WO1984001576A1 - Fused pyrrolinone derivatives - Google Patents
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Definitions
- the present invention is a pharmaceutical or chromatic ⁇ new ⁇ pin ⁇ isoindolinone derived bright as an intermediate
- benzodiazepine compounds have been commonly mourned as anxiolytics.
- drug dependence, hypnotic mourning, muscle relaxation, and other side effects are present, and it is not necessarily satisfactory.
- the present inventors have conducted research to develop a non-benzodiazepine compound as an anxiolytic agent, and as a result, succeeded in producing a compound having excellent armor, and completed the present invention.
- the present invention uses the formula
- X represents a cyclic group which may be substituted
- ⁇ represents a carboxyl which may be esterified or amidated
- the A ring is one or two halogens (eg CI, Br, F, I). It may be replaced.
- Z is — (Cfi 2 ) OT —
- m is preferably 4.
- Z is particularly preferably 1
- Examples of the ⁇ -like group represented by X include an aryl group (eg, phenyl, naphthyl), a heterocyclic group (eg, pyridyl, pyridazinyl, bilazinyl, pyrimidinyl, quinolyl, na: 7-tilidinole, thiazolyl) , Benzothiazolinole).
- C 3-7 cycloalkynole group eg, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.
- These groups may have 1-3 substituents, such as halogens (eg,
- C1-4 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropynole, butyl, isobutyl
- C1-4 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy
- Isopropoxy methylenedioxy, phenoxy, benzyloxy, hydroxy, C2-5 alkanoloxy (eg, acetoxy, sspiionyloxy, butyryloxy), amino.
- DiC1-alkynoleamino eg, dimethylamino
- Getylamino, dipropylamino, dibutinoreamino ⁇ -hydroxy-Ci.
- Alkinole eg, hydroxymethyl, hydroxyxetil
- C2-5 Alkinole e.g., acetinole, propioninole, butylinole
- benzoinole amid, nitro, cyano, trifinole I-4
- Anolequinolequinole eg, acetinoleoxyetinole, propioninoleoxymethinole, C2-5) Alkanoylamino (eg, acetylamino, propionylamino :), anorecoxy-capable olevonyl (eg, methoxycanoleponyl, ethoxycarponyl) and the like.
- the carboxyl group represented by Y may be esterified or amidated, and the esterified carboxyl group may have the formula
- the amidated carboxyl group is represented by the formula
- fl 1 is C 1-4 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropynole, butynole, isobutynole, tert-butynole), feninole 1 Cl-4 alkyl (eg, benzyl) ), Phenyl and the like.
- J3 ⁇ 4 2 and R 3 may be the same or different and represent hydrogen, C 1-4 alkynole (eg, methinole, ethynole 'propinole', isopropynole), phenyl-Ci-14-anolequinole (eg, benzinole, Phenethylenol, (-methynolebenzinole), phenyl, thiazolyl, benzothiazolyl, etc., and these groups are, for example, halogens (eg, C 1, ⁇ r, F, I) doxydoxy, C 1-4 alcohol Xy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy), C25-anolecoxica canoleboninole (-, eg, methoxycanoleboninole, ethoxycanoleboninole), di-C14-anolequinoleamine ( , Dimethino
- R 2 and 3 may form a heterocyclic group together with the adjacent N, and such a heterocyclic group is usually a 5- to 17-membered ring, and in addition to the above ⁇ , the second heteroatoms ⁇ , 0 Or it may contain S.
- Specific examples of the heterocyclic group include lipidinole, piperidino, piperazinole, monoreholino, thiazolidinole, Hexahydrodroazepinyl and the like.
- heterologous groups may have 1-2 substituents, such as hydroxy, C14 acrekoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, i Sopropoxy), C1-4 anolequinole (eg, methinole, etinole, propinole, isop ⁇ -pinole), C2-5anolecoxycarbonyl (eg, methoxycarbonylethoxycanoleponinole), feninole-C 1-4—Anolequinole (eg, benzinole, phenetinere, methinolebenzinele), pheninole, pyridino, pyridinole, etc.
- the cyclic groups eg, fenilole
- the cyclic groups are further halogen, Hydroxy, C 14 -anolequinole, C 14 -anolekoxy, trif-n-olemethyl may have any substituent.
- the saturated hydrocarbon represented by CnH 2 n may be either straight-chain or molecular, and particularly preferably, n is 1 or 2.
- the compound (1) of the present invention has the formula
- (U-a) is converted to, for example, potassium carbonate, sodium hydroxide.
- Hydrolysis in the presence of a base such as lithium or hydroxylated water yields (I-1)
- This reaction is usually carried out in methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, or other solvents. The reaction is carried out at a temperature of ⁇ 10 to 100 ° C., usually between room temperature and the boiling point of the solvent (clear, methanol-free).
- the compound (I -1) wherein n is 2 can be produced by the following reaction.
- Ms represents a methanesulfonyl group, and other symbols have the same meanings as described above. That is, the compound of the general formula (VI) can be obtained by reducing (V) with, for example, hydrogen hydride. This countermeasure is at room temperature in tetrahydrofuran
- the reaction rate may be adjusted by cooling or heating as needed. Is reacted with methanesulfonyl chloride in pyridine to give mesylate (VI, which is then reacted with lithium cyanide) to obtain a compound of the general formula (Hb). The reaction is carried out by heating and refluxing with the use of toluene or ethanol as a solvent, and the thus obtained (ff-b) is led to a compound (I-1) in which n is 2 by a hydrolysis reaction.
- the hydrolysis reaction can be carried out under general hydrolysis conditions for nitrile groups such as ripening and reflux in concentrated hydrochloric acid.
- a compound (I-1) in which 11 is 3 can be produced by the following reaction using the compound of the general formula (VII) as a starting material.
- the compound of the formula is reacted with sodium iodide under heating in an organic solvent such as acetone, dimethylformamide, tetrahydrofuran or the like, and then heated to an oxalate (V, which is then converted to malonate).
- c acid diester e.g., malonic acid dimethyl chill 'Ma o phosphate Jechiru
- K is firstly led to (II-C) in the same manner as in the case of producing (I-l) from (V), and gives a compound ( ⁇ -1) in which n is 3 by a hydrolysis reaction.
- R 1 has the same meaning as described above] to react with an alcohol represented by the formula ( 1 ), followed by esterification.
- the ester (I-2) can be obtained by heating the mixture of both in the presence of a catalyst.
- the reaction can usually be promoted by using alcohol (X) of ⁇ j and removing azeotropically the water formed by the reaction.
- the sensitizing agent sulfuric acid, inorganic acids such as salts, para-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride or the like, or its anhydrides, soot, cobalt, iron, aluminum, etc.
- Kum 3 ⁇ 4 Salts of heavy metals (clear, BuSnOaH, Bu 2 SnO). ( ⁇ -1) with alcohol 00
- (I-2) there is a method in which the reaction is carried out in the presence of a dehydrating reagent such as dicyclohexane / recarposide or carbonyldimidazole.
- a dehydrating reagent such as dicyclohexane / recarposide or carbonyldimidazole.
- This reaction is usually carried out in pyridine. Any other organic solvents can be used as long as the markings are correct.
- the reaction temperature was -20. C ⁇ 15 h. It is conveniently performed at room temperature, usually in the C range.
- Examples of the reactive derivative of (I-1) include, for example, dehydration of one molecule of water from two molecules of an acid halide (eg, acid chloride, acid ⁇ -mid) or (1-1).
- the reaction of these with alcohol (X) can usually be carried out in any solvent which does not interfere with the reaction, for example, ether, benzene, tetrahydrofuran, dichloromethane, chlorophonolem, dimethinoleformamide. You.
- This reaction is carried out, if necessary, in the presence of any base, for example, pyridine, triethylamine, 4- dimethylaminopyridine, diisopropinoleethylamine, triethylenediamine, and the reaction temperature is -10. C-100. C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
- (I-2) is also an alkali metal salt of (I-1) (eg, sodium salt) or a silver salt.
- N-hydr ⁇ -xydiacylimidoesters eg, ⁇ -Droxysuccinic acid
- Midestenol ⁇ —hydroxyphthalenoleate, ⁇ -hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarxymidester
- the reaction is usually carried out in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, chloroform, dimethylformamide, and acetonitrile, but any solvent can be used as long as the reaction is not inhibited.
- This reaction is necessary, for example, pyridin, triethylamine, 4-dimethylaminopyridin, disopropinoleetinoreamin, triethylenediamine, carbon dioxide, sodium hydroxide. It is performed in the presence of any base.
- the reaction temperature is usually about 10 to 100, preferably about 0 to 30. c. If (I-1) is not used as a reactive derivative, and if the person mourns as it is, for example, dihydric hexinole resin, canoleponinole resinimidazolone, ditinol cyanate, diphenyl phosphoryl azide, etc.
- reaction can be carried out in the presence of a base such as pyridine, picolin, triethylamine, sodium hydroxide, and carbonic acid.
- a base such as pyridine, picolin, triethylamine, sodium hydroxide, and carbonic acid.
- the reaction temperature is usually in the range of about ⁇ 20 ° C. to 150 ° C. In most cases, the reaction proceeds sufficiently even at room temperature.
- This reaction is carried out in an organic solvent such as toluene'ethyl methoxide or methoxetane, but any other organic solvent can be used as long as the reaction is not inhibited.
- the reaction temperature is usually from 10 to 120.
- ⁇ p2 R 3 [in the formula, B represents a hachigen, R 2 and R 3 have the same meanings as above]] and triphenylphosphine are obtained by a method known per se, for example, toluene, benzene, ethyl acetate, acetonitrile or dimethylformyl. 10 to 12 0 in the medium. Heating to C (Kum Salt Ph)
- R 2 and R 3 are as defined above] by a method known per se, for example, 0 to 50 in an aqueous solution. It can be produced by applying an aqueous solution, such as sodium hydroxide, or aqueous solution, in c.
- an aqueous solution such as sodium hydroxide, or aqueous solution
- Methylenecarboxamide can be produced and is also useful as a synthetic intermediate for various compounds.
- Y is a carboxyl group (I-1)
- Y is a carboxyl group (I-1)
- compound (I) of the present invention is basic, it can be isolated in the form of a salt with an acid.
- OMPI Eg, hydrochloride, nitrate, phosphate, hydrobromide etc.
- organic acids eg, acetate, fumarate 'maleate' succinate 'tartrate
- Methanesulfonate etc.
- the compounds of the present invention have optical isomers, and both of these isomers and racemates are naturally included in the scope of the present invention.
- (I) is usually obtained as a racemic form, but it can be separated into two optically active forms by a conventional method of optical resolution by a dragon, and an optically active form can be obtained. Can be.
- the compound (1) of the present invention acts on the central nervous system, and has a strong anti-anxiety effect in an anti-conflict test in rats.
- the compound of the present invention has a minimum lethal dose (MLD) of 500 or more in mice and a minimum effective dose (MED) of 2.5 / or less in rats, has an extremely wide drug safety range, and is currently marketed as anxiolytic. Compared to the conventional benzodiazepines, it has a very weak hypnotic condolence and muscle relaxation as a side effect, and is safe and useful as an anxiolytic for humans and other mammals.
- Target disease names include, for example, autonomic imbalance, vomiting vomiting, nervous dermatitis.
- Ffl alopecia, angina pectoris, dyspnea, etc. can be used for the prevention or treatment of these diseases.
- This compound also has anticonvulsant activity, and can be used, for example, in epilepsy and traumatic spasticity.
- the compound is orally or non-orally administered to mammals including humans in various forms such as tablets, granules, capsules, injections, and suppositories.
- the dosage varies depending on the type of disease, symptoms, etc., but is usually about 0.001 to 50 per body weight per day for animals, and 0.1 to 100 per day for adults for humans. Is 0.5 to 20.
- the pharmacological properties of the compound (I) of the present invention were studied by measuring the ability of the radiolabeled diase'bam to displace the benzodiazepine receptor. '
- the suspension was filtered with a whatman GF / B glass fiber filter, and the radioactivity of 3 H-diazepam on the fi Iter was measured by a liquid scintillation method.
- the concentration of the test drug in the case where the amount of 3 H-diazepam binding was suppressed by 50% was defined as the IC go value.
- Elemental analysis value C 21 3 ⁇ 42 N 2 0 2 Calculated value C, 75.42: H .6.63: N, 8.38 Fiber value C, 75.42: H, 6.44: N, 8.25 Example 4.
- ester forms A) and B) obtained by the above resolution were hydrolyzed with dioxane-35 hydrochloric acid, respectively, to obtain optically active liponic acid without racemization (recrystallized from methanol).
- ⁇ _OMPl__ (4) was added, and the mixture was compressed with a compression tablet machine to produce 100 tablets (1) having a diameter of 7 containing 1 W per tablet.
- novel condensed pyrrolinone derivative (I) provided by the present invention has excellent pharmacological action and is useful as a pharmaceutical or the like.
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Abstract
Compounds represented by the formula (I), wherein X represents an optionally substituted cyclic group, Y represents an optionally esterified or amidated carboxyl group, Z represents -CH=CH-CH=CH-, -S-(CH2)$(1,2)$-S-$(1,2)$ : integer of 1 to 3), -N=CH-CH=N- or -(CH2)m- (m: integer of 3 to 5), ring A may be substituted by a halogen atom, and n represents an integer of 1 to 3, and the salts thereof. These compounds show a strong anti-anxiety effect on mammals, and are useful as prophylactic and curing agents for psychosomatic disease, anxiety neurosis, etc.
Description
縮合ピ ロ リ ノ ン誘導体 Condensed pyrrolinone derivative
技術分野 Technical field
本発明は医薬またはその中間体として有闬 新規綰合ピ σリノン誘導 明 The present invention is a pharmaceutical or chromatic闬new綰合pin σ isoindolinone derived bright as an intermediate
体に関する。 背景技術 About the body. Background art
従来、 抗不安剤としてはべンゾジァゼピン系化合物が一般に弔いられ ているが、 薬剤依存性や催眠作弔、 筋弛缓作用 ¾どの副作弔があり、 必 ずしも滿足すべきものとはいえない。 本発明者らは非べンゾジァゼピン 系化合物を抗不安剤として開発すべく研究を重ねた 果、 優れた作甲を 有する化合物の製造に成功し、 本発明を完成した。 In the past, benzodiazepine compounds have been commonly mourned as anxiolytics. However, drug dependence, hypnotic mourning, muscle relaxation, and other side effects are present, and it is not necessarily satisfactory. The present inventors have conducted research to develop a non-benzodiazepine compound as an anxiolytic agent, and as a result, succeeded in producing a compound having excellent armor, and completed the present invention.
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明は式 The present invention uses the formula
〔式中、 Xは置換されていてもよい環状基を、 Υはエステル化または アミ ド化されていてもよいカルボキシルを、 Ζは— CH=Cfi— CH=CHつ 一 S— (CH2) ~S "^は 1〜3の整数 — — CH-N—または - (CH2) は 3〜 5の整数）で表わされる基を示し、 A環はハロゲンで置換 さ れていてもよい。 nは 1〜 3の整数を示す〕で表わされる化合物および その塩を提供 Tるものである。 [In the formula, X represents a cyclic group which may be substituted, Υ represents a carboxyl which may be esterified or amidated, and — represents —CH = Cfi—CH = CH one S— (CH 2 ) ~ S "^ is an integer of 1 to 3 — — CH—N— or — (CH 2 ) is an integer of 3 to 5), and ring A may be substituted with halogen. Represents an integer of 1 to 3] and a salt thereof.
上記式 (I)に関し、 A環は 1〜 2個のハロゲン（例 C I , Br , F , I )で
置換されてもよい。 With respect to the above formula (I), the A ring is one or two halogens (eg CI, Br, F, I). It may be replaced.
Zが—（Cfi2 ) OT—である場合 mは 4であることが好ましい。 Zとして は、 とりわけ一 CB=GH— CH=CH—であるか、 ~S— 一 S- とし ては、 1または 2が好ましい）であることが好ましい。 When Z is — (Cfi 2 ) OT —, m is preferably 4. Z is particularly preferably 1 CB = GH—CH = CH— or ~ S—1 S— is preferably 1 or 2.
Xで示される璟状基としては、 たとえばァリ -ル基（例、 フエニル， ナフチル）、 異項璣基（例、 ピリジル ， ピリダジニル ， ビラジニル ， ピ リ ミジニル ， キノ リル， ナ: 7チリジニノレ ， チアゾリル ， ベンゾチアゾリ ノレ ) . C 3 - 7シクロアルキノレ基 (例、 シクロペンチル ， シクロへキシル， シクロへプチル） ¾どがあげられる。 これらの瑷状基は 1 - 3個の置換 基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 たとえばハロゲン（例 Examples of the 璟 -like group represented by X include an aryl group (eg, phenyl, naphthyl), a heterocyclic group (eg, pyridyl, pyridazinyl, bilazinyl, pyrimidinyl, quinolyl, na: 7-tilidinole, thiazolyl) , Benzothiazolinole). C 3-7 cycloalkynole group (eg, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl). These groups may have 1-3 substituents, such as halogens (eg,
C l , B r , F , I )、 C 1—4 アルキル（例、 メチル ， ェチル ， プロピル ， ィ ソプロピノレ，ブチル ， ィ ソブチル）、 C 1 - 4 アルコキシ (例、 メ トキ シ ， ェ トキシ ， プロポキシ ， ィ ソプロポキシ ）、 メチレンジォキシ ， フ エノキシ ， ベンジルォキシ ， ヒ ドロキシ ， C 2— 5アル力ノィルォキシ (例、 ァセ トキシ ， ブ σピオニルォキシ ， ブチリルォキシ） ，ァミノ .ジ C 1 - アルキノレアミ ノ (例、 ジメチルァミ ノ ，ジェチルァミ ノ ，ジプロ ピルアミノ ，ジブチノレアミ ノ ）、 ω - ヒ ドロキシ -C i一。アルキノレ（例、 ヒ ドロキシメチル ， ヒ ドロキシェチル）， C 2 — 5 アル力ノィノレ（ 、ァセ チノレ ， プロピオ二ノレ ， ブチリノレ ) 、 ベンゾィノレ ， アミ ド ， ニ トロ ， シァ ノ ， ト リ フノレオ口メチノレ ， C 1一 4ァノレキノレチォ： |、 メチノレチォ ， ェ チノレチォ ， プロピルチオ ， ブチルチオ ）、 C 2— 5アル ノィノレ- C 1 — 3 ァノレキノレ（例、 ァセチノレオキシェチノレ ， プロピオニノレオキシメチノレ 、 C 2— 5アルカノィルァミ ノ（例、 ァセチルァミ ノ ， プロピオニルァミノ:)， ァノレコキシ力ノレボニル (例、 メ トキシカノレポニル ， エ トキシカルポニル） ¾どがあげられる。
前記した璟状基は、 とりわけ無置換であるか 1個のハ0ゲンまたは C 1 - 4 アルコキシで置換されたものが好ましい。 ' Cl, Br, F, I), C1-4 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropynole, butyl, isobutyl), C1-4 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy) , Isopropoxy), methylenedioxy, phenoxy, benzyloxy, hydroxy, C2-5 alkanoloxy (eg, acetoxy, sspiionyloxy, butyryloxy), amino. DiC1-alkynoleamino (eg, dimethylamino) Getylamino, dipropylamino, dibutinoreamino), ω-hydroxy-Ci. Alkinole (eg, hydroxymethyl, hydroxyxetil), C2-5 Alkinole (, acetinole, propioninole, butylinole), benzoinole, amid, nitro, cyano, trifinole I-4 Anolequinoletchi: |, Methinorecho, Etinorecho, Propylthio, Butylthio), C2-5 Arnoinole-C1-3 Anolequinole (eg, acetinoleoxyetinole, propioninoleoxymethinole, C2-5) Alkanoylamino (eg, acetylamino, propionylamino :), anorecoxy-capable olevonyl (eg, methoxycanoleponyl, ethoxycarponyl) and the like. 璟状groups above, especially one or unsubstituted C 0 plasminogen or C 1 - 4 are preferable substituted with alkoxy. '
Yで示されるカルボキシル基はエステル ヒまたはァミ ド化されていて もよく、 エステル化されたカルボキシル基は式 The carboxyl group represented by Y may be esterified or amidated, and the esterified carboxyl group may have the formula
- C 00 R1 (a) -C 00 R 1 (a)
て-表わされ、 アミ ド化されたカルボキシル基は式
The amidated carboxyl group is represented by the formula
で表わされる。 Is represented by
式 (a)における fl1は C 1 - 4アルキル（例、 メチル ，ェチル ， プロピル， イ ソプロピノレ ， ブチノレ ， イ ソブチノレ ， te r t-ブチノレ ) 、 フエ二ノレ 一 C l - 4 アルキル（例、 ベンジル） 、 フエニルなどを示す。 In the formula (a), fl 1 is C 1-4 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropynole, butynole, isobutynole, tert-butynole), feninole 1 Cl-4 alkyl (eg, benzyl) ), Phenyl and the like.
式 (b)における J¾2および R3は同一または異るって水素， C 1 - 4 アル キノレ (例、 メチノレ ， ェチノレ ' プロピノレ ' イ ソプロピノレ )、 フエニル一 C i 一 4 ァノレキノレ (例、 ベンジノレ ， フエネチノレ ， （¾ ーメチノレべンジノレ ) 、 フ ェニル ，チアゾリ ル ， ベンゾチアゾリルなどを示し、 これらの基は、 た とえばハロゲン（例、 C 1 , β r , F , I ) 匕 ドロキシ ， C 1 — 4 アルコ キシ（例、 メ トキシ ， エ トキシ ， プロボキシ ， イ ソプロポキシ ） ， C 2 一 5ァノレコキシカノレボニノレ ( -例、 メ トキシカノレボニノレ ， エ トキシカノレボ 二ノレ ) 、 ジ C 1一 4ァノレキノレアミ ノ ( 、 ジメチノレアミ ノ ， ジェチノレア ミ ノ ） どの置換基を有していてもよい。 In formula (b), J¾ 2 and R 3 may be the same or different and represent hydrogen, C 1-4 alkynole (eg, methinole, ethynole 'propinole', isopropynole), phenyl-Ci-14-anolequinole (eg, benzinole, Phenethylenol, (-methynolebenzinole), phenyl, thiazolyl, benzothiazolyl, etc., and these groups are, for example, halogens (eg, C 1, β r, F, I) doxydoxy, C 1-4 alcohol Xy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy), C25-anolecoxica canoleboninole (-, eg, methoxycanoleboninole, ethoxycanoleboninole), di-C14-anolequinoleamine ( , Dimethinoreamino, and jetinoreamino) It may have any substituent.
また、 R2 と 3は隣接する Nと共に異項瑷基を形成していてもよく、 かかる異項環基は通常 5一 7員環で上記 Νの他に第 2ヘテロ原子とし て Ν ， 0または Sを含有していてもよい。 異項環基の具体例としては、 ピ 口 リジニノレ ， ピペリジノ ， ピぺラジニノレ ， モノレホリ ノ ， チアゾリ ジニノレ，
へキサヒ ドロアゼピニル どがあげられる。 これらの異項瑷基は 1 - 2 個の置換基を有していてもよく、 かかる置換基としては、 たとえばヒ ド ロキシ ， C 1一 4アクレコキシ（例、 メ トキシ ， ェ トキシ ， プロポキシ ，ィ ソプロポキシ ) 、 C 1 - 4ァノレキノレ (例、 メチノレ ， ェチノレ ， プロ ピノレ ，ィ ソプ σピノレ )、 C 2— 5ァノレコキシカルボニル (例、 メ トキシカルボニル ェ トキシカノレポ二ノレ ) 、 フエ二ノレ - C 1—4ァノレキノレ (例、 ベンジノレ ， フ エネチノレ， 一メチノレべンジノレ ) 、 フェニノレ , ピぺリジノ ， ピリジノレな どがあげられ、 これらのうち環状基（例、 フエ二ル¾ど）はさらにハ ゲン ， ヒ ドロキシ ， C 1一 4ァノレキノレ ， C 1一 4ァノレコキシ ， ト リ フノレ オ ロメチル ¾どの置換基を有していてもよい。 R 2 and 3 may form a heterocyclic group together with the adjacent N, and such a heterocyclic group is usually a 5- to 17-membered ring, and in addition to the above Ν, the second heteroatoms Ν, 0 Or it may contain S. Specific examples of the heterocyclic group include lipidinole, piperidino, piperazinole, monoreholino, thiazolidinole, Hexahydrodroazepinyl and the like. These heterologous groups may have 1-2 substituents, such as hydroxy, C14 acrekoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, i Sopropoxy), C1-4 anolequinole (eg, methinole, etinole, propinole, isop σ-pinole), C2-5anolecoxycarbonyl (eg, methoxycarbonylethoxycanoleponinole), feninole-C 1-4—Anolequinole (eg, benzinole, phenetinere, methinolebenzinele), pheninole, pyridino, pyridinole, etc. Of these, the cyclic groups (eg, fenilole) are further halogen, Hydroxy, C 14 -anolequinole, C 14 -anolekoxy, trif-n-olemethyl may have any substituent.
CnH2 n で表わされる飽和炭化水素 は直鎮状、 分子状のいずれでも よく、 とりわけ nが 1または 2であるものが好ましい。 The saturated hydrocarbon represented by CnH 2 n may be either straight-chain or molecular, and particularly preferably, n is 1 or 2.
本発明化合物 (1)は、 たとえば 式
The compound (1) of the present invention has the formula
〔式中、 各記号は前記と同意義、 Qは C OOR4 ( R は低級ァルキル を示す）または C Nを示す〕で表わされる化合物を加水分解し、 に よりエステル化またはアミ ド化することにより製造することができる。 具体的には、 Wherein each symbol is as defined above, and Q is C OOR 4 (R represents lower alkyl) or CN, and the compound is hydrolyzed and esterified or amidated by Can be manufactured. In particular,
(D γがカルボキシル基である化合物 、 するわち式 (Compound wherein D γ is a carboxyl group,
• n • n
i
i
〔反応式中、 各記号は前記と同意義、 RQは低級アルキル基を示す〕 出発物質と る一晚式 (¾の化合物は J. Org. Chem.,26 , 2273 ( 1961 )に 記載されている方法に準じて製造するか、 たとえば特公昭 48.- 11940 , 特開昭 52 - 100495号公報、 He lv. Chim. Ac ta , 52 , 2228 ( 1965 ) J. Hetelocycl. Cheni ,7,1211( 1970). Chem. Ber , 40 , 4850[In the reaction formula, each symbol has the same meaning as described above, and R Q represents a lower alkyl group.] A starting material represented by the following formula (compounds in (¾) are described in J. Org. Chem., 26, 2273 (1961)). Production method according to the method described in, for example, JP-B-48-11940, JP-A-52-100495, Helv. Chim. Acta, 52, 2228 (1965) J. Hetelocycl. Cheni, 7,1211 (1970). Chem. Ber, 40, 4850
( 1907)に記載された方法またはこれらに準じて製造される一股式 (miの 化合物を出発原料とし、 J. Org. Chem.,26 , 2273 ( 1961 )に記載 されている方法に従って製造することができる: (1907) or a single-armed compound produced according to the method (mi is used as a starting material and is produced according to the method described in J. Org. Chem., 26, 2273 (1961)) be able to:
0 0
〔式中、 各記号は前記と同意義〕
Wherein each symbol is as defined above.
—般式 (M)の化合物を低級アルカノ -ル（ ί^ ΟΗ)に溶解し、 触媒量の 濃塩酸を加えて加熱すれば容易にァルキルヱ -テル 0V)が得られる。 （IV)は 通常のフ リ -デルクラフッ反応の条件、 たとえばジク ロ ロメ タ ンも しくはジク σ□エタンを溶媒として塩化アルミニクムの存在下にマ口ン
酸ジエステル（例、 マロン酸ジメチル，マロン酸ジェチル） と反応させ ることによって化合物 Wに導かれる。 次に ( をジメチルスルホキサイ ド 中、 当量より少し多い塩化ナトリクムと水の存在下に 170 - 180てに 加熱する II -a 得られる。 ついで（U— a)を、 たとえば炭酸カリ ， 水酸化ナト リ ウム ，水酸化力リクムなどの塩基の存在下で加水分解する と（ I— 1 )が得られる。 本反応は通常メタノ -ル ， ェタノ -ル，テトラ ヒ ドロフラン ， ジメチルホルムアミ ド¾どの溶媒中で行われる。 反応温 度は- 10。c〜l 00ての範囲が弔いられ、 通常は室温から溶媒（冽、 メ タノ -ノレ ）の沸点の間で行われる。 —Dissolve the compound of formula (M) in a lower alkanol (ί ^ ΟΗ), add a catalytic amount of concentrated hydrochloric acid, and heat to easily obtain an alkenyl ester (0V). (IV) is obtained under the conditions of ordinary free-dell-Craft reaction, for example, dichloromethane or dichloro σ □ ethane in the presence of aluminum chloride in the presence of aluminum chloride. Reaction with an acid diester (eg, dimethyl malonate, getyl malonate) leads to compound W. Then (is heated to 170-180 in the presence of sodium chloride and water in dimethyl sulfoxide in slightly more than equivalent amounts to obtain II-a. Then (U-a) is converted to, for example, potassium carbonate, sodium hydroxide. Hydrolysis in the presence of a base such as lithium or hydroxylated water yields (I-1) This reaction is usually carried out in methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, or other solvents. The reaction is carried out at a temperature of −10 to 100 ° C., usually between room temperature and the boiling point of the solvent (clear, methanol-free).
• n = 2の場合 • When n = 2
この場合は前記一般式 (V)の化合物を出発物質として、 下記の反応によ つて nが2である化合物（ I -1 )を製造することができる。 In this case, starting from the compound of the above general formula (V), the compound (I -1) wherein n is 2 can be produced by the following reaction.
( V
(V
(VI) (1) (VI) (1)
(H- ) ( i-l)n=2 (H-) (i-l) n = 2
〔反応式中、 Msはメタンスルホニル基を、 他の記号は前記と同意義： すなわち (V)を例えば、 水素化ホク素リチクムで還元することにより一 般式 (VI)の化合物が得られる。 本反 はテトラヒ ドロフラン中、 逋常室温 [In the reaction scheme, Ms represents a methanesulfonyl group, and other symbols have the same meanings as described above. That is, the compound of the general formula (VI) can be obtained by reducing (V) with, for example, hydrogen hydride. This countermeasure is at room temperature in tetrahydrofuran
OMPI OMPI
、 WIPO
で実施されるが、 必要に応じて冷却または加温によ り反応速度を調節し てもよい。 にピリジン中でメタンスルホニルクロ リ ドを反応させてメ シレ - ト (VIとし、 これにシアン化力 リ クムを反応させると一般式（H-b) の化合物が得られる。 本反応は含水のメタノ -ルまたはェタ ノ -ル ど を溶媒とし、 加熱還流することによって行われる。 かくして得られた ( ff-b )は加水分解反応によって nが2である化合物（ I - 1 )に導か れる。 該加水分解反応はたとえば濃塩酸中での加熟還流など二 ト リル基 の一般的な加水分解条件で実施することができる。 , WIPO The reaction rate may be adjusted by cooling or heating as needed. Is reacted with methanesulfonyl chloride in pyridine to give mesylate (VI, which is then reacted with lithium cyanide) to obtain a compound of the general formula (Hb). The reaction is carried out by heating and refluxing with the use of toluene or ethanol as a solvent, and the thus obtained (ff-b) is led to a compound (I-1) in which n is 2 by a hydrolysis reaction. The hydrolysis reaction can be carried out under general hydrolysis conditions for nitrile groups such as ripening and reflux in concentrated hydrochloric acid.
• n = 3の場合 • When n = 3
この場合は前記一般式 (VII)の化合物を出発物質として下記の反応によつ て 11が 3である化合物（ I - 1 )を製造できる。 In this case, a compound (I-1) in which 11 is 3 can be produced by the following reaction using the compound of the general formula (VII) as a starting material.
( ) (IX) () (IX)
(li-c) ( [ -l)n = 3 (li-c) ([-l) n = 3
〔反応式中、 各記号は前記と同意義〕 [In the reaction formula, each symbol is as defined above]
すなわち式測の化合物をァセ トン ，ジメチルホルムアミ ド，テ ト ラ ヒ ドロフランなどの有機溶媒中でヨウ化ナ トリクムと加熱下に反応させて ョク化物 (V に導き、 次にこれをマロン酸ジエステル（例、 マロン酸ジメ チル ' マ oン酸ジェチル） と反応させると一般式 (DOの化合物が得られる c
(K)は (V)から（ I -l )を製造する場合と同様にして、 まず（ II-C ) に導 かれ、 加水分解反応によって nが3である化合物（ 〖 - 1 )を与える。 (2) Yがエステノレ化されたカルボキシル基である化合物 (1)、 するわち式 That is, the compound of the formula is reacted with sodium iodide under heating in an organic solvent such as acetone, dimethylformamide, tetrahydrofuran or the like, and then heated to an oxalate (V, which is then converted to malonate). c acid diester (e.g., malonic acid dimethyl chill 'Ma o phosphate Jechiru) is reacted with the formula (compound of DO is obtained (K) is firstly led to (II-C) in the same manner as in the case of producing (I-l) from (V), and gives a compound (〖-1) in which n is 3 by a hydrolysis reaction. (2) Compound wherein Y is an esterified carboxyl group (1)
〔式中、 R1は前記と同意義〕の化合物は、 上記 (1)で得られるカルボ ン酸（ I - 1 )またはその反応性誘導体を式 [Wherein R 1 is as defined above], the carboxylic acid (I-1) obtained in the above (1) or a reactive derivative thereof is represented by the formula
R1 OH (X) R 1 OH (X)
〔式中、 R1は前記と同意義〕で表わされるアルコ -ノレと反応させてェ スデル化することにより製造し得る。 [Wherein, R 1 has the same meaning as described above] to react with an alcohol represented by the formula ( 1 ), followed by esterification.
カルボン酸（ 〖 - 1 )をアルコ-ル (X)と反応させる場合は両者の混合物 を触媒の存在下に加熱することによってエステル（ I - 2 )が得られる。 該反応は通常過翁 jのアルコ -ル (X)を用い、 ¾応によって生成する水を共 沸によって除去することによって促進し得る。 敏媒としては硫酸，塩鲛 どの無機酸，パラ トルエンスルホン酸 , トリフルォ σ酢酸無水物 . ト リフルォロメタンスルホン酸無水物などの有璣羧またはその無水物， ス ズ， コパルト ，鉄 .アルミ二クム ¾どの重金属の塩（冽、 BuSnOaH , Bu2SnO ) どがあげられる。 （ ί - 1 )にアルコ -ル 00を反応させてWhen the carboxylic acid (〖-1) is reacted with the alcohol (X), the ester (I-2) can be obtained by heating the mixture of both in the presence of a catalyst. The reaction can usually be promoted by using alcohol (X) of 過 j and removing azeotropically the water formed by the reaction. As the sensitizing agent, sulfuric acid, inorganic acids such as salts, para-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride or the like, or its anhydrides, soot, cobalt, iron, aluminum, etc. Kum ¾ Salts of heavy metals (clear, BuSnOaH, Bu 2 SnO). (Ί-1) with alcohol 00
( I - 2 )を生成せしめる別の方法としては、たとえばジシクロへキン/レ カルポジィ ミ ド ， カルボ二ルジィ ミダゾ-ルなどの脱水試薬の存在下に 行う方法がある。 本反応は通常ピリジン中で行われるが、 本反応を · 宵
しるい限り他のいずれの有機溶媒も使弔され得る。 反応温度は- 2 0 。C 〜1 5ひ。 C 程度の範囲で、 通常は室温で好都合に行われる。 As another method for producing (I-2), there is a method in which the reaction is carried out in the presence of a dehydrating reagent such as dicyclohexane / recarposide or carbonyldimidazole. This reaction is usually carried out in pyridine. Any other organic solvents can be used as long as the markings are correct. The reaction temperature was -20. C ~ 15 h. It is conveniently performed at room temperature, usually in the C range.
また、 （ I - 1 )の反応性誘導体としては、 たとえば酸ハライ ド（例、 酸ク oリ ド，酸ブ σミ ド）、 （ 1 - 1 ) 2分子から水 1分子を脱水するこ とによって得られる酸無水物 . （ I - 1 )のカルボキシル基の水素が、た とえばェ トキシカルボニル基，ィ ソブチルォキシカルボニル基，ベンジ ルォキシカルボニル基 どで置き換えられた混合酸無水物るどが挙げら れる。 これらとアルコ -ル (X)の反応は通常、 たとえばェ-テル ， ベンゼ ン ， テ トラヒ ドロフラン ， ジク ロ ロメ タ ン ， クロロホノレム ， ジメチノレ ホルムアミ ド ど本反応を阻害しないあらゆる溶媒中で行うことができ る。 本反応は必要に応じて、 たとえばピリジン ， ト リェチルァミン ， 4 ージメチルァミ ノ ピリ ジン ， ジイ ソプロ ピノレエチルァミ ン ， ト リエチレ ンジァミン どの塩基の存在下に行われ、 反応温度は- 1 0。C〜1 0 0 。C 程度、 好ましくは 0 °c〜3 0てである。 Examples of the reactive derivative of (I-1) include, for example, dehydration of one molecule of water from two molecules of an acid halide (eg, acid chloride, acid σ-mid) or (1-1). A mixed acid anhydride in which the hydrogen of the carboxyl group of (I-1) is replaced with, for example, an ethoxycarbonyl group, an isobutyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, etc. And so on. The reaction of these with alcohol (X) can usually be carried out in any solvent which does not interfere with the reaction, for example, ether, benzene, tetrahydrofuran, dichloromethane, chlorophonolem, dimethinoleformamide. You. This reaction is carried out, if necessary, in the presence of any base, for example, pyridine, triethylamine, 4- dimethylaminopyridine, diisopropinoleethylamine, triethylenediamine, and the reaction temperature is -10. C-100. C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
( Iー2 )はまた（ I— 1 )のアルカ リ金属塩（例、 ナトリクム塩） あ るいは銀塩に式 (I-2) is also an alkali metal salt of (I-1) (eg, sodium salt) or a silver salt.
R1 - B (XD R 1 -B (XD
〔式中、 は前記と同意義、 Bはハロゲンを表わす〕で表わされる ハロゲン化物を反 、させることによつても製造することができる。 [Wherein, has the same meaning as described above, and B represents a halogen].
( I - 2 )に いて特に R1が第三級ブチル基の化合物は（ ί - 1 )をィ ソブチレンに付加させることによつても製造できる。 本反 、は硫酸， 三 弗化ホク素の如き酸触媒の存在下に行われる。 (I - 2) to have particular compound of which R 1 is tert-butyl group (ί - 1) to be produced even cowpea to be added to the I isobutylene. This reaction is carried out in the presence of an acid catalyst such as sulfuric acid or boron trifluoride.
さらに、 前記の化合物 (IV)から（ II - a )を合成する工程においてマ σン 酸ジ低級アルキルエステルやその他の種々のエステルを用いること：：:よ つても対応するエステル（ I - 2 )を製造'することができる。
(3) Yがアミ ド化されたカルボキシル基である化合物 (1)、 す ¾わち式 Further, the compound from (IV) (II - a) Ma σ emissions di in the step of synthesizing a lower alkyl ester and other various esters esters ::: I connexion also corresponding to use a (I - 2) Can be manufactured. (3) Compound in which Y is an amidated carboxyl group (1), ie, a compound of the formula
〔式中、 各記号は前記と同意義〕で表わされる化会'物は、 上記，式 (1) で得られるカルボン酸 ( I— 1 ) またはその反応性誘導体に式 [Wherein each symbol is as defined above], the carboxylic acid (I-1) obtained by the above formula (1) or a reactive derivative thereof is represented by the formula
ノ R2 Roh R 2
HNく (D HN (D
〔式中、 各記号は前記と同意義〕で表わされるァミ ン化合物を反応さ せることにより製造し得る。 [Wherein the symbols have the same meanings as described above].
上記化合物（ I - 1 )のカルボキシル基における反応性誘導体としては 前述の (2)の方法に いて用いられるものの他にたとえば N- ヒ ド σキシ ジァシルイ ミ ドエステル類（例、 Ν-匕 ドロキシコハク酸ィ ミ ドエステ ノレ ， Ν— ヒ ドロキシフタノレ酸ィ ミ ドエステノレ ， Ν— ヒ ドロキシー 5 ーノ ルボルネン - 2 , 3 -ジカルキシィ ミ ドエステル） どがあげられる。 反応は通常たとえばジクロロメタン ，テトラヒ ドロフラン ，クロ口ホル ム ，ジメチルホルムァミ ド，ァセ トニ ト リルなどの溶媒中で行われるが 本 応を阻害し い限りあらゆる溶媒が使用できる。 本反 は必耍に応 じて、 たとえばピリ ジン ， ト リ ェチルァミ ン ， 4 -ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン ，ジィソブロピノレエチノレアミ ン ， ト リ.エチレンジァミ ン ，炭 力 リ クム ,水酸化ナトリクム どの塩基の存在下に行われる。 反応温度は通 常- 1 0て〜 1 0 0て程度、 好ましくは 0て~ 3 0。cである。 （ I - 1 )を反 応性誘導体とせずに、 そのまま弔いる場合は、 たとえばジシク へキシ ノレ力ノレボジィ ミ ド ， カノレポニノレジィ ミ ダゾーノレ ， シァノ リ ン酸ジェチノレ， ジフエ二ルホスホ リルアジド ¾どの脱水試薬の存在下に反応を行うつ
また、 たとえばピリジン ， ピコ リ ン ， ト リ ェチルァミン，水酸化ナ 卜 リ クム ，炭酸力リクム どの塩基の存在下に反応させ こともできる。 反 応温度は通常約- 20°C〜150 cの範囲で行われ、 ほとんどの場合常温 でも充分反応が進行する。 As the reactive derivative at the carboxyl group of the compound (I-1), in addition to those used in the above-mentioned method (2), for example, N-hydr σ-xydiacylimidoesters (eg, Ν-Droxysuccinic acid) Midestenol, Ν—hydroxyphthalenoleate, エ -hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarxymidester) and the like. The reaction is usually carried out in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, chloroform, dimethylformamide, and acetonitrile, but any solvent can be used as long as the reaction is not inhibited. This reaction is necessary, for example, pyridin, triethylamine, 4-dimethylaminopyridin, disopropinoleetinoreamin, triethylenediamine, carbon dioxide, sodium hydroxide. It is performed in the presence of any base. The reaction temperature is usually about 10 to 100, preferably about 0 to 30. c. If (I-1) is not used as a reactive derivative, and if the person mourns as it is, for example, dihydric hexinole resin, canoleponinole resinimidazolone, ditinol cyanate, diphenyl phosphoryl azide, etc. React in the presence of Further, the reaction can be carried out in the presence of a base such as pyridine, picolin, triethylamine, sodium hydroxide, and carbonic acid. The reaction temperature is usually in the range of about −20 ° C. to 150 ° C. In most cases, the reaction proceeds sufficiently even at room temperature.
さらに ϊιが 1である化合物 (I)は、 別途、 前記した化合物 (I)を式 Further, the compound (I) wherein ϊι is 1 is a compound represented by the formula
Ph3P=CHY" » Ph3P = CHY "»
〔式中： Yは前記と同意義〕で表わされる化合物と反応させることに より一工程で製造することができる。 [Wherein, Y is as defined above] and can be produced in one step by reacting with a compound represented by the formula:
本反応はたとえばトルエン '函 酸ェチル 'メ トキシェタン等の有機溶 媒中で行われるが、 本反応を阻害しない限り他のいずれの有機溶媒も 使用され得る。 反応温度は通常 1 0て〜 120てである。 お Yがエス テ ル化されたカルボキシル（ I - 2 , n= 1 )の場合はこれを一旦加水分 によってカルボン酸とした後、 酸塩化物、 あるいは混合酸無水物等の反 応性誘導体としてアミ ン類と反応させるか、 カルボ二ルジィ ミ ダゾ -ル またはシァノ リ ン酸ジェチル¾どの酸活性化釗存在下に上記カルボン酸 とアミン類を反応させることによつても Yがァミ ド化されたカルボキシ ルである化合物（ 1 - 3， n= 1 )に導くことができる。 This reaction is carried out in an organic solvent such as toluene'ethyl methoxide or methoxetane, but any other organic solvent can be used as long as the reaction is not inhibited. The reaction temperature is usually from 10 to 120. When Y is an esterified carboxyl (I- 2 , n = 1), it is converted into a carboxylic acid by hydrolysis, and then converted into an acid chloride or a mixed acid anhydride as a reactive derivative. Y is converted to an amide by reacting the carboxylic acid with an amine in the presence of a carboxylic acid or by reacting the above carboxylic acid with an amine in the presence of carbonyldimidazole or getyl cyanophosphate (which acid is activated). (1-3, n = 1).
上記化合物（xm)の中、 式 In the above compound (xm), the formula
PhaP^CHCOOR1 Of - 2 ) PhaP ^ CHCOOR 1 Of-2)
〔式中、 R1は前記と同意義〕で表わされる化合物は公知化合物であ り例えば Helv . Chim. Acta, ϋ , 1242 ( 1957 )に記載され； 方 法によ 製造することができる。 The compound represented by the formula [wherein, R 1 has the same meaning as described above] is a known compound and described in, for example, Helv. Chim. Acta, ϋ, 1242 (1957);
また、 式
Also, the expression
UR£4 UR £ 4
、 ΟΜΡΙ ipo- >¾
〔式中、 ,R3は前記と同意義〕で表わされる化合物は新規化合'物で あり、 例えば、 cy -ハロゲノ 酸アミ ド化合物 , ΟΜΡΙ ipo- > ¾ [Wherein, R 3 and R 3 have the same meanings as described above] are novel compounds, for example, cy-halogenoamide compounds
<p2 R3 〔式中、 B はハ口ゲンを示し、 R2 ,R3は前記と同意義〕と トリフエ ニルホスフィンを自体公知の方法、 たとえばトルエン ，ベンゼン ，酢酸 ェチル，ァセトニ トリルあるいはジメチルホルムァミ ド中 1 0〜1 2 0。C に加熱することに クム塩 Ph ）<p2 R 3 [in the formula, B represents a hachigen, R 2 and R 3 have the same meanings as above]] and triphenylphosphine are obtained by a method known per se, for example, toluene, benzene, ethyl acetate, acetonitrile or dimethylformyl. 10 to 12 0 in the medium. Heating to C (Kum Salt Ph)
〔式中、 ， R2 , R3は前記と同意義〕を、 自体公知の方法、 たとえ ば水溶液中， 0〜5 0。cでアル力リたとえば水酸化ナトリクム、水酸化力 リクムを作用させることにより製造することができる。 [Wherein, R 2 and R 3 are as defined above], by a method known per se, for example, 0 to 50 in an aqueous solution. It can be produced by applying an aqueous solution, such as sodium hydroxide, or aqueous solution, in c.
本化合物（XI— 3 )は、 本発明の化合物（ Ι : η= ι )の製造中間体 とし て有甩であるのみ ¾らず、 種々のアルデヒ ドゃケ ト ンを反応させること により対応するメチレンカルボキサミ ドを製造することができ、 々の 化合物の合成中間体としても有用である。 This compound (XI-3) is not only useful as an intermediate for the production of the compound (Ι: η = ι) of the present invention, but also is reacted by reacting various aldehydes. Methylenecarboxamide can be produced and is also useful as a synthetic intermediate for various compounds.
上記の各反 によって得られる本発明化合物 、 すなわち化合物 (： I The compound of the present invention obtained by each of the above reactions, ie, the compound (: I
- 1 )、 ( I - 2 )および（ I - 3 )は、 自床公知の分離锖製手段（！¾、 抽 出，再結晶， カラムク oマトグラフィ - ) によって反応液から単離する -1), (I-2) and (I-3) are isolated from the reaction solution by a known separation method (! ¾, extraction, recrystallization, column chromatography-).
- ことができる。 本発萌化合物のうち Yがカルボキシル基である（ I - 1 )は塩、たとえ ばナ ト リ ウム ， カリクム ， カルシクムなどの金属塩として単錐すること もできる。 また、 本発明の化合物 (I)が塩基性である場合には酸との塩の 形で単離することもでき、 かかる塩としては、 たとえば無機酸との塩 - be able to. Among the compounds of the present invention, those in which Y is a carboxyl group (I-1) can be formed into a single salt as a metal salt such as sodium, calicum, and calcicum. When compound (I) of the present invention is basic, it can be isolated in the form of a salt with an acid.
OMPI
(例、 塩酸塩，硝酸塩， リン酸塩，臭化水素酸塩 ¾ど )あるいは有機酸 との塩（例、 酢酸塩，フマ-ル酸塩 ' マレイン酸塩 ' シュク酸塩 '酒石 酸塩， メタンスルホン酸塩 ¾ど）の医薬として許容される塩があげられ OMPI (Eg, hydrochloride, nitrate, phosphate, hydrobromide etc.) or salts with organic acids (eg, acetate, fumarate 'maleate' succinate 'tartrate) , Methanesulfonate, etc.)
また、 本発明の化合物には光学異性体が存在するが、 これらの異性体 およびラセミ体のいずれもが当然本発明の範囲に包含されるものである。 上記の各方法においては、 通常 ( I )はラセミ体として得られるが、 龍に より光学分割の常法によつて二種の光学活性体に分割することができる し、 光学活性体を得ることができる。 The compounds of the present invention have optical isomers, and both of these isomers and racemates are naturally included in the scope of the present invention. In each of the above methods, (I) is usually obtained as a racemic form, but it can be separated into two optically active forms by a conventional method of optical resolution by a dragon, and an optically active form can be obtained. Can be.
本発明の化合物 ( 1)、 とりわけ（ I - 3 )は中沤神経系に作闬し、 ラッ ト におけるアンチコンフリク ト試験において強い抗不安作用が認められる。 本発明の化合物は最小致死量（ MLD )がマゥスにおいて 5 0 0 以上、 最小有効量（MED )がラッ トにおいて 2. 5 / 以下で、 薬剤安全域は 極めて広く、 また現在抗不安釗として市販されているベンゾジァゼピン 系薬剤と比較して副作弔としての催眠作弔 ，筋弛緩作用が極めて弱く、 人を含む 乳動物の抗不安剤として安全かつ有闬である。 対象疾患名と しては、 たとえば自律神経失調症，神柽性嘔吐症，神経性皮'竇炎 . ffl形 脱毛症，神経性狭心症 ,神経性呼吸困難症 ど種々の心身症，不安神経 症があげられこれらの病気の予防または治療に用いることができる。 また 本化^には抗痙れん作用も認められ、 たとえばてんかん、 外傷性痙れん などに用いることもできる。 本化合物はたとえば錠剤 ·穎粒剤.カプセル剤， 注射剤 ·坐剤など種々の剤型で人を含む哺乳動物に経口的もしくは非 ¾□ 的に投与される。 投与量は病気の種類，症状などにより異なるが動物に 対しては 1日につき体重 1 当 通常約 0 . 0 0 1〜5 0 、 人に対して 成人 1日当り 0 . 1〜； 1 0 0 好ましくは 0 . 5〜 2 0 である。 The compound (1) of the present invention, particularly (I-3), acts on the central nervous system, and has a strong anti-anxiety effect in an anti-conflict test in rats. The compound of the present invention has a minimum lethal dose (MLD) of 500 or more in mice and a minimum effective dose (MED) of 2.5 / or less in rats, has an extremely wide drug safety range, and is currently marketed as anxiolytic. Compared to the conventional benzodiazepines, it has a very weak hypnotic condolence and muscle relaxation as a side effect, and is safe and useful as an anxiolytic for humans and other mammals. Target disease names include, for example, autonomic imbalance, vomiting vomiting, nervous dermatitis. Ffl alopecia, angina pectoris, dyspnea, etc. It can be used for the prevention or treatment of these diseases. This compound also has anticonvulsant activity, and can be used, for example, in epilepsy and traumatic spasticity. The compound is orally or non-orally administered to mammals including humans in various forms such as tablets, granules, capsules, injections, and suppositories. The dosage varies depending on the type of disease, symptoms, etc., but is usually about 0.001 to 50 per body weight per day for animals, and 0.1 to 100 per day for adults for humans. Is 0.5 to 20.
O. PI
また、 前述の製造法からも明らかなように、 本発明化合物（〖 - 1 )お よび（ I - 2 )は（ I - 3 )の製造中間体としても有用な化合物である 以下に試験例、 参考例、 実施例 ¾どを示して本発明をさらに具体的に 説明するが、 本発明がこれらの範囲に限定されるものでは ¾い。 O. PI Further, as is clear from the above-mentioned production methods, the compounds (発 明 -1) and (I-2) of the present invention are also useful as intermediates for the production of (I-3). The present invention will be described more specifically with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited to these ranges.
発钥を実施するための最良の形態 Best Mode for Implementing Discovery
試験例 Test example
本発明化合物 (I)の薬理学的性質を放射性物質で標讒されたジァセ 'バム のべンゾジァゼピン受容体からの置換能を測定することによつて ^討し た。 ' The pharmacological properties of the compound (I) of the present invention were studied by measuring the ability of the radiolabeled diase'bam to displace the benzodiazepine receptor. '
〔試験法〕 (Test method)
Specific benzodiazepine receptor bindingは C. Braest— rup and R. F. Squiras ( Proc , Natl , Acad. Sci. U. S. A. vol.74 No9,pp3805~3809 , 1977)の方法に準じて行なつた。 すなわち、 9~10 週令の SD系雄性ラッ トの大脳皮質から得られた粗ミ トコン ドリア画分 を 50mM Tris-HC 1 bui f er ( pH7.4)で懸濁し、 数種類の溴度の 被検薬物と 3H~diazepam(最終濃度 2 nM)を 4て 20分間 incubate した。 その後この懸濁液を whatman GF/B glass fiber filter でろ過し、 f i Iter上の 3H - diazepamの放射活性を液体シンチレ -シ ョン法で測定した。 3H - diazepam binding量を 5 0 ¾抑制する場 会の被検薬の濃度を IC go値とした。 Specific benzodiazepine receptor binding was performed according to the method of C. Braest-rup and RF Squiras (Proc, Natl, Acad. Sci. USA vol. 74 No. 9, pp 3805-3809, 1977). That is, the crude mitochondrial fraction obtained from the cerebral cortex of a 9 to 10-week-old male SD rat was suspended in 50 mM Tris-HC 1 buffer (pH 7.4), and several types of severe test drug and 3 H ~ diazepam (final concentration 2 nM) 4 Te and incubate 20 min. Thereafter, the suspension was filtered with a whatman GF / B glass fiber filter, and the radioactivity of 3 H-diazepam on the fi Iter was measured by a liquid scintillation method. The concentration of the test drug in the case where the amount of 3 H-diazepam binding was suppressed by 50% was defined as the IC go value.
OMPI
〔試験結果〕 OMPI 〔Test results〕
1 表 1 Table
〔 3H diazepam © specific bindingに対する効果 化合物 (ί) IC50 Α環 X η Υ 〕 [Effect on 3 H diazepam © specific binding Compound (ί) IC 50 ring X η Υ]
実施例 1 Example 1
3 -ォキソ - 2 -フエ二ルイ ソ^ ，リ ン - 1 -酢酸 3 -oxo-2 -Feniliso ^, lin-1 -acetic acid
(a) 3ーヒ ドロキシー 2一フエニルイ ソイ ン ドリン - 1 -オン 27 ^をメ タノ -ノレ 300 に溶解し、 これに濃塩酸 1 を加えて 1.5時間加熱還 流した。 メタノ -ル 200 を減圧下に留去し、 残留物に飽和炭酸水素 ナトリクム溶液 500 を加えて酢酸ェチルで抽出した。 水洗，乾燥後 溶媒を留去すると 3 -メ トキシ - 2 -フエ二ルイ ソイ ン ドリ ン - 1 -ォ ンの結晶 28 が得られた。酢酸ェチルから再結晶、 融点 8 3 - 8 4。C 元素分析値 C15 3N02 (a) 3-Hydroxy-2-phenylisoindrin-1-one 27 ^ was dissolved in methanol-nore 300, concentrated hydrochloric acid 1 was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. Methanol 200 was distilled off under reduced pressure. To the residue was added saturated sodium hydrogen carbonate solution 500, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with water and drying, the solvent was distilled off to obtain crystals 28 of 3-methoxy-2-phenylisoindolin-1-one. Recrystallized from ethyl acetate, mp 83-84. C Elemental analysis value C 15 3 N0 2
計算値： C， 75.30： H.5.48 ： N, 5.85 実験値： C .75.57： Calculated value: C, 75.30: H.5.48: N, 5.85 Experimental value: C.75.57:
H.5.33： N,5.93 H.5.33: N, 5.93
(b)上記生成物 8. 3 、 ジェチルマロネ - ト 6.7 、 ジクロロエタン 50rf の溶液を塩化アルミニクム 7.5 、 ジクロロェタン 80 の懸濁液に室 温でかきまぜながら滴下した。 滴下後、 4 0分間加熱還流し、 ついで反 応液を冷却した後、 6 N塩酸 300 を加えて、 室温で 1時間かき混ぜ た。 ジクロロヱタン 150 を加えてよく振り混ぜ、 有機層を分取した c 水，炭酸水素ナトリクム水溶液，水で順次洗浄し、 乾燥後溶媒を留去す ると油状物として 3—ォキソ - 2 -フエ二ルイ ソイ ン ドリ ン - 1 -マロ ン酸ェチルエステノレ 10.5 ^が得られた。 (b) A solution of the above product 8.3, getylmalonate 6.7 and dichloroethane 50rf was added dropwise to a suspension of aluminum chloride 7.5 and dichloroethane 80 at room temperature with stirring. After the dropwise addition, the mixture was heated under reflux for 40 minutes, and then the reaction solution was cooled, and thereto was added 6N hydrochloric acid (300), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Dichloropentane 150 is added and shaken well, and the organic layer is separated, washed successively with water c , aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, dried, and the solvent is distilled off to give 3-oxo-2-phenylene as an oil. 10.5 ^ of Ethylester-1-ylmalonate was obtained.
(c) 上記生成物 ΙΟ.δί1をジメチルスルホキサイ ド 20 に溶解し、 水 (c) The above product Iotaomikuron.Di 1 was dissolved in dimethylsulfoxide according de 20, water
0.51 、 塩化ナ ト リ ウム 1.7 を加えて 170。 (：〜 180て に加熱し ながら 3時間かき混ぜた。 冷後反応液を氷水 500 に注入し、 酢酸ェ チルとヱ-テル 1 ： 1の混合物 400 を用いて抽出した。 水洗， ¾水 後溶媒を留去すると残留物は結晶化した。 へキサンで洗ってろ Rすると Add 0.51 and sodium chloride 1.7 and add 170. (The mixture was stirred for 3 hours while heating to 180 ° C. After cooling, the reaction solution was poured into ice water 500, and extracted with a mixture 400 of ethyl acetate and ether 1: 1. Washing, water and solvent The residue crystallized upon distillation, washed with hexane and filtered.
OMPI
l 3 -ォキソ - 2 -フエニルイ ソイ ン ドリ ン一 1 -酢酸ェチノレエステル 5.6 " ^が得られた。 ヱ-テルから再結晶して精製した。 融点 109て~110 。C元素分析値 C18H17N03：計算値： C , 73.20 ： H , 5.80： N.4.74 実験値： C .72.8& ： H, 5. 61 ： N.4.79 OMPI l 3-oxo-2-phenylisoindolin-1-one-ethynoleic acid ester 5.6 "^ was obtained. The product was purified by recrystallization from polyester. Melting point: 109-110. Elemental analysis of C: C 18 H 17 N0 3: calculated: C, 73.20: H, 5.80 : N.4.74 Found: C .72.8 &: H, 5. 61: N.4.79
(d) 上記結晶 5 をメタノ -ル 50 に溶解し、 これに 15 炭酸カ リ クム水溶液を 1 5 ^加えて 1.5時間加熱還流した。 メタノ -ルを減圧下 に留去し、 残留物に水 100 , ヱ -テル 100 を加えて振 混ぜた。 水層を分取し、 濃塩酸を加えて酸性にし、 折出する結晶をろ取、 乾燥し た。 メタノ -ルと酢酸ェチルから再結晶して精製すると題記化合物が得 られた。 融点 204〜205て ，収量 3.8 ，元素分析値 C16 ¾3 N)3：計 算値 C ,71.90： H.4.90： N, 5.24：実験値 C， 72.07:H,5.00:N,5.30 実施例 2. (d) The above crystal 5 was dissolved in methanol 50, and 15 ^ aqueous solution of calcium carbonate was added thereto, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. Methanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was mixed with 100 parts of water and 100 parts of water and shaken. The aqueous layer was separated, made acidic by adding concentrated hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried. Purification by recrystallization from methanol and ethyl acetate gave the title compound. Melting point 204-205, yield 3.8, elemental analysis C 16 ¾ 3 N) 3 : calculated C, 71.90: H.4.90: N, 5.24: experimental C, 72.07: H, 5.00: N, 5.30 2.
実施例 1と同様にして 3 - ヒ ドロキシ— 2 -置换フエ二ルイ ソィ ン ド リン- 1 -オンより下記の 3 -ォキソ - 2 -置換フエ二ルイ ソイ ン ドリ ン - 1 -酢酸が得られた。 In the same manner as in Example 1, the following 3-oxo-2-substituted phenylisolindolin-1-acetic acid was obtained from 3-hydroxy-2-substituted phenylindolin-1-one. Was.
0 3—ォキソ - 2 - ( 2 -クロ口フエニル）イ ソイ ン ドリ ン— 1 —酢 融点 163 - 165て 元素分析値 C16 H12 N03 Q 0 3-oxo- 2- (2-chlorophenyl) isoin-dolin- 1—vinegar Melting point 163-165 Elemental analysis C 16 H 12 N0 3 Q
計算値 C , 63.82： H, 4.00： N,4.64 Calculated value C, 63.82: H, 4.00: N, 4.64
実験値 C , 63.79 :H, 4. 12 :N, 4.77 ii) 3 -ォキソ - 2 - ( 3 —ク口口： 7ェニル） イ ソイ ン ド リ ン - 1 -酢 融点 157 - 160て 元素分折値 C16 ¾2 N03C1 Experimental value C, 63.79: H, 4.12: N, 4.77 ii) 3-oxo-2-(3-mouth: 7 enyl) isoindolin-1-vinegar Melting point 157-160 Folded value C 16 ¾2 N0 3 C1
計算値： C , 63.69： H.4.00： N.4.64
実験値： C , 63.82 :H,4.04 :N,4.46 Calculated value: C, 63.69: H.4.00: N.4.64 Experimental values: C, 63.82: H, 4.04: N, 4.46
0) 3 -ォキン— 2— ( 4 -ク o口フエニル）イ ソイ ン ドリ ン- 1一酢 酸 - 融点 204-205て 元素分析値 C16H12 N03C1 0) 3-quinine-2-(4-octane phenyl) isoindolin-1-monoacetic acid-melting point 204-205 Elemental analysis C 16 H 12 N0 3 C1
計算値： C , 63.69 :H, 4.00： N, 4.64 Calculated value: C, 63.69: H, 4.00: N, 4.64
実験値： C , 63.74 :H, 3.97:N,4.16 Experimental values: C, 63.74: H, 3.97: N, 4.16
(iv) 3 -ォキソ一 2 - ( 4 -メ トキシフエ二ル）イ ソイ ン ドリ ン- 1 - 酢酸 (iv) 3-oxo-1- (4-methoxyethoxy) isoindolin-1-acetic acid
融点 222-223^ 元素分析値 C17Hi5N04 Melting point 222-223 ^ Elemental analysis C 17 H i5 N0 4
計算値 : C , 68.67 :H, 5.08 :N,4.71 Calculated values: C, 68.67: H, 5.08: N, 4.71
実験値 : C , 68.49 :H, 4.90 :N, 4.69 (V) 3一ォキソ - 2 - ( 5 -クロロー 2—ピリジル）イ ソイ ン ドリン一 Experimental value: C, 68.49: H, 4.90: N, 4.69 (V) 3-oxo-2- (5-chloro-2-pyridyl) isoindolin-1
1 -酢酸 1-acetic acid
融, 159 - 160'C 元素分析暄 CisHnNsOgCl Melting, 159-160'C Elemental analysis dark CisHnNsOgCl
計算値： C . 59.51 : Η, 3.66 :Ν, 9.2δ Calculated value: C. 59.51: Η, 3.66: Ν, 9.2δ
実験値： C , 59.76 :H, 3.66 :N, 9.11 Experimental values: C, 59.76: H, 3.66: N, 9.11
2一フエ二ノレ一 3 -ピぺリジノカノレボニノレメチノレイ ソイ ン ドリ ン一 1 一オン 2 1 1 2 3 1-Peridinokanoreboninolemechinoirei Soin drain 1 1 on
3—ォキソ一 2 -フエ二ルイ ソイ ン ドリ ン- 1 -酢酸 I . 9にチォ ニルクロライ ド 7 を加えて 70。cに約 10分間加熱し、 ついでチォニ 3-oxo-l-phenylisoindolin-1-acetic acid 1.9 to which thionyl chloride 7 was added 70. Heat to c for about 10 minutes.
OMPI OMPI
、 — W1PO一 , — W1PO 一
！ ¾? 0
ルク πライ ドを減圧下に留去すると酸塩化物が得られた。 ピぺリ ジン 0.62 、 塩化メチレン 3 0 ^の溶液にトリェチルァミン 1 を加え、 室温でかき混ぜ がら、 これに上記の酸塩化物を少しずつ加えた。 その まま室温で 3 0分間かき混ぜた後塩化メチレン 100 を追加して水洗 し、 乾燥後溶媒を留去すると結晶 1.8 5"が得られた。 酢酸ェチルから 再結晶して精製した。 ! ¾? 0 The π-ride was distilled off under reduced pressure to obtain an acid chloride. Triethylamine 1 was added to a solution of piperidine 0.62 and methylene chloride 30 ^, and the mixture was stirred at room temperature, and the above acid chloride was added little by little. After stirring at room temperature for 30 minutes, 100 ml of methylene chloride was added and the mixture was washed with water. After drying, the solvent was distilled off to obtain 1.85 ″ of crystals. The crystals were purified by recrystallization from ethyl acetate.
融点 122 - 123 °C , 134— 136°C (二重融点） Melting point 122-123 ° C, 134- 136 ° C (double melting point)
元素分析値 C21 ¾2 N202：計算値 C , 75.42 : H .6.63 :N, 8.38 纖値 C , 75.42 :H, 6.44 :N, 8.25 実施例 4. Elemental analysis value C 21 ¾2 N 2 0 2 : Calculated value C, 75.42: H .6.63: N, 8.38 Fiber value C, 75.42: H, 6.44: N, 8.25 Example 4.
実施例 3と同様にして第 2表に示す化合物が得られた。 The compounds shown in Table 2 were obtained in the same manner as in Example 3.
OMPI
OMPI
0囊 1 0 囊 1
8 Γ8 089 L \ L L εθζΝ8,ΗζζΟ 8 t 1〜ί t I 8 Γ8 089 L \ LL εθ ζ Ν 8, Η ζζ Ο 8 t 1 ~ ί t I
(96 A") (B 89 "> H (96 A ") (B 89"> H
(6 " (6 "
888 669 ^ f^l L εΟ¾Ο7·Η02Ο 888 669 ^ f ^ l L ε Ο¾ Ο7 · Η 02 Ο
( δ 2 ·ο n (809") ί 00 '89") H ΐ 80 1 81 9 6 i i 9 Ό εΝ szH"o 8 G ~S 8 H(δ 2 · n (809 ") ί 00 '89") H ΐ 80 1 81 9 6 ii 9 Ό ε Ν sz H "o 8 G ~ S 8 H
実施例 5 Example 5
3一 ( 一べンジノレピぺラジン一 1ーィノレ ) 力ノレボ'二ノレメチノレー 2一 フエ二ノレイ ソイ ン ドリ ン一 1一オン シュク酸塩 3 1 (1 Benzinolepiperazine 1 1-Inole) Force Revolve 2 Ninolemethinole 2 1 Feinolein Soin Din 1 1 1 On Succinate
3 -ォキソ - 2 フエニルイ ソイ ン ドリ ン - 1一酢酸 2.67 ί1と 1— ベンジルピペラジン 1.945»から実施例 3と同様の方法により得られる 油状の生成物 4.3 をメタノ -ル 4 "^に溶解し、これにシュク酸の 2水 塩 1.5 . メ タノ -ル 6 の溶液を加え、 析出する結晶をろ取した。収 量 4.90 メタノ ールから再結晶して精製した。 融点 207— 210て ， 元素分析値 C27 N3O2 · C2 ¾ 04 · 1/2 ¾ O:計算値： C , 66.40 ： Η, 5.76 :Ν,8.01。 実験値： C , 66.26 : H, 5.63 :N,8.17 実施例 6 3-Oxo-2phenylisoindolin- 1 monoacetic acid 2.67 ί1 and 1-benzylpiperazine 1.945 »An oily product 4.3 obtained by the same method as in Example 3 was dissolved in methanol 4" ^ A solution of oxalic acid dihydrate 1.5.methanol 6 was added thereto, and the precipitated crystals were collected by filtration, and purified by recrystallization from methanol with a yield of 4.90. Analytical value C27 N3O2 · C 2 ¾ 0 4 · 1/2 ¾ O: Calculated value: C, 66.40: Η, 5.76: Ν, 8.01 Experimental value: C, 66.26: H, 5.63: N, 8.17 Example 6
3 -ォキソ - 2 -フエ二ルイ ソイ ン ドリ ンー 1 - プロピオン酸 3 -oxo-2 -phenylenediline 1 -propionic acid
(a) 3 -ォキソ - 2 -フエニル - 1一酢酸ェチルエステル 5.9 テト ラヒ ドロフランにとかし、 水素化ホウ素リチウム 0.88?を加え、 8 時間かき混ぜた。 20 酢酸で分解し、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 乾燥 後、 溶媒を留去じた。 残留物を酢酸ェチル -ェ-テルで処理すると S - ヒ ドロキシェチルー 2 -フエ二ルイ ソイ ン ド リ ン- 1—オンの結晶 4.1 が得られた。 融点 143 -144て、 元素分折値： C16fi15N02 として 計算値 C , 75.87 :H, 5.97 :N. 5.53。 実験値 C , 75.88： H, 5.87 :N, 5.290 (a) 3-oxo-2-phenyl-1-ethyl acetate monoester 5.9 Dissolve in tetrahydrofuran, add lithium borohydride 0.88 ?, and stir for 8 hours. 20 Decomposed with acetic acid, extracted with ethyl acetate, washed with water and dried, and the solvent was distilled off. The residue was treated with ethyl acetate-ether to give crystal 4.1 of S-hydroxyxyl-2-phenyl-2-indolin-1-one. Mp 143 -144 Te, elemental folding: Calculated as C 16 fi 15 N0 2 C, 75.87: H, 5.97:. N 5.53. Experimental value C, 75.88: H, 5.87: N, 5.29 0
(b) 上で得られた結晶 11.0 、 トリェチルァミン 9 ^ のジク ロロメ タン溶液にメシルクロリ ド 4.1 を加え、 1 0分間かき混ぜた。 (b) Mesyl chloride 4.1 was added to a dichloromethane solution of crystal 11.0 and triethylamine 9 ^ obtained above, and the mixture was stirred for 10 minutes.
液を水洗、 乾燥後、 濃箱し、 残留物をェ-テルで処理すると 3—メシルォ キシェチル— 2—フエ二ルイ ソイ ン ドリ ン— 1—オンの結晶 13.6 得られた。 融点 100-101。C。 元素分析値 C17H17N04S して 計算
値 C , 61.61 :H, 5· 17 : N， 4.23。実験値 C , 61.52： H,4,98: N , 4.20。 The solution was washed with water, dried, concentrated and the residue was treated with ether to obtain 13.6 crystals of 3-mesyloxicetyl-2-phenylisoindolin-1-one. Melting point 100-101. C. Elemental analysis value C 17 H 17 N0 4 S Calculated Value C, 61.61: H, 5 · 17: N, 4.23. Found C, 61.52: H, 4,98: N, 4.20.
(c) 上で得られたメシレ - ト 4.97？を含水アルコールにとかし、 シ アン化力リクム 3.-0 を加えて 3時間加熱還流した。 水を加えて酢酸 ェチルで抽出、 水洗乾燥後、 濃縮すると 3 -ォキソ - 2 -フエニルイ ソ イ ン ドリ ン - 3 -プロピオ二 ト リルの結晶 3.4 ?が得られた。 融点 144-145。C。 元素分折値 C17H14N20として計算値 C, 77.84 ： H, 5.38 :N, l 0.68o実験値 C , 77.71 : H , 5.18 :N, 10.55 o (c) Mesire obtained above 4.97? Was dissolved in aqueous alcohol, and cyanidation power Likum 3.-0 was added, followed by heating under reflux for 3 hours. After addition of water, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and dried, and concentrated to give crystals of 3-oxo-2-phenylisoindolin-3-propionitrile 3.4?. 144-145. C. Elemental analysis C 17 H 14 N 20 Calculated C, 77.84: H, 5.38: N, l 0.68 o Experimental C, 77.71: H, 5.18: N, 10.55 o
(d) 上で得られた二 ト リル 3.1 を濃塩酸にとかし、 1 5時間加熱 還 流した。 洽後、 析出する結晶をろ取すると 3 -ォキソ - 2 -フエ二ルイ ソイ ン ドリ ン— 1 プロピオン酸 3.3 9が得られた。 融点 186— 187 。 元素分析値 C17¾5N03として計算値 C , 72.58 : H, 5.37 ： N, 4.98。実験値 C , 72. 49 ： H, 5.10 ： N , 4.990 (d) The nitrile 3.1 obtained above was dissolved in concentrated hydrochloric acid and refluxed by heating for 15 hours. Thereafter, the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 3-39-oxo-2-phenylisoindolin-1 propionic acid 3.39. Melting point 186-187. Calculated C as elemental analysis C 17 ¾ 5 N0 3, 72.58 : H, 5.37: N, 4.98. Experimental value C, 72.49: H, 5.10: N, 4.99 0
実施例 7 Example 7
3 -ピぺリ ジノ力ノレボニノレエチノレ一 2一フエニノレイ ソィ ン ド リ ン ー 1 一オン 3 -Primary force
3一ォキソ— 2—フエ二ルイ ソイ ン ドリ ンー 1 一プロ ピオン酸 1.4 にチォニルクロリ ド 5 wを加え、 7 0。Cで 1 0分間加熱する。 過利のチ ォニルクロリ ドを留去すると酸クロリ ドが得られた。 ピぺリ ジン 0.51 ？ , ト リェチルァミ ン 1.0 ^のジ ク ロ ロ メ タ ン溶液に、上で得られた 酸ク oリ ドを加えてかき混ぜた。 反応液を水洗、 乾燥後、 濃縮し、 残留 物を酢酸ェチルで処理すると結晶が得られた。 融点 144 - 145 °C。 3oxo- 2 -phenylenediline 1 1 Propionic acid 1.4 to which thionyl chloride 5 w was added, and then 70. Heat at C for 10 minutes. The acid chloride was obtained by distilling off the excess thionyl chloride. Piridine 0.51? The acid chloride obtained above was added to a dichloromethane solution of Triethylamine 1.0 ^, and the mixture was stirred. The reaction solution was washed with water, dried and concentrated, and the residue was treated with ethyl acetate to obtain crystals. 144-145 ° C.
実施例 8 Example 8
3一 ( 4ーメチノレピぺラジン， 1 -ィノレ ) 力ノレボニノレエチノレ一 2— 7 ェニノレイ ソイ ン ドリ ン一 1 一オン。
実施例 7のビペリジンのかわ に N-メチルビペラジンを用いて同様 の反 ίδを行うことにより目的物が得られた。 融点 204 - 205。 (：。 3-1- (4-Methynolepiperazine, 1-inole) 2--7 7-enninolein-dolin-one-one. The same reaction was carried out using N-methylbiperazine instead of the biperidine of Example 7 to obtain the desired product. 204-205. (:
実施例 9 Example 9
3 - ビぺリジノ ? レボニノレメチノレ - 2 - ( 5 -クロ口 - 2—ピリジノレ） イ ソイ ン ドリ ン一 1 -オン。 3-Birigino? Levoninole Metinole-2-(5-Black mouth-2-Pyridinole) 1-on.
3 -ォキソ - 2— （ 5—クロ口— 2 - ピリジル）イ ソイ ン ドリ ン - 1 -酢酸 1 ， ト リェチルアミン 0.8 を乾燥したテ トラヒ ドロフラン 20 に溶解し、 氷冷下、 かき混ぜ ¾がらこれにエ トキシカルボニルク ロリ ド 0.39？を滴下した。 3 0分かき混ぜた後ピペリジン 0.56 ^を 加え、 さらに 3 0分かき混ぜた。 反応液を氷水 500 にあけ、酢酸ェチ ルで抽出し、 水洗、 乾燥後酢酸ェチルを留去した。 残留物をヱ-テルで 処理して折出する結晶をろ取し、 酢酸ェチルから再結晶すると無色の裙 晶 0.3 2 が得られた。 融, 165— 166。C。 Dissolve 3-oxo-2- (5-chloro-2-pyridyl) isoindolin-1-acetic acid 1 and triethylamine 0.8 in dry tetrahydrofuran 20 and stir under ice-cooling. Ethoxycarbonyl chloride 0.39? Was added dropwise. After stirring for 30 minutes, 0.56 ^ of piperidine was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes. The reaction solution was poured into ice water 500, extracted with ethyl acetate, washed with water and dried, and then ethyl acetate was distilled off. The residue was treated with ether and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate to give colorless skirt crystals 0.32. 165, 166. C.
実施例 1 0 Example 10
実施例 9と同様にしてピペリジンの代りに 4 -メチルビペラジンを闬 いると、 3— （ 4—メチノレビペラジン — 1ーィノレ ） カノレポニノレメチルー 2 一（ 5 -クロ σ— 2 -ピリジル） イ ソイ ン ドリ ン— 1 —オンが得られ た。 融点 190 - 193て。 When 4-methylbiperazine is used in place of piperidine in the same manner as in Example 9, 3- (4-methinoleviperazine-1-1-inole) canoleponinolemethyl-21- (5-chloro σ-2-pyridyl) Iso-in-drink-1-on was obtained. Melting point 190-193.
実施例 1 1 Example 1 1
3 -ォキソ— 2— ( 5—クロ口— 2 -ピリジル） イ ソイ ン ドリ ンー 1 一酢酸メチルエステル。 3-oxo-2- (5-chloro-2-pyridyl) isoindolin-1 monoacetic acid methyl ester.
3 -ォキソ— 2— ( 5 -クロ口 - 2 -ピリジル） イ ソイ ン ドリ ン - 1 -酢酸 1 ^に 1 0 *塩酸メ タノ -ル溶液 20 を加え、 加熱還流した。 5時間後反応液を減圧下に濃縮し、 残留物に炭酸水素ナトリクム水溶液 l OOrfを加え、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥後、 漫鲔す 10 * Methanol-hydrochloride solution 20 was added to 3-oxo-2- (5-chloro-2--2-pyridyl) isoindolin-1-acetic acid 1 ^, and the mixture was heated under reflux. After 5 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. To the residue was added sodium hydrogencarbonate aqueous solution lOOrf, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying,
OMPI
ると結晶約 1？が得られた。 酢酸ェチルとヱ -テルの混合物から再結晶 して精製した。 融点 110-l i rc。 元素分析値 16¾3?¾03€1 計算 値0 ， 60.67 :11, 4.13 :^1, 8.84。実験値 C , 60.50： H, 4.13 ： N , 8.780 - 実施例 12 OMPI And about 1 crystal? was gotten. It was purified by recrystallization from a mixture of ethyl acetate and ether. Melting point 110-li rc. Elemental analysis 16 ¾ 3 ? ¾03 3 € 1 Calculated 0, 60.67: 11, 4.13: ^ 1, 8.84. Found C, 60.50: H, 4.13: N, 8.78 0 - Example 12
実施例 1 1と同様にして下記の化合物が得られた。 The following compounds were obtained in the same manner as in Example 11.
(i) 3 -ォキソ一 2一 （ 4ー メ トキシフエ二ル）イ ソイ ン ド リ ン- 1— 酢酸メチノレエステル。 (i) 3-oxo-1- (4-methoxyphenyl) isoindrin-1-acetic acid methylinoleate.
融点 80。 (：。 元素分析値 C18¾7N04:計算値 C , 69.44 :H, 5.50 ： N .4.50。実験値 C , 69.56 :H, 5.07 :N, 5.62o Melting point 80. (: Elemental analysis value C 18 ¾ 7 N0 4: Calculated value C, 69.44: H, 5.50: N. 4.50. Experimental value C, 69.56: H, 5.07: N, 5.62 o
実施例 13 Example 13
夹施例 1の (a) - (c)と同様にして次の化合物が得られる。 に し て The following compounds are obtained in the same manner as in (a)-(c) of Example 1.
(i) 3 -ォキソ - 2—（ 3—クロ口フエニル） イ ソイ ン ドリ ンー 1—酢 酸ェチルエステル。 (i) 3-Oxo-2— (3-chlorophenyl) isoindine 1—ethyl acetate.
融点 82— 83て。 元素分析値 C18H16N03C1。 計算値 C , 65.55Melting point 82-83. Elemental analysis C 18 H 16 N0 3 C1. Calculated value C, 65.55
: H, 4.89 :N, 4.24。 実験値 C , 65.51： H .4.73 , N , 4.11: H, 4.89: N, 4.24. Experimental values C, 65.51: H .4.73, N, 4.11
(ii) 3 -ォキソ— 2 ( 4 -クロ口： ェニル） イ ソイ ン ドリ ン— 1一酢酸 ェチノレエステノレ。 (ii) 3-oxo-2 (4-clo: enyl) isoindolin-1 monoethyl acetate.
融点 55 - 56て。 元素分析値 8¾61^03€1。 計算値 C', 65.55 ： H , 4.89 -·Ν, 4.240 実験値 C , 65.27： Η , 4.64 ： Ν ,4.00 実施例 1 4 Mp 55-56. Elemental analysis 8 ¾ 6 1 ^ 0 3 € 1. Calculated value C ', 65.55: H, 4.89-Ν, 4.24 0 Experimental value C, 65.27: Η, 4.64: Ν, 4.00 Example 14
3—ヒ ドロキシー 2 - ( 3 , 4 ， 5 — ト リ メ トキシフエ二ル） —イ ソ イ ン ドリン一 1 -オン 1.1 とピぺリジノカルボ二ルメチレン ト リ フエ ニルホスホラン 1.8 を トルヱン 20wに溶解し、 これを 2時間加熱還 流した。 放.冷後， トルエンを留去し、 残留物にェ-テルを加えると粗結
晶が得られた。 本品をェ-テルから再結晶すると、 2-( 3 , 4 , 5- ト リ メ トキシフエニル） — 3 -ピぺリジノカルボ二ルメチルイ ソイ ン ドリ ン - 1 —オン 1.0 ^が得られた。 3—Hydroxy-2- (3,4,5—trimethoxyphenyl) —Isoindrin-1-one 1.1 and pyridinocarbomethylene methylene triphenylphosphorane 1.8 are dissolved in toluene 20w. Was refluxed for 2 hours. After cooling, toluene was distilled off and ether was added to the residue to form coarse particles. Crystals were obtained. The product was recrystallized from ether to give 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -3-piridinocarbonylmethylisoindolin-1-on 1.0 ^.
84-8-6 °C 84-8-6 ° C
元素分析 C24 H2S N205として As Elemental Analysis C 24 H 2S N 2 0 5
計算値 C,67.90： H,a 65： N,6.60 Calculated value C, 67.90: H, a 65: N, 6.60
実験値 C.67.88： H,6.66 :N, 6. 56 Experimental value C.67.88: H, 6.66: N, 6.56
実施例 1 5 Example 15
実施例 1 2と同様にして第 3表に示す化合物が得られた。 The compounds shown in Table 3 were obtained in the same manner as in Example 12.
OMpr
OMpr
X1 元素分析値 X 1 elemental analysis value
、R: 融 点 〔て〕 分 子 式 計 算 値 , R: Melting point [te] Calculated value by molecular formula
(実 験 値）
(Experimental value)
実施例 16 Example 16
i) 3—ヒ ドロキシ— 2— ( 4—メ ト キシフ エ二ル）一イ ソイ ン ド リ ン — 1—オン 1 2.0 とエ ト キシカノレボニノレメ チレン ト リ フ ヱ-ノレホス ホラ ン 1 6.0 の-トルエン溶液（ 200W )を 3時間加熱還流した。放 冷後トルエンを留去し、 残查をメタノール 100» に溶解し、これに炭 酸カ リ ウム 10 を水 70 に溶解して調製した水溶液を加え、穏やか に 1時間加熱還流した。 放冷後水 200» とエーテル 300» を加え、 よく振 混ぜた。 水層を分離し、 これを 5 N塩酸水で酸性にすると実 施例 2 IV)に記載した 3—才キソ一 2— ( 4—メ ト キシフ ヱ -ノレ ） ィ ソイ ン ドリ ン一 1一酢酸 12 が得られた。 i) 3—Hydroxy— 2— (4-Methoxy ethoxy) 1-isodolin — 1—one 1 2.0 and ethoxy-canoleboninole-methylene tri-fluoro-norephosphorane 1 A 6.0-toluene solution (200 W) was heated to reflux for 3 hours. After cooling, toluene was distilled off, and the residue was dissolved in 100 parts of methanol. An aqueous solution prepared by dissolving calcium carbonate 10 in water 70 was added thereto, and the mixture was gently heated under reflux for 1 hour. After cooling, 200 »water and 300» ether were added and mixed well. The aqueous layer was separated and acidified with 5N hydrochloric acid aqueous solution. The 3- (1-methoxy) -2- (4-methoxy) -2-isoindine described in Example 2 IV) Acetic acid 12 was obtained.
ii) 上記の酢酸誘導体 6.53ダをチォニルクロリ ド に溶解し、 10分 間穏やかに加熱還流した。 放冷後過剰のチォ-ルクロリ ドを減圧下に 留去すると対応する酸クロリ ドが得られた。 本品は精製することなく 100 のジクロ口メタンに溶解した。 この溶液に氷水で冷やしるが ら 一メ ン トール 3.129 Oピリ ジン溶液（ 100 )を少量ずつ加え た。 3時間後氷水 400»/を加え生成物をジク ロ ロメタ ンで抽出した。 ジクロロメタン層は水洗し、 無水硫酸ナト リ ゥムで乾燥後留去すると 粗結晶 7.9 が得られた。 本品は 一メ ンチルエステノレのジァステ レ 才マーである。 ii) The above acetic acid derivative 6.53 da was dissolved in thionyl chloride and gently heated to reflux for 10 minutes. After allowing to cool, the excess chloride was distilled off under reduced pressure to obtain the corresponding acid chloride. This product was dissolved in 100 mL of dichloromethane without purification. While cooling with ice water, a 1-methanol 3.129 O-pyridine solution (100) was added little by little to this solution. Three hours later, ice water (400 »/) was added, and the product was extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to give crude crystals 7.9. This product is a one-year-old esternaire.
iii) 上記で得た ーメ ンチルエステル 7.9 を齚酸ヱチルを使用して分 別再結晶した。 その結果 2種類のジァステレオマ一を純粋に得た。 iii) The menthyl ester 7.9 obtained above was fractionally recrystallized using dimethyl sulphate. As a result, two diastereomers were obtained purely.
A) (一）一 3—ォキソ一 2— ( 4—メ ト キシフ ヱニル） ーィ ソ ィ ン ドリ ン一 1—酔酸— ーメ ンチルェステル A) (1) 1-oxo-1 2— (4-methoxyphenyl) -syndrin-1 1-dronic acid- menthylester
融 点 179.5〜180.5°C Melting point 179.5-180.5 ° C
元素分析 C27H33 O4 として
計 算 値 C, 74.45； H, 7.64； N, 3.22 Elemental analysis as C27H33 O4 Calculated C, 74.45; H, 7.64; N, 3.22
実 験値 C, 74.60； H, 7.66 ; N， 3.18 Experimental value C, 74.60; H, 7.66 ; N, 3.18
旋 光 度 —82.60(C= 1.0, クロ口ホルム中） B) ( + )— 3—才キソー 2—（4ーメ トキシフ ヱ二ノレ ）一ィ ソ ィ ン ドリ ン一 1—酢酸一 一メ ンチルエステノレ Optical rotation — 82.6 0 (C = 1.0, in black-mouthed form) B) (+) —3-year-old 2- (4-methoxyxinole) -one-syndrine-one-one-acetate Menchiestenore
融 点 199〜200°C Melting point 199 ~ 200 ° C
元素分析 C2TH33NO4として Elemental analysis as C2TH33NO4
計 算 値 C， 74.45； H, 7.64； N， 3.22 Calculated C, 74.45; H, 7.64; N, 3.22
実 験 値 C， 74.65； H, 7.64； N, 3.17 Experimental values C, 74.65; H, 7.64; N, 3.17
旋 光 度 〔a〕 +40.7° ( C = 1.0， クロ口ホルム中） Optical rotation [a] + 40.7 ° (C = 1.0, in black-hole form)
IV) 上記で分割して得たエステル体 A)， B)をそれぞれジォキサ ン一 35 塩酸で加水分解し， ラセミ化することなく光学活性 ¾力ルポン 酸を得た（ メタノールから再結晶した )。 IV) The ester forms A) and B) obtained by the above resolution were hydrolyzed with dioxane-35 hydrochloric acid, respectively, to obtain optically active liponic acid without racemization (recrystallized from methanol).
A) (―)— 3—ォキソ一 2— ( 4—メ トキシフ ヱニル） ーィ ソ ィ ン ドリ ン一 1一酢酸 A) (-) — 3-oxo-1 2-— (4-methoxyphenyl) -isodolin-1-1-acetic acid
融 点 245— 246 °C Melting point 245—246 ° C
元素分析 CrrH N04 として As elemental analysis CrrH N0 4
計 算 値 C， 68.67； H, 5.08； N, 4.71 Calculated C, 68.67; H, 5.08; N, 4.71
実 験 値 C, 68.59； H, 5.04； N， 4.70 Experimental value C, 68.59; H, 5.04; N, 4.70
旋光 度 〔a〕 —60.3。（C=0.5, メタ ノール中） Optical rotation [a]-60.3. (C = 0.5, in methanol)
B) ( + )— 3—ォキソ一 2一 （ 4—メ トキシフ エ^レ）一 イ ソ イ ン ドリン一 1—酢酸 B) (+) — 3-oxo-1-2-1 (4-methoxy) 1-isoindrin-1-acetic acid
融 点 245〜246° Melting point 245-246 °
元素分析 C17HI5 04として As Elemental Analysis C 17 H I5 0 4
計算 値 C， 68.67 ; H， 5.08; N, 4.71
実 験 値 C， 68.55； H， 5.02； N， 4.72 Calculated C, 68.67; H, 5.08; N, 4.71 Experimental values C, 68.55; H, 5.02; N, 4.72
旋 光度 〔、α〜〕Dη + 60.2 ( C = 0.5, メタノール中） Optical rotation [、 α ～] Dη + 60.2 (C = 0.5, in methanol)
V) 上記の（一）の酢酸化合物（A)のジメチルホルムアミ ド溶液に当量 のピペリジンと 1— .2当量のシァノ リ ン酸ジェチルを 0。Cで加え， つい でト リヱチルァ ミ ンを加え， 15分間かき混ぜた。 反応液に水を加え， 生成物をジクロロメタンで抽出した。 ジク ロロメタンは水洗し， 無水 硫酸ナト リゥムで乾燥後、 留去すると粗結晶が得られた。 エーテルか ら再結晶すると光学活性な目的化合物が収率良く得られた。 V) To a solution of the acetic acid compound (A) in (1) above in dimethylformamide was added 0 equivalents of piperidine and 1 .2 equivalents of getyl cyanophosphate. C, then add trimethylamine, and stir for 15 minutes. Water was added to the reaction solution, and the product was extracted with dichloromethane. The dichloromethane was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and distilled to obtain crude crystals. Recrystallization from ether gave the optically active target compound in good yield.
A (― )— 2— ( 4—メ トキシフエ-ル） 一 3—ピぺリ ジノ 力 ノレボ ニノレメ チノレイ ソ イ ン ド リ ン一 1一才 ン A (—) — 2— (4—Methoxyfile) 1—3—Primo Gino Power Norebo Ninoreme Chinoray
融 点 110〜 111 ¾ Melting point 110 ~ 111 ¾
7C素分析 C22H24N203として 7C elementary analysis as C22H24N20 3
計 算 値 C, 72.50； H, 6.64； N， 7.69 Calculated C, 72.50; H, 6.64; N, 7.69
実 験 値 C, 72.69； H, 6.65； N, 7.60 Experimental value C, 72.69; H, 6.65; N, 7.60
旋 光 度 〔な〕 ^一 134°(C= 1.0, クロ口ホルム中） vi) ( + )の酢酸化合物（B)を上記（V)と同様に処理し、 下記の化合 ¾j を得た。 Optical rotation [NA] ^ 134 ° C (C = 1.0, in black-mouthed form) vi) The (+) acetic acid compound (B) was treated in the same manner as in the above (V) to obtain the following compound j.
B ( + )— 2— ( 4—メ ト キシフヱ二ル） 一 3—ピぺリ ジ ノ カ ルボ ニノレメ チノレイ ンィ ン ド リ ン一 1一オン B (+) — 2— (4—Methoxyphenyl) 1—3—Pyridine Carbo Ninole Metinolein
融 点 110〜 U 1 °c Melting point 110 ~ U 1 ° c
元素分析 C22 H24 N203 として As elemental analysis C22 H24 N 2 0 3
計 算 値 C， 72.50； H, 6.64； N, 7.69 Calculated C, 72.50; H, 6.64; N, 7.69
実 験 値 C, 72.55； H, 6.64； N, 7.66 Experimental value C, 72.55; H, 6.64; N, 7.66
旋光 度 〔な〕 + 135° ( C= 1.0, クロ口ホルム中） 実施例 17 Optical rotation [na] + 135 ° (C = 1.0, in the black mouth form) Example 17
OMPI
2—シクロへキシノレ一 3—ヒ ドロキシイ ソイ ンドリ ン一 1一オン 1.2 9とピべリ ジノ力ノレボ -ルメチレン ト リ フエ二 ホスホラン 2.2 のト ノレェン溶液（ 3 を 3時間加熱還流した。 放冷後トルエンを留去し、 残查にエーテルを加えると ト リ フ ヱニノレホスブ イ ンォキシドが析出した。 これを浐別後^液を放置すると粗結晶が得られた。 エーテ から再結晶 すると 2―シク 口へキシノレー 3一ピべリ ジノカルボニノレメチノレイ ソイ ン ドリ ン一 1一才ン 1.3 が得られた。 OMPI 2-Toluene solution of 3-cyclohexynole-3-one-hydroxy-indolin-1-one 1.29 and piberidino-norrevo-methylene triphenylphosphorane 2.2 (3 was heated to reflux for 3 hours. Toluene was distilled off, and ether was added to the residue to precipitate triphenylinolephosbuoxide, which was separated and allowed to stand. The solution was allowed to stand to give crude crystals. Xinolee 31 Piveri Ginocarboninolemethinorei Soin Din 1.3 was obtained.
融 点 158.5〜159.5°C Melting point 158.5-159.5 ° C
元素分析 C21H28N202 として As Elemental analysis C 21 H28N 2 0 2
計算 値 C, 74.08； H, 8.29； N, 8.23 Calculated value C, 74.08; H, 8.29; N, 8.23
実 験値 C， 74.16； H, 8.00； N， 8.20 Experimental value C, 74.16; H, 8.00; N, 8.20
実施例 18 Example 18
a) 2, 3, 6， 7—テ トラ ヒ ドロー 6—（ 4—メ ト キシフ ェニノレ )- 5 H 一 1 , 4ージチイノ 〔2， 3— C〕 ピロ一ノレ一 5， 7—ジオン （ 8.50 ）をメタノーノレ一テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン （ 1 ： 1, 80 に懸濁し、 氷冷下、 かき混ぜ ¾がら水素化ホウ素ナト リ ウム （ 0.88 ） を加え る。 約 3時間かき混ぜたのち、 氷水にあけ、 群駿ェチノレで抽出、 水洗 し、 乾燥（ Na2S04)後濃縮すると結晶として 2， 3, 6, 7—テ ト ラ ヒ ドロー 7—ヒ ドロキシー 6一 （ 4—メ ト キシフ ヱ二ノレ） 一 5 H— 1, 4—ジチイ ノ 〔2， 3 - CD ピロ一ノレ一 5—才ン （ 8.40 ）が得られ た。 a) 2,3,6,7-tetrahydro 6- (4-methoxyphenyl) -5H-11,4-dithiino [2,3-C] pyro-5,7-dione (8.50 ) Is suspended in methanolic tetrahydrofuran (1: 1, 80), and stirred under ice-cooling, and then sodium borohydride (0.88) is added, followed by stirring for about 3 hours, and then to ice water. Dried, extracted with Gunshun etinole, washed with water, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated, and then crystallized as 2,3,6,7-tetrahydro 7-hydroxy 61- (4-methoxyphenol 2) Nole) 1 5H-1,4-dithiino [2,3-CD pyronole 1-5-year-old (8.40) was obtained.
占 153— 154' Divination 153—154 '
元素分析値 Ci3 N13 N03 S2として Elemental analysis value Ci 3 N 13 N0 3 S 2
計 算 値 C， 52.86； H, 4.44； N, 4.74 Calculated C, 52.86; H, 4.44; N, 4.74
実 験 値 C, 52.63； H, 4.40； N, 4.60
出発物質として用いた 2, 3, 6, 7—テトラ ヒドロ一 6— ( 4— メ トキシフヱニル）一 5H— 1， 4—ジチイノ 〔2， .3— C〕 ピロ一ノレ 一 5， 7—ジォンは Η· R. Schwe izer, lv. Chi m- Acta, 52, Experimental value C, 52.63; H, 4.40; N, 4.60 The 2,3,6,7-tetrahydro-6- (4-methoxyphenyl) -1 5H-1, 4-dithiino [2,3,3-C] pyro-mono-5,7-dione used as the starting material Η · R. Schweizer, lv. Chi m- Acta, 52,
2221 ( 1969.)によ D製造した。 Manufactured according to 2221 (1969.).
融 点 181— 182° Melting point 181-182 °
b) 2, 3, 6， 7—テ ト ラヒ ドロ一 7—ヒ ドロキシ一 6— ( 4—メ トキシ フ エ二ル）一 5H— 1, 4—ジチイ ノ 〔2， 3— C〕 ピロ一ノレ一 5 — オン （ 1.48 ）、 ピペリ ジノカノレボニノレメチレン ト リ フ エ二ノレホ ス ホラ ン （ 3， 4 ）をトルエン（ 30¾? )に加熱溶解し、 12時間加 熱還流した。 反応液を濃縮し、 残留物をシリ カゲノレカラムクロマ トグ ラフィー （ メチレンクロ リ ド ：酢酸ェチル = 10 : 1 )で精製した。 b) 2,3,6,7—Tetrahydro 7-Hydroxy 6- (4-Methoxyphenyl) -1 5H—1,4-Dithiino [2,3-C] pyro 5-5-on (1.48), piperidinocanoleboninolemethylene triphenylephosphorane (3, 4) were dissolved in toluene (30¾?) By heating and refluxed for 12 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: ethyl acetate = 10: 1).
得られた粗結晶を 酸ェチノレおよびエーテルの混合物から再結晶する と融点 163— 164。， 183 - 185°(二重融点:)の 2, 3, 6, 7 —テ トラ ヒ ドロー 6—（ 4—メ トキシフ エ二ノレ ） 一 7—ピぺリ ジノ力ノレボ ニルメチル一 5H— 1， 4—ジチイ ノ 〔 2, 3— C〕 ピロ一ルー 5— ォンの結晶（ 1.45 ^ )が得られた。 The obtained crude crystals were recrystallized from a mixture of ethyl alcohol and ether to have a melting point of 163-164. , 183-185 ° (double melting point :) 2,3,6,7—Tetrahydr 6- (4-Methoxyfenyl) 1 7-Pyridinol-Norevonylmethyl-5H-1, Crystals of 4-dithiino [2,3-C] pyrrolidin-5-one (1.45 ^) were obtained.
元素分析値 C20 H24 N203 S2として Elemental analysis value As C 20 H 24 N 2 0 3 S 2
計 算 値 C, 59.38； ft 5.98； N, 6.93 Calculated C, 59.38; ft 5.98; N, 6.93
実 験 値 C， 59,32； H， 5.97； N， 6.71 Experimental values C, 59, 32; H, 5.97; N, 6.71
実施例 19 Example 19
実施例 18と同様にして第 4表に示す化合物を得た。 The compounds shown in Table 4 were obtained in the same manner as in Example 18.
OMPIOMPI
WIPO" '
WIPO "'
兀东分析値 Vat 东 analysis value
X' N< 融点〔 :〕 分 子 式 計 算 値 X 'N <Melting point [:] Calculated value by molecular formula
(実 値） (Actual value)
H N H N
1 P -O 1 1 86—1 89 C19II21O I N2O2S2 55.80 5.1 8 6.85 1 P -O 1 1 86--1 89 C19II21O I N2O2S2 55.80 5.1 8 6.85
(56.87) ( 5.06 ) ( 6.82 ) (56.87) (5.06) (6.82)
2 r D ' -0 i O 182〜 1 8 a O20H23C 1 N2O282 56.79 5.48 6.62 2 r D '-0 i O 182〜 18 a O20H23C 1 N2O282 56.79 5.48 6.62
( 56.7 a ) (5.46) ( 6.54 ) tf 1 35 (56.7 a) (5.46) (6.54) tf 135
a 〜1 36.^ a 〜1 36. ^
P 147^1 aJ p 021II26N203S2 60.26 6.26 6.69 P 147 ^ 1 a J p 021II26N203S2 60.26 6.26 6.69
( 60, 54 ) (β.22) ( 6.67 ) (60, 54) (β.22) (6.67)
200 60.93 5.92 7.48 200 60.93 5.92 7.48
( 6 1.0 1 ) ( 6.03 ) ( 7.4 &〉 (6 1.0 1) (6.03) (7.4 &〉
5 1 δ 2〜 1 δ 3 C20H2 N2O2S2 6 1.82 6.23 7.21 5 1 δ2 ~ 1 δ3 C20H2 N2O2S2 6 1.82 6.23 7.21
( 6 1'93) ( 6.40) (7.22) (6 1'93) (6.40) (7.22)
D P — U 3 1 73—1 75 Οΐ9Η22Ν2θ382 58,48 5.68 7.1 7 D P — U 3 1 73—1 75 Οΐ9Η22Ν2θ382 58,48 5.68 7.1 7
( 58.20) ( 5.69 ) ( 7.08 ) (58.20) (5.69) (7.08)
7 7
P■一 Π 1 1 85 P ■ 1 Π 1 1 85
"J 〜1 86 OiailioO〗 N2O2S2 54.74 4.85 7.09 "J ~ 1 86 OiailioO〗 N2O2S2 54.74 4.85 7.09
( 54.89 ) ( .80 ) ( 7.1 ) in. w~ 1 204 δ 9.97 5.59 7.77 (54.89) (.80) (7.1 ) in. W ~ 1 204 δ 9.97 5.59 7.77
( 59.90 ) ( 5.56) ( 7.68 ) (59.90) (5.56) (7.68)
9 ' -OCIIa J- CH3 1 09— 1 I 4 C20II2SN3O3S2 67.26 6.0 I 1 0.029'-OCIIa J-CH3 1 09 1 I 4 C20II2SN3O3S2 67.26 6.0 I 1 0.02
1 0 P -OCHa 1 0 P -OCHa
1 1 P' -OCII3 1 1 P '-OCII3
1 2 -OGH3 1 2 -OGH3
1 3 p- -OCH3 1 3 p- -OCH3
1 p- -01 1 p- -01
1 6 ' -OOH3 1 6'-OOH3
1 6 P -OCH3 1 6 P -OCH3
実施例 2 0 Example 20
6 - ( 5一ク ロ口— 2—ピリジル）一 6 , 7—ジヒ ドロ一 7—ヒ ドロキ ンー 5.H—ピロ口 〔 3 ， 4— b〕 ビラ ジン一 5—才ン 7 8 6 と ピベリ ジノ 力ルボニルメチレン ト リ フ ヱニルホスホラ ン 1.1 7 を乾燥 トノレエ ン 1 5 » に溶解し、 6時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を留去し、 残査 にエーテルを加えると粗結晶が得られた。 粗結晶を 取し、 ついでジク ロロメタ ン一エーテル（ 1 ： 5 )から再結晶すると 6—（ 5—ク ロ 口一 2—ピリ ジル）一 6 ， 7—ジヒ ドロー 7—ピぺ リ ジノ力ルボ二ルメチノレ 6-(5-mouth-2-pyridyl)-1, 7-dihydro 7-hydroquinone-5-H-pyro mouth [3, 4-b] virazine-5-age 7 8 6 Piberidinol carbonylmethylene triphenylphosphorane 1.17 was dissolved in dry tonoleene 15 »and heated to reflux for 6 hours. After cooling, the solvent was distilled off and ether was added to the residue to obtain crude crystals. The crude crystals were collected and then recrystallized from dichloromethane monoether (1: 5) to give 6- (5-chloro-1-2-pyridyl) -16,7-dihydro7-pyridinyl-dichlorobenzene. Nirumechinore
5 H—ピロ口 〔3 4— b〕 ピラ ジン一 5 才ン 9 2 が得られた。 5H—Pyro mouth [34-b] pyrazine 15-year-old 92 was obtained.
融 点 2 1 2〜 2 1 3 °C Melting point 2 1 2 to 2 13 ° C
元素分析 Cis His CI N5 02 Elemental analysis Cis His CI N 5 0 2
計 算 値 C, 5 8.1 4 ; H， 4.8 8 ; N， 1 8.8 4 Calculated value C, 5 8.1 4; H, 4.88; N, 1 8.8 4
実 験 値 C， 5 8.1 5 ; H, 4.9 7； N, 1 8.8 I Experimental value C, 58.15; H, 4.97; N, 18.8 I
実施例 2 1 Example 2 1
a) 6—（ 5—ク ロ ロー 2—ピリ ジル ）一 6 , 7—ジヒ ドロー 7—ヒ ド 口キシ一 5 H—ピロ口 〔 3 , 4— b〕 ビラ ジン一 5—オン 1.0 5 ^ と ェ ト キシカノレボニ^^メ チレン ト リ フ ヱ二ノレホスホラ ン 1.3 9 を乾燥 ト ルエ ン 3 に溶解し、 6時間加熱還流した。 放冷後溶媒を留去し た。 生成物はシ リ カゲルカラムク ロマトによ ]?分離精製した。 ジク ロ ロメタ ン一酢酸ェチル（ 2 ： I ：)によ ]9溶出される画分を集めて、 溶 媒を留去すると粗結晶が得られた。 ヱ—テルージク ロロメタ ン （ 5 ： 1 )から再結晶すると 6— ( 5—ク ロ口一 2—ピリジル）一 6 ， 7 - ジヒ ドロー 7 —ェ ト キシカノレボ二ルメチノレ一 5 H—ピロ口 〔 3 , 4— b〕 ピラジン一 5—才ン 1.2 が得られた。 a) 6— (5-chloro 2-pyridyl) -1 6,7-dihydro 7-hydr oxi 5 H-pyro [3,4-b] virazine 1-one 1.05 ^ Ethoxycanolevoni ^^ methylen triphenylphosphorane 1.39 was dissolved in dry toluene 3 and heated under reflux for 6 hours. After cooling, the solvent was distilled off. The product was separated and purified by silica gel column chromatography. The fractions eluted by dichloromethane monoethyl acetate (2: I: 9) were collected, and the solvent was distilled off to obtain crude crystals. When recrystallized from tetra-chloromethan (5: 1), 6- (5-chloro-1-2-pyridyl) -16,7-dihidroh 7-ethoxy benzoylbenzoylmethinole-5H-pyro [3, 4—b] Pyrazin 5-year-old 1.2 was obtained.
融 点 1 7 0 〜1 7 1 °C Melting point 17 0 to 17 1 ° C
ΟΜΡΙ ΟΜΡΙ
、 — W1PO-
元素分析 C 15 Hl3 CI N403として , — W1PO- As Elemental analysis C 15 Hl3 CI N 4 03
計 算 値 C, 54.14； i 3.94； Ν， I 6.84 Calculated C, 54.14; i 3.94; I, I 6.84
実験値 C, 54.0 I； Ε 4.00； Ν, 16.84 Experimental value C, 54.0 I; Ε 4.00; Ν, 16.84
¾) 上記（a)で得た化合物 1.2 をメタノ—ノレ 30 に溶解し、 これに 水酸化ナト リウム 200^を加え 60°Cに加熱した。 1時間後、 3 N 塩酸一メタノールで中和し、 析出した塩化ナトリゥムを 別した。 溶 媒を留去すると 6—（ 5—クロ口一 2—ピリ ジノレ ）一 6 , 7—ジヒ ド 口一 5H—ピロ口 〔3， 4— b〕 ピラジン一 5—才ンー 7—酢酸の粗 結晶が得られた。 本品は精製することなく乾燥ジメチノレホルムアミ ド 20 に溶解し氷冷した。 この溶液に N—メチノレビべラジン 0.5ダ と ト リエチルァ ミ ン 0.5» ついでシァノ リ ン酸ジェチノレ 0.82 を加え， 氷冷下 3時間かき混ぜた。 反応液に水 1 を加え、 生成物をジク 口口メタンで抽出した。 ジクロロメタンは水洗し、 無水硫酸ナト リゥ ムで乾燥後、 溶媒を留去すると粗結晶が得られた。 本品をエーテノレー ジクロロメタン（ 3 : 1 )から再結晶すると 6— ( 5—クロ口一 2— ピリ ジノレ ） 一 6 , 7—ジヒ ドロー 7— ( 4—メチノレピべラジン一 I一 ィノレ ）力ノレボニノレメチノレ一 5 H—ピロ口 〔3, 4— b〕 ピラジン一 5 —オンの /2水和物 1.09が得られた。 Ii) Compound 1.2 obtained in (a) above was dissolved in methanol 30 and 200 ^ of sodium hydroxide was added thereto and heated to 60 ° C. One hour later, the mixture was neutralized with 3N hydrochloric acid-methanol, and the precipitated sodium chloride was separated. When the solvent is distilled off, 6- (5-chloro-1--2-pyridinole) -16,7-dihydro-5H-pyro [3,4-b] pyrazine-5-year-7-acetic acid crude Crystals were obtained. This product was dissolved in dry dimethinoreformamide 20 without purification and cooled on ice. To this solution were added 0.5-N-methinoleviberazine, 0.5% triethylamine, and 0.82 getinore cyanophosphate, and the mixture was stirred under ice-cooling for 3 hours. Water 1 was added to the reaction solution, and the product was extracted with methane. The dichloromethane was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain crude crystals. This product was recrystallized from athenole dichloromethane (3: 1) to give 6- (5-chloro-1-2-pyridinole) -16,7-dihidro 7- (4-methinolepiperazine-1 I-inole) Ninolemethinole-5H-pyro mouth [3,4-b] pyrazin-5-one / dihydrate 1.09 was obtained.
融 点、 2 4— 246 °C Melting point, 24-246 ° C
元素分析 Ci8H19 CI N602 · レ 2 0として Elemental analysis Ci 8 H 19 CI N 60 2
計算 値 C, 54.61； Η, 5.09； Ν， 21.23 Calculated value C, 54.61; Η, 5.09; Ν, 21.23
実験値 C, 5 .80； Η, 4.74； Ν, 21.21 Experimental value C, 5.80; Η, 4.74; Ν, 21.21
実施例 22 Example 22
2― ( 4ーメ トキシフエ二ノレ ）一 3—ヒ ドロキシ一 4， 5, 6, 7 ー テ トラヒ ドロイソイ ンドリ ン一 1一オン 2.59 とピべリ ジノ力ルボ -ノレ 2- (4-Methoxyethoxy) 1 3-Hydroxy 4,5,6,7-Tetrahydroisoindolin-1-one 2.59
0ΜΡΙ
メチレン ト リ ブ ヱニルホスホラン 4.69を乾燥トルヱン 5 に溶解し、 穏やかに 20時間加熱還流した。 放冷後、 溶媒を留去し残留物をシリ カ ゲルカラムクロマトを用いて分離精製した。 ジクロロメタ ン一酢酸ェチ ル（ 5 ·· 〖 ）によ ]?溶出される画分を濃縮すると粗結晶が得られた。 本 品をエーテル一へキサン （ 1 : 3 )から再結晶すると 2—（ 4—メ トキ シフ エ二ノレ ）一 3—ビぺ リ ジノ力ルボニルメチル一 4， 5， 6, 7ーテ ト ラ ヒ ドロイ ソィンドリ ンー 1一オン 1,87 が得られた。 0ΜΡΙ Methylene triphenylphospholane 4.69 was dissolved in dry toluene 5 and gently heated to reflux for 20 hours. After cooling, the solvent was distilled off, and the residue was separated and purified using silica gel column chromatography. With dichloromethane monoacetate (5 ·), the fraction eluted was concentrated to obtain crude crystals. The product was recrystallized from ether-hexane (1: 3) to give 2- (4-methoxy-2-ethanol) -1,3-vinylidino-rubonylmethyl-1,4,5,6,7-tetra. The Hydroy Sindrin 1-on 1,87 was obtained.
融 点 〖 01〜 102 °C Melting point 〖01 to 102 ° C
元素分析 C22H28 N2O3として Elemental analysis C22H28 As N2O3
計 算 値 C 71.71 ； Η, 7.66 Ν， 7.60- 実 験 値 C, 71.83； Η, 7.59 Ν， 7.75 Calculated C 71.71; 7., 7.66Ν, 7.60- Experimental C, 71.83; Η, 7.59Ν, 7.75
実施例 23 Example 23
2— ( 4—ク ロロフ ヱ二ノレ ) 一 3—ヒ ドロキシ一 4, 5, 6, 7—テ ト ラ ヒドロイ ソイ ン ドリ ン一 1—ォンを上記実施例 22 と同様に処理する と 2— ( 4—ク ロ口フ エ二ル） 一 3—ピぺ リ ジノ力ルボ二ルメチル一 4， 5， 6， 7—テ ト ラ ヒ ドロイ ソイ ン ド リ ン一 1—ォンが得られた。 When 2- (4-chlorophenyl) -1,3-hydroxy-1,4,5,6,7-tetrahydroisoindolin-1one is treated in the same manner as in Example 22 above, 2 — (4—Cross mouth) 1—3—Pyridinyl methyl 1,4,5,6,7—Tetrahydroyindolin 1—one is obtained. Was.
融 点 120〜122。C Melting point 120-122. C
元素分析 C21 H25 CI N2 O2 Elemental analysis C21 H25 CI N 2 O2
計 算 値 C, 67.64； H, 6.75 N, 7.51 Calculated C, 67.64; H, 6.75 N, 7.51
実 験値 C， 67.91； H, 6.74 N， 7.58 Experimental value C, 67.91; H, 6.74 N, 7.58
実施例 24 Example 24
2— ( 4—ク ロ口フ エ-ル） 一 3—ヒ ドロキシ一 4， 5, 6, 7—テ ト ラ ヒ ドロイ ソィ ン ドリ ン一 1一オンを上記実施例 22と同様に反応を行 ¾ い 2—（ 4一ク ロロフ ヱ二ノレ） 一 3—へキサメチレンィ ミ ノカノレボニノレ メチル一 4， 5， 6, 7—テ ト ラ ヒ ドロイ ソイ ン ド リ ン一 1一才ンを得た。 2- (4-cyclohexyl) -13-hydroxy-1,4,5,6,7-tetrahydrous-d-one-one was reacted in the same manner as in Example 22 above. Action 2— (41-chloropheninole) -13-hexamethylenediminokareboninole methyl-1,4,5,6,7—tetrahydroindolin 1-11 years old was obtained.
OMPI OMPI
。一
融 点 169— 170°C . one Melting point 169-170 ° C
元素分析 C22 H27 CI N202として As elemental analysis C22 H27 CI N 2 0 2
計算 値 C， 68.29； 7.03； N， 7.24 Calculated value C, 68.29; 7.03; N, 7.24
実験値 - C, 68.46； 6.87； N, 7.28 Experimental values-C, 68.46; 6.87; N, 7.28
実施例 25 Example 25
実施例 22と同様にして以下の化合物を得た。 The following compounds were obtained in the same manner as in Example 22.
f ) 2— ( 4—メ ト キシフ エ二ノレ )一 3—ピロ リ ジノ力ノレボニノレメチノレ f) 2— (4-Methoxyxene) 1 3-pyrrolidino force
- , 5, 6, 7—テ トラ ヒ ド ^ ン ド リ ン— 1一才ン -, 5,6,7—Tetrahydro-dolin—1 year old
融 点 i 14^115°C Melting point i 14 ^ 115 ° C
元素分析 C21 H26 N203として As elemental analysis C21 H26 N 2 0 3
計算 値 C， 71.16； 7.39； N， 7.90 Calculated C, 71.16; 7.39; N, 7.90
実 験 値 C， 71 9； H 7.2 I； N, 8.05 Experimental value C, 719; H 7.2 I; N, 8.05
ii) 2一（ 4—メ ト キシフ ヱ二ノレ） 一 3一へキサメチレンィ ミ ノ力ノレボ ニルメチルー , 5， 6, 7—テ ト ラ ヒ ドロ ンドリ ンー 1—才ン ii) 21- (4-Methoxyxinyl) 1-31-hexamethylenedimethylaminocarbonyl, 5,6,7-tetrahydrodolin 1-year-old
融 点 113〜 114で With a melting point of 113 to 114
元素分析 C23H30 Ν203として As elemental analysis C23H30 Ν 2 03
計 算 値 CC,， 7722..2222；； aH 77..99 II； N， 7.32 Calculated value CC ,, 7722..2222 ;; aH 77..99 II; N, 7.32
実 験 値 CC,, 7722..3300；； HH，， 77..8800； N， 7.31 Experimental values CC ,, 7722..3300 ;; HH ,, 77..8800; N, 7.31
実施例 26 Example 26
i) 2— ( 4—メ ト キシフ ェニノレ）一 3—ヒ ドロキシ一 4， 5, 6, 7—テ ト ラ ヒ ドロイ ソイ ンドリ ン一 1一オン 2.59 ^のト ェン溶液 （ 30 » ）にェト キシカノレボニノレメチレン ト リ フ エニルホスホラ ン 3.09を 加え、 48時間穏やかに加熱還流した。 放冷後溶媒を留去し、 残留物 をメタノール 30» に溶解した。 これに炭酸力 リ ウム 3 と水 10 W を加え 1時間加熱還流した。 放冷後メタノールを留去し、 残留物に水
100 とジクロ口 タ ン 100 を加えよくかき混ぜた。 水層を分 離し、 これを 5ダ。塩酸水で酸性にすると結晶が得られた。 本品を水洗 し、 乾燥後メタノ ール一エーテル（ 1 ： 3 )から再結晶すると 2— (4 ーメ トキシフ ェニ レ ) ― 3一才キソ一 4, 5, 6, 7—テ ト ラ ヒ ドロイ ソイ ン ド リ ン一 1—酢酸 2.4 6 が得られた。 i) 2- (4-Methoxypheninole) -1 3-hydroxy-1,4,5,6,7-tetrahydroindolin-1one-one 2.59 ^ in pentane solution (30 ») Ethoxycanoleboninolemethylene triphenylphosphorane (3.09) was added, and the mixture was gently heated to reflux for 48 hours. After allowing to cool, the solvent was distilled off, and the residue was dissolved in 30 parts of methanol. To this were added 3 carbon dioxide and 10 W of water, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, methanol was distilled off, and water was added to the residue. 100 and Dichrotan 100 were added and mixed well. Separate the water layer and divide it by 5 da. Crystals were obtained upon acidification with aqueous hydrochloric acid. The product is washed with water, dried, and recrystallized from methanol monoether (1: 3) to give 2- (4-methoxyphenylene)-3. Hydroxyindolin-11-acetic acid 2.46 was obtained.
融 点 203〜 204 °C Melting point 203-204 ° C
元素分析 C17 Hi9 04として As elemental analysis C 17 Hi9 04
計 算 値 C, 67.76； Β 6.36； Ν, 4.65 Calculated C, 67.76; Β 6.36; Ν, 4.65
実 験 値 G 68.01； Β 6.40； Ν, 4.91 Experimental value G 68.01; Β 6.40; Ν, 4.91
ii) 上記と同様にして 2—（ 4ークロロフ ヱ二ル） 一 3—才キソ一 4, 5， 6, 7，ーテ ト ラ ヒドロイ ソイ ンドリ ンー 1一酢酸を得た。 ii) In the same manner as above, 2- (4-chlorophenyl) -13-year-old 1,5,6,7, -tetrahydroisoindolin-1-monoacetic acid was obtained.
融 点 177~178°C Melting point 177 ~ 178 ° C
元素分析 C1S Hie CI N03として As elemental analysis C 1S Hie CI N0 3
計 算 値 C, 62.85； H, 5.27； N, 4.58 Calculated C, 62.85; H, 5.27; N, 4.58
実 験 値 C, 62.88，· H, 5.15； N, 4.68 Experimental value C, 62.88, H, 5.15; N, 4.68
製剤例 1 Formulation Example 1
(1) 2— ( 4—ク ロロフ ヱ二ノレ ） — 3—ピぺリ ジノ カノレボニノレメ チノレイ (1) 2— (4—Krolov) — 3—Piori Gino Canoleboninoreme Chinorei
ソ イ ン ド リ ン一 1—オン SOLID LIN 1 1—ON
1 9 1 9
(2) 乳 糖 89 (2) Lactose 89
(3) トウモロコシ澱粉 29 (3) Corn starch 29
(4) ステアリ ン酸マグネシゥム ί (4) Magnesium stearate
1000錠 120 1000 tablets 120
(1), (2)および 17 のトウモロコシ澱粉を混和し、 7 ^のトウモロコ シ澱粉から作ったベース トとともに顆粒化し 5 のト ウモロコ シ餱粉と (1), (2) and 17 corn starches were mixed and granulated together with a base made from 7 ^ corn starch and 5 corn starches.
Λ _OMPl__
(4)を加え、 混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤 1錠当 (1) 1 Wを含有す る直径 7 の錠剤 1 0 0 0個を製造した。 Λ _OMPl__ (4) was added, and the mixture was compressed with a compression tablet machine to produce 100 tablets (1) having a diameter of 7 containing 1 W per tablet.
製剤例 2 Formulation Example 2
(1) 2, 3， 6 , 7—テト ラ ヒ ドロ— 6 一 （ 4 -メ トキシフエ二ノレ）一 7— ピべリ ジノ力ノレボニルメチルー 5 H— 1 , 4ージチイ ノ Γ 2, 3 - C D ヒ口一ノレ一 5一才ン (1) 2,3,6,7—tetrahydro-6- (4-methoxyphenyl) 1 7-piveri dinoforce norebonylmethyl-5H-1,4dithiino ノ 2,3 -CD Higuchi Ichinore 5 5 years old
2 9 2 9
(2) 乳 糖 8 8 (2) Lactose 8 8
(3) ト ウモロコ シ澱粉 2 9 (3) Corn starch 2 9
(4) ステアリ ン酸マグネシウム I (4) Magnesium stearate I
1 0 0 0錠 1 2 0 1 0 0 0 Tablet 1 2 0
製剤例 1と同様にして錠剤 1錠当 D (1) 2 ^を含有する直径 7贿の錠剤 1 0 0 0個を製造した。 In the same manner as in Formulation Example 1, 100 tablets of 7 mm in diameter containing one tablet D (1) 2 ^ were produced.
参考例 I Reference Example I
塩化ク口ノレァセチノレ 5 6.5 ^のトルェン溶液（ 4 0 )を 5。Cに冷や し、 これにピべリ ジン 8 5. 2 ^のトノレエン溶液（ 2 0 0 を少量ず えた。 反応液は 5 °Cで 3時間、 2 5 °Cで 1時間かき混ぜた。 析出した結 晶を^別し、 液にトリフヱニルホスフ イ ン 1 1 7 を加え、 6時間 80 °Cに加熱した。 放冷後、 析出した結晶を 取するとピぺリジノ 力ルポ二 ルメチルト リ ブ ヱニルホスホニゥムク ロ リ ドの結晶 1 2 5 を得た。 こ れを冷水 1 に溶解し、 氷で冷却しながら 0. 5 N水酸化ナト リウム水溶 液 5 0 加えた。 析出した結晶を 取し、 水洗後乾燥した。 メチレン クロリ ド一エーテル（ i ： 1 0 )から再結晶するとピぺリ ジノ力ルポ二 ノレメチレン ト リ フ ヱニルホスホラ ンの結晶 9 I 9を得た。 5. Toluene chloride solution (40) in 56.5 ^ toluene solution (40). After cooling to C, a small amount of a solution of piberidine 85.2 ^ in tonoleene (200 was added. The reaction solution was stirred at 5 ° C for 3 hours and at 25 ° C for 1 hour. The crystals were separated, triphenylphosphine 117 was added to the solution, and the mixture was heated for 6 hours at 80 ° C. After allowing to cool, the precipitated crystals were collected and collected. Nylphosphonium chloride crystals 125 were obtained, which were dissolved in cold water 1 and added with a 0.5 N aqueous sodium hydroxide solution 50 while cooling with ice. The crystals were washed with water and dried, and recrystallized from methylene chloride-monoether (i: 10) to obtain crystals 9I9 of pyridinol-propanolinolemethylene triphenylphosphorane.
融 点 1 8 0 〜i 8 8 °C
元素分析 C25 H26 NOPとして Melting point 180 to i 88 ° C As Elemental analysis C 2 5 H 2 6 NOP
計 算 値 C, 77.50； H, 9.37； N, 3.62 Calculated C, 77.50; H, 9.37; N, 3.62
実 験値 C, 77.71； E 9.61； N, 3.54' Experimental value C, 77.71; E 9.61; N, 3.54 '
参考例 2 - 参考例 1と同様にして次の化合物を得た。 Reference Example 2-The following compound was obtained in the same manner as in Reference Example 1.
\ ) ピロ リ ジノ 力ノレボニノレメチレン ト リ フ ヱニノレホスホラ ン \) Pyrrolidino force olevoninolemethylene triphenylinolephosphorane
融 点 202— 204 °C Melting point 202-- 204 ° C
元素分析 C24 H24 NOPとして Elemental analysis as C24 H24 NOP
計 算 値 C， 77.19； H, 6.48； N， 3.75 Calculated C, 77.19; H, 6.48; N, 3.75
実 験 値 C, 77, 10； H, 6.58； N， 3.79 Experimental values C, 77, 10; H, 6.58; N, 3.79
ϋ) へキサメチレンイ ミ ノカノレボニノレメチレン ト リ フ エ二ノレホスホラ ン ϋ) Hexamethyleneiminocanoleboninolemethylene triphenylephosphorane
融 点 189〜192°C Melting point 189 ~ 192 ° C
元素分析 C26H28 NOPとして Elemental analysis as C26H28 NOP
計 算 値 C， 77.78； H, 7.03； N， 3.49 Calculated C, 77.78; H, 7.03; N, 3.49
実 験 値 C, 77.49； H, 6.96； N， 3.49 Experimental value C, 77.49; H, 6.96; N, 3.49
産業上の利用可能性 Industrial applicability
本発明によって提供される新規縮合ピロリ ノ ン誘導体（I)は、 すぐれ た薬理作用を有し医薬品等として有用である。
The novel condensed pyrrolinone derivative (I) provided by the present invention has excellent pharmacological action and is useful as a pharmaceutical or the like.
Claims
1. 式 1 set
〔式中、 Xは置換されていてもよい環状基を、 Yはエステル化また はアミ ド化されていてもよいカルボキシノレを、 Zは一 CH - CH— CH = CH-，一 S— ( CH2 ) 一 S— ( は 1〜 3の整数）、一 N- CH— CH =N—または一（ CH2)ni— (mは 3— 5の整数）で表わされる基を示し、 A環はハロゲンで置換されていてもよい。 nは 1〜3の整数を示す〕 で表わされる化合物またはその塩。 [In the formula, X represents a cyclic group which may be substituted, Y represents a carboxy group which may be esterified or amidated, and Z represents one CH—CH—CH = CH—, one S— ( CH 2 ) A group represented by one S— (where is an integer of 1 to 3), one N-CH—CH = N— or one (CH 2 ) ni— (m is an integer of 3 to 5). May be substituted with halogen. n represents an integer of 1 to 3] or a salt thereof.
2. Xが Ci— 4 アルコキンもしくはハロゲンで置換されていてもよいフ ェニノレまたはピリジルである請求の範囲第 1項記載の化合物。 2. The compound according to claim 1, wherein X is pheninole or pyridyl which may be substituted with Ci-4 alcohol or halogen.
3. Yがア ミ ド化されたカルボキシルである請求の範囲第 1項記載の化 合物。 3. The compound according to claim 1, wherein Y is an amide carboxyl.
4. Zがー S—( CH2) ー S—で表わされる請求の範囲第 1項記載の化 合物。 4. The compound according to claim 1, wherein Z is represented by —S— (CH 2 ) —S—.
5. nが 1である請求の範囲第 1項記載の化合物。 5. The compound according to claim 1, wherein n is 1.
6. アミ ド化されたカルボキシルが異項環カルボ二ノレである請求の範囲 第 3項記載の化合物。 6. The compound according to claim 3, wherein the amidated carboxyl is a heterocyclic carbinole.
7. Xが Ci— 4 アルコキシもしくはハロゲンで置換されたフ -ニルで、 Yが異項環力ノレボニ で、 Zがー CH= CH— CH= CH—である請求の 範囲第 5項記載の化合物。 7. The compound according to claim 5, wherein X is phenyl substituted with Ci-4 alkoxy or halogen, Y is a heterocyclic group, and Z is -CH = CH-CH = CH-. .
_0 ΡΪ
Xが d— 4 ァ'ノレコキシもしくはハロゲンで置換されたフヱニルで、 Yが異項環力ノレボニルで、 Zが一 S— (CH2) ^—S—である請求の範 囲第 5項記載の化合物。
_0 ΡΪ 6. The compound according to claim 5, wherein X is phenyl substituted with d-4α'norethoxy or halogen, Y is heterobonyl ring heterocarbonyl, and Z is one S— (CH2) ^ — S—. .
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1983
- 1983-04-01 SU SU833576799A patent/SU1382400A3/en active
Non-Patent Citations (1)
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7767695B2 (en) | 2001-09-14 | 2010-08-03 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Substituted piperidines |
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