2 ¢ 66.40, ^ 5.76, ^ 8.01; Found: C, 66.26; H, 5.63; N, 8.17.
6. példaExample 6
3-/Fenil-3-oxo-l-izoindolinil/-propionsav előállításaPreparation of 3- (phenyl-3-oxo-1-isoindolinyl) -propionic acid
a) lépés:the step:
-Oxo-2-fenil-3-/2-hidroxi-etil/izolndolin előállításaPreparation of -Oxo-2-phenyl-3- (2-hydroxyethyl) -isole indoline
5,9 g 2-fenil-3-oxo-l-izoindolinil-ecetsav-etilészter tetrahidrofurános oldatához 0,88 g litium-tetrahidro-borátot adunk, és az elegyet 48 órán át keverjük, majd 20%-os ecetsavoldattal elbontjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és éter elegyével kezeljük, így 4,1 g hozammal, kristályos formában kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, op.: 143-144°C. Elemzés: C j gHj ^ΝΟ2 számított: C 75,87, H 5,97, N 5,53% talált: C 75,88, H 5,87, N 5,29%To a solution of 5.9 g of ethyl 2-phenyl-3-oxo-1-isoindolinylacetic acid in tetrahydrofuran was added 0.88 g of lithium tetrahydroborate, and the mixture was stirred for 48 hours, quenched with 20% acetic acid and treated with ethyl acetate. Extract with acetate. The extract was washed with water, dried, the solvent was distilled off and the residue was treated with a mixture of ethyl acetate and ether to give the title product of step a) in a crystalline form (4.1 g), m.p. 143-144 ° C. Analysis: C ^ j gHj ΝΟ 2 Calculated: C 75.87, H 5.97, N 5.53% Found: C 75.88, H 5.87, N 5.29%
b) lépés:Step b:
-Oxo -2 -fenil -3 -(2 /2 -metil -oxi/ -etil )4 zoindolin előállításaPreparation of -Oxo-2-phenyl-3- (2/2-methyl-oxy / ethyl) 4-zoindoline
11,0 g a) lépésben készült termék és 9 ml trietil-amin diklór-metánnal készült oldatához 4,1 ml mezil-kloridot adunk, s utána az elegyet 10 percig keverjük. Ezután vízzel mossuk, szárítjuk, betöményitjük. és a maradékot éterrel kezeljük. így 13,6 g hozammal, kristályos formában kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét, op.: 100-101°C.To a solution of 11.0 g of the product of step a) and 9 ml of triethylamine in dichloromethane is added 4.1 ml of mesyl chloride, and the mixture is stirred for 10 minutes. It is then washed with water, dried, concentrated. and treating the residue with ether. Yield: 13.6 g of crystalline product of step b, m.p. 100-101 ° C.
Elemzés C17H17NO4 számított: C 61,61,H 5,17,N 4,23% talált: C 61,52, H4,98, N4,20%.Analysis C 17 H 17 NO 4 Calculated: C 61.61, H 5.17, N 4.23% Found: C 61.52, H4,98, N4,20%.
c) lépés:Step c):
3-/2-Fenil-3-oxo-l -izoindolinil/-propionitril előállításaPreparation of 3- (2-Phenyl-3-oxo-1-isoindolinyl) -propionitrile
4,97 g b) lépésben készült termék vizes-alkoholos oldatát adjuk 3,0 g kálium-cianid oldatához, s az így kapott elegyet 3 órán át visszafolyatós βθ hütő alatt forraljuk. Ekkor vizet adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. így 3,4 g hozammal, kristályos formában nyerjük a c) lépés szerinti terméket, op.: 144-145°C.An aqueous alcoholic solution of 4.97 g of the product of step b) is added to a solution of 3.0 g of potassium cyanide and the resulting mixture is refluxed for 3 hours. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water, dried and evaporated. Yield: 3.4 g (crystalline form), m.p. 144-145 ° C.
Elemzés: CjjH^NjO számított: C 77,84, H 5 38, N 10,68% talált: C 77,71, H 5,18, N 10,55%.Analysis: Calculated for C, 10HH ^NjO: C 77.84, H5.38, N 10.68% Found: C 77.71, H 5.18, N 10.55%.
d) lépés:Step d)
3-/2-Fenil-3-oxo-l -izolndolinil/-propionsav előállításaPreparation of 3- (2-Phenyl-3-oxo-1-isolindolinyl) propionic acid
3,1 g c) lépés szerint készült nitrilt koncentrált sósavban oldunk, és az oldatot 15 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk. így 33 g hozammal kapjuk a d) lépés, azaz a 6. példa cím szerinti vegyiúetét,op.: 186-187°C.3.1 g of the nitrile prepared in step c) are dissolved in concentrated hydrochloric acid and the solution is refluxed for 15 hours. After cooling, the precipitated crystals are filtered off and dried. 33 g of the title compound of Step d), Example 6, m.p. 186-187 ° C are obtained.
Elemzés: CpHjjNO^ számított: C 72,58, H 537, N4,98% talált: C 72,49, H 5,10,N4,99%.Analysis: Calculated for C,4HHjNNO ^: C 72.58, H 537, N4.98; Found: C 72.49, H 5.10, N4.99.
7. példa __ 1 -Oxo-2-fenil-3-(2-/píperidino-karbonil/-etll)-izoindolin előállításaExample 7 Preparation of 1-Oxo-2-phenyl-3- (2-piperidinocarbonyl-ethyl) -isoindoline
1,4 g 3-/2-fenil-3-oxo-l-izoindolinil/-propíonsav és 5 ml tionil-klorid elegyét 70°C-on 10 percig melegítjük, majd a tionil-klorid feleslegét eltávolítjuk. A maradék a megfelelő savklorid, ezt hozzá55 adjuk 0,51 g piperidin és 1,0 ml trietil-amin diklórmetános oldatához, és az így kapott elegyet továbbkeverjük, majd vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradék etil-acetátos kezelése után kristályos alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. 144-145°C.A mixture of 1.4 g of 3- (2-phenyl-3-oxo-1-isoindolinyl) propionic acid and 5 ml of thionyl chloride was heated at 70 ° C for 10 minutes and then excess thionyl chloride was removed. The residue is the corresponding acid chloride, added to a solution of piperidine (0.51 g) and triethylamine (1.0 mL) in dichloromethane, and the mixture is stirred, washed with water, the organic phase is dried and the solvent is evaporated. Treatment of the residue with ethyl acetate gave the title compound in crystalline form, m.p. 144-145 ° C.
8. példaExample 8
-Oxo-2-fenll-3-(2-/4-metil-1 -piperazinil/Itarbonll-etil)-izoíndolin előállításaPreparation of -Oxo-2-phenyl-3- (2- / 4-methyl-1-piperazinyl / carbonyl-ethyl) -isoindoline
A 7. példában leírt eljárás szerint, azonban píperidin helyett 1-metil-piperazint alkalmazva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 204-205°C.According to the procedure of Example 7, but using 1-methylpiperazine instead of piperidine, the title compound is obtained, m.p. 204-205 ° C.
9. példaExample 9
1-Oxo-2-/5-k]ór-2-piridÍl/-3-(/pi peridini-karbonil/-metil)-izolndoHn előállítása g 2-/5-klór-2-piridil/-3-oxo-l -izoindollnil-ecetsav, 0,8 g trietil-amin és 20 ml száraz tetrahidro furán oldatához, jéghűtés és keverés közben 0,39 g etíl-/klór formiát/-ot adagolunk, utána 30 percig keveijük, majd 0,56 g piperidint teszünk hozzá és az így kapott elegyet további 30 percen át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, és utána etil acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, az etil-acetátot ledesztilláljuk, és a maradékot éterrel kezeljük. A kivált kristályokat szűrjük, és etil-acetátból átkristályosítjuk. így 0,32 g hozammal, színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. op.: 165—166°C.Preparation of 1-Oxo-2- (5-k) h-2-pyridyl] -3- (piperidinecarbonylmethyl) isoindole g 2- (5-chloro-2-pyridyl) -3-oxo- To a solution of 1-isoindolenylacetic acid, 0.8 g of triethylamine and 20 ml of dry tetrahydrofuran, 0.39 g of ethyl chloroformate is added under ice-cooling and stirring, followed by stirring for 30 minutes, followed by 0.56 g of piperidine. and the resulting mixture was stirred for an additional 30 minutes. The reaction mixture was poured into 500 mL of ice water and then extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with water, dried, ethyl acetate was distilled off and the residue was treated with ether. The precipitated crystals were filtered off and recrystallized from ethyl acetate. Yield 0.32 g as colorless crystals. mp 165-166 ° C.
10. példaExample 10
-Oxo-2-/5-klór-2-piridil/-3-(/4-metil-l -piperazinil/-karbonil-metil)-izoindolin előállításaPreparation of -Oxo-2- (5-chloro-2-pyridyl) -3 - ((4-methyl-1-piperazinyl) carbonylmethyl) isoindoline
A 9. példában leírt eljárás szerint, azonban piperidín helyett 1-metil-pípérazint alkalmazva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 190—193°C.Following the procedure of Example 9, however, using 1-methylpiperazine instead of piperidine, the title compound is obtained, m.p. 190-193 ° C.
11. példaExample 11
2-/5-Klór-2-piridil/-3-oxo-l-izoindolinil -ecetsav -metil-észter előállítása ' I g 2-/5-klór-2-piridil/-3-oxo-l-izoindoliiiil-ecetsav és 20 ml 10%-os sósavas metanol keverékét vísszafolyatós hűtő alatt forraljuk. 5 óra reakcióidő után vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz 100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 1 g kristályos anyaghoz jutunk, melyet etil-acetát és éter elegyéből átkristályosítva kapjuk a tiszta, cím szerinti vegyületet, op.: 110-111°C.Preparation of 2- (5-chloro-2-pyridyl) -3-oxo-1-isoindolinylacetic acid methyl ester 1 g of 2- (5-chloro-2-pyridyl) -3-oxo-1-isoindolinylacetic acid and a mixture of 20 ml of 10% hydrochloric acid in methanol is refluxed. After a reaction time of 5 hours, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with aqueous sodium bicarbonate (100 mL) and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried and evaporated. 1 g of crystals is obtained, which is recrystallized from ethyl acetate-ether to give the pure title compound, m.p. 110-111 ° C.
Elemzés: Ci6Hi3CIN2O3 számított: C 60,67, H4,13, N 8,84%. talált C 60,50, H 4,13, N 8,78%.Analysis: Calculated for C 16 H 13 CIN 2 O 3 : C 60.67, H 4.13, N 8.84. Found: C, 60.50; H, 4.13; N, 8.78.
12. példaExample 12
All. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő a 2-/4-metoxi-fenil/-3-oxo-l -izoindollnil-ecetsav-metil-észtert is, op.: 80°C.All. The methyl 2- (4-methoxyphenyl) -3-oxo-1-isoindolenylacetic acid methyl ester, m.p.
Elemzés; CjgHpNO^ számított: C 69,44, II 5,50, N 4,50%. talált: C 69,56, H 5,07, N 5,62%.Analysis; Calcd for C18HpNO4: C 69.44, II 5.50, N 4.50%. Found: C, 69.56; H, 5.07; N, 5.62.
13. példaExample 13
Az 1. példa a)-c) lépéseiben leírt módon állítjuk elő a következő vegyületeket:The following compounds were prepared as described in Example 1, steps a) -c):
(a) 2-/3-Klór-fenil/-3-oxo-l -izoindolinil-ecetsav-etil-észter, op.: 82—83°C Elemzés: ^8Η16σΝΟ3 számított: C65,55,H4,89,N4,24% talált: C 65,51, H 4,73, N 4,11%.(a) 2- (3-Chloro-phenyl) -3-oxo-1-isoindolinyl-acetic acid ethyl ester, m.p. 82-83 ° C Analysis: 88 Η 16 σΝΟ 3 calculated: C65.55, H4 89, N4.24%. Found: C 65.51, H 4.73, N 4.11%.
(ii) 2-/4-Klór-fenil/-3-oxo-l -izoindolinil -ecetsav-etil-észter, op.: 55—56°CElemzés: Cl8H16aNO3 számított: C 65,55, H4,89,N4,24% talált: C 65,27, H 4,63, N 4,00%(ii) 2- (4-Chloro-phenyl) -3-oxo-1-isoindolinyl-acetic acid ethyl ester, m.p. 55-56 ° C Analysis: C 18 H 16 aNO 3 calculated: C 65.55, H 4; 89, N4.24% Found: C 65.27, H 4.63, N 4.00%
14. példaExample 14
-Oxo -2 -/3,4,5 -trimetoxi -fenil/-3 -(/piperidino -karbonil / -me til)4zoindolin előállításaPreparation of -Oxo -2- (3,4,5-trimethoxy-phenyl) -3- (piperidino-carbonyl) -methyl-4-isoindoline
1,1 g 1-oxo-2-/3,4,5-trimetoxi-fenil/-3-hidroxi-izoindolint és 1,8 g (piperidino karbonil-metilén/-trifenil-foszforánt 20 uJ toluolban oldunk, és vísszafolyatós hűtő alatt 2 órán át forraljuk. Lehűtés után a toluolt ledesztilláljuk, és a maradékhoz étert adunk. Az így kapott kristályos nyersterméket éterből átkristályosítva 1,0 g hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 84—86°CElemzés: r π μ n v24 ‘28 2υ5 számított C 67,90, H 6,65, N 6,60% talált: C 67,88, H 6,66, N 6,56%1.1 g of 1-oxo-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -3-hydroxyisoindoline and 1.8 g of piperidino carbonylmethylene / triphenylphosphorane are dissolved in 20 µL of toluene and water-cooled. boiled for 2 hours after cooling, the toluene was evaporated, and ether was added to the crystalline crude product was recrystallized from ether to give 1.0 g yield of the title compound, m.p .: 84-86 ° CElemzés:.. r π μ n v 24 '28 υ 2 5 calculated: C 67.90, H 6.65, N 6.60% found: C 67.88, H 6.66, N 6.56%
15. példaExample 15
A 14. példában leírt eljárással állítottuk elő a 3. Táblázatban felsorolt (XVI) általános képletű vegyületeket.The compounds of Formula XVI listed in Table 3 were prepared according to the procedure described in Example 14.
189 679189,679
Táblázat (XVI) általános képletű vegyületekTable Compounds of Formula XVI
A ve- x' -NR.2r3 Op Tapasztalati gyület (°C) képlet sorszámaVex '-NR.2r3 O p Experience compound (° C) serial number
* kettős olvadáspont* double melting point
ElemzésAnalysis
Számított (Talált)Calculated (Found)
-101-101
16. példaExample 16
2-/4-Metoxl -fenti/-3-oxo-l -izoindolinil-ecetsav felbontása az optikailag aktív enantiomérekre, a sav-piperid enantiomérjelnek előállításáraResolution of 2- (4-Methoxy-1-yl) -3-oxo-1-isoindolinylacetic acid to Optically Active Enantiomers to Generate the Acid Piperidine Enantiomeric Signal
i) lépés:Step i)
2-/4-Metoxi-fenil/-3-oxo-l -izoindolinil-ecetsav racém formájának előállításaPreparation of the racemic form of 2- (4-methoxyphenyl) -3-oxo-1-isoindolinylacetic acid
12,0 g 1 -oxo-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi4zolndolin és 16,0 g (etoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán 200 ml toluollal készült oldatát 3 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a toluolt ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml metanolban oldjuk. Hozzáadjuk 10 g kálium-karbonát és 70 ml víz oldatát és egy órán át enyhén forraljuk visszafolyatós hűtő alatt, majd lehűtjók, 200 ml vizet és 300 ml étert adunk hozzá, és alapos összerázás után elválasztjuk. A vizes fázist 5 n sósavoldattal megsavanyítva 12 g hozammal kapjuk az i) lépés cím szerinti termékét, mely azonos a 2. példa iv) vegyületével.A solution of 12.0 g of 1-oxo-2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-4-indole and 16.0 g of (ethoxycarbonylmethylene) triphenylphosphorane in 200 ml of toluene is refluxed for 3 hours. After cooling, toluene was distilled off and the residue was dissolved in 100 ml of methanol. A solution of potassium carbonate (10 g) in water (70 ml) was added and the mixture was refluxed slightly for 1 hour, then cooled, water (200 ml) and ether (300 ml) were added and the mixture was shaken thoroughly. The aqueous phase was acidified with 5N hydrochloric acid to give 12 g of the title product of step i) which is identical to the compound of example 2 iv).
ii) lépés:Step ii:
2-/4-Metoxi-fenil/-3-oxo-l-izoindolinil-ecetsav -mentil-észter diasztereomér keverék előállításaPreparation of a diastereomeric mixture of 2- (4-methoxyphenyl) -3-oxo-1-isoindolinylacetic acid, ethyl ester
6,53 g 1) lépésben készült termék és 30 ml tionij-klorid elegyét 10 percig visszafolyatós hűtő alatt enyhén forraljuk, majd lehűtjük a tionil-klorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A desztillációs maradék a megfelelő, nyers savklorid. E terméket tisztítás nélkül 100 ml diklór-metánban oldjuk, és jégvízhűtés közben h'ozzácsepegtetjük. 3,12 gA mixture of 6.53 g of the product of Step 1 and 30 ml of thionyl chloride is refluxed gently for 10 minutes and then cooled in vacuo to remove excess thionyl chloride. The distillation residue is the corresponding crude acid chloride. This product was dissolved in 100 ml of dichloromethane without purification and added dropwise with ice-water cooling. 3.12 g
1- mentol és 100 ml piridin elegyét. Az oldatot 3 órán át állni hagyjuk, majd 400 ml jegesvizet adunk hozzá, és utána diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után1-menthol and 100 ml of pyridine. After standing for 3 hours, ice water (400 ml) was added and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent
7,9 g hozammal kristályos, nyers termékhez jutunk, mely a cím szerinti vegyület diasztereomeijeinek keveréke. .The crystalline crude product (7.9 g) is a mixture of diastereomers of the title compound. .
iii) lépés;step iii);
2- /4-Metoxi-fenil/--3-oxo-l-izoiiiclolinil-ecetsav-l-mentil-észter diasztereomér keverékének felbontása diasztereomérekreResolution of the diastereomeric mixture of 2- (4-methoxyphenyl) -3-oxo-1-iso-glycolyl-acetic acid 1-menthyl ester into diastereomers
A 7,9 g ii) lépésben készült diaszteromér keveréket etil-acetátból való frakcionált kristályosítás segítségével bontjuk fel a tiszta diasztereomérekre ezek a következők:The diastereomeric mixture (7.9 g) obtained in step (ii) is broken down into pure diastereomers by fractional crystallization from ethyl acetate, as follows:
A) (j-274-Metoxi-feníl/-3-oxo-l-izoindolinil-ecetsav·A) (j-274-Methoxyphenyl-3-oxo-1-isoindolinylacetic acid ·
4-mentil-észter, op.: 179,5-180’5ÖC, [a]ú3~ 82,6° (c = 1,0 kloroform)4-menthyl ester M.p .: 179,5-180'5 o C, [a] 3 ú ~ 82.6 ° (c = 1.0, chloroform)
Elemzés: C77H,-,N0d számított: C 74;45, H 7,64, N 3,22% talált: C 74,60, H 7,66, N 3,18%Analysis: C 77 H, - d N0 Calculated: C, 74; 45, H 7.64, N 3.22% Found: C 74.60, H 7.66, N 3.18%
B) 0)-2-/4-Metoxi-fenil/-3-oxo-l -izolndolinil-ecetsav4-mentiI-észter, op.: 199-200’°C, [α]2β +40,7° (c = 1,0 kloroformban)B) O) -2- (4-Methoxyphenyl) -3-oxo-1-isolindolinylacetic acid 4-methyl ester, m.p. 199-200 ° C, [α] 2 β + 40.7 ° ( c = 1.0 in chloroform)
Elemzés: C^yH^NO^ számított: C 74,45, H 7,64, N 3,22% talált C 74,65, H7,64, N 3,17%' iv) lépés:H, 7.64; N, 3.22%. Found: C, 74.65; H, 7.64; N, 3.17%.
2-/4-Mctoxi-fenil/-3-oxo-l -izoindolinil-ecetsav enantiomérjeinek előállításaPreparation of Enantiomers of 2- (4-McToxyphenyl) -3-oxo-1-isoindolinylacetic Acid
A iii) lépésben készült A), illetve B) észtereket dioxános oldatban 35%-os sósavval hidrolizálva racemizálás nélkül jutunk az észtereknek megfelelő, opitikailag aktív enantiomér karbonsavakhoz, melyeket metanolból átkristályositva tisztítunk.The esters A) and B) prepared in step iii) are hydrolyzed in 35% hydrochloric acid in dioxane to give the corresponding optically active enantiomeric carboxylic acids, which are purified by recrystallization from methanol.
A) (-)-2-/4-Metoxi-fenil/-3-oxo-l -izoindolinil-ecetsav. op.; 245-246öC, [«]?? - 603°(c -0,5 metanolban)A) (-) - 2- (4-Methoxyphenyl) -3-oxo-1-isoindolinylacetic acid. m.p .; 245-246 ö C, [«] ?? - 603 ° (c -0.5 in methanol)
Elemzés: C^H^NO* számított: C 68,67, H 5/)8, N4,71% talált: C 68,59, H 5,04, N 4,70%Analysis: Calculated for C ^ HH ^ NONO *: C 68.67, H 5/8, N 4.71% Found: C 68.59, H 5.04, N 4.70%.
B) 0)-2-/4-Metoxi-feniI/-3-oxo-l -izoindolinil-ecetsav, op.: 245-246öC [aj*K - 602° (c = 0,5 metanolban)B) 0) -2- / 4-Methoxy-phenyl / -3-oxo--izoindolinil acid, m.p .: 245-246 o C [j * K - 602 ° (c = 0.5 in methanol)
Elemzés: Cj7HjjNO4 számított: C 68,67,H 5,08,N4,71% talált: C 68,55, H 5,02,N4,72%Analysis: C 7 HjjNO 4 Calculated: C 68.67, H 5.08, N4,71% Found: C 68.55, H 5.02,% N4,72
v) lépés: t v) step t
A’) (-)-1 -Oxo-2-/4-metoxi-fenil/-3-/piperidino-karbonil-meíil/-izoindolin előállításaA ') Preparation of (-) - 1-Oxo-2- (4-methoxyphenyl) -3- (piperidinocarbonylmethyl) -isoindoline
Az iii) lépés szerint előállított A) diasztereomér észterhez dimetil-formamidos oldatban 1 ekvivalens piperidint és 1,2 ekvivalens dietil-foszforo-danidátot adunk 0°C hőmérsékleten, majd valamivel később trietil-amint adunk az oldathoz. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott nyers, kristályos terméket éterből átkristályositva az v) lépés cím szerinti terméké·' hez, azaz az egyik tiszta enantiomérhez jutunk, op.: 110-111°C, [aj?? -134° (c = 1,0 kloroformban) Elemzés: C77H-4NoO~ számított: C 727507 m 6,4, N 7,69% talált: C 72,69, H 6,65, N 7,60%.To diastereomeric ester A) prepared in step iii) in a solution of dimethylformamide is added 1 equivalent of piperidine and 1.2 equivalents of diethyl phosphorodanidate at 0 [deg.] C., and subsequently triethylamine is added. After stirring for 15 minutes, water was added and the product was extracted with dichloromethane. The organic extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The crude crystalline product thus obtained is recrystallized from ether to give the title product of step v), i.e. one of the pure enantiomers, m.p. 110-111 ° C. -134 ° (c = 1.0 in chloroform) Analysis: C 77 H 4 N o ~ O Calculated: C 727 507 m 6.4; N, 7.69% Found: C 72.69, H 6.65, N 7 60%.
vi) lépés:Step vi:
B’) (+)-l-Oxo-2-/4-metoxi-fenil/-3-/piperidino-karboni nil-metil/-izoindolin előállításaB ') Preparation of ( + ) -1-Oxo-2- (4-methoxyphenyl) -3- (piperidinecarbonylmethyl) -isoindoline
Az iii) lépés szerint előállított B) diasztereomér észterből, az v) lépésben leírt módszerrel állítjuk elő, op.: 110—11°C, [a]|? + 135° (c = 1 jO, kloroformban) ' D The diastereomeric ester B) prepared in step iii) was prepared according to the procedure described in step v), m.p. 110-11 ° C, [α] + 135 ° (c = 1 good, chloroform) 'D
Elemzés: C^H ^2θ3 számított: C 7%0, H 6,64, N 7,69% talált: C 72,55, H 6,64, N 7,66%.H, 6.64; N, 7.69%. Found: C, 72.55; H, 6.64; N, 7.66%.
17. példaExample 17
-Oxo-2-ciklohexil-3 -/piperidino -karbonil -metil/-izoindoUn előállításaPreparation of -Oxo-2-cyclohexyl-3- (piperidino-carbonylmethyl) -isoindole
1,2 g 1 -oxo-2-ciklohexil-3-hidroxi-izoindolÍn és1.2 g of 1-oxo-2-cyclohexyl-3-hydroxyisoindoline and
2,2 g (piperidino-karbonil-metilén/-trifenil-foszforán 30 ml tolzollal készült oldatát visszafolyatós hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Lehűtés után a toulolt ledesztilláljuk, és a maradékhoz étert adunk, ekkor a trifenil-foszfin-oxid kiválik. Szűrés után a szürletet állni hagyjuk, és a kivált nyers, kristályos terméket éterből átkristályosítjuk. így 13 g hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 158,5— 159,5°C.A solution of 2.2 g (piperidinocarbonylmethylene / triphenylphosphorane) in toluene (30 ml) was heated to reflux for 3 hours. After leaving the filtrate to stand, the precipitated crude crystalline product was recrystallized from ether to give 13 g of the title compound, m.p. 158.5-159.5 ° C.
Elemzés: ^21^28^2^2 számított: C 74,08, H 8,29, N 8,23% talált: C 74,16, H 8,00 N 829%H, 8.29; N, 8.23. Found: C, 74.16; H, 8.00; N, 829%.
18. példaExample 18
2,3,6,7 -Tetrahidro -5 -oxo-6-/4 -metoxi -fenil/-7 -/piperidinio-karbonil-metil/-5H-l,4-ditiino(32-c)-pirrol előállításaPreparation of 2,3,6,7-Tetrahydro-5-oxo-6- (4-methoxy-phenyl) -7- (piperidinecarbonylmethyl) -5H-1,4-dithino (32-c) -pyrrole
a) lépés:the step:
-111-111
198 679198,679
23,6,7-Tetrahidro-5-oxo-6-/4 -metoxi-fenfl/-7-hldroxi-SH-l ,4-titiino(3,2-c)pirrol előállítása x Preparation of 23,6,7-Tetrahydro-5-oxo-6- (4-methoxyphenyl) -7-hydroxy-SH-1,4-titino (3,2-c) pyrrole x
8,50 g 5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-6H/4-metoxl- 5 -fenil/-5H, 1,4-ditiino(2,3-c)pirrolt 80 ml 1 : 1 arányú metanol-tetrahidfurán-elegyben szuszpendálunk, és jegesvízhűtés és keverés közben 0,88 g nátrium-tetrahidro-borátot adagolunk hozzá. Az elegyet 3 órán át keveijük, majd jegesvízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 8,40 g hozammal, kristályok formájában kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét. Op.: 153—154°C.8.50 g of 5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-6H / 4-methoxy-5-phenyl / -5H, 1,4-dithino (2,3-c) pyrrole in 80 ml of 1: The mixture was suspended in a 1% methanol-tetrahydrofuran mixture and 0.88 g of sodium tetrahydroborate was added under ice-water cooling and stirring. After stirring for 3 hours, the mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. 8.40 g of crystalline product of Step a) are obtained. 153-154 ° C.
Elemzés: Cj3Hj3NO3S2 számított: C 52,86, H 4,44, N 4,74% talált: C 52,63, H 4,40, N 4,60%.Analysis: C 3 H 3 NO 3 S 2 Calculated: C 52.86, H 4.44, N 4.74% Found: C 52.63, H 4.40, N 4.60%.
A kiinduló anyagként használt 5,7-dioxo-2,3,-6,7-tetrahidro-6-/4-met0xl-fenil/-5H-l ,4-ditiino(2,3-c)pirrolt H. R. Schwelzer módszerével készítjük .. gHelv. Chim. Acta 52, 2221 /1969/) op.: 181-182 b) lépés:The starting material 5,7-dioxo-2,3, -6,7-tetrahydro-6- (4-methoxyphenyl) -5H-1,4-dithino (2,3-c) pyrrole was prepared according to the method of HR Schwelzer. .. gHelv. Chim. Acta 52, 2221 (1969), mp 181-182 (b):
2,3,6,7-Tetrahidro-5-oxo-6-/4-metoxi-fenil/-7-/pl4. Táblázat (XVII) általános képlett! vegyületek peridino-karbonfl-metil/-5H-l ,4-ditiino(2,3-c)pirrol előállítása2,3,6,7-Tetrahydro-5-oxo-6/4-methoxyphenyl / -7 / pL4. Table (XVII) general formula! Preparation of Compounds Peridinocarbonylmethyl / -5H-1,4-dithino (2,3-c) pyrrole
1,48 g a) lépésben készült termék és 3,4 g (piperidino-karbonil-metilén/-trifenil-foszforán 30 ml toluollal készült oldatát (csak melegítés közben oldódnak) 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána a reakciókeveréket bepároljuk, és a maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán és etil-acetát 10 : 1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott nyers, kristályos terméket etil-acetát és éter elegyéből átkristályosítva 1,45 g hozammal kapjuk a b) lépés, azaz a 18. példa cím szerinti vegyületét, op.: 163—164°C és 183-184°C (kettős olvadáspont).A solution of the product from 1.48g and 3.4 g (piperidinocarbonylmethylene / triphenylphosphorane) in toluene (30 mL) (only soluble under heating) was refluxed for 12 hours, then the reaction mixture was concentrated and The residue was chromatographed on a silica gel column using dichloromethane: ethyl acetate (10: 1) as the eluent to give the crude crystalline product, recrystallized from ethyl acetate / ether to give 1.45 g (18). m.p. 163-164 ° C and 183-184 ° C (double melting point).
Elemzés: C2qH24N2O3S2 számított: C 59,38, H 5,98, N 6,93% talált: C 59,32, H 5,97, N 6,71%. .Analysis: 2 C q H 24 N 2 O 3 S 2 Calculated: C 59.38, H 5.98, N 6.93% Found: C 59.32, H 5.97, N 6.71%. .
19. példaExample 19
A 18. példában leírt eljárással állítottuk elő aBy the procedure described in Example 18, a
4. Táblázatban felsorolt (XVII) általános képletű vegyületeket.Compounds of formula (XVII) listed in Table 4.
* kettős olvadáspont* double melting point
-121-121
20. példaExample 20
5-Oxo-6-//5-klór-2-piridil/-6,7-dihidro-7-/piperidinokarbonil-metil/-5H-pirrolo(3,4-b)pirazin előállításaPreparation of 5-Oxo-6- [5-chloro-2-pyridyl] -6,7-dihydro-7- (piperidinocarbonylmethyl) -5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine
786 mg 5-oxo-6-/5-klór-2-piridil/-6,7-dihidro-7Wdroxi-5H-pirrolo(3,4-b)pirazin és 1,17 g (piperidino-karbonil metilén/ trifenil -foszforán 15 ml száraz toluollal készült oldatát 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz étert adunk. A kristályosán levált nyersterméket szűrjük, és 1 ; 5 arányú éter-diklórmetán-elegyből átkristályosítjuk. így 921 mg hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez.op.: 212-213°C.786 mg of 5-oxo-6- (5-chloro-2-pyridyl) -6,7-dihydro-7H-hydroxy-5H-pyrrolo (3,4-b) pyrazine and 1.17 g of (piperidinecarbonyl methylene / triphenyl) A solution of phosphorane in dry toluene (15 mL) was heated at reflux for 6 hours, after cooling, the solvent was distilled off and ether was added to the residue. 212 DEG-213 DEG C. for the title compound.
Elemzés: CjgHjgClN5O2 számított: C 58,14, H4,88, N 18,84%, talált: C 58,15, H 4,97, N 18,81%Analysis: CjgHjgClN 5 O 2 Calculated: C 58.14, H4,88; N, 18.84% Found: C 58.15, H 4.97, N 18.81%
21. példaExample 21
-Oxo-6/5 -ki ór-2 -pi r i di 1/-6,7 -dihi dro -7 -(/4-metil-l-piperazinil/-karbonil-metil)-5H-pirrolo(3,4-b)pirazin hemihidrát előállítása-Oxo-6/5-chloro-2-pyridyl-6,7-dihydro-7 - ((4-methyl-1-piperazinyl) carbonylmethyl) -5H-pyrrolo (3,4) -b) preparing a pyrazine hemihydrate
a) lépés:the step:
5-Oxo-6-/5-klór-2-piridil/-6,7-dihidro-7 -/etoxikarbonil -metil 1-5 H-pirrolo(3,4-b)pirazin előállításaPreparation of 5-Oxo-6- (5-chloro-2-pyridyl) -6,7-dihydro-7-ethoxycarbonylmethyl-5H-pyrrolo (3,4-b) pyrazine
1,05 g 5-0xo-6-/5-klór-2-pirldil/-6,7-dihidro-7-hidroxl-5H-pirrolo(3,4-b)pirazln és 139 g /etoxi-karbonilén-metilén/-trifenil-foszforán 30 ml száraz toluollal készült oldatát 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után az oldószert le desztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán etil-acetát 2 : 1 arányú elegyét használjuk. A frakciókat összegyűjtjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a nyers, kristályos maradékot éter és diklór-rnetán 5 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, így 1,2 g hozammal kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, op.: 170 -171 .1.05 g of 5-Oxo-6- (5-chloro-2-pyridyl) -6,7-dihydro-7-hydroxy-5H-pyrrolo (3,4-b) pyrazine and 139 g of ethoxycarbonylene methylene A solution of p-triphenylphosphorane in dry toluene (30 mL) was heated to reflux for 6 hours. After cooling, the solvent was distilled off and the residue was chromatographed on a silica gel column. Elution was carried out with a 2: 1 mixture of dichloromethane and ethyl acetate. The fractions were collected, the solvent was evaporated, and the crude crystalline residue was recrystallized from ether / dichloromethane (5: 1) to give 1.2 g of the title product, mp 170-171.
Elemzés: c15h13cin4o3 számított: C54,14,H3,94,N 16,84% talált: C 54,01, H 4,00, N 16,84%Analysis: C 15 H 13 CIN 4 O 3 Calculated: C54,14, H3,94, N 16.84% Found: C 54.01, H 4.00, N 16.84%
b) lépés:Step b:
5-Oxo-6-/5-klór-2-piridil/-6>7-dihidro-7-(/4-inetil-l -piperazinil/-karbonil-metil)-5H-pinolo(3,4-b)pirarin hemidrát előállítása5-Oxo-6/5-chloro-2-pyridyl / -6> 7-dihydro-7 - (/ 4-methyl-l-piperazinyl / carbonyl-methyl) -5H-pyrrolo (3,4-b) Preparation of pyrarin hemihydrate
1,2 g a) lépésben készült termék és 30 ml metanol oldatához 2Ö0 g nátrium-hidroxidot adunk, és 60°C-ra melegítjük. Egy óra múlva a reakcióelegyet 3 n metanolos sósavo'dattal közömbösítjük, és a nátrium-klorid csapadékot kiszűijük. A szűrletet bepároljuk és a nyers, kristályos maradékot, azaz az 5-oxo-6-/5-klór-2-pirtdil/-6,7-dihidro-5H-pirrolo(3,4 -b)pirazinil-7-ecetsavat tisztítás nélkül 20 ml száraz dimetil-formamidban oldjuk. Ehhez az oldathoz jéghűtés közben sorrendben 0,5 g 1-metil-piperazint, 0,5 ml trietil-amint és 0,82 g dietil-foszforo-danidátot adunk, majd jéghűtés közben 3 órán át továbbkeverjük. Ekkor 100 ml vizet teszünk hozzá, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a nyers, kristályos maradékot éter és diklór-metán 3 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Így 1,0 g hozammal jutunk a b) lépés, azaz a 21. példa cím szerinti vegyületéhez, op.: 244246°C-.To a solution of 1.2 g of the product of step a) in 30 ml of methanol was added 2.0 g of sodium hydroxide and heated to 60 ° C. After 1 hour, the reaction mixture was quenched with 3N hydrochloric acid in methanol and the sodium chloride precipitate was filtered off. The filtrate was evaporated and the crude crystalline residue, i.e., 5-oxo-6- (5-chloro-2-pyridyl) -6,7-dihydro-5H-pyrrolo (3,4-b) pyrazinyl-7-acetic acid was purified without dissolution in dry dimethylformamide (20 ml). To this solution was added, under ice-cooling, 0.5 g of 1-methylpiperazine, 0.5 ml of triethylamine and 0.82 g of diethyl phosphorodanidate, followed by stirring under ice-cooling for 3 hours. Water (100 mL) was added and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated and the crude crystalline residue was recrystallized from ether / dichloromethane (3: 1). This gave 1.0 g of the title compound of Step b), Example 21, m.p. 244246 ° C.
Elemzés: Cj8H]9aN6O2 .0,5 H2O számított: C 54,61, H 5,09, N 21,23% talált: C 54,80, H 4,74,N 21,21%Analysis: C H j8] 9 aN 6 O 2 · 0.5 H2O Calculated: C 54.61, H 5.09, N 21.23% Found: C 54.80, H 4.74, N 21.21%
22. példa l-Öxo-2-/4-metoxi-fenil/-3-/piperidino-karbonil-metil/4,5,6,7-tetrahidro-izoindolin előállítása 2,59 g l-oxo-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxl4,5,6,7-tetrahidro-izoindolin és 4,6 g (piperadino-karbonil-metilén/ trifenil-foszforán 50 ml száraz toluolla készült oldatát 20 órán át visszafolyató hűtő alatt enyhén forraljuk. Lehűtés után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. A diklór-metán és etil-acetát 5 : 1 arányú elegyével eluált frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. Az így kapott nyers, kristályos maradékot éter és hexán 1 : 3 arányú elegyéből itkristályosítja 1,87 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 101-102°C.Example 22 Preparation of 1-Oxo-2- (4-methoxyphenyl) -3- (piperidinocarbonylmethyl) -4,5,6,7-tetrahydroisoindoline 2.59 g of 1-oxo-2- / 4 A solution of methoxyphenyl / -3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroisoindoline and 4.6 g (piperadinocarbonylmethylene / triphenylphosphorane) in 50 ml of dry toluene was refluxed for 20 hours. After evaporation of the solvent, the residue was chromatographed on a silica gel column, eluting with dichloromethane: ethyl acetate (5: 1), and evaporating to give a crude crystalline residue which was crystallized from ether / hexane (1: 3). Yield: 87 g, m.p. 101-102 ° C.
Elemzés: ^22^29^2θτ számított: C 71,71, H 7,66, N 7,60% talált: C 71,83, H 7,59, N 7,75%Analysis: 2 ^ 2 ^ 29 ^ 2θτ Calculated: C 71.71, H 7.66, N 7.60% Found: C 71.83, H 7.59, N 7.75%
23. példaExample 23
-Oxo -2 -/4 -klór-fenil/ -3-/piperadino -ka rbonil -me til/ 4,5,6,7-tetrahidro-izoindolin előállitása E vegyületet l-oxo-2-/4-klór-fenil/-3-hidroxi4,5,-6,7-tetrahidro-izoindolinból a 22. példában megadott eljárással készítjük, op.: 120-122°C.Preparation of -Oxo -2- (4-chlorophenyl) -3- (piperadino) carbonylmethyl (4,5,6,7-tetrahydroisoindoline) This compound is 1-oxo-2- / 4-chlorophenyl Prepared from 3-hydroxy-4,5,5,6-tetrahydroisoindoline according to the procedure of Example 22, m.p. 120-122 ° C.
Elemzés: C2jH2jC1n2Ö2 számított: C 67,64, H 6,75, N 7,51% talált: C 67,91, H 6,74, N 7,58%Analysis: C 2 2 jC1n jH 2 O 2 Calculated: C 67.64, H 6.75, N 7.51% Found: C 67.91, H 6.74, N 7.58%
24. példaExample 24
-Oxo-2-/4-klór-fenil/-3-(/hexametiléndmino/-karbonií-metil)4,5,6,7-tetrahidro-izoindolin előállitásaPreparation of -Oxo-2- (4-chlorophenyl) -3 - ((hexamethylenediamino-carbonylmethyl) 4,5,6,7-tetrahydroisoindoline
E vegyületet I-oxo-2-/4-klór-fenil/-3-hidroxi-4,5,-6,7-tetrahidro-izoinolból a 22. példában megadott eljárással készítjük, op.: 169—170°C.This compound was prepared from I-oxo-2- (4-chlorophenyl) -3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydroisoquinol by the procedure of Example 22, m.p. 169-170 ° C.
Elemzés: C22H22C1N2O2 számított: C 68,29, H7,03, N7,24% talált: C 68,46,H 6,87,N 7,28%Analysis: C 22 H 22 C1N 2 O 2 Calculated: C, 68.29 H, 7.03, N 7.24% Found: C 68.46, H 6.87, N 7.28%
25. példaExample 25
A 22. példában megadott eljárással állítottuk elő a következő vegyületeket:The following compounds were prepared according to the procedure of Example 22:
1) 1 -öxo-2-/4-metoxi-feniI/-3-/pirrolidino-karbonil-metil/4,5,6,7-tetrahidro-izoindolin, op. IMII 5°C.1) 1-Oxo-2- (4-methoxyphenyl) -3- (pyrrolidinocarbonylmethyl) -4,5,6,7-tetrahydroisoindoline, m.p. IMII 5 ° C.
Elemzés: C21N26N2°3 számított: C 71,16, H 739, N 7,90% talált: C 71,19, H 7,21, N 8,05% ii) 1 -Oxo-2-/4-metoxi-fenil/-3-{/hexametilén-imino/-karbonil-metil)4,5,6,7-tetrahidro-izoindolin, op.: 113-114°C.Analysis: C 21 N 26 N 2 O 3 Calculated: C 71.16; H 7.39; N 7.90% Found: C 71.19, H 7.21, N 8.05% ii) 1-Oxo-2- (4-Methoxyphenyl) -3- (hexamethyleneimino-carbonylmethyl) 4,5,6,7-tetrahydroisoindoline, m.p. 113-114 ° C.
Elemzés: ^23^30^2θ3 számított: C 72,22, II 7,91, N 7,32% talált: C 72,30, H 7,80, N 731%Analysis: 2 ^ 3 ^ 30 ^ 2θ3 Calculated: C 72.22; II 7.91; N, 7.32% Found: C 72.30, H 7.80, N 731%
26. példaExample 26
i) 2-/4 -Metoxi -fenil/-3 -oxo4,5,6,7 -tetrahidro-i zolndolinil -1 -ecetsav előállítása 2,59 g 1 -oxo-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi4,5,6,7-tetráhidro-izoindolin és 3,0 g /etoxl-karbonil-metilén/trifenil-foszforán 30 írd toluollal készülti) Preparation of 2- (4-Methoxy-phenyl) -3-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-indol-1-acetic acid 2.59 g of 1-oxo-2- (4-methoxy-phenyl) -3 -hydroxy-4,5,6,7-tetrachydroisoindoline and 3.0 g / ethoxylcarbonylmethylene / triphenylphosphorane 30 write with toluene
-131-131
189 679 oldatát 48 órán át visszafolyató hűtő alatt enyhén forraljuk. Lehűtés után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 30 ml metanolban old- 5 juk. Hozzáadjuk 3 g kálium-karbonát 10 ml vízzel készült oldatát, és az így kapott keveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a metanolt ledesztilláliuk, 100 ml vizet és 100 ml diklór-metánt adunk hozzá, és az elegyet alaposan 4 ősszerázzuk. A tízes réteget elválasztjuk, és 5%-os sósavoldattal megsavanyítjuk. A kristályos csapadékot szüljük, vízzel mossuk, szárítjuk és metanol és éter 1 : 3 arányú elegyéből átkristályosítjuk, így 24,6 g hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 203-204°C. 1 rA solution of 189,679 was gently boiled under reflux for 48 hours. After cooling, the solvent was distilled off and the residue was dissolved in methanol (30 mL). A solution of potassium carbonate (3 g) in water (10 ml) was added and the resulting mixture was refluxed for 1 hour. After cooling, methanol was distilled off, water (100 ml) and dichloromethane (100 ml) were added and the mixture was shaken vigorously 4 times. The tenth layer was separated and acidified with 5% hydrochloric acid. The crystalline precipitate was collected, washed with water, dried and recrystallized from methanol: ether (1: 3) to give the title compound (24.6 g, m.p. 203-204 ° C). 1 r
Elemzés: C17H19NO4 számított: C 67,76, H 6,36, N 4,65% talált: C 68,01, H 6,40,N 4,91% ii) 2-/4-Klór-fenií/-3-oxo4,5,6,7-tetrahidro-izolndolinil-1 -ecetsav előállítása .Analysis: Calculated for C 17 H 19 NO 4: C 67.76, H 6.36, N 4.65% Found: C 68.01, H 6.40, N 4.91% ii) 2- / 4-Chloro Preparation of phenyl-3-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-isoindolinyl-1-acetic acid.
E vegyületet a 26. példa i) pontjában leírt módszerrel állítjuk elő, op.: 177-178°C.This compound was prepared according to the procedure described in Example 26 (i), m.p. 177-178 ° C.
Elemzés Ci6Hi6aNO3 számított· C 62,85, H 5,27, N4,58% talált: C 62,88, H 5,15,N4,68%Analysis calculated for C 16 H 6 aNO 3 · C 62.85, H 5.27, N4.58% Found: C 62.88, H 5.15, N4.68%.
2££ 2
27. példaExample 27
-Oxo -2-/4 -metoxi -fenil/-3 -/plperadino -karbo nil-metÍl/-5-nitro-izoindolin és l-oxo-2-/4-metoxi-fenil/-3-/piperidino-karbonil-metil/-6-nitro-lzoindolin előállítása g N-/4-metoxi-fenil/4-nitro-ftálimidet 80 ml metanol és 80 ml tetrahidrofurán elegyében szuszpendálunk, és jéghűtés és keverés közben 1,6 g nátrium-tetrahidrido-botátot adagolunk hozzá. Á keverékhez 300 ml vizet adunk, és a kristályos formában levált nyersterméket szüljük. így 11 g ge 1 -oxo-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-nÍtro-izoin- * dollnból és l-oxo-2-/4-metoxi-fenÍl/-3-hidroxi-ó-nitro-izoindolinból álló keveréket kapunk.-Oxo -2- (4-methoxyphenyl) -3- (plperadino-carbonylmethyl) -5-nitroisoindoline and 1-oxo-2- (4-methoxyphenyl) -3- (piperidinocarbonyl) Preparation of methyl-6-nitro-isoindoline N-4-methoxyphenyl / 4-nitrophthalimide (g) was suspended in a mixture of methanol (80 ml) and tetrahydrofuran (80 ml) and treated with sodium tetrahydrobotate (1.6 g) under ice-cooling and stirring. added. Water (300 ml) was added to the mixture and the crude product precipitated in crystalline form. Thus 11 g of ge 1-oxo-2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy-5-nitroisoindoline and 1-oxo-2- (4-methoxyphenyl) -3-hydroxy a mixture of -nitroisoindoline is obtained.
E keverékből 6,0 g-ot és 9,3 (plperidino-karbonil-metilén/-trifenil-foszforánt 200 ml toluolban melegítéssel feloldunk és az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Lehűtés után a kristályos csapadékot szűrjük, és toluolból átkristályositjuk. így 22 g hozammal kapunk 1 -oxo-2-/4-metoxi-fenil/-3-/piperidino-karbonil-metil/-6-nitro-izoindolint, op.: 209-210°CElemzés: ^22^23^3θ5 számított: C 64,53, H 5,66, N 10,26% talált: C 64,37, H 5,51 , N 9024%6.0 g of this mixture and 9.3 (plperidinocarbonylmethylene / triphenylphosphorane) were dissolved in 200 ml of toluene by heating and the resulting solution was refluxed for 3 hours. After cooling, the crystalline precipitate was filtered and Recrystallization gave 22 g of 1-oxo-2- (4-methoxyphenyl) -3- (piperidinocarbonylmethyl) -6-nitroisoindoline (m.p. 209-210 ° C). H, 5.66; N, 10.26. Found: C, 64.37; H, 5.51; N, 9024%.
NMR színkép (CDCU) δ ppm: 7,88 (IH, dublett,Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCU) δ ppm: 7.88 (1H, doublet,
4-H), 8,38 (IH, kéttős dublett, 5H), 8,65 (IH, dublett, 7-H)4-H), 8.38 (1H, doublet of doublets, 5H), 8.65 (1H, doublet of 7-H)
A fenti termék kristályosítási anyalúgját betöményítjük és a lepárlási maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást toluol és etilacetát elegyével végezzük. A kezdeti frakciókból kapott nyers, kristályos terméket etil-acetátból átkristályosítva 2,0 g hozammal jutunk az 1-oxo2-/4-metoxi-fenil/-3-/piperidino-karbonil-metil/-5-nitro-izoindolinhoz,op.: 187-189°C.The crystallization mother liquor of the above product is concentrated and the residue is chromatographed on a silica gel column. Elution was carried out with a mixture of toluene and ethyl acetate. The crude crystalline product from the initial fractions was recrystallized from ethyl acetate to give 2.0 g of 1-oxo-2- (4-methoxyphenyl) -3- (piperidinocarbonylmethyl) -5-nitroisoindoline, m.p. 187-189 ° C.
Elemzés; ^22^23^3^5 számított: C 64,53, H 5,66, N 1026% talált: C 64,26, H 5,57, N 10,22%.Analysis; H, 5.66; N, 1026%. Found: C, 64.26; H, 5.57; N, 10.22.
NMR színkép (CDC1,) δ ppm: 8,01 (IH, dublett,Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3,) δ ppm: 8.01 (1H, doublet,
7-H), 8,34 (IH, kettős dublett, 6-H), 8,52 (IH, dublett, 4-H).7-H), 8.34 (1H, doublet of doublets, 6-H), 8.52 (1H, doublet of 4-H).
Az eluálási folyamat következő frakcióiból azFrom the following fractions of the elution process,
5- nitro- és 6-nítro-származék 2,4 g súlyú keverékét kapjuk. A további frakciókból kapott nyers, kristályos terméket toluolból átkristályosítva 1,0 gA mixture of 5-nitro and 6-nitro derivatives (2.4 g) was obtained. The crude crystalline product from the other fractions was recrystallized from toluene to give 1.0 g
6- nitro -származékhoz jutunk.6-nitro derivative.
28. példaExample 28
A 27. példában leírt eljárással állítottuk elő az 5. Táblázatban felsorolt (XVIII) általános képletű vegyületeket.The compounds of formula (XVIII) listed in Table 5 were prepared according to the procedure described in Example 27.
-141-141
189 679189,679
5. Táblázat (XVIII) általános képletű vegyületekTable 5: Compounds of Formula XVIII
* kettős olvadáspont* double melting point
29. példaExample 29
Όχο-2/7-klór-l ,8-naftiridin-2-il/-3-/piperidino-karbonil -metil/-izoindolin előállításaPreparation of Όχο-2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -3- (piperidinocarbonylmethyl) -isoindoline
E vegyületet a 14. példában leírt eljárással 1-οχο-2/7-klór-l ,8-naftiriain-241/-3Tildroxi-izoindolinból állítjuk elő, op.: 217-218°C.This compound was prepared according to the procedure described in Example 14 from 1-O-2-7-chloro-1,8-naphthyridine-241/3-tildroxyisoindoline, m.p. 217-218 ° C.
Elemzés: ^23^21^«°® számított: C 65,63, H 5,03,N 13,31% talált: C 65,88, H4,93,N 13,40%H, 5.03; N, 13.31. Found: C, 65.88; H, 4.93; N, 13.40.
30. példaExample 30
3,6,7-Tetrahidro-5 -oxo -6-/4-fluor-fenil/-7 -plperldino-karbonil-metíl/-5H-l ,4-diíiino(3,2-c)-pirrol előállításaPreparation of 3,6,7-Tetrahydro-5-oxo-6- (4-fluorophenyl) -7-piperidinecarbonylmethyl-5H-1,4-diino (3,2-c) pyrrole
E vegyületet 2,3,6,7-tetrahldro-5-oxo-6-/4-fluor-fenll/-7Íüdroxi-5H-l ,4-ditiino(2,3-c)pinolból állítjuk elő a 18. példában leírt eljárás szerint, op.: 173-192 u.This compound was prepared from 2,3,6,7-tetrahydro-5-oxo-6- (4-fluorophenyl) -7-hydroxy-5H-1,4-dithino (2,3-c) pinol as described in Example 18. 173-192 u.
Elemzés: Cj^I^jFNjOjSj számított: C 58,14, H 5,39, N 7,14% talált: C 58,13, H 5,21, N 7,10%H, 5.39; N, 7.14%. Found: C, 58.13; H, 5.21; N, 7.10%.
31. példaExample 31
1) (-)-2 3,6,7-Tetrahidro-5-oxo-6-/4-metoxi-fenil/-5H-l ,4-ditiino(2,3-c)pirrol-741-ecetsav előállítása1) Preparation of (-) - 2 3,6,7-Tetrahydro-5-oxo-6- (4-methoxyphenyl) -5H-1,4-dithino (2,3-c) pyrrole-741-acetic acid
Ezt az optikailag aktív vegyületet racém 2,3,-6,7-tetrahidro-5-oxo-6-/4-metoxi-fenil/-5H-l ,4-ditiino(2,3-c)pirrol-7-il-ecetsav cinchoninnal alkotott sójának rezolválásával állítjuk elő, a szokásos módon, a 16. példában megadott eljárással analóg módon, op.: 204-205°C, [ajk3 - 58,6° (c » 1,0 metanolban).This optically active compound is racemic 2,3, -6,7-tetrahydro-5-oxo-6- (4-methoxyphenyl) -5H-1,4-dithino (2,3-c) pyrrol-7-yl. is prepared by resolution of a salt of acetic acid with cinchonin in a conventional manner analogous to that described in Example 16, m.p. 204-205 ° C, m.p. 3 - 58.6 ° (c = 1.0 in methanol).
Elemzés: Cj^Hj jNO4S2 számított: C 53,39, H4.48,N4,15% talált: C 53,62, H4,43, N 4,03% il) (-)-2,3,6,7-Tetrahidro-5-oxo-6-/4-metoxi fenll/55 -7-/piperldino-karbonll-metil/-5H-l ,4-ditiino(2,3-c)pinol előállításaAnalysis: C ^ H jNO 4 S 2 Calculated: C 53.39, H4.48, N4,15% Found: C 53.62, H4,43, 4.03% N yl) (-) - 2,3, Preparation of 6,7-Tetrahydro-5-oxo-6- (4-methoxyphenyl) -55-7- (piperldinocarbonylmethyl) -5H-1,4-dithino (2,3-c) pinol
Ezt az optikailag aktív vegyületet a 26. példa 1) pontjában leírt sav analógiájára, majd a 16. példában megadott eljárással állítjuk elő, op.: 191 — 192°C, [ajk3 - 156°C (c » 0,1 kloroformban)This optically active compound is prepared as described in Example 26. The acid of 1) By analogy, then the procedure given in Example 16, m.p .: 191-192 ° C, [ajk 3-156 ° (c »0.1 in chloroform)
Elemzá: ^20^24^2θ3^2Element: ^ 20 ^ 24 ^ 2θ3 ^ 2
-151 számított: C 59,38, H 5,98, N 6,93% talált: C 59,36, H S ,99, N 6,88%H, 5.98; N, 6.93 Found: C, 59.36; H, 99; N, 6.88.
32. példaExample 32
-Oxo-2-/7-klór-l ,8-naftiridin-2-il/-3-(/-4-metll-l-plperazinil/-karbonil-metjl)-izolridolln előállításaPreparation of -Oxo-2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -3 - ((4-methyl-1-piperazinyl) carbonylmethyl) -isolridol
E vegyületet 2-/7-kIór-l ,8-naftiridin-2-il/-3-oxo-lzoindolinil-1-ecetsavból és 1-metil-plperazinból a 21. példában megadott eljárással állítjuk elő, op.: 212—213%.This compound was prepared from 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-oxo-isoindolinyl-1-acetic acid and 1-methyl-plperazine according to the procedure of Example 21, m.p. 212-213. %.
Elemzés: £23Η22σΝ5°2 számított: C 63,37, H 5,09, N 16,07% talált: C 63,36, H 5,11, N 16,09%Analysis: £ 2 3 22 Η σΝ 5 O 2 Calculated: C 63.37, H 5.09, N 16.07% Found: C 63.36, H 5.11, N 16.09%
33. példa l-Oxo-2-/2-metil-4-kinolil/-3-/piperidino-karbonil-metil/izoindolin előállításaExample 33 Preparation of 1-Oxo-2- (2-methyl-4-quinolyl) -3- (piperidinocarbonylmethyl) -isoindoline
E vegyületet a 18. példa b) lépésében leírt módon, 1 -oxo-2-/2-metiM-kinolil/-3-hidroxi-izoindolinból és /piperidino-karboiul-metilén/-trifenil-fos’zránból állítjuk elő,op.: 200—202°C.This compound was prepared as described in Example 18, Step b, from 1-oxo-2- (2-methyl-quinolyl) -3-hydroxyisoindoline and piperidinocarbolylmethylene / triphenylphosphine, m.p. : 200-202 ° C.
Elemzés: C25H25N3°2 számított: C 75,16, H 6,33,N 10,52% talált: C 75,21, H 6,33, N 10,46%Analysis: C 25 H 25 N 3 O 2 Calculated: C 75.16, H 6.33, N 10.52% Found: C 75.21, H 6.33, N 10.46%
34. példaExample 34
-Oxo-2-/7-klór-l ,8-naftiridin-241/-3-/piperidlno-karbonil-metil/ -5 -klór-izoln dolin előállításaPreparation of -Oxo-2- (7-chloro-1,8-naphthyridine-241- (3-piperidinecarbonylmethyl) -5-chloro-isolinoline
E vegyületet a 22. példában leírt módon 1-oxo-2-/7-klór-l ,8-naftiridin-2-il/-3-hÍdroxi-5-klór-izoindolínból és /piperidino-karbonil-metilén/trifenil-foszforánból állítjuk elő, op.: 272-274%. Elemzés: 023^0012^02 számított: C 60,67, H 4,43, N 12,30% talált: C 60,54, H 4,34, N 12,25% példaThis compound was prepared as described in Example 22 from 1-oxo-2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-hydroxy-5-chloroisoindoline and piperidinocarbonylmethylene / triphenylphosphorane. 272-274%. H, 4.43; N, 12.30. Found: C, 60.54; H, 4.34; N, 12.25% Example: Found: C, 60.54;
-Oxo-2-/7-klór-l ,8-naftiridin-241/-3-/piperidino-karbonil-meíil/-6-klór-izoindolin előállításaPreparation of -Oxo-2- (7-chloro-1,8-naphthyridine-241- [3- (piperidinocarbonyl) methyl] -6-chloroisoindoline
E vegyületet a 22. példában leírt módon 1-oxo-2-/7-klór-l ,8-naftiridin-2-il/-3-hidroxi-6-klór-izoindolinból és /piperidino-karbonil-metilén/-trifenil-foszforánból állítjuk elő,op.: 295—297%.This compound was prepared as described in Example 22 from 1-oxo-2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-hydroxy-6-chloroisoindoline and piperidinocarbonylmethylene-triphenyl-. of phosphorus, m.p. 295-297%.
Elemzés: C23H20CIN4O2 számított: C 60,67, H 4,43, N 12,30% talált: C 60,60, H4,25, N 12,21%H, 4.43; N, 12.30%. Found: C, 60.60; H, 4.25; N, 12.21%.
36. példaExample 36
-Oxo-2-/4-metoxi-fenil/-3-(/4-metil-l -piperaziníl/-karbonil-metl)-5-kIór-izoindolin előállításaPreparation of -oxo-2- (4-methoxyphenyl) -3 - ((4-methyl-1-piperazinyl) carbonylmethyl) -5-chloroisoindoline
1,0 g 2-/4-metoxi-fenil/-3-oxo-5-klór-izoindollnil-1 ecetsav-etil-észter és 1,3 g 1 -metil-piperazin-keverékét 4 órán át nitrogénatomban 110°C-on melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyhez 40 ml vizet adunk, és kristályosán kivált anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és éterből átkristályosítjuk. így 1,0 g hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, mely azonos az 5, Táblázat 13. sorszámú vegyületével, op.: 169-171%.A mixture of 1.0 g of 2- (4-methoxyphenyl) -3-oxo-5-chloroisoindollnyl-1-acetic acid ethyl ester and 1.3 g of 1-methylpiperazine in nitrogen at 110 ° C for 4 hours was added. on. After cooling, 40 ml of water are added to the reaction mixture, and the crystalline precipitate is filtered off, washed with water, dried and recrystallized from ether. 1.0 g of the title compound is obtained, which is identical to compound 5 of Table 5, m.p. 169-171%.
37. példaExample 37
Tabletta előállításaPreparation of tablets
Tablettákat állítunk elő az alábbiakban leirt módon, a következő alkatrészekből:Tablets are prepared as described below from the following components:
J Oxo-2/4-klór-fenil/-3-/piperidino-karbonil-metll/-izoindolin 1 gJ Oxo-2- (4-chlorophenyl) -3- (piperidinocarbonylmethyl) -isoindoline 1 g
Laktóz 89 gLactose 89 g
Kukoricakeményítő 29 gCorn starch 29 g
Magnézium-sztearát 1 g összesen: 120 gMagnesium stearate 1 g total: 120 g
Az 1 -oxo-2 -/4-klór-fenil/-3-/piperidino-karbonIl-metil/-lzoindolin és laktóz teljes mennyiségét 17 g kukoricakeményítővel keverjük, és e keveréket 7 g kukoricakeményítőből készült pasztával egyesítjük. Az így kapott keveréket granuláljuk, majd 5 g kukoricakeményítőt és 1 g magnézium-sztearátot adunk hozzá. Az így készült termékből tablettázó gép segítségével 1000 darab, 7 mm átmérőjű, 1 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát állítunk elő.The total amount of 1-oxo-2- (4-chlorophenyl) -3- (piperidinocarbonyl) methyl-1-isoindoline and lactose is mixed with 17 g of corn starch and combined with 7 g of corn starch paste. The resulting mixture is granulated and 5 g of corn starch and 1 g of magnesium stearate are added. From the product thus prepared, 1000 tablets of 7 mg diameter containing 1 mg of the active ingredient are prepared by a tabletting machine.
38. példaExample 38
Tabletta előállításaPreparation of tablets
Tablettákat állítunk elő a következő alkatrészekből:Tablets are prepared from the following components:
-Oxo -2 -/4 -me toxi -fenil/-3 -(/4 -metil-1 -piperazinil/-karbonil)-6-klór-izoindolin 2 g-Oxo -2- (4-methoxy-phenyl) -3 - ((4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl) -6-chloroisoindoline 2 g
Laktóz 88 gLactose 88 g
Kukoricakeményítő 29 gCorn starch 29 g
Magnézium-sztearát 1 g összesen: 120 gMagnesium stearate 1 g total: 120 g
A 37. példában megadott módon 1000 darab, 7 mm átmérőjű, egyenként 2 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát állítunk elő.As described in Example 37, 1000 tablets of 7 mm diameter each containing 2 mg of active ingredient were prepared.
39. példa (Piperidino-karbon:! :nctilén/-trifenll-foszforán előállításaExample 39 (Preparation of piperidino-carbonyl: methylene / triphenylphosphorane)
556,5 g klór-acetil-klorid és 400 ml toluol elegyét 5%-ra hűtiük, és hozzáadagoljuk 85,2 g pipettáin 200 ml toluollal készült oldatát. Az elegyet 5% hőmérsékleten tartva 3 órán át, majd 25% hőmérsékleten további egy órán át keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, és a szürlethez- 117 g trifenil-foszfint adunk, majd e keveréket 6 órán át 80%-on melegítjük. Lehűtés után a kivált kristályos terméket szűrjük, így 125 g ((piperídino-karbonil-metil)-trifenil-foszfónium-kloridot kapunk. E terméket 1 liter jeges vízben oldjuk, és jéghűtés közben 500 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A kristályos csapadékot szűrjük, vízzel megmossuk, és szárítjuk. Diklór-metán és éter 1 : 10 arányú elegyéből átkristályosítva 91 g hozammal kapjuk a kristályos, cím szerinti vegyületet, op.: 180-188%.A mixture of 556.5 g of chloroacetyl chloride and 400 ml of toluene was cooled to 5% and a solution of 85.2 g of pipettes in 200 ml of toluene was added. The mixture was stirred at 5% for 3 hours and then at 25% for an additional hour. The precipitated crystals are filtered off and 117 g of triphenylphosphine are added to the filtrate and the mixture is heated at 80% for 6 hours. After cooling, the precipitated crystalline product was filtered to give 125 g of ((piperidinocarbonylmethyl) triphenylphosphonium chloride. The crystalline precipitate was filtered off, washed with water and dried to recrystallize from dichloromethane / ether (1:10) to give the title compound (91 g, m.p. 180-188%).
Elemzés: Ο25Η26ΝΟΡ számított: C 77,50, H 9,37, N 3,62% talált: C 77,71, H 9,61, N 3,54%Analysis: Ο 25 Ο 26 ΝΟΡ Calculated: C 77.50, H 9.37, N 3.62% Found: C 77.71, H 9.61, N 3.54%.
40. példaExample 40
A 39. példában leírt eljárással állítottuk elő a következő vegyületeket:The following compounds were prepared according to the procedure described in Example 39:
1) (Pirrolidino-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán, op.: 202-204%1) (Pyrrolidinocarbonylmethylene) triphenylphosphorane, m.p. 202-204%
Elemzés: C24H24NOP számított: C 77,19, H 6,48, N 3,75% talált: C 77,10, H 6,58, N 3,79% ii)(/Hexametilén-imino/k^rbonll-metilén)trifenil-foszforán, op.: 189-192%Analysis: calculated for C 2 4 H 24 NOP: C 77.19, H 6.48, N 3.75% Found: C 77.10, H 6.58, N 3.79% b) (/ hexamethyleneiminocarbonyl / chlorobenzylmethylene) triphenylphosphorane, m.p. 189-192%
Elemzés: C2gH2RNOPAnalysis: C 2 gH 2 R NOP
-161 számított: C77.78.H 7jO3,N 3,49% talált: C 77,49, H 6,96, N 3,49%H, 6.96; N, 3.49. Found: C, 77.49; H, 6.96;
41. példaExample 41
2-/7-Κ10Γ-1,8-naftiridin-2-il/-3- /1,4-dioxa-8-aza-spiro(4,5)dekán-8-il/-karbonil-metil -izoindoün 1-on előállítása2- [7- [10] -1,8-Naphthyridin-2-yl] -3- [1,4-dioxa-8-aza-spiro (4,5) decan-8-yl] carbonylmethyl-isoindoine -on
7,2 g 2-/7-klór-l,8-naftiridin-2-il/-3-hidroxi-izoindolinl-ont és 8.7 g /l,4-dioxa-8-azaspiro(4,5)-dekán-8-il/-karbonil-metilén-trifenil-foszforain feloldunk 70 ml vízmentes toluolban, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 óra hosszat. Lehűtés után az oldószert le desztilláljuk, a maradékhoz étert adunk, és így nyers kristályos terméket kapunk. A kristályokat leszűrjük, diklór-metán és éter 1 : 5 arányú elegyéből átkristályosítjuk, és 7,9 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 238-239°CElemzés: C25H23CIN4O4' számított; C 62,70, H 4,84, N 11,70% talált: C 62,84, H 4,90, N 11,67%7.2 g of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-hydroxyisoindolin-1-one and 8.7 g of 1,4-dioxa-8-azaspiro (4,5) decane- 8-yl-Carbonylmethylene-triphenylphosphorain is dissolved in 70 ml of anhydrous toluene and the solution is refluxed for 4 hours. After cooling, the solvent was distilled off and ether was added to the residue to give a crude crystalline product. The crystals were filtered off, recrystallized from dichloromethane: ether (1: 5) to give 7.9 g of the title compound, m.p. 238-239 ° C calcd for C 25 H 23 ClN 4 O 4 '; C, 62.70; H, 4.84; N, 11.70%. Found: C, 62.84; H, 4.90; N, 11.67%.
42. példaExample 42
2-/7-Klór-l ,8-naftiridin-2-il/-3(/4-piperidon-l-il/-karbonil-metil)-izoindolin-l -on előállításaPreparation of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -3- (4-piperidin-1-ylcarbonylmethyl) isoindolin-1-one
A 41. példában leírt módon a cím szerinti terméket 2-/7-kíór-l ,8-naftíridin-2-il/-3-hidroxi-izoindolin-1-ónból és /4-piperidon-l -il/ karbonil-metilén-trifenil-foszforánból állítjuk elő. Op.: 263°C Elemzés: C ^H^ClN^Oj számított: C 63,52, H 4,40, N 12,88% talált: C 63,64, H 4,46, N 12,83%In the same manner as in Example 41, the title product was obtained from 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-hydroxyisoindolin-1-tin and (4-piperidin-1-yl) carbonylmethylene. of triphenylphosphorane. M.p. 263 ° C Analysis: Calculated for C ^ CH ^ ClClN ^Oj: C 63.52, H 4.40, N 12.88% Found: C 63.64, H 4.46, N 12.83%.
43. példaExample 43
2-/7-KJÓT-1,8-naftiridin-2-il/4-(/4 -hidroxi -piperidin. -1 -il)-karbonil-metil)-izoindolin-l -011 előállításaPreparation of 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -4 - ((4-hydroxy-piperidin-1-yl) carbonylmethyl) -isoindoline-1 -011
A 41. példában leírt módon a cím szerinti terméket 2-/7-klór-l ,8-naftiridin-2-il/-3-hidroxi-izoindolin-1-ónból és /4-hidroxi-piperidin-l-il/-karbonil-metilén-trifenil-foszforánból állítjuk elő. Op.: 270—2Ό °CIn the same manner as in Example 41, the title product was obtained from 2- (7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-hydroxyisoindolin-1-tin and (4-hydroxypiperidin-1-yl). prepared from carbonylmethylene triphenylphosphorane. 270-2 ° C
Elemzés: ^23Η21ΟΝ40^ számított: C 63,23, H4,84, N 12,82% talált: C 63,00, H 4,78, N 12,72%Analysis: ^ 0 ^ 23Η 21 ΟΝ 4 Calculated: C 63.23, H4,84; N, 12.82% Found: C 63.00, H 4.78, N 12.72%
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1982/000096 WO1983003410A1 (en) | 1982-04-02 | 1982-04-02 | Isoindolin derivatives |
| PCT/JP1982/000401 WO1984001576A1 (en) | 1982-10-07 | 1982-10-07 | Fused pyrrolinone derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU189679B true HU189679B (en) | 1986-07-28 |
Family
ID=26422989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU831142A HU189679B (en) | 1982-04-02 | 1983-04-01 | Process for producing condensed pyrrolinone derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU189679B (en) |
-
1983
- 1983-04-01 HU HU831142A patent/HU189679B/en not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900007780B1 (en) | Process for preparing condensed pyrrolinone derivatives | |
| RU2696270C1 (en) | Tetrahydroimidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity | |
| EP1192165B1 (en) | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines | |
| JP4709849B2 (en) | Bicyclic and tricyclic substituted phenylmethanones as glycine transporter I (GLYT-1) inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease | |
| JP3418405B2 (en) | Carboline derivative | |
| KR102511441B1 (en) | Tricyclic Rho Kinase Inhibitor | |
| KR100868353B1 (en) | Piperazinyl-propyl-pyrazole derivatives as dopamine D4 receptor antagonists, and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20190025960A (en) | Lactams, cyclic ureas and carbamates as potent and selective ROCK inhibitors, and triazolone derivatives | |
| WO2006052013A1 (en) | Thienopyrrole compounds and utilization thereof as hcv polymerase inhibitor | |
| KR20190025682A (en) | Spirolactam as an inhibitor of ROCK | |
| CA2402549A1 (en) | Substituted beta-carbolines | |
| FR2974088A1 (en) | TRI- AND TETRACYCLIC PYRAZOLO [3,4-B] PYRIDINE COMPOUNDS AS ANTI-CANCER AGENTS | |
| CA2228268A1 (en) | Neuroprotective agents | |
| WO1999042442A1 (en) | Aminoguanidine hydrazone derivatives, process for producing the same and drugs thereof | |
| KR20120048618A (en) | Novel arylpiperazine-containing imidazole 4-carboxamide derivatives and pharmaceutical composition comprising same | |
| KR20050099525A (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
| EP0433149A2 (en) | Serotonin antagonists, their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| KR100488095B1 (en) | 1H-PYRIDO(3,4-b)INDOLE-4-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, PREPARATION AND APPLICATION THEREOF IN THERAPEUTICS | |
| JPH09512542A (en) | D Bottom 4 Benzofuran Derivatives as Receptor Antagonists | |
| JP3242653B2 (en) | Pyrroloazepine compounds | |
| JP2012211085A (en) | Hedgehog signal inhibitor | |
| JPH04234845A (en) | Tricyclic amine as new cholinesterase inhibitor | |
| TW201006836A (en) | Anticancer derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| JPH0768228B2 (en) | Novel compound having aryltriazine structure, process for producing the same, and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0174858A1 (en) | Isoindolinone derivatives, production and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |