JP2012211085A - Hedgehog signal inhibitor - Google Patents
Hedgehog signal inhibitor Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012211085A JP2012211085A JP2009187173A JP2009187173A JP2012211085A JP 2012211085 A JP2012211085 A JP 2012211085A JP 2009187173 A JP2009187173 A JP 2009187173A JP 2009187173 A JP2009187173 A JP 2009187173A JP 2012211085 A JP2012211085 A JP 2012211085A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituent
- compound
- formula
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 Cc1c(C)[n](C)c2c(*)cccc12 Chemical compound Cc1c(C)[n](C)c2c(*)cccc12 0.000 description 13
- JZHWQCAOVXBGTH-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCN1I Chemical compound CN(CC1)CCN1I JZHWQCAOVXBGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
本発明は、ヘッジホッグ阻害作用を有し、例えば、癌などの治療および／または予防剤として有用な縮環複素環誘導体等に関する。 The present invention relates to a fused-ring heterocyclic derivative having a hedgehog inhibitory effect and useful as, for example, a therapeutic and / or prophylactic agent for cancer and the like.
癌の化学療法においては、タキサン、ビンアルカロイドなどの微小管作用薬、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤など種々の抗腫瘍剤が用いられている。これらの抗腫瘍剤は、適応癌種が限定的であること、骨髄毒性や神経障害などの副作用が認められること、耐性腫瘍の出現することなど種々の問題を有している［ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Nature Reviews Cancer）、第3巻、p.502（2003年）］。近年、特定の癌種に有効性を示す分子標的型の抗腫瘍剤が報告されている。チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブやゲフィチニブは、既存抗腫瘍剤が無効な慢性骨髄性白血病や非小細胞肺癌に対しても有効性を示している。しかし、有効性を示す癌種は限定的であり、かつ、獲得耐性が認められるケースも報告されている［ネイチャー・レビューズ・ドラッグ・ディスカバリー（Nature Reviews Drug Discovery）、第3巻、p.1001（2004年）］。従って、この様な問題を改善した新規抗腫瘍剤が求められている。 In cancer chemotherapy, various antitumor agents such as taxanes, microtubules such as vin alkaloids, topoisomerase inhibitors, alkylating agents and the like are used. These anti-tumor agents have various problems such as limited indication of cancer types, side effects such as bone marrow toxicity and neuropathy, and emergence of resistant tumors [Nature Reviews・ Cancer (Nature Reviews Cancer, Volume 3, p.502 (2003)]. In recent years, molecular-targeted antitumor agents that are effective for specific cancer types have been reported. The tyrosine kinase inhibitors imatinib and gefitinib have been shown to be effective against chronic myelogenous leukemia and non-small cell lung cancer where existing anti-tumor agents are ineffective. However, the types of cancer that show efficacy are limited, and cases of acquired resistance have been reported [Nature Reviews Drug Discovery, Vol. 3, p.1001 (2004)]. Accordingly, there is a need for novel antitumor agents that improve such problems.
一方、ヘッジホッグシグナルは発生初期に活性化し、体軸の形成や細胞の移動、分化に関与する。また成体においては、傷害された組織幹細胞で一時的に活性化し、組織の修復に関与することが明らかとなっている。このシグナルによって、細胞増殖、血管新生や上皮間葉移行に関与する因子の活性化が引き起こされる。本シグナルの恒常的な活性化は、正常なヒト組織ではほとんど確認されないが、様々ながん組織で異常な活性化が報告されている。基底細胞癌（basal cell carcinoma）や髄芽腫（medulloblastoma）、髄膜腫（meningioma）、横紋筋肉腫（rhabdomyosarcoma）では膜タンパク質スムースンド（Smo）の機能獲得型点突然変異、ヘッジホッグリガンド受容体パッチド（Ptch）の機能欠失型変異が報告されており、がん化に重要な役割を果たしていることが示唆されている。［オンコジーン（Oncogene）、第18巻、p.833（1999年）；サイエンス（Science）、第297巻、p.1559（2002年）；キャンサー・リサーチ（Cancer Research）、第57巻、p.2369（1997年）；ヒューマン・ミューテーション（Human Mutation）、第20巻、p.233（2002年）］。また食道上皮癌（esophageal squamous cell carcinoma）、胃癌（gastric adenocarcinoma）、胆道癌（biliary tract tumour）、膵臓癌（pancreatic adenocarcinoma）、小細胞肺癌（small cell lung cancer）、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma）、乳癌（breast carcinoma）、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia）、急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia）、多発性骨髄腫（multiple myeloma）においてリガンドタンパク質の分泌亢進、シグナル標的遺伝子Gli1の発現亢進等のシグナル亢進が報告されている［ネイチャー（Nature）、第425巻、p.846（2003年）；ワールド・ジャーナル・オブ・ガストロエンテロロジー（World Journal of Gastroenterology）、第12巻、p.5687（2006年）；キャンサー・レターズ（Cancer Letters）、第244巻、p.53（2006年）；カルシノジェネシス（Carcinogenesis）、第27巻、p.1334（2006年）；キャンサー・リサーチ（Cancer Research）、第64巻、p.6071（2004年）；リューケミア（Leukemia）、第22巻、p.226（2008年）］。卵巣癌患者において、Gli1の発現量と予後には相関があることが報告されている［カルシノジェネシス（Carcinogenesis）、第30巻、p.131（2009年）］。大腸癌細胞株、非小細胞肺癌細胞株ではヘッジホッグシグナル阻害剤cyclopamineを添加することにより増殖阻害とアポトーシスが引き起こされることが報告されている［インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Internatiol Journal of Cancer）、第110巻、p.831（2004年）；オンコジーン（Oncogene）、第26巻、p.1046（2007年）］。また、小細胞肺癌細胞株やメラノーマ細胞の皮下移植マウスモデルにおいて、cyclopamineは腫瘍縮小効果を示すことが報告されている［ネイチャー（Nature）、第422巻、p.313（2003年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America）、第104巻、p.5895（2007年）］。以上のことからヘッジホッグシグナル阻害剤が有効ながん治療薬となることが期待される。また、前立腺癌では、悪性度の高い転移性腫瘍においてシグナルの亢進が認められ、転移能との相関がある［ネイチャー（Nature）、第431巻、p.707（2004年）］。神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumours）ではリガンドタンパク質の分泌亢進と上皮間葉移行関連因子の発現に相関がある［エンドクライン・リレイテッド・キャンサー（Endocrine-Related Cancer）、第14巻、p.865（2007年）］。膵臓腺癌皮下移植マウスモデルにおいて、cyclopamineによって腫瘍内血管新生が抑制される［パンクリアス（Pancreas）、第37巻、p.440（2008年）］。ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＴＦ−１はリガンドタンパク質の分泌亢進によるヘッジホッグのシグナル亢進が認められ、リガンド中和抗体やcyclopamineの添加により、細胞増殖能が低下することが報告されている［キャンサー・サイエンス（Cancer Science）、第100巻、p.948（2009年）］。急性骨髄性白血病や、慢性骨髄性白血病（chronic myelogenous leukaemia）の未分化な癌幹細胞様画分がcyclopamineにより減少する［キャンサー・サイエンス（Cancer Science）、第100巻、p.948（2009年）；ネイチャー（Nature）、第458巻、p.776（2009年）］。膵臓腺癌マウスモデルにおいて代謝拮抗剤であるgemcitabine投与においても生存する癌幹細胞様画分がcyclopamineの投与により減少する［モレキュラー・キャンサー・セラピューティクス（Molecular Cancer Therapeutics）、第8巻、p.310（2009年）］。以上のことから、ヘッジホッグシグナル阻害剤は悪性腫瘍の転移抑制、血管新生抑制、癌幹細胞の増殖抑制に有効であることが期待される。ヘッジホッグシグナルはがん組織だけでなく、乾癬（psoriasis）の皮膚組織においても亢進しており、cyclopamineの塗布によって症状が改善する［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ダーマトロジー（British Journal of Dermatology）、第154巻、p.619（2006年）；ダーマトロジー（Darmatology）、第209巻、p.126（2004年）］。このことからヘッジホッグシグナル阻害剤は乾癬の治療剤としても有用であると考えられる。 On the other hand, the hedgehog signal is activated in the early stage of development and is involved in the formation of the body axis, cell migration and differentiation. In adults, it has been shown that it is temporarily activated by injured tissue stem cells and is involved in tissue repair. This signal causes activation of factors involved in cell proliferation, angiogenesis and epithelial-mesenchymal transition. The constant activation of this signal is hardly confirmed in normal human tissues, but abnormal activation has been reported in various cancer tissues. In basal cell carcinoma, medulloblastoma, meningioma, and rhabdomyosarcoma, gain-of-function point mutation of membrane protein smoothened (Smo), hedgehog ligand reception Loss-of-function mutations in body patched (Ptch) have been reported, suggesting that they play an important role in canceration. [Oncogene, 18, p.833 (1999); Science, 297, p.1559 (2002); Cancer Research, 57, p.2369 (1997); Human Mutation, Volume 20, p.233 (2002)]. Also, esophageal squamous cell carcinoma, gastric cancer (gastric adenocarcinoma), biliary tract tumour, pancreatic adenocarcinoma, small cell lung cancer, hepatocellular carcinoma, Increased secretion of ligand protein and increased expression of signal target gene Gli1 in breast cancer, acute myeloid leukemia, acute promyelocytic leukemia, and multiple myeloma [Nature, 425, p. 846 (2003); World Journal of Gastroenterology, 12, p. 5687] (2006); Cancer Letters, 244, p. 53 (2006); Carcinogenesis, 27, p. 1334 (2006) Cancer Research (Cancer Research), Vol. 64, p.6071 (2004 years); Ryukemia (Leukemia), Vol. 22, p.226 (2008 years). It has been reported that there is a correlation between the expression level of Gli1 and prognosis in ovarian cancer patients [Carcinogenesis, Vol. 30, p. 131 (2009)]. In colon cancer cell lines and non-small cell lung cancer cell lines, it has been reported that the addition of the hedgehog signal inhibitor cyclopamine causes growth inhibition and apoptosis [Intatiol Journal of Cancer] 110, p. 831 (2004); Oncogene, 26, p. 1046 (2007)]. In addition, cyclopamine has been reported to show a tumor-reducing effect in mouse models of subcutaneous transplantation of small cell lung cancer cell lines and melanoma cells [Nature, 422, p.313 (2003); Proceedings Of the National Academy of Science of the United States of America, Volume 104, p. 5895 (2007) ]]. From the above, it is expected that hedgehog signal inhibitors will be effective cancer therapeutic agents. In prostate cancer, an increase in signal is observed in metastatic tumors with high malignancy, and there is a correlation with metastatic ability [Nature, Vol. 431, p.707 (2004)]. In neuroendocrine tumours, there is a correlation between increased secretion of ligand proteins and expression of factors associated with epithelial-mesenchymal transition [Endocrine-Related Cancer, Vol. 14, p.865 (2007) ]]. In a mouse model of subcutaneous transplantation of pancreatic adenocarcinoma, cyclopamine suppresses intratumoral angiogenesis [Pancreas, Vol. 37, p.440 (2008)]. The human acute myeloid leukemia cell line TF-1 has been observed to increase hedgehog signals due to increased secretion of ligand protein, and the addition of ligand neutralizing antibodies and cyclopamine has been reported to reduce cell proliferation ability [Cancer・ Cancer Science, Volume 100, p.948 (2009)]. Cyclopamine reduces the undifferentiated cancer stem cell-like fraction of acute myelogenous leukemia and chronic myelogenous leukaemia [Cancer Science, Volume 100, p.948 (2009); Nature, Volume 458, p.776 (2009)]. In the mouse model of pancreatic adenocarcinoma, the cancer stem cell-like fraction that survives administration of gemcitabine, an antimetabolite, is reduced by cyclopamine administration [Molecular Cancer Therapeutics, Volume 8, p.310. (2009)]. Based on the above, hedgehog signal inhibitors are expected to be effective in inhibiting metastasis of malignant tumors, inhibiting angiogenesis, and inhibiting cancer stem cell proliferation. Hedgehog signals are elevated not only in cancer tissues, but also in psoriasis skin tissues, and the application of cyclopamine improves symptoms [British Journal of Dermatology, No. 1 154, p.619 (2006); Darmatology, 209, p.126 (2004)]. This suggests that hedgehog signal inhibitors are useful as therapeutic agents for psoriasis.
ヘッジホッグシグナル阻害剤としては、例えばピペラジン誘導体（特許文献１および２など参照）、ピリジン誘導体（特許文献６など参照）、ビアリール誘導体（特許文献３など参照）、フタラジン誘導体（特許文献４など参照）、シクロパミン誘導体（特許文献５など参照）、ピロリジン誘導体（特許文献７など参照）などの多数の化合物が知られている。 Examples of hedgehog signal inhibitors include piperazine derivatives (see Patent Documents 1 and 2, etc.), pyridine derivatives (see Patent Document 6, etc.), biaryl derivatives (see Patent Document 3, etc.), phthalazine derivatives (see Patent Document 4, etc.). Many compounds such as cyclopamine derivatives (see Patent Document 5, etc.) and pyrrolidine derivatives (see Patent Document 7, etc.) are known.
一方、３位にアシルピペラジン構造を有するインドール誘導体として、例えば化合物（Ａ）（特許文献８参照）、化合物（Ｂ）（特許文献９参照）、化合物（Ｃ）（特許文献１０参照）、化合物（Ｄ）（特許文献１１参照）、化合物（Ｅ）（特許文献１２参照）、および化合物（Ｆ）（非特許文献１）などが知られている。また３位にオキサリルピペラジン構造を有するアザインドール誘導体として化合物（Ｇ）（特許文献１３参照）などが知られている。 On the other hand, as an indole derivative having an acylpiperazine structure at the 3-position, for example, compound (A) (see Patent Document 8), compound (B) (see Patent Document 9), compound (C) (see Patent Document 10), compound ( D) (see Patent Document 11), Compound (E) (see Patent Document 12), Compound (F) (Non-Patent Document 1), and the like are known. Moreover, a compound (G) (refer patent document 13) etc. are known as an azaindole derivative which has an oxalyl piperazine structure in 3rd position.
本発明の目的は、縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するヘッジホッグシグナル阻害剤などを提供することにある。また、別の目的は、ヘッジホッグシグナル阻害作用を有し、例えば癌の治療および／または予防剤などとして有用な新規な縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a hedgehog signal inhibitor or the like containing a condensed heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Another object is to provide a novel fused-ring heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof which has hedgehog signal inhibitory activity and is useful, for example, as a therapeutic and / or prophylactic agent for cancer. is there.
本発明は、以下の（１）〜（１８）に関する。
（１） 一般式（Ｉ）
The present invention relates to the following (1) to (18).
(1) General formula (I)
［式中、Ｒ１は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｒ２は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ａは、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ｂは、隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって、置換基を有していてもよい５または６員環の非芳香族炭素環、置換基を有していてもよい５または６員環の芳香族炭素環、置換基を有していてもよい５または６員環の非芳香族複素環、または置換基を有していてもよい５または６員環の芳香族複素環を表し、Ｌ１は式（i）または式（ii） [Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl optionally having a substituent, R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl optionally having a substituent, and R 3 represents Lower alkyl optionally having substituent, cycloalkyl optionally having substituent, lower alkenyl optionally having substituent, cycloalkenyl optionally having substituent, substituent Represents an aryl which may have a substituent, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, or an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, and A has a substituent Cycloalkyl, which may have a substituent, cycloalkenyl which may have a substituent, aryl which may have a substituent, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent. Represents an aliphatic heterocyclic group which may be A 5- or 6-membered non-aromatic carbocyclic ring which may have a substituent, or a 5- or 6-membered ring which may have a substituent An aromatic carbocyclic ring, an optionally substituted 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring, or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring, L 1 represents formula (i) or formula (ii)
を表し、Ｌ２は式（iii）、（iv）、（v）または（vi） L 2 represents the formula (iii), (iv), (v) or (vi)
（式中、Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、Ｌ２が式（iv）、（v）または（vi）であるとき、Ｑは存在せず、
Ｌ２が式（iii）であるとき、Ｑは存在しないか、または酸素原子を表す］で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するヘッジホッグシグナル阻害剤。
（２） 一般式（Ｉａ）
(Wherein R 4 represents a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl) and when L 2 is the formula (iv), (v) or (vi), Q is present Without
When L 2 is the formula (iii), Q is absent or represents an oxygen atom] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Inhibitor.
(2) General formula (Ia)
［式中、Ｒ１は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｒ２は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｒ３は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ａは、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ｂは、隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって、置換基を有していてもよい５または６員環の非芳香族炭素環、置換基を有していてもよい５または６員環の芳香族炭素環、置換基を有していてもよい５または６員環の非芳香族複素環、または置換基を有していてもよい５または６員環の芳香族複素環を表し、Ｌ１は式（i）または式（ii） [Wherein, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl optionally having a substituent, R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl optionally having a substituent, and R 3 represents Lower alkyl optionally having substituent, cycloalkyl optionally having substituent, lower alkenyl optionally having substituent, cycloalkenyl optionally having substituent, substituent Represents an aryl which may have a substituent, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, or an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, and A has a substituent Cycloalkyl, which may have a substituent, cycloalkenyl which may have a substituent, aryl which may have a substituent, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent. Represents an aliphatic heterocyclic group which may be A 5- or 6-membered non-aromatic carbocyclic ring which may have a substituent, or a 5- or 6-membered ring which may have a substituent An aromatic carbocyclic ring, an optionally substituted 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring, or an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring, L 1 represents formula (i) or formula (ii)
を表し、Ｌ２は式（iii）、（iv）、（v）または（vi） L 2 represents the formula (iii), (iv), (v) or (vi)
（式中、Ｒ４は、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、Ｌ２が式（iv）、（v）または（vi）であるとき、Ｑは存在せず、
Ｌ２が式（iii）であるとき、Ｑは存在しないか、または酸素原子を表し、
ただし、Ｂが隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって、置換基を有していてもよいベンゼン環を表すとき、Ｒ１は水素原子を表す］で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３）式（Ｉａ）中の基
(Wherein R 4 represents a hydrogen atom or lower alkyl which may have a substituent), and when L 2 is the formula (iv), (v) or (vi), Q is Does not exist,
When L 2 is formula (iii), Q is absent or represents an oxygen atom;
However, when B represents an optionally substituted benzene ring together with the adjacent pyrrole ring —C═C—, R 1 represents a hydrogen atom]. A ring derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(3) Group in formula (Ia)
が式（vii）、または式（viii） Is the formula (vii) or the formula (viii)
［式中、Ｙ１は窒素原子、またはＣＲ５（式中、Ｒ５は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、ハロゲン、アミノ、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、置換基を有してもよい低級アルコキシ、置換基を有してもよい低級アルカノイルを表す）を表し、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、それぞれ同一または異なって、窒素原子、またはＣＲ６（式中、Ｒ６は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよい低級アルケニル、置換基を有してもよいシクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有してもよい低級アルコキシ、置換基を有してもよい低級アルカノイルを表す）を表し、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれ同一または異なって酸素原子、硫黄原子、またはＣＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換基を有してもよい低級アルキル、または置換基を有してもよい低級アルコキシを表す）を表し、ｎ１は０〜１の整数を表す］で表される（２）記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（４） −Ｙ１＝Ｙ２−Ｙ３＝Ｙ４−が、―ＣＲ５＝ＣＲ６Ａ−ＣＲ６Ｂ＝ＣＲ６Ｃ−（Ｒ５は前記と同義であり、Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、それぞれ同一または異なって前記Ｒ６と同義である）で表される（３）記載の縮環複素環誘導体あるいはその薬学的に許容される塩。
（５） −Ｙ１＝Ｙ２−Ｙ３＝Ｙ４−が、―Ｎ＝ＣＲ６Ａ−ＣＲ６Ｂ＝ＣＲ６Ｃ−（Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは前記と同義である）、―ＣＲ５＝Ｎ−ＣＲ６Ｂ＝ＣＲ６Ｃ−（Ｒ５、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは前記と同義である）、―ＣＲ５＝ＣＲ６Ａ−Ｎ＝ＣＲ６Ｃ−（Ｒ５、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｃは前記と同義である）、または―ＣＲ５＝ＣＲ６Ａ−ＣＲ６Ｂ＝Ｎ−（Ｒ５、Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは前記と同義である）で表される（３）記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（６） ―Ｚ１―Ｚ２―Ｚ３―（ＣＨ２）ｎ−が、−ＣＲ７ＡＲ８Ａ−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−（Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、およびＲ７Ｃはそれぞれ同一または異なって前記Ｒ７と同義であり、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、およびＲ８Ｃはそれぞれ同一または異なって前記Ｒ８と同義である）、−ＣＲ７ＡＲ８Ａ−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、およびＲ８Ｃはそれぞれ前記と同義である）、−ＣＲ７ＡＲ８Ａ−Ｏ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｃはそれぞれ前記と同義である）、−ＣＲ７ＡＲ８Ａ−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、およびＲ８Ｂはそれぞれ前記と同義である）、または−ＣＲ７ＡＲ８Ａ−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−Ｓ−ＣＨ２−（Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、およびＲ８Ｂはそれぞれ前記と同義である）で表される（３）記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（７） Ａが置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基である（２）〜（６）に記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（８） Ｌ１が式（i）で表される（２）〜（７）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（９） Ｌ１が式（ii）で表される（２）〜（７）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１０） Ｌ２が式（iii）で表される（２）〜（９）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１１） Ｌ２が式（iv）で表される（２）〜（９）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１２） Ｌ２が式（v）で表される（２）〜（９）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１３） Ｌ２が式（vi）で表される（２）〜（９）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１４） Ｒ１が、水素原子で表される（２）〜（１３）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１５） Ｒ３が、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基で表される（２）〜（１４）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１６） （２）〜（１５）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１７） （２）〜（１５）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するヘッジホッグシグナル阻害剤。
（１８） （２）〜（１５）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する癌の治療および／または予防剤。
[Wherein Y 1 is a nitrogen atom, or CR 5 (wherein R 5 is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, substituted A lower alkenyl which may have, a cycloalkenyl which may have a substituent, an aryl which may have a substituent, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, a substituent; Optionally having an aliphatic heterocyclic group, halogen, amino, optionally substituted lower alkylamino, optionally having dilower alkylamino, hydroxy, having a substituent And Y 2 , Y 3 , and Y 4 are the same or different and each represents a nitrogen atom or CR 6 (wherein R 6 represents a lower alkanoyl which may have a substituent). May have a hydrogen atom or a substituent Primary alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted cycloalkenyl, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkoxy Represents an optionally substituted lower alkanoyl), and Z 1 , Z 2 , and Z 3 are the same or different and each represents an oxygen atom, a sulfur atom, or CR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 is the same or different and represents a hydrogen atom, halogen, lower alkyl which may have a substituent, or lower alkoxy which may have a substituent, and n 1 is an integer of 0 to 1 The condensed ring heterocyclic derivative according to (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(4) -Y 1 = Y 2 -Y 3 = Y 4 -is -CR 5 = CR 6A -CR 6B = CR 6C- (R 5 is as defined above, and R 6A , R 6B and R 6C are , Each having the same or different meaning and the same as R 6 ), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(5) -Y 1 = Y 2 -Y 3 = Y 4 - is, -N = CR 6A -CR 6B = CR 6C - (R 6A, R 6B and R 6C have the same meanings as defined above), - CR 5 = N-CR 6B = CR 6C - (R 5, R 6B and R 6C have the same meanings as defined above), - CR 5 = CR 6A -N = CR 6C - (R 5, R 6A and R 6C are said Or a fused ring heterocycle derivative according to (3) or -CR 5 = CR 6A -CR 6B = N- (wherein R 5 , R 6A and R 6B are as defined above) or A pharmaceutically acceptable salt.
(6) -Z 1 -Z 2 -Z 3- (CH 2 ) n- is -CR 7A R 8A -CR 7B R 8B -CR 7C R 8C- (R 7A , R 7B and R 7C are the same or different have the same meaning as the R 7, R 8A, R 8B , and R 8C has the same meaning as the R 8 are the same or different and), - CR 7A R 8A -CR 7B R 8B -CR 7C R 8C -CH 2 - (R 7A, R 7B, R 7C, R 8A, R 8B, and R 8C are the same meanings as defined above, respectively), - CR 7A R 8A -O -CR 7C R 8C -CH 2 - (R 7A, R 7C, R 8A and R 8C each have the same meanings as defined above), - CR 7A R 8A -CR 7B R 8B -O-CH 2 - (R 7A, R 7B, R 8A, and R 8B are each Above Synonymous), or -CR 7A R 8A -CR 7B R 8B -S-CH 2 - (R 7A, R 7B, represented by R 8A, and R 8B are the same meanings as defined above, respectively) (3 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(7) A condensed heterocyclic derivative or a pharmaceutical product thereof according to any one of (2) to (6), wherein A is an optionally substituted aryl or an optionally substituted aromatic heterocyclic group Acceptable salt.
(8) The fused heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (2) to (7), wherein L 1 is represented by formula (i).
(9) The condensed heterocyclic derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (2) to (7), wherein L 1 is represented by formula (ii).
(10) The fused heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (2) to (9), wherein L 2 is represented by formula (iii).
(11) The condensed heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (2) to (9), wherein L 2 is represented by formula (iv).
(12) The fused heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (2) to (9), wherein L 2 is represented by formula (v).
(13) The condensed heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (2) to (9), wherein L 2 is represented by formula (vi).
(14) The condensed heterocyclic derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (2) to (13), wherein R 1 is a hydrogen atom.
(15) R 3 is an aryl which may have a substituent, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, or an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent. The fused heterocyclic derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (2) to (14).
(16) A medicament comprising the condensed heterocyclic derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (2) to (15) as an active ingredient.
(17) A hedgehog signal inhibitor comprising the condensed heterocyclic derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (2) to (15) as an active ingredient.
(18) A therapeutic and / or prophylactic agent for cancer comprising the fused heterocyclic derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (2) to (15) as an active ingredient.
本発明により、ヘッジホッグシグナル阻害作用を有し、癌の治療および／または予防剤などとして有用な新規な縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩が提供される。 According to the present invention, a novel fused-ring heterocycle derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided which has a hedgehog signal inhibitory action and is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for cancer.
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の各基の定義において、
低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキルアミノ、およびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。
Hereinafter, the compound represented by formula (I) is referred to as compound (I). The same applies to the compounds of other formula numbers.
In the definition of each group of general formulas (I) and (Ia):
Examples of lower alkyl and lower alkyl of lower alkoxy, lower alkanoyl, lower alkylamino, and di-lower alkylamino include linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, more specifically methyl, Examples thereof include ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルまたは例えば炭素数４〜８の架橋シクロアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキルがスピロ結合した二環性または三環性のスピロシクロアルキルなどがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．５］デカニルなどがあげられる。 Examples of the cycloalkyl include a cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or a bridged cycloalkyl having 4 to 8 carbon atoms, a bicyclic or tricyclic spirocycloalkyl in which a cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms is spiro-bonded, etc. More specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl, noradamantyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, spiro [4.5] decanyl and the like can be mentioned. .
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
シクロアルケニルとしては、前記したシクロアルキル基に１個以上の二重結合などの不飽和基を有するシクロアルケニルなどがあげられ、より具体的には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどがあげられる。
Examples of the lower alkenyl include linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl and the like. Is given.
Examples of cycloalkenyl include cycloalkenyl having an unsaturated group such as one or more double bonds in the above cycloalkyl group, and more specifically, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどがあげられる。
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、１，２−ジヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリミジル、２，３−ジヒドロピリダジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１,１−ジオキソ−チオモルホリニル、２Ｈ−オキサゾリル、２Ｈ−チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−２Ｈ−クロマニル、ジオキセパニル、ジヒドロ−１Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどがあげられる。
Examples of aryl include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl, naphthyl, azulenyl, anthryl and the like.
As the aliphatic heterocyclic group, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring are condensed. A bicyclic or tricyclic condensed ring aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, Pyrrolyl, piperidino, piperidinyl, azepanyl, 1,2-dihydropyridyl, 1,2-dihydropyrimidyl, 2,3-dihydropyridazinyl, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl , Homopiperazinyl, pyrazolinyl, oxiranyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-2H-pyranyl, 5,6-di Dro-2H-pyranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydro-2H-thiopyranyl, oxazolidinyl, morpholino, morpholinyl, thioxazolidinyl, thiomorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1,1-dioxo-thiomorpholinyl, 2H-oxazolyl, 2H- Thioxazolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydrobenzofuranyl, benzimidazolidinyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothioxazolyl, benzodioxolinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydro -2H-chromanyl, dioxepanyl, dihydro-1H-chromanyl, dihydro-2H-thiochromanyl, dihydro-1H-thiochromanyl, tetrahydroquinoxalinyl, tetrahydride Quinazolinyl, etc. dihydro benzodioxanyl and the like.
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどがあげられる。 As the aromatic heterocyclic group, for example, a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring are condensed. A bicyclic or tricyclic fused ring aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and more specifically, furyl, thienyl, pyrrolyl, Imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, isoindolyl, indolyl, indazolyl Lil, benzotriazolyl, oxazolopyridyl pyrimidinyl, thiazolopyrimidinyl, pyrrolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl, imidazopyridinyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, etc. naphthyridinyl and the like.
隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって表される５または６員環の非芳香族炭素環としては、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンなどが挙げられる。
隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって表される５または６員環の芳香族炭素環としては、ベンゼンなどがあげられる。
Examples of the 5- or 6-membered non-aromatic carbocycle represented together with -C = C- of the adjacent pyrrole ring include cyclopentene, cyclopentadiene, cyclohexene, cyclohexadiene and the like.
Benzene etc. are mention | raise | lifted as a 5- or 6-membered aromatic carbocyclic ring represented with -C = C- of the adjacent pyrrole ring.
隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって表される５または６員環の非芳香族複素環としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む非芳香族性の複素環などが挙げられ、より具体的にはジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピロール、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジン、３，４−ジヒドロピリミジン、２，３−ジヒドロピリダジンなどがあげられる。 Examples of the 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle represented together with -C = C- of the adjacent pyrrole ring include, for example, at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Non-aromatic heterocycles and the like including, more specifically, dihydrofuran, dihydrothiophene, dihydropyrrole, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, dihydropyridine, tetrahydropyridine, 1,2- Examples thereof include dihydropyridine, 3,4-dihydropyrimidine, 2,3-dihydropyridazine and the like.
隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって表される５または６員環の芳香族複素環としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む単環性芳香族複素環などがあげられ、より具体的にはフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンなどがあげられる。 The 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring represented together with —C═C— of the adjacent pyrrole ring includes, for example, at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom And monocyclic aromatic heterocycles, and more specifically, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, triazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, Examples include pyrazine and triazine.
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の各原子を意味する。
置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノ、および置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、
−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ７−１６アラルキル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、
Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、およびジＣ１−１０アルキルカルバモイルからなる群から選ばれる置換基があげられる。
Halogen means each atom of fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
Lower alkyl optionally having substituent, lower alkenyl optionally having substituent, lower alkoxy optionally having substituent, lower alkanoyl optionally having substituent, substituent The lower alkylamino optionally having a substituent and the dilower alkylamino optionally having a substituent are the same or different, for example, having 1 to 3 substituents.
Halogen, hydroxy, sulfanyl, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl, aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group, C 1-10 alkoxy, C 3-8 cyclo Alkoxy, C 6-14 aryloxy, C 7-16 aralkyloxy, C 2-11 alkanoyloxy, C 7-15 aroyloxy, C 1-10 alkylsulfanyl,
-NR 9 R 10 (wherein R 9 and R 10 are the same or different and are a hydrogen atom, C 1-10 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl, aromatic heterocyclic group, C 7) -16 aralkyl, C 2-11 alkanoyl, C 7-15 aroyl, C 1-10 alkoxycarbonyl or C 7-16 aralkyloxycarbonyl)
Substituents selected from the group consisting of C 2-11 alkanoyl, C 7-15 aroyl, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 6-14 aryloxycarbonyl, C 1-10 alkylcarbamoyl, and diC 1-10 alkylcarbamoyl Can be given.
置換基を有していてもよいアリールおよび置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−１０アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、
−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記と同義である）、
Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ１−１０アルキルカルバモイル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０アルキルスルファモイル、およびヒドロキシＣ１−１０アルキルからなる群から選ばれる置換基があげられる。
As the substituent in the aryl which may have a substituent and the aromatic heterocyclic group which may have a substituent, the substituents may be the same or different, for example, having 1 to 3 substituents.
Halogen, hydroxy, sulfanyl, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, C 1-10 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl, aliphatic heterocyclic group, aromatic hetero A cyclic group, C 1-10 alkoxy, C 3-8 cycloalkoxy, C 6-14 aryloxy, C 7-16 aralkyloxy, C 2-11 alkanoyloxy, C 7-15 aroyloxy, C 1-10 alkylsulfanyl,
-NR 9 R 10 (wherein R 9 and R 10 are as defined above),
C 2-11 alkanoyl, C 7-15 aroyl, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 6-14 aryloxycarbonyl, C 1-10 alkylcarbamoyl, di-C 1-10 alkylcarbamoyl, C 1-10 alkylsulfonyl, C Examples thereof include a substituent selected from the group consisting of 1-10 alkylsulfamoyl and hydroxyC 1-10 alkyl.
置換基を有していてもよい５または６員環の非芳香族炭素環、置換基を有していてもよい５または６員環の芳香族炭素環、置換基を有していてもよい５または６員環の非芳香族複素環、および置換基を有していてもよい５または６員環の芳香族複素環における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、
−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記と同義である）、
Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ１−１０アルキルカルバモイル、およびＣ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニルからなる群から選ばれる置換基があげられる。
A 5- or 6-membered non-aromatic carbocyclic ring which may have a substituent, a 5- or 6-membered aromatic carbocyclic ring which may have a substituent, and a substituent. The substituents in the 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic ring and the optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring may be the same or different, for example, having 1 to 3 substituents.
Halogen, hydroxy, oxo, sulfanyl, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, C 1-10 alkyl, trifluoromethyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl, aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group , C 1-10 alkoxy, C 3-8 cycloalkoxy, C 6-14 aryloxy, C 7-16 aralkyloxy, C 2-11 alkanoyloxy, C 7-15 aroyloxy, C 1-10 alkylsulfanyl,
-NR 9 R 10 (wherein R 9 and R 10 are as defined above),
C 2-11 alkanoyl, C 7-15 aroyl, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 6-14 aryloxycarbonyl, C 1-10 alkylcarbamoyl, diC 1-10 alkylcarbamoyl, and C 1-10 alkoxy C 2 And substituents selected from the group consisting of -10 alkenyl.
置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、および置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、
オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１６アラルキルオキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、
−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記と同義である）、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、下記置換基群Ｃから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、下記置換基群Ｃから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なって、水素原子、下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、下記置換基群Ｃから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、下記置換基群Ｃから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表すか、またはＲ１２とＲ１３が隣接する窒素原子と一緒になって形成する、下記置換基群Ｂから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表す）、
−ＳＯ２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同義である）、
−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ前記と同義である）、
からなる群から選ばれる置換基があげられる。
The substituents in the cycloalkyl which may have a substituent, the cycloalkenyl which may have a substituent, and the aliphatic heterocyclic group which may have a substituent may be the same or different, For example, the number of substitutions 1 to 3,
Oxo, halogen, hydroxy, sulfanyl, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, C 1-10 alkyl, trifluoromethyl, C 3-8 cycloalkyl, C 6-14 aryl, aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group C 1-10 alkoxy, C 3-8 cycloalkoxy, C 6-14 aryloxy, C 7-16 aralkyloxy, C 2-11 alkanoyloxy, C 7-15 aroyloxy, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 1 -10 alkylsulfanyl,
-NR 9 R 10 (wherein R 9 and R 10 are as defined above),
—C (═O) R 11 (wherein R 11 is C 1-10 alkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the following Substituent Group A, and Substituent Group B below) C 3-8 cycloalkyl optionally having 1 to 3 substituents selected, C 6-14 aryl optionally having 1 to 3 substituents selected from the following substituent group C An aliphatic heterocyclic group which may have 1 to 3 substituents selected from the following substituent group B, or 1 to 3 substituents selected from the following substituent group C. Represents a good aromatic heterocyclic group),
—C (═O) NR 12 R 13 (wherein R 12 and R 13 are the same or different and each may have 1 to 3 substituents selected from a hydrogen atom and the following substituent group A) C 1-10 alkyl, C 3-8 cycloalkyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the following substituent group B, 1 to 3 substituents selected from the following substituent group C C 6-14 aryl optionally having 1 to 3, an aliphatic heterocyclic group optionally having 1 to 3 substituents selected from the following substituent group B, 1 selected from substituent group C below 1 represents an aromatic heterocyclic group optionally having 3 substituents, or 1 selected from the following substituent group B formed by R 12 and R 13 together with an adjacent nitrogen atom Represents a nitrogen-containing heterocyclic group optionally having 3 substituents),
—SO 2 R 11 (wherein R 11 is as defined above),
—SO 2 NR 12 R 13 (wherein R 12 and R 13 are as defined above),
And a substituent selected from the group consisting of:
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、２Ｈ−オキサゾリル、チオキサゾリジニル、２Ｈ−チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニルなどがあげられる。 Examples of the nitrogen-containing heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom include a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group is , May contain other nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms), condensed bicyclic or tricyclic condensed 3 to 8 membered rings and containing at least one nitrogen atom ( The condensed ring heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, azepanyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, Imidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, piperazinyl, homopiperazinyl, oxazolidinyl, 2H-oxazolyl, thioxazolidinyl, 2H-thioxazolyl, Folino, thiomorpholinyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indolyl, isoindolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothioxazolyl, benzimidazolidinyl, benzimidazolyl, dihydroindazolyl , Indazolyl, benzotriazolyl, pyrrolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl, imidazopyridinyl, purinyl and the like.
置換基群Ａは、
ハロゲン；ヒドロキシ；スルファニル；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルバモイル；Ｃ３−８シクロアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール；
脂肪族複素環基；芳香族複素環基；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノおよびＣ１−１０アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルコキシ；
Ｃ３−８シクロアルコキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；
Ｃ２−１１アルカノイルオキシ；Ｃ７−１５アロイルオキシ；Ｃ１−１０アルキルスルホニルオキシ；トリフルオロメタンスルホニルオキシ；Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ；ｐ−トルエンスルホニルオキシ；
Ｃ１−１０アルキルスルファニル；Ｃ６−１４アリールスルファニル；
−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なって、水素原子；ホルミル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノおよびＣ１−１０アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル；
Ｃ３−８シクロアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール；
芳香族複素環基；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキル；
Ｃ２−１１アルカノイル；Ｃ７−１５アロイル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル；Ｃ７−１６アラルキルオキシカルボニル；Ｃ１−１０アルキルスルホニル；トリフルオロメタンスルホニル；Ｃ６−１４アリールスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルを表す）；Ｃ２−１１アルカノイル；Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル；Ｃ７−１５アロイル；脂肪族複素環カルボニル；芳香族複素環カルボニル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル；Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル；Ｃ７−１６アラルキルオキシカルボニル；Ｃ１−１０アルキルカルバモイル；ジＣ１−１０アルキルカルバモイルおよびＣ６−１４アリールカルバモイルからなる群を意味する。
置換基群Ｂは、
オキソ；ハロゲン；ヒドロキシ；スルファニル；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルバモイル；Ｃ１−１０アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ３−８シクロアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール；
脂肪族複素環基；芳香族複素環基；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノおよびＣ１−１０アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルコキシ；
Ｃ３−８シクロアルコキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；
Ｃ２−１１アルカノイルオキシ；Ｃ７−１５アロイルオキシ；Ｃ１−１０アルキルスルホニルオキシ；トリフルオロメタンスルホニルオキシ；Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ；ｐ−トルエンスルホニルオキシ；Ｃ１−１０アルキルスルファニル；Ｃ６−１４アリールスルファニル；
−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は前記と同義である）；
Ｃ２−１１アルカノイル；Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル；Ｃ７−１５アロイル；脂肪族複素環カルボニル；芳香族複素環カルボニル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル；Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル；Ｃ７−１６アラルキルオキシカルボニル；Ｃ１−１０アルキルカルバモイル；ジＣ１−１０アルキルカルバモイル；Ｃ６−１４アリールカルバモイル；Ｃ１−１０アルキルスルホニルおよびＣ６−１４アリールスルホニルからなる群を意味する。
置換基群Ｃは、
ハロゲン；ヒドロキシ；スルファニル；ニトロ；シアノ；カルボキシ；カルバモイル；Ｃ１−１０アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ３−８シクロアルキル；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール；
脂肪族複素環基；芳香族複素環基；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ、ジＣ１−１０アルキルアミノおよびＣ１−１０アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−１０アルコキシ；
Ｃ３−８シクロアルコキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ；
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；
Ｃ２−１１アルカノイルオキシ；Ｃ７−１５アロイルオキシ；Ｃ１−１０アルキルスルホニルオキシ；トリフルオロメタンスルホニルオキシ；Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ；ｐ−トルエンスルホニルオキシ；Ｃ１−１０アルキルスルファニル；Ｃ６−１４アリールスルファニル；
−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ前記と同義である）；
Ｃ２−１１アルカノイル；Ｃ３−８シクロアルキルカルボニル；Ｃ７−１５アロイル；脂肪族複素環カルボニル；芳香族複素環カルボニル；Ｃ１−１０アルコキシカルボニル；Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル；Ｃ７−１６アラルキルオキシカルボニル；Ｃ１−１０アルキルカルバモイル；ジＣ１−１０アルキルカルバモイル；Ｃ６−１４アリールカルバモイル；Ｃ１−１０アルキルスルホニルおよびＣ６−１４アリールスルホニルからなる群を意味する。
Substituent group A is
Halo; cyano; carboxy; carbamoyl; C 3-8 cycloalkyl;
C 6-14 which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, nitro, carboxy, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 1-10 alkoxy and trifluoromethyl Aryl;
Aliphatic heterocyclic group; aromatic heterocyclic group;
Having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, carboxy, C 1-10 alkoxy, C 1-10 alkylamino, diC 1-10 alkylamino and C 1-10 alkoxycarbonyl Optionally substituted C 1-10 alkoxy;
C 3-8 cycloalkoxy;
C 6-14 which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, nitro, carboxy, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 1-10 alkoxy and trifluoromethyl Aryloxy;
C 7-16 which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, nitro, carboxy, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 1-10 alkoxy and trifluoromethyl Aralkyloxy;
C 2-11 alkanoyloxy; C 7-15 aroyloxy; C 1-10 alkylsulfonyloxy; trifluoromethanesulfonyloxy; C 6-14 arylsulfonyloxy; p-toluenesulfonyloxy;
C 1-10 alkylsulfanyl; C 6-14 arylsulfanyl;
—NR 14 R 15 (wherein R 14 and R 15 are the same or different and represent a hydrogen atom; formyl;
Having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, carboxy, C 1-10 alkoxy, C 1-10 alkylamino, diC 1-10 alkylamino and C 1-10 alkoxycarbonyl Optionally substituted C 1-10 alkyl;
C 3-8 cycloalkyl;
C 6-14 which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, nitro, carboxy, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 1-10 alkoxy and trifluoromethyl Aryl;
An aromatic heterocyclic group;
C 7-16 which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, nitro, carboxy, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 1-10 alkoxy and trifluoromethyl Aralkyl;
C 2-11 alkanoyl; C 7-15 aroyl; C 1-10 alkoxycarbonyl; C 7-16 aralkyloxycarbonyl; C 1-10 alkylsulfonyl; trifluoromethanesulfonyl; C 6-14 arylsulfonyl or p-toluenesulfonyl. C 2-11 alkanoyl; C 3-8 cycloalkylcarbonyl; C 7-15 aroyl; aliphatic heterocyclic carbonyl; aromatic heterocyclic carbonyl; C 1-10 alkoxycarbonyl; C 6-14 aryloxycarbonyl; Means a group consisting of C 7-16 aralkyloxycarbonyl; C 1-10 alkylcarbamoyl; diC 1-10 alkylcarbamoyl and C 6-14 arylcarbamoyl.
Substituent group B is
Oxo; halogen; hydroxy; sulfanyl; nitro; cyano; carboxy; carbamoyl; C1-10 alkyl; trifluoromethyl; C3-8 cycloalkyl;
C 6-14 which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, nitro, carboxy, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 1-10 alkoxy and trifluoromethyl Aryl;
Aliphatic heterocyclic group; aromatic heterocyclic group;
Having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, carboxy, C 1-10 alkoxy, C 1-10 alkylamino, diC 1-10 alkylamino and C 1-10 alkoxycarbonyl Optionally substituted C 1-10 alkoxy;
C 3-8 cycloalkoxy;
C 6-14 which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, nitro, carboxy, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 1-10 alkoxy and trifluoromethyl Aryloxy;
C 7-16 which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, nitro, carboxy, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 1-10 alkoxy and trifluoromethyl Aralkyloxy;
C 2-11 alkanoyloxy; C 7-15 aroyloxy; C 1-10 alkylsulfonyloxy; trifluoromethanesulfonyloxy; C 6-14 arylsulfonyloxy; p-toluenesulfonyloxy; C 1-10 alkylsulfanyl; C 6- 14 arylsulfanyl;
-NR 14 R 15 (wherein R 14 and R 15 are as defined above);
C 2-11 alkanoyl; C 3-8 cycloalkylcarbonyl; C 7-15 aroyl; aliphatic heterocyclic carbonyl; aromatic heterocyclic carbonyl; C 1-10 alkoxycarbonyl; C 6-14 aryloxycarbonyl; C 7- 16 Aralkyloxycarbonyl; C 1-10 alkylcarbamoyl; diC 1-10 alkylcarbamoyl; C 6-14 arylcarbamoyl; means a group consisting of C 1-10 alkylsulfonyl and C 6-14 arylsulfonyl.
Substituent group C is
Halo; cyano; carboxy; carbamoyl; C 1-10 alkyl; trifluoromethyl; C 3-8 cycloalkyl;
C 6-14 which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, nitro, carboxy, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 1-10 alkoxy and trifluoromethyl Aryl;
Aliphatic heterocyclic group; aromatic heterocyclic group;
Having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, carboxy, C 1-10 alkoxy, C 1-10 alkylamino, diC 1-10 alkylamino and C 1-10 alkoxycarbonyl Optionally substituted C 1-10 alkoxy;
C 3-8 cycloalkoxy;
C 6-14 which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, nitro, carboxy, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 1-10 alkoxy and trifluoromethyl Aryloxy;
C 7-16 which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, nitro, carboxy, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 1-10 alkoxy and trifluoromethyl Aralkyloxy;
C 2-11 alkanoyloxy; C 7-15 aroyloxy; C 1-10 alkylsulfonyloxy; trifluoromethanesulfonyloxy; C 6-14 arylsulfonyloxy; p-toluenesulfonyloxy; C 1-10 alkylsulfanyl; C 6- 14 arylsulfanyl;
-NR 14 R 15 (wherein R 14 and R 15 are each as defined above);
C 2-11 alkanoyl; C 3-8 cycloalkylcarbonyl; C 7-15 aroyl; aliphatic heterocyclic carbonyl; aromatic heterocyclic carbonyl; C 1-10 alkoxycarbonyl; C 6-14 aryloxycarbonyl; C 7- 16 Aralkyloxycarbonyl; C 1-10 alkylcarbamoyl; diC 1-10 alkylcarbamoyl; C 6-14 arylcarbamoyl; means a group consisting of C 1-10 alkylsulfonyl and C 6-14 arylsulfonyl.
ここで示したＣ１−１０アルキルならびにＣ１−１０アルコキシ、Ｃ２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファニル、Ｃ２−１１アルカノイル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ１−１０アルキルカルバモイル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−１０アルキルスルファモイル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、およびジＣ１−１０アルキルアミノのＣ１−１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジＣ１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ１−１０アルキルアミノにおける２つのＣ１−１０アルキルは同一でも異なっていてもよい。 C 1-10 alkyl as shown here and C 1-10 alkoxy, C 2-11 alkanoyloxy, C 1-10 alkylsulfanyl, C 2-11 alkanoyl, C 1-10 alkoxycarbonyl, C 1-10 alkylcarbamoyl, di C 1-10 alkylcarbamoyl, C 1-10 alkylsulfonyl, C 1-10 alkylsulfonyloxy, C 1-10 alkylsulfamoyl, C 1 to C 1-10 alkylamino, and di C 1-10 alkylamino Examples of the -10 alkyl moiety include the groups exemplified in the lower alkyl. Two C 1-10 alkyl in di C 1-10 alkylcarbamoyl and di-C 1-10 alkylamino may be the same or different.
Ｃ３−８シクロアルキルならびにＣ３−８シクロアルコキシ、およびＣ３−８シクロアルキルカルボニルのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。
Ｃ６−１４アリールならびにＣ６−１４アリールオキシ、Ｃ７−１５アロイル、Ｃ７−１５アロイルオキシ、Ｃ６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ６−１４アリールカルバモイル、Ｃ６−１４アリールスルファニル、Ｃ６−１４アリールスルホニルおよびＣ６−１４アリールスルホニルオキシのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示される。
C 3-8 cycloalkyl and C 3-8 cycloalkoxy, and the cycloalkyl moiety of the C 3-8 cycloalkylcarbonyl, for example groups mentioned for illustrative said cycloalkyl is exemplified.
C 6-14 aryl and C 6-14 aryloxy, C 7-15 aroyl, C 7-15 aroyloxy, C 6-14 aryloxycarbonyl, C 6-14 aryl-carbamoyl, C 6-14 arylsulfanyl, C 6- Examples of the aryl moiety of 14 arylsulfonyl and C 6-14 arylsulfonyloxy include the groups exemplified in the aforementioned aryl.
Ｃ７−１６アラルキルならびにＣ７−１６アラルキルオキシおよびＣ７−１６アラルキルオキシカルボニルのアラルキル部分としては、例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニルオクチル、フェニルノニル、フェニルデシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシル、アントリルメチル、アントリルエチルなどが例示される。 The aralkyl part of the C 7-16 aralkyl and C 7-16 aralkyloxy and C 7-16 aralkyloxycarbonyl such as benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl, phenylheptyl, phenyloctyl, phenyl Nonyl, phenyldecyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl, naphthylbutyl, naphthylpentyl, naphthylhexyl, anthrylmethyl, anthrylethyl and the like are exemplified.
脂肪族複素環基および脂肪族複素環カルボニルの脂肪族複素環部分としては、例えば、前記脂肪族複素環基であげた基が例示される。
芳香族複素環基および芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環部分としては、例えば、前記芳香族複素環基の例示であげた基が例示される。
ハロゲンは、前記ハロゲンと同義である。
Examples of the aliphatic heterocyclic group and the aliphatic heterocyclic moiety of the aliphatic heterocyclic carbonyl include the groups mentioned as the aliphatic heterocyclic group.
Examples of the aromatic heterocyclic group and the aromatic heterocyclic moiety of the aromatic heterocyclic carbonyl include the groups exemplified in the above-mentioned aromatic heterocyclic group.
Halogen is synonymous with the halogen.
ヒドロキシＣ１−１０アルキルのＣ１−１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基から水素原子を一つ除いた基が例示される。
Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニルのＣ１−１０アルコキシのＣ１−１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示され、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニルのＣ２−１０アルケニル部分としては、例えば前記低級アルケニルの例示であげた基から水素原子を一つ除いた基が例示される。
Examples of the C 1-10 alkyl moiety of hydroxy C 1-10 alkyl include groups in which one hydrogen atom has been removed from the groups exemplified as the lower alkyl.
Examples of the C 1-10 alkyl moiety of the C 1-10 alkoxy of the C 1-10 alkoxy C 2-10 alkenyl include the groups exemplified above for the lower alkyl, and examples thereof include C 1-10 alkoxy C 2-10 alkenyl. Examples of the C 2-10 alkenyl moiety include groups in which one hydrogen atom has been removed from the groups listed as examples of the lower alkenyl.
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）の各基において、
Ｒ１としては、水素などが好ましい。
Ｒ２としては、水素、メチルなどが好ましい。
Ｒ４としては、水素、メチルなどが好ましい。
Ｒ５としては、水素、メチル、フルオロ、クロルなどが好ましい。
式（Ｉ）、（Ｉａ）中の基
In each group of the compounds (I) and (Ia),
R 1 is preferably hydrogen or the like.
R 2 is preferably hydrogen, methyl or the like.
R 4 is preferably hydrogen, methyl or the like.
R 5 is preferably hydrogen, methyl, fluoro, chloro or the like.
Groups in formula (I), (Ia)
としては、以下に示す式（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）および（ｘｉｉ） As the following formulas (ix), (x), (xi) and (xii)
（式中、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は前記と同義である）などで表される基が好ましい。
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）、（Ｉａ）の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
(Wherein R 5 , R 7 and R 8 have the same meanings as described above) and the like.
The pharmaceutically acceptable salts of compounds (I) and (Ia) include, for example, pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like. Examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salt of the compounds (I) and (Ia) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate and phosphate, acetate and oxalic acid. Organic salts such as salts, maleates, fumarate, citrates, benzoates, methanesulfonates, and the like. Examples of pharmaceutically acceptable metal salts include sodium salts and potassium salts. Alkaline earth metal salts such as alkali salts, magnesium salts, calcium salts, aluminum salts, zinc salts and the like. Examples of pharmaceutically acceptable ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium. Examples of pharmaceutically acceptable organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine, and pharmaceutically acceptable amino acid addition salts. Such as lysine, glycine, phenylalanine, aspartic acid, addition salts, such as glutamic acid.
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、John Wiley & Sons Inc.（1999年）などに記載の方法］などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
Next, the manufacturing method of compound (I) is demonstrated.
In the production method shown below, when the defined group changes under the conditions of the production method or is inappropriate for carrying out the production method, introduction of a protective group commonly used in organic synthetic chemistry and Removal methods [e.g., Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, written by TW Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc. The method can be used to produce the target compound. Further, the order of reaction steps such as introduction of substituents can be changed as necessary.
化合物（Ｉ）は、以下の工程に従い製造することができる。
製造法１
化合物（Ｉ）のうち、Ｌ１が式（i）である化合物（Ｉ−ａ）は、以下の工程に従い製造することができる。
Compound (I) can be produced according to the following steps.
Manufacturing method 1
Among compounds (I), compound (Ia) in which L 1 is formula (i) can be produced according to the following steps.
（式中、Ｘ１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ２、Ａ、ＢおよびＱはそれぞれ前記と同義である）
工程１
化合物（ａ−３）は、化合物（ａ−１）を、無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは１〜３０当量の縮合剤の存在下、必要により好ましくは１〜３０当量の添加剤の存在下、好ましくは１〜３０当量の（ａ−２）と、−３０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
(Wherein, X 1 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, or the like, and R 1 , R 2 , R 3 , L 2 , A, B and Q are Synonymous)
Process 1
Compound (a-3) is compound (a-1) without solvent or in a solvent, preferably in the presence of 1 to 30 equivalents of a condensing agent, and preferably in the presence of 1 to 30 equivalents of an additive. It can be produced by reacting with 1 to 30 equivalents of (a-2) at a temperature between −30 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ＥＤＣ塩酸塩などがあげられる。添加剤としては、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。 Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide (EDC), EDC hydrochloride, and the like. Examples of the additive include 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (HOBt · H 2 O), triethylamine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), and these are used alone or in combination. Examples of the solvent include acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, 1,2-dimethoxyethane (DME), N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), 1,4. -Dioxane, tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, pyridine, N-methylpyrrolidone (NMP), water and the like are used, and these are used alone or in combination.
化合物（ａ−１）は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、22巻、p. 1、丸善株式会社（1992年）など］またはそれらに準じて得ることができる。
化合物（ａ−２）は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p. 279、丸善株式会社（1992年）など］またはそれらに準じて得ることができる。
工程２
化合物（Ｉ−ａ）は、化合物（ａ−３）を、溶媒中、触媒量から１０当量の銅触媒またはパラジウム触媒の存在下、１〜１０当量の化合物（ａ−４）と、室温と１４０ ℃の間の温度で、５分間から７２時間反応させることによって製造することができる。反応は、触媒量から１０当量の塩基の存在下で行うこともでき、さらに触媒量から１０当量の有機リン化合物の存在下で行うこともできる。
Compound (a-1) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th edition, Volume 22, p. 1, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Can be obtained.
Compound (a-2) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th edition, Volume 20, p. 279, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Can be obtained.
Process 2
Compound (Ia) is obtained by mixing compound (a-3) with 1 to 10 equivalents of compound (a-4) in the presence of a catalytic amount to 10 equivalents of a copper catalyst or a palladium catalyst in a solvent at room temperature and 140 It can be produced by reacting at a temperature between 0 ° C. and 5 minutes to 72 hours. The reaction can be carried out in the presence of a catalytic amount to 10 equivalents of a base, and further in the presence of a catalytic amount to 10 equivalents of an organophosphorus compound.
銅触媒としては、例えば銅（０）、ヨウ化銅（I）、ヨウ化銅（II）、酢酸銅（II）、酸化銅（II）、塩化銅（I）などがあげられ、好ましくはヨウ化銅（I）、酢酸銅（II）などがあげられる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム（II）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（II）、塩化（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）などがあげられ、好ましくは、酢酸パラジウム（II）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などがあげられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、塩化リチウム、塩化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、酢酸カリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、エチレンジアミン、グリシン、Ｎ−メチルピロリジン、ピリジン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどがあげられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、エチレンジアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどがあげられる。有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、ジフェニルホスフィノフェロセンなどがあげられ、好ましくは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルなどがあげられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ヘキサンなどがあげられ、好ましくはＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦなどがあげられる。 Examples of the copper catalyst include copper (0), copper (I) iodide, copper (II) iodide, copper (II) acetate, copper (II) oxide, copper (I) chloride, preferably iodine. Examples thereof include copper (I) chloride and copper (II) acetate. Examples of the palladium catalyst include palladium (II) acetate, bis (triphenylphosphine) palladium chloride (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), and [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium chloride. (II), (1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene) palladium (II) chloride, and the like, preferably palladium (II) acetate, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, tetrakis (Triphenylphosphine) palladium (0) and the like. Examples of the base include potassium carbonate, cesium carbonate, lithium chloride, potassium chloride, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, triethylamine, potassium acetate, sodium ethoxide, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium phosphate, ethylenediamine, glycine. N-methylpyrrolidine, pyridine, 1,2-diaminocyclohexane, and the like, preferably potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, potassium phosphate, ethylenediamine, 1,2-diaminocyclohexane, and the like. Examples of the organic phosphorus compound include triphenylphosphine, tri (2-furyl) phosphine, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′-(N, N-dimethylamino) biphenyl, diphenylphosphinoferrocene, and preferably 2 -Dicyclohexylphosphino-2 '-(N, N-dimethylamino) biphenyl and the like. Examples of the solvent include diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, dimethyl sulfoxide (DMSO), benzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, ethyl acetate. Methyl acetate, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, hexane and the like, preferably THF, 1,4-dioxane, DMF and the like.
化合物（ａ−４）は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p. 416、丸善株式会社（1992年）など］またはそれらに準じて得ることができる。
製造法２
化合物（Ｉ）のうち、Ｌ１が式（i）である化合物（Ｉ−ａ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Compound (a-4) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th edition, Volume 19, p. 416, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Can be obtained.
Manufacturing method 2
Among compounds (I), compound (Ia) in which L 1 is formula (i) can also be produced according to the following steps.
（式中、Ｒ１６はＣ１−１０アルキルまたはＣ７−１６アラルキルなどを表し、Ｘ２は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｌ２、ＱおよびＸ１はそれぞれ前記と同義である）
工程３
化合物（ａ−６）は、化合物（ａ−５）を用い、上記工程２と同様の方法により製造することができる。
Wherein R 16 represents C 1-10 alkyl or C 7-16 aralkyl, X 2 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and R 1 , R 2 , R 3 , A, B, L 2 , Q and X 1 are as defined above)
Process 3
Compound (a-6) can be produced in the same manner as in the above step 2, using compound (a-5).
化合物（ａ−５）は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、24巻、p. 463、丸善株式会社（1992年）など］またはそれらに準じて得ることができる。
工程４
化合物（ａ−７）は、化合物（ａ−６）を用い、無溶媒でまたは溶媒中、１〜２００当量の、好ましくは１〜５当量のハロゲン化剤と、−３０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
Compound (a-5) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th Edition, Volume 24, p. 463, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Can be obtained.
Process 4
Compound (a-7) is compound (a-6), used in the absence of solvent or in a solvent, in an amount of 1 to 200 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of a halogenating agent, and between −30 ° C. and 150 ° C. At a temperature of 5 minutes to 72 hours.
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド、ピリジニウムトリブロミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、アセトン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、酢酸エチル、ＤＭＦ、酢酸、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程５
化合物（ａ−８）は、化合物（ａ−７）を用い、溶媒中、一酸化炭素雰囲気下で、好ましくは１当量〜大過剰量のＲ１６ＯＨ（式中、Ｒ１６は前記と同義である）および好ましくは１〜１００ｍｏｌ％のパラジウム触媒の存在下、必要により好ましく１〜１００ｍｏｌ％の触媒配位子および／または好ましくは１〜１０当量の塩基の存在下、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、常圧または加圧下で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
Examples of the halogenating agent include chlorine, bromine, iodine, N, N, N, N-tetra-n-butylammonium tribromide, pyridinium tribromide, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide and the like. can give. Examples of the solvent include methanol, ethanol, acetone, 1,4-dioxane, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, THF, DME, ethyl acetate, DMF, acetic acid, water and the like, and these are used alone or in combination. .
Process 5
Compound (a-8) uses Compound (a-7) in a solvent in a carbon monoxide atmosphere, preferably 1 equivalent to a large excess of R 16 OH (wherein R 16 is as defined above). And preferably in the presence of 1 to 100 mol% of palladium catalyst, preferably in the presence of 1 to 100 mol% of catalyst ligand and / or preferably 1 to 10 equivalents of base, at −20 ° C. It can manufacture by making it react for 5 minutes-72 hours under the temperature between boiling points under a normal pressure or pressurization.
塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなどがあげられる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどがあげられる。触媒配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンなどがあげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程６
化合物（ａ−８）は、化合物（ａ−９）を用い、上記工程２と同様の方法により製造することができる。
Examples of the base include potassium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), potassium acetate. And sodium acetate. Examples of the palladium catalyst include palladium acetate and tetrakis (triphenylphosphine) palladium. Examples of the catalyst ligand include triphenylphosphine, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, and the like. Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, water, and the like. Used in or mixed.
Step 6
Compound (a-8) can be produced in the same manner as in the above step 2, using compound (a-9).
化合物（ａ−９）は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法［例えばブリテン・ケミカル・ソサエティー・ジャパン（Bull. Chem. Soc. Jpn.）第59巻、p.927（1986）など］またはそれらに準じて得ることができる。
工程７
化合物（ａ−１０）は、化合物（ａ−８）を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1981年）などに記載の保護基の除去方法に準じた方法により製造することができる。
Compound (a-9) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Bullet Chem. Soc. Jpn. Vol. 59, p. 927 (1986), etc.] Or it can obtain according to them.
Step 7
Compound (a-10) is obtained by using Compound (a-8), for example, Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & It can be produced by a method according to the method for removing a protecting group described in, for example, John Wiley & Sons Inc. (1981).
例えば、Ｒ１６がメチル、エチルまたはｎ−プロピルである場合、化合物（ａ−１０）は、化合物（ａ−８）を、水を含む溶媒中、好ましくは１当量〜大過剰量の塩基で、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン、ジクロロメタン、ＤＭＦなどがあげられ、これらと水との混合溶媒が利用できる。
For example, when R 16 is methyl, ethyl or n-propyl, the compound (a-10) is obtained by adding the compound (a-8) in a solvent containing water, preferably 1 equivalent to a large excess of a base, It can manufacture by processing for 5 minutes-72 hours at the temperature between 0 degreeC-the boiling point of the solvent to be used.
Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like. Examples of the solvent include methanol, ethanol, propanol, THF, 1,4-dioxane, DME, toluene, dichloromethane, DMF, and the like, and a mixed solvent of these with water can be used.
また、例えばＲ１６がｔｅｒｔ−ブチルである場合、化合物（ａ−１０）は、化合物（ａ−８）を、無溶媒でまたは溶媒中、１当量〜大過剰量の酸で、−３０℃と１００℃の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ＤＭＦ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程８
化合物（Ｉ−ａ）は、化合物（ａ−１０）を用い、上記工程１と同様の方法により製造することができる。
製造法３
化合物（ａ−８）のうち、Ａが置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基であり、式
For example, when R 16 is tert-butyl, the compound (a-10) is obtained by adding the compound (a-8) without solvent or in a solvent with 1 equivalent to a large excess of acid at −30 ° C. It can manufacture by processing for 5 minutes-72 hours at the temperature between 100 degreeC.
Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like. Examples of the solvent include methanol, ethanol, propanol, THF, 1,4-dioxane, DME, toluene, ethyl acetate, dichloromethane, DMF, water and the like, and these can be used alone or in combination.
Process 8
Compound (Ia) can be produced in the same manner as in Step 1 above, using compound (a-10).
Production method 3
Among the compounds (a-8), A is an aryl which may have a substituent or an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and
が式（viii）で表される化合物（ａ−１４）は以下の工程に従い製造することができる。 The compound (a-14) represented by the formula (viii) can be produced according to the following steps.
（式中、Ａ１は置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Ｒ１、Ｒ１６、Ｘ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびｎ１はそれぞれ前記と同義である）
工程９
化合物（ａ−１４）は、化合物（ａ−１１）、（ａ−１２）および（ａ−１３）を用い、公知の方法［例えば、チャイニーズ・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Chinese J. of Chem.）、15巻、p. 371（1997年）など］またはそれらに準じて得ることができる。
(In the formula, A 1 represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted aromatic heterocyclic group, and R 1 , R 16 , X 1 , Z 1 , Z 2 , Z 3 and n 1 are as defined above)
Step 9
Compound (a-14) uses compounds (a-11), (a-12) and (a-13), and is a known method [for example, Chinese J. of Chem. 15, p. 371 (1997), or the like] or the like.
例えば化合物（ａ−１４）は、（ａ−１１）および（ａ−１３）ならびに１当量〜大過剰量の化合物（ａ−１２）を、無溶媒または溶媒中、必要により好ましくは、１〜２０当量の塩基の存在下、−１０℃と１００℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
For example, the compound (a-14) is obtained by reacting (a-11) and (a-13) and 1 equivalent to a large excess of compound (a-12) in the absence of a solvent or in a solvent, if necessary, preferably 1 to 20 It can be produced by reacting at a temperature between −10 ° C. and 100 ° C. for 5 minutes to 72 hours in the presence of an equivalent amount of base.
Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like. Examples of the solvent include THF, DME, benzene, toluene, xylene, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP and the like, and these are used alone or in combination.
化合物（ａ−１１）は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p. 279、丸善株式会社（1992）など］またはそれらに準じて得ることができる。
化合物（ａ−１２）は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、21巻、p. 149、丸善株式会社（1992）など］またはそれらに準じて得ることができる。
Compound (a-11) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th Edition, Volume 20, p. 279, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Obtainable.
Compound (a-12) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th edition, Volume 21, p. 149, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Obtainable.
化合物（ａ−１３）は、市販品として得られるか、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p. 416、丸善株式会社（1992）など］またはそれらに準じて得ることができる。
製造法４
化合物（Ｉ）のうち、Ｌ１が式（i i）である、化合物（Ｉ−ｂ）は、以下の工程に従い製造することができる。
Compound (a-13) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, Fourth Edition, Volume 19, p. 416, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. Obtainable.
Manufacturing method 4
Among compounds (I), compound (Ib) wherein L 1 is formula (ii) can be produced according to the following steps.
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｌ２およびＱは、それぞれ前記と同義である）
工程１０
化合物（Ｉ−ｂ）は、化合物（ａ−１０）を、１当量〜大過剰量の化合物（ａ−２）と、溶媒中、０℃と１５０℃の間の温度で、好ましくは１〜大過剰量のアジド化剤と、必要により１〜大過剰量の塩基の存在下、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , A, B, L 2 and Q are as defined above)
Step 10
Compound (Ib) is compound (a-10) obtained by adding 1 equivalent to a large excess of compound (a-2) and a solvent at a temperature between 0 ° C. and 150 ° C., preferably 1 to large. It can be produced by reacting with an excess amount of an azidating agent, if necessary, in the presence of 1 to a large excess amount of a base for 5 minutes to 72 hours.
アジド化剤としては、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、ジフェニルリン酸アジドなどがあげられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法５
化合物（Ｉ）のうち、Ｌ２が式（i i i）であり、Ｑが存在しない化合物（Ｉ−ｄ）、Ｌ２が式（iｖ）であり、Ｑが存在しない化合物（Ｉ−ｅ）、Ｌ２が式（ｖ）であり、Ｑが存在しない化合物（Ｉ−ｆ）、およびＬ２が式（ｖi）であり、Ｑが存在しない化合物（Ｉ−ｇ）、は、以下の工程に従い製造することができる。
Examples of the azidating agent include sodium azide, potassium azide, diphenyl phosphate azide and the like. Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like. Examples of the solvent include THF, DME, benzene, toluene, xylene, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP and the like, and these are used alone or in combination.
Manufacturing method 5
Among the compounds (I), L 2 is the formula (iii) and Q is not present (Id), L 2 is the formula (iv) and Q is not present (Ie), L The compound (If) in which 2 is the formula (v) and Q is not present, and the compound (Ig) in which L 2 is the formula (vi) and Q is not present are produced according to the following steps. be able to.
（式中、Ｐは有機合成化学で常用される窒素原子の保護基、例えば、メチルカーバマート、エチルカーバマート、ｔｅｒｔ−ブチルカーバマート、９−フルオレニルメチルカーバマート、２，２，２−トリクロロエチルカーバマート、ビニルカーバマート、アリルカーバマートなどのカーバマート基などを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｌ１およびＸ１はそれぞれ前記と同義である）
工程１１
化合物（ａ−１５）は、製造法１、２または４と同様の方法で得られる化合物（Ｉ−ｃ）を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1981年）などに記載の保護基の除去方法に準じた方法により製造することができる。
(Wherein P is a protecting group for nitrogen atom commonly used in organic synthetic chemistry, for example, methyl carbamate, ethyl carbamate, tert-butyl carbamate, 9-fluorenyl methyl carbamate, 2,2,2- Represents a carbamate group such as trichloroethyl carbamate, vinyl carbamate, and allyl carbamate, and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A, B, L 1 and X 1 are as defined above)
Step 11
Compound (a-15) is obtained by using, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, using Compound (Ic) obtained by the same method as Production Method 1, 2, or 4. , By TW Greene, John Wiley & Sons Inc. (1981), and the like.
例えばＰがｔｅｒｔ−ブチルカーバマート基である場合、化合物（ａ−１５）は、化合物（Ｉ−ｃ）を、無溶媒または溶媒中、１当量〜大過剰量の酸で、−３０℃と１００℃の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ＤＭＦ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程１２
化合物（Ｉ−ｄ）は、化合物（ａ−１５）を好ましくは１〜２０当量の化合物（ａ−１６）と、溶媒中、必要により好ましくは１〜２０当量の塩基の存在下、必要により好ましくは１〜２０当量の添加剤の存在下、−１０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。
For example, when P is a tert-butyl carbamate group, the compound (a-15) is obtained by reacting the compound (Ic) with an acid in an equivalent amount to a large excess in a solvent-free or solvent at −30 ° C. and 100 ° C. It can manufacture by processing for 5 minutes-72 hours at the temperature between 0 degreeC.
Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like. Examples of the solvent include methanol, ethanol, propanol, THF, 1,4-dioxane, DME, toluene, ethyl acetate, dichloromethane, DMF, water and the like, and these can be used alone or in combination.
Step 12
Compound (Id) is preferably compound (a-15), preferably in the presence of 1 to 20 equivalents of compound (a-16), and preferably in the presence of 1 to 20 equivalents of a base, if necessary, in a solvent. Can be obtained by reacting for 5 minutes to 72 hours at a temperature between −10 ° C. and the boiling point of the solvent used in the presence of 1 to 20 equivalents of an additive.
化合物（ａ−１６）は、市販品として、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p. 416、丸善株式会社（1992年）など］またはそれらに準じた方法により得ることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵ、ＤＭＡＰなどがあげられる。添加剤としては、ヨウ化カリウムなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
Compound (a-16) is a commercially available product, or a known method [for example, Experimental Chemistry Course, Fourth Edition, Volume 19, p. 416, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or a method according thereto. Obtainable.
Examples of the base include potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU, DMAP and the like. Examples of the additive include potassium iodide. Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine, water. These may be used alone or in combination.
また別法として、化合物（Ｉ−ｄ）は、化合物（ａ−１５）を好ましくは１〜１０当量の化合物（ａ−１７）と、溶媒中、好ましくは１〜１０当量の還元剤および好ましくは触媒量〜１０当量の酸の存在下、−１０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることもできる。
化合物（ａ−１７）は、市販品として、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、21巻、p. 1, 149、丸善株式会社（1992年）など］またはそれらに準じた方法により得ることができる。
Alternatively, compound (Id) may be compound (a-15), preferably 1-10 equivalents of compound (a-17), preferably in a solvent, preferably 1-10 equivalents of a reducing agent and preferably It can also be obtained by reacting for 5 minutes to 72 hours at a temperature between −10 ° C. and the boiling point of the solvent used in the presence of a catalyst amount to 10 equivalents of acid.
Compound (a-17) is a commercially available product, or a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th edition, volume 21, p. 1, 149, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. It can be obtained by a method.
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウムなどがあげられる。酸としては、塩酸、酢酸、四塩化チタンなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程１３
化合物（Ｉ−ｅ）は、化合物（ａ−１５）を好ましくは１〜２０当量の化合物（ａ−１８）と、溶媒中、必要により好ましくは１〜２０当量の塩基の存在下、−１０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。
Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like. Examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, titanium tetrachloride and the like. Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, water, and the like. Used alone or in combination.
Step 13
Compound (Ie) is a compound (a-15) preferably at -10 ° C in the presence of 1 to 20 equivalents of compound (a-18) and, if necessary, preferably 1 to 20 equivalents of a base. And at a temperature between the boiling points of the solvents used, the reaction can be carried out for 5 minutes to 72 hours.
化合物（ａ−１８）は、市販品として得ることができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
Compound (a-18) can be obtained as a commercial product.
Examples of the base include potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate, pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, piperidine, Examples include piperazine, diisopropylethylamine, DBU and the like. Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, water and the like. These may be used alone or in combination.
また別法として、化合物（Ｉ−ｅ）は、化合物（ａ−１５）と化合物（ａ−１９）を用い、製造法4工程１０と同様にして得ることができる。
化合物（ａ−１９）は、市販品として、あるいは公知の方法［例えば、新実験化学講座、第4版、22巻、p. 1、丸善株式会社（1992年）など］またはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程１４
化合物（Ｉ−ｆ）は、化合物（ａ−１５）と好ましくは１〜２０当量の化合物（ａ−２０）を、溶媒中、必要により好ましくは１〜２０当量の塩基の存在下、−１０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。
Alternatively, compound (Ie) can be obtained in the same manner as in production method 4, step 10, using compound (a-15) and compound (a-19).
Compound (a-19) is a commercially available product, or a known method [eg, New Experimental Chemistry Course, 4th edition, Volume 22, p. 1, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or a method analogous thereto. Can be obtained.
Step 14
Compound (If) is compound (a-15) and preferably 1 to 20 equivalents of compound (a-20) in a solvent, preferably in the presence of 1 to 20 equivalents of a base, at −10 ° C. And at a temperature between the boiling points of the solvents used, the reaction can be carried out for 5 minutes to 72 hours.
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ＮＭＰなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。 Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like. Examples of the solvent include acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, DME, DMF, DMA, 1,4-dioxane, THF, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, pyridine, NMP and the like. These are used alone or in combination.
化合物（ａ−２０）は、市販品として得ることができる。
また別法として、化合物（Ｉ−ｆ）は、化合物（ａ−１５）を、好ましくは１〜１０当量の化合物（ａ−２１）と好ましくは１〜１０当量の縮合剤の存在下、溶媒中、必要により好ましくは１〜２０当量の塩基の存在下、−１０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。
Compound (a-20) can be obtained as a commercial product.
Alternatively, compound (If) is compound (a-15), preferably in the presence of 1 to 10 equivalents of compound (a-21) and preferably 1 to 10 equivalents of a condensing agent. If necessary, it can be obtained by reacting at a temperature between −10 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours, preferably in the presence of 1 to 20 equivalents of a base.
縮合剤としては、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、トリホスゲンなどがあげられる。塩基としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどがあげられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。 Examples of the condensing agent include carbonyldiimidazole (CDI) and triphosgene. Examples of the base include potassium acetate, sodium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate, pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, N -Methylpiperidine, piperidine, piperazine, diisopropylethylamine, DBU and the like. Examples of the solvent include acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, DME, DMF, DMA, 1,4-dioxane, THF, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, pyridine, NMP, water, and the like. These may be used alone or in combination.
化合物（ａ−２１）は、市販品として、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p. 1、p. 111、丸善株式会社（1992年）など］またはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程１５
化合物（Ｉ−ｇ）は、化合物（ａ−１５）と化合物（ａ−１９）を用い、上記工程１と同様にして得ることができる。
Compound (a-21) is a commercially available product or a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th Edition, Volume 20, p. 1, p. 111, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or the like. It can be obtained by a similar method.
Step 15
Compound (Ig) can be obtained in the same manner as in Step 1 above, using compound (a-15) and compound (a-19).
また別法として、化合物（Ｉ−ｇ）は、化合物（ａ−１５）を、好ましくは１〜１０当量の化合物（ａ−２２）と好ましくは１〜２０当量の塩基の存在下、溶媒中、−１０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどがあげられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法６
化合物（Ｉ）のうち、Ｌ２が式（ｉｉｉ）であり、Ｑが酸素原子である化合物（Ｉ−ｈ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
As another method, compound (Ig) is compound (a-15), preferably in the presence of 1 to 10 equivalents of compound (a-22) and preferably 1 to 20 equivalents of a base, in a solvent. It can be obtained by reacting at a temperature between −10 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
Examples of the base include potassium acetate, sodium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate, pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, N -Methylpiperidine, piperidine, piperazine, diisopropylethylamine, DBU and the like. Examples of the solvent include acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, DME, DMF, DMA, 1,4-dioxane, THF, diethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, pyridine, NMP, water, and the like. These may be used alone or in combination.
Manufacturing method 6
Among the compounds (I), the compound (Ih) in which L 2 is the formula (iii) and Q is an oxygen atom can also be produced according to the following steps.
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ＢおよびＬ１はそれぞれ前記と同義である）
工程１６
化合物（Ｉ−ｈ）は、製造法１、２、４または５と同様の方法で得られる化合物（Ｉ−ｄ）を溶媒中、１当量から大過剰量、好ましくは１〜１０当量の酸化剤で、０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは０℃と５０℃の間の温度で、５分間から７２時間処理することによって製造することができる。
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A, B and L 1 are as defined above)
Step 16
Compound (Ih) is compound (Id) obtained by a method similar to Production Method 1, 2, 4 or 5 in a solvent in an amount of 1 equivalent to a large excess, preferably 1 to 10 equivalents of an oxidizing agent. And at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably at a temperature between 0 ° C. and 50 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。好ましくは、ジクロロメタンなどがあげられる。 Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, THF, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, diisopropyl ether, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, benzene, toluene, xylene, acetonitrile, ethyl acetate, Examples thereof include water, and these can be used alone or in combination. Preferred is dichloromethane.
酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸、過酸化ベンゾイル、過酢酸、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソンなどがあげられ、好ましくはメタクロロ過安息香酸などがあげられる。
製造法７
化合物（Ｉ）のうち、Ｂが隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって、Ｒ１７（Ｒ１７は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）で置換されていてもよい芳香族炭素環、またはＲ１７（Ｒ１７は前記と同義である）で置換されていてもよい芳香族複素環で表される化合物（Ｉ−ｊ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Examples of the oxidizing agent include metachloroperbenzoic acid, benzoyl peroxide, peracetic acid, hydrogen peroxide, sodium periodate, oxone, and the like, preferably metachloroperbenzoic acid.
Manufacturing method 7
Among the compounds (I), B together with —C═C— of the adjacent pyrrole ring is R 17 (R 17 is optionally substituted lower alkyl, has a substituent, Cycloalkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aromatic An aromatic carbocycle optionally substituted with an aromatic heterocyclic group or an aliphatic heterocyclic group optionally having substituent (s), or substituted with R 17 (R 17 is as defined above) The compound (Ij) represented by the aromatic heterocyclic ring which may be prepared can also be produced according to the following steps.
（式中、Ｂ１は隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって形成された、芳香族炭素環または芳香族複素環を表し、ＭはＢ(ＯＲ１８)(ＯＲ１９)（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキルを表すか、またはＲ１８とＲ１９が一緒になってＣ１−６アルキレンを表す）またはＳｎＲ２０Ｒ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、同一または異なって、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルを表す）を表し、Ｒ１７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｌ１、Ｌ２、ＱおよびＸ１はそれぞれ前記と同義である）
工程１７
化合物（Ｉ−ｊ）は、製造法１、２、４または５と同様の方法で得られる化合物（Ｉ−ｉ）を好ましくは１〜１０当量の化合物（ａ−２３）と、溶媒中、好ましくは０．００１〜１当量のパラジウム触媒の存在下、必要により好ましくは０．１〜１０当量の塩基の存在下、−１０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。
(In the formula, B 1 represents an aromatic carbocyclic ring or aromatic heterocyclic ring formed together with —C═C— of the adjacent pyrrole ring, and M represents B (OR 18 ) (OR 19 ) ( In the formula, R 18 and R 19 are the same or different and each represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, or R 18 and R 19 together represent C 1-6 alkylene) or SnR 20 R 21 R 22 (wherein R 20 , R 21 and R 22 are the same or different and represent C 1-6 alkyl or phenyl), R 17 , R 1 , R 2 , R 3 , A, L 1 , L 2 , Q and X 1 are as defined above)
Step 17
Compound (Ij) is compound (Ii) obtained by a method similar to Production Method 1, 2, 4 or 5, preferably 1 to 10 equivalents of Compound (a-23) and preferably in a solvent. Is reacted in the presence of 0.001 to 1 equivalent of palladium catalyst, preferably in the presence of 0.1 to 10 equivalents of base, at a temperature between −10 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours. Can be obtained.
化合物（ａ−２３）は、市販品として、あるいは公知の方法［例えば、実験化学講座、第5版、18巻、p. 95, 183、丸善株式会社（2004年）など］またはそれらに準じた方法により得ることができる。
塩基としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどがあげられる。パラジウム触媒としては、例えばパラジウム原子にホスフィン配位子が配位した化合物があげられ、パラジウム源として例えば酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物などがあげられる。ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン、ｏ−トリルホスフィンなどがあげられ、これらを上記パラジウム源に対して１〜１０当量用いるのが好ましい。なお、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどの市販試薬を用いることもできる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
Compound (a-23) is a commercially available product, or a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th edition, Volume 18, p. 95, 183, Maruzen Co., Ltd. (2004)] or the like. It can be obtained by a method.
Examples of the base include potassium acetate, sodium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate, pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, N -Methylpiperidine, diisopropylethylamine, DBU and the like. Examples of the palladium catalyst include compounds in which a phosphine ligand is coordinated to a palladium atom, and examples of the palladium source include palladium acetate, palladium trifluoroacetate, trisdibenzylideneacetone dipalladium, and chloroform adducts thereof. Examples of the phosphine ligand include triphenylphosphine, 1,1′-bisdiphenylphosphinoferrocene, o-tolylphosphine, and the like, and these are preferably used in an amount of 1 to 10 equivalents with respect to the palladium source. A commercially available reagent such as tetrakistriphenylphosphine palladium can also be used. Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine. , Water and the like, and these may be used alone or in combination.
また、式（Ｉ−ｊ）においてＲ１７が置換基を有していてもよいビニルである場合は、化合物（Ｉ−ｉ）と化合物（ａ−２３）とを上記と同様のパラジウム触媒と塩基の存在下で反応させることによっても得ることができる（ヘック（Heck）反応）。
製造法８
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ３が式
In the formula (I-j), when R 17 is vinyl which may have a substituent, the compound (Ii) and the compound (a-23) are combined with the same palladium catalyst and base as described above. Can also be obtained by reacting in the presence of (Heck reaction).
Production method 8
Of the compounds (I), R 3 represents the formula
（式中、ｎ２およびｎ３は、同一または異なって０〜４の整数を表す。但し、ｎ２とｎ３は同時に0にならない）である化合物（Ｉ−ｌ）、および
Ｒ３が式
Wherein n 2 and n 3 are the same or different and each represents an integer of 0 to 4, provided that n 2 and n 3 are not 0 at the same time, and R 3 is a compound of the formula
（式中、Ｒ２３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同義である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ前記と同義である）、−ＳＯ２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同義である）、または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ前記と同義である）であり、ｎ２およびｎ３は前記と同義である）である化合物（Ｉ−ｍ）は以下の工程に従い製造することもできる。 (Wherein R 23 is —C (═O) R 11 (wherein R 11 is as defined above), —C (═O) NR 12 R 13 (wherein R 12 and R 13 are Each is as defined above, -SO 2 R 11 (wherein R 11 is as defined above), or -SO 2 NR 12 R 13 where R 12 and R 13 are as defined above. And n 2 and n 3 are as defined above) (Im) can also be produced according to the following steps.
（式中、Ｒ２３、ｎ２、ｎ３、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、ＰおよびＸ２はそれぞれ前記と同義である）
工程１８
化合物（Ｉ−ｌ）は、製造法１、２、４および５と同様の方法で得られる化合物（Ｉ−ｋ）を用い、製造法５の工程１１と同様にして得ることができる。
工程１９
化合物（Ｉ−ｍ）は、上記工程１８で得られる化合物（Ｉ−ｌ）と、化合物（ａ−２４）を用い、製造法５の工程１５と同様の方法で得ることができる。
(Wherein R 23 , n 2 , n 3 , R 1 , R 2 , A, B, L 1 , L 2 , P, and X 2 are as defined above)
Step 18
Compound (Il) can be obtained in the same manner as in Step 11 of Production Method 5, using Compound (Ik) obtained by the same method as in Production Methods 1, 2, 4, and 5.
Step 19
Compound (Im) can be obtained in the same manner as in Step 15 of Production Method 5, using Compound (I-1) obtained in Step 18 above and Compound (a-24).
化合物（ａ−２４）は市販品として得られるか、あるいは公知の方法［新実験化学講座、第4版、14巻、p. 1106、丸善株式会社（1977年）など］またはそれらに準じた方法により得ることができる。
塩基としては、製造方法５の工程１５であげられた塩基の他、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＭＡＰなどがあげられる。溶媒としては、製造方法５の工程１５であげられた溶媒の他、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ＤＭＳＯなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法９
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ３に−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を置換基として有する化合物（Ｉ−ｏ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Compound (a-24) can be obtained as a commercially available product, or a known method [New Experimental Chemistry Course, 4th edition, volume 14, p. 1106, Maruzen Co., Ltd. (1977)] or a method analogous thereto Can be obtained.
Examples of the base include sodium methoxide, potassium tert-butoxide, DMAP and the like in addition to the base mentioned in Step 15 of Production Method 5. As the solvent, in addition to the solvent mentioned in Step 15 of Production Method 5, for example, methanol, ethanol, ethyl acetate, DMSO and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
Manufacturing method 9
Among compounds (I), compound (Io) having —C (═O) NH 2 as a substituent in R 3 can also be produced according to the following steps.
（式中、Ｒ３ＡはＲ３（Ｒ３は前記と同義である）のうち、ＣＮ基を置換基として有する基を表し、Ｒ３ＢはＲ３（Ｒ３は前記と同義である）のうち、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基を置換基として有する基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２およびＱはそれぞれ前記と同義である）
工程２０
化合物（Ｉ−ｏ）は、製造法１、２、４および５と同様の方法で得られる化合物（Ｉ−ｎ）を用い、製造法２の工程７と同様にして得ることができる。
製造法１０
化合物（Ｉ）のうち、ＡがＡ１（Ａ１は前記と同義である）であり、Ａ１にＲ１７（Ｒ１７は前記と同義である）を置換基として有する化合物（Ｉ−ｑ）、Ａ１に−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを置換基として有する化合物（Ｉ−ｓ）、およびＡ１に−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ前記と同義である）を置換基として有する化合物（Ｉ−ｔ）は以下の工程に従い製造することもできる。
(Wherein, among the R 3A is R 3 (R 3 is as defined above), a group having as a substituent a CN group, of R 3B is R 3 (R 3 is as defined above) , -C (= O) NH 2 represents a group having a substituent as a substituent, and R 1 , R 2 , A, B, L 1 , L 2 and Q are as defined above.
Step 20
Compound (Io) can be obtained in the same manner as in Step 7 of Production Method 2, using Compound (In) obtained by the same method as in Production Methods 1, 2, 4, and 5.
Manufacturing method 10
Compound (Iq) in Compound (I) wherein A is A 1 (A 1 is as defined above), and A 1 is R 17 (R 17 is as defined above) as a substituent. , -C into a 1 (= O) OH to a compound having as a substituent (I-s), and -C to a 1 (= O) NR 9 R 10 ( wherein, R 9 and R 10 are each the The compound (It) having the same definition as the substituent can also be produced according to the following steps.
（式中、Ａ１ＡはＡ１（Ａ１は前記と同義である）のうち、Ｘ１（Ｘ１は前記と同義である）を置換基として有する基を表し、Ａ１ＢはＡ１（Ａ１は前記と同義である）のうち、Ｒ１７（Ｒ１７は前記と同義である）を置換基として有する基を表し、Ａ１ＣはＡ１（Ａ１は前記と同義である）のうち、−ＣＮを置換基として有する基を表し、Ａ１ＤはＡ１（Ａ１は前記と同義である）のうち、−ＣＯ２Ｈを置換基として有する基を表し、Ａ１ＥはＡ１（Ａ１は前記と同義である）のうち、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）を置換基として有する基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１７、Ｌ１、Ｌ２、Ｂ、MおよびＱはそれぞれ前記と同義である）
工程２１
化合物（Ｉ−ｑ）は、製造法１、２、４および５と同様の方法で得られる化合物（Ｉ−ｐ）を用い、製造法７の工程１７と同様にして得ることができる。
工程２２
化合物（Ｉ−ｓ）は、製造法１、２、４および５と同様の方法で得られる化合物（Ｉ−ｒ）を用い、製造法２の工程７と同様にして得ることができる。
工程２３
化合物（Ｉ−ｔ）は、上記工程２２で得られる化合物（Ｉ−ｓ）および化合物（ａ−２５）を用い、製造法１の工程１と同様にして得ることができる。
Wherein A 1A represents a group having X 1 (X 1 is as defined above) as a substituent among A 1 (A 1 is as defined above), and A 1B is A 1 (A 1 represents a group having R 17 (R 17 is as defined above) as a substituent, and A 1C is A 1 (A 1 is as defined above). Represents a group having —CN as a substituent, A 1D represents a group having —CO 2 H as a substituent in A 1 (A 1 is as defined above), and A 1E represents A 1 (A 1 Represents a group having —C (═O) NR 9 R 10 (wherein R 9 and R 10 are as defined above) as a substituent, and R 1 , R 2 , R 3 , R 9 , R 10 , R 17 , L 1 , L 2 , B, M and Q are as defined above)
Step 21
Compound (Iq) can be obtained in the same manner as in Production method 7, step 17 using compound (Ip) obtained by the same method as in production methods 1, 2, 4 and 5.
Step 22
Compound (Is) can be obtained in the same manner as in Step 7 of Production Method 2, using Compound (Ir) obtained by the same method as in Production Methods 1, 2, 4, and 5.
Step 23
Compound (It) can be obtained in the same manner as in Production Method 1, Step 1 using Compound (Is) and Compound (a-25) obtained in Step 22 above.
化合物（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ２、ＡまたはＢに含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ 第２版（Comprehensive Organic Transformations 2nd edition）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Larock）著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh（1999年）などに記載の方法］で、またはそれらに準じて行うこともできる。 Conversion of the functional group contained in R 1 , R 2 , R 3 , L 2 , A or B in the compound (I) can be carried out by a known method [for example, Comprehensive Organic Transformations 2nd edition (Comprehensive Organic Transformations 2nd edition), R.C. C. The method described in Larock, Vch Verlagsgesellschaft Mbh (1999), etc.] or in accordance with them.
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
The intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by separation and purification methods commonly used in synthetic organic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. be able to. The intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
Some of the compounds (I) and (Ia) may have stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers, tautomers and the like, but the present invention includes all of them. Includes possible isomers and mixtures thereof.
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）およびそれらの薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
When it is desired to obtain a salt of the compound (I) or (Ia), the compound (I) or (Ia) may be purified as it is when it is obtained in the form of a salt. (I) and (Ia) may be dissolved or suspended in a suitable solvent, and an acid or base may be added to form a salt to isolate and purify.
In addition, compounds (I), (Ia) and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention. The
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表〜第１１表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。 Specific examples of the compound (I) obtained by the present invention are shown in Tables 1 to 11. However, the compound of the present invention is not limited to these.
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１ ヒト急性骨髄性白血病細胞株に対する細胞増殖抑制活性
ヒト急性骨髄性白血病細胞株（ＴＦ−１）（ＡＴＣＣ番号 ＣＲＬ−２００３）に対する試験化合物の細胞増殖抑制活性を以下の方法で測定した。
各細胞の培養には２０％牛胎児血清（インビトロジェン社、カタログ番号 １０４３７−０２８）を含むＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ‘ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＲＰＭＩ）１６４０培地（インビトロジェン社 カタログ番号 １１８７５−０９３）を使用した。１．８×１０５個／ｍＬに調製したＴＦ−１細胞をTC MICROWELL ９６F ｐｌａｔｅ（ナルジェン・ヌンク社 カタログ番号 １６７００８）に９０μＬずつ播種し、３７℃で１時間、５％炭酸ガスインキュベーター内において培養した。その後ＴＦ−１細胞に対して、最終濃度が３０μｍｏｌ／Ｌとなるように調整した試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液、またはＤＭＳＯ溶液をそれぞれ１０μＬずつ添加し、再び５％炭酸ガスインキュベーター内にて３７℃で７２時間培養した。最後にＷＳＴ−１試薬{4-[3-(4-Iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazolio]-1,3-benzene disulfonate sodium salt}（ロシュ・ダイアグノスティックス社、カタログ番号１６４４８０７）を１０μＬ加え、３７℃で２時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ３４０ＰＣ（モレキュラーデバイス社）を用いて４５０ｎm（対照波長６９０ｎｍ）の吸光度を測定した。細胞増殖抑制率は、ＤＭＳＯを添加して培養したウェルの値を１００％とし、細胞を播種せずにＤＭＳＯを添加して同様に培養したウェルの値を０％として、試験化合物を加えたウェルの相対活性（％）を算出し、その値を１００から引いた値を試験化合物の増殖阻害率（％）とした。本値が大きいほど細胞に対する増殖阻害活性が強いことを示している。化合物１、５、６、９、１０、１１、１２、１４、１８、３１、３６、３９、４０、４４、５２、５３、５４、６３、６６、６７、６８、７５、および７７は、３０μmol/Lの濃度で４０%以上の増殖阻害率を示した。即ち、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩はヒト急性骨髄性白血病細胞株（ＴＦ−１）に対して細胞増殖阻害活性を示した。
試験例２ ヒト急性骨髄性白血病細胞株に対するＧｌｉ１発現抑制活性
ヒト急性骨髄性白血病細胞株（ＴＦ−１）（ＡＴＣＣ番号 ＣＲＬ−２００３）に対する試験化合物のＧｌｉ１ ｍＲＮＡ発現抑制活性を以下の方法で測定した。
Next, the pharmacological action of typical compound (I) will be specifically described with reference to test examples.
Test Example 1 Cell growth inhibitory activity against human acute myeloid leukemia cell line The cell growth inhibitory activity of test compounds against human acute myeloid leukemia cell line (TF-1) (ATCC No. CRL-2003) was measured by the following method.
For the culture of each cell, Roswell Park Memorial Institute's Medium (RPMI) 1640 medium (Invitrogen catalog number 11875-093) containing 20% fetal bovine serum (Invitrogen, catalog number 10437-028) was used. TF-1 cells prepared at 1.8 × 10 5 cells / mL are seeded at 90 μL each in TC MICROWELL 96F plate (Nalgen Nunk Cat. No. 167008) and cultured at 37 ° C. for 1 hour in a 5% carbon dioxide incubator. did. Thereafter, 10 μL each of a dimethyl sulfoxide (DMSO) solution or a DMSO solution of a test compound adjusted to a final concentration of 30 μmol / L is added to each TF-1 cell, and again in a 5% carbon dioxide incubator. The cells were cultured at 37 ° C for 72 hours. Finally, WST-1 reagent {4- [3- (4-Iodophenyl) -2- (4-nitrophenyl) -2H-5-tetrazolio] -1,3-benzene disulfonate sodium salt} (Roche Diagnostics) , Catalog number 1644807) was added and incubated at 37 ° C. for 2 hours, and then the absorbance at 450 nm (control wavelength 690 nm) was measured using a microplate spectrophotometer SPECTRAmax 340PC (Molecular Devices). The cell growth inhibition rate was defined as 100% for wells cultured with DMSO added, and 0% for wells cultured with DMSO added without seeding cells and wells added with test compound. The relative activity (%) was calculated, and the value obtained by subtracting that value from 100 was taken as the growth inhibition rate (%) of the test compound. It shows that the growth inhibition activity with respect to a cell is so strong that this value is large. Compounds 1, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 14, 18, 31, 36, 39, 40, 44, 52, 53, 54, 63, 66, 67, 68, 75, and 77 are 30 μmol. A growth inhibition rate of 40% or more was exhibited at a / L concentration. That is, Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof showed cell growth inhibitory activity against human acute myeloid leukemia cell line (TF-1).
Test Example 2 Gli1 Expression Inhibitory Activity Against Human Acute Myeloid Leukemia Cell Line Gli1 mRNA expression inhibitory activity of a test compound against human acute myeloid leukemia cell line (TF-1) (ATCC No. CRL-2003) was measured by the following method. .
ヒトＧｌｉ１ ｍＲＮＡの定量にはＴａｑｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ（アプライドバイオシステムズ社 アッセイID Hs００１７１７９０＿ｍ１）を、ヒトβ−ａｃｔｉｎ ｍＲＮＡの定量にはＴａｑｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ（アプライドバイオシステムズ社 アッセイＩＤ Ｈｓ００３５７３３３＿g1）を使用した。 Taqman Gene Expression Assays (Applied Biosystems, Assay ID Hs00171790_m1) was used for quantification of human Gli1 mRNA, and Taqman Gene Expression Assays (Applied Biosystems, Inc., assay ID H173) was used for quantification of human β-actin mRNA.
各細胞の培養には２０％牛胎児血清（インビトロジェン社、カタログ番号 １０４３７−０２８）を含むＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ‘ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＲＰＭＩ）１６４０培地（インビトロジェン社 カタログ番号 １１８７５−０９３）を使用した。２×１０５個／ｍＬに調製したＴＦ−１細胞を６ｗｅｌｌ Ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｌｕｓｔｅｒ（コーニング社 カタログ番号 ３５１６）に２ｍＬずつ播種し、３７℃で１時間、５％炭酸ガスインキュベーター内において培養した。その後ＴＦ−１細胞に対して、最終濃度が１０μｍｏｌ／Ｌとなるように調整した試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液またはＤＭＳＯ溶液をそれぞれ２０μＬずつ添加し、再び５％炭酸ガスインキュベーター内にて３７℃で４８時間培養した。細胞を回収後、ＲＮｅａｓｙ Ｐｌｕｓ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（キアゲン社 カタログ番号 ７４１３２）を用いてｍＲＮＡの抽出を行なった。その一部を用いて、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ ＶＩＬＯ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（インビトロジェン社 カタログ番号 １１７５４−０５０）により、ｃＤＮＡ合成を行った。 For the culture of each cell, Roswell Park Memorial Institute's Medium (RPMI) 1640 medium (Invitrogen catalog number 11875-093) containing 20% fetal bovine serum (Invitrogen, catalog number 10437-028) was used. 2 mL of TF-1 cells prepared to 2 × 10 5 cells / mL were seeded in a 6-well Cell culture Cluster (Corning Inc. catalog number 3516), and cultured at 37 ° C. for 1 hour in a 5% carbon dioxide incubator. Thereafter, 20 μL each of a dimethyl sulfoxide (DMSO) solution or a DMSO solution of a test compound adjusted to a final concentration of 10 μmol / L is added to TF-1 cells, and again in a 5% carbon dioxide incubator. Culturing was carried out at 0 ° C. for 48 hours. After the cells were collected, mRNA was extracted using RNeasy Plus Mini Kit (Qiagen Catalog No. 74132). Using a part thereof, cDNA synthesis was carried out using SuperScript VILO cDNA Synthesis Kit (Invitrogen Catalog No. 11754-050).
合成したｃＤＮＡを鋳型としてＴａｑｍａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（アプライドバイオシステムズ社 カタログ番号４３０４４３７）、Ｔａｑｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙｓを加え、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７７００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（アプライドバイオシステムズ社）を用いたリアルタイムＰＣＲ反応により、各種遺伝子の転写産物を増幅させた。ＰＣＲ反応条件は５０℃で２分、９５℃で１０分処理後、９５℃で１５秒、６０℃で１分の行程を４５サイクルで実施した。同システムに搭載されている解析ソフト（ＳＤＳ２．０ Ｒｅｌｅａｓｅ４）によって、各サンプル中のＧｌｉ１、β−ａｃｔｉｎのＰＣＲ産物の増幅が直線的であるＰＣＲのサイクル数とｍＲＮＡ量は自動的に計算された。サンプル間のＧｌｉ１のｍRNA量をそのサンプルのβ−ａｃｔｉｎのｍＲＮＡ量で標準化した値を用いて比較した。Ｇｌｉ１発現抑制率は、ＤＭＳＯを添加して培養したウェルの値を１００％とし、試験化合物を加えたウェルの相対量（％）を算出し、その値を１００から引いた値を試験化合物のＧｌｉ１発現抑制率（％）とした。本値が大きいほど細胞内のＧｌｉ１発現抑制活性が強いことを示している。化合物５２は、１０μmol/Lの濃度で５０%以上のＧｌｉ１発現抑制率を示した。この結果から、化合物５２がヒト急性骨髄性白血病細胞株（ＴＦ−１）に対してＧｌｉ１発現抑制活性を示すことが確かめられた。即ちヘッジホッグシグナルの標的遺伝子であるＧｌｉ１の発現抑制活性が示されたことから、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩はヘッジホッグシグナルの阻害活性を有すると考えられた。 Taqman Universal Master Mix (Applied Biosystems catalog number 4304437) and Taqman Gene Expression Assays were added using the synthesized cDNA as a template, and ABI PRISM 7700 Sequence Detection System Biosystem reaction using Biosystem reaction system applied by ABI PRISM 7700 Transcripts were amplified. PCR reaction conditions were 50 ° C. for 2 minutes, 95 ° C. for 10 minutes, followed by 45 cycles of 95 ° C. for 15 seconds and 60 ° C. for 1 minute. The analysis software (SDS2.0 Release 4) installed in the system automatically calculated the number of PCR cycles and the amount of mRNA in which the amplification of PCR products of Gli1 and β-actin in each sample was linear. . The amount of Gli1 mRNA between samples was compared using the value normalized by the amount of β-actin mRNA in the sample. The inhibition rate of Gli1 expression was calculated by calculating the relative amount (%) of a well to which a test compound was added, with the value of a well cultured with DMSO added being 100%, and subtracting the value from 100 to the Gli1 of the test compound. The expression suppression rate (%) was used. The larger this value, the stronger the intracellular Gli1 expression inhibitory activity. Compound 52 exhibited a Gli1 expression suppression rate of 50% or more at a concentration of 10 μmol / L. From this result, it was confirmed that Compound 52 exhibits Gli1 expression inhibitory activity against human acute myeloid leukemia cell line (TF-1). That is, since the activity of suppressing the expression of Gli1, which is a target gene of hedgehog signal, was shown, compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof was considered to have an inhibitory activity of hedgehog signal.
従って、化合物（Ｉ）または薬学的に許容される塩は、例えば基底細胞癌、髄芽腫、髄膜腫、横紋筋肉腫、食道上皮癌、胃癌、大腸癌、胆道癌、膵臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、前立腺癌、神経内分泌腫瘍などの癌、または乾癬などの治療／予防剤として有用であると考えられた。 Accordingly, compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt is, for example, basal cell carcinoma, medulloblastoma, meningioma, rhabdomyosarcoma, esophageal epithelial cancer, stomach cancer, colon cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, Cancers such as cell lung cancer, non-small cell lung cancer, melanoma, hepatocellular carcinoma, breast cancer, ovarian cancer, acute myeloid leukemia, acute promyelocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, multiple myeloma, prostate cancer, neuroendocrine tumor Or as a therapeutic / prophylactic agent for psoriasis and the like.
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）およびそれらの薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）、（Ｉａ）またはそれらの薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤など）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
Compounds (I), (Ia) and pharmaceutically acceptable salts thereof can be administered alone as they are, but it is usually desirable to provide them as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
The pharmaceutical preparation according to the present invention contains compound (I), (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient alone or as a mixture with any other therapeutic active ingredient. be able to. These pharmaceutical preparations are well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers (eg, diluents, solvents, excipients, etc.). Manufactured by any method.
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
As the administration route, it is desirable to use one that is most effective in the treatment, and examples thereof include oral administration and parenteral administration such as intravenous administration.
Examples of the dosage form include tablets and injections.
For example, tablets suitable for oral administration can be produced using excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and the like.
非経口投与に適当な、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）またはそれらの薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜１００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人あたり０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
For example, an injection suitable for parenteral administration can be produced using a diluent or a solvent such as a salt solution, a glucose solution or a mixed solution of a saline solution and a glucose solution.
The dose and frequency of administration of compound (I), (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt thereof vary depending on the administration form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc. Usually, in the case of oral administration, it is administered once to several times a day in the range of 0.01 to 1000 mg, preferably 0.05 to 100 mg per adult. In the case of parenteral administration such as intravenous administration, 0.001 to 1000 mg, preferably 0.01 to 100 mg per adult is administered once to several times a day. However, the dose and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
なお、実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）は、２７０ＭＨｚまたは３００ＭＨｚで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、ｂｒとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a reference example demonstrate this invention further more concretely, the scope of the present invention is not limited to these Examples.
The proton nuclear magnetic resonance spectrum ( 1 H NMR) used in Examples and Reference Examples is measured at 270 MHz or 300 MHz, and exchangeable protons may not be clearly observed depending on the compound and measurement conditions. . In addition, although what is used normally is used as description of the multiplicity of a signal, br represents that it is an apparent wide signal.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）＝メタノン（化合物１）
参考例１で得られる化合物ａ（0.100 mg, 0.257 mmol）を、１，４−ジオキサン（1.0 mL）に溶解し、ヨードベンゼン（38.0 mL, 0.339 mmol）、ヨウ化銅（I）（5.0 mg, 0.026 mmol）、リン酸三カリウム（110 mg, 0.519 mmol）およびｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（3.1 mL, 0. 026 mmol）を加え、加熱還流下で8時間攪拌した。反応終了後、室温まで放冷し、反応液に水を加えた。混合液を、珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝30／70）で精製することにより標記化合物１（98.1 mg, 収率 82%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.78-7.72 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.47 (m, 5H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 3.82-3.77 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.48 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 464, 466.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-(1-phenyl-1H-indol-3-yl) = methanone (Compound 1)
Compound a (0.100 mg, 0.257 mmol) obtained in Reference Example 1 was dissolved in 1,4-dioxane (1.0 mL), iodobenzene (38.0 mL, 0.339 mmol), copper (I) iodide (5.0 mg, 0.026 mmol), tripotassium phosphate (110 mg, 0.519 mmol) and trans-1,2-diaminocyclohexane (3.1 mL, 0.026 mmol) were added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 8 hours. After completion of the reaction, the mixture was allowed to cool to room temperature, and water was added to the reaction solution. The mixture was filtered through diatomaceous earth and the filtrate was removed under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography (hexane / ethyl acetate = 30/70) to give the title compound 1 (98.1 mg, yield 82%).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.78-7.72 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.47 (m, 5H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 3.82-3.77 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.48 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 464, 466.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物２）
化合物ａと３−ヨードアニソールを用い、実施例１と同様にして標記化合物２（90.7 mg, 収率71%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.79-7.70 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 7.9, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+494, 496.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (3-methoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] = methanone (compound 2)
The title compound 2 (90.7 mg, 71% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using Compound a and 3-iodoanisole.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.79-7.70 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.42 -7.37 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 7.9, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.96 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.47 (m , 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 494, 496.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物３）
化合物ａと２−ヨードアニソールを用い、実施例１と同様にして標記化合物３（4.7 mg, 収率4%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.81-7.76 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.37 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 4H), 7.12-7.06 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.48 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 494, 496.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (2-methoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] = methanone (compound 3)
The title compound 3 (4.7 mg, 4% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using Compound a and 2-iodoanisole.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 7.81-7.76 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.37 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 4H), 7.12-7.06 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.48 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 494, 496.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物４）
化合物ａと２，４−ジフルオロヨードベンゼンを用い、実施例１と同様にして標記化合物２（7.4 mg, 収率6%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.80-7.73 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 7.12-7.01 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 500, 502.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (2,4-difluorophenyl) -1H-indol-3-yl] = methanone (compound 4)
Using compound a and 2,4-difluoroiodobenzene, the title compound 2 (7.4 mg, 6% yield) was obtained in the same manner as in Example 1.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 7.80-7.73 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H ), 7.12-7.01 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 500, 502.
１−（４−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝フェニル）エタノン（化合物５）
化合物ａと４’−ヨードアセトフェノンを用い、実施例１と同様にして標記化合物５（150 mg, 収率77%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.18-8.12 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.68-7.57 (m, 4H), 7.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 506, 508.
1- (4- {3- [4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazine-1-carbonyl] -1H-indol-1-yl} phenyl) ethanone (Compound 5)
The title compound 5 (150 mg, 77% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using Compound a and 4′-iodoacetophenone.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.18-8.12 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.68-7.57 (m, 4H), 7.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H ), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 506, 508.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−｛１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝＝メタノン（化合物６）
実施例５で得られる化合物５（100 mg, 0.197 mmol）をＴＨＦ（1.0 mL）−メタノール（0.2 mL）−水（0.1 mL）の混合溶媒に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（15.0 mg, 0.395 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液にアセトンを加えた後に、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合液を珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝80／20→0／100）で精製することにより標記化合物６（73.3 mg, 収率73%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.78-7.71 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58-7.44 (m, 6H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m,2H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H), 1.57 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 508, 510.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-{1- [4- (1-hydroxyethyl) phenyl] -1H-indol-3-yl} = methanone (Compound 6)
Compound 5 (100 mg, 0.197 mmol) obtained in Example 5 was dissolved in a mixed solvent of THF (1.0 mL) -methanol (0.2 mL) -water (0.1 mL), and sodium borohydride (15.0 mg, 0.395 mmol). ) And stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, acetone was added to the reaction solution, followed by a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The mixture was filtered through diatomaceous earth, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (hexane / ethyl acetate = 80/20 → 0/100) to give the title compound 6 (73.3 mg Yield 73%).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.78-7.71 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58-7.44 (m, 6H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.50 (s, 2H) , 2.53-2.47 (m, 4H), 1.57 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 508, 510.
［１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物７）
化合物ａと４−ブロモヨードベンゼンを用い、実施例１と同様にして標記化合物５（357 mg, 収率51%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.78-7.70 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 542, 544, 546.
[1- (4-Bromophenyl) -1H-indol-3-yl]-[4- (3,4-dichlorobenzyl) piperazin-1-yl] = methanone (Compound 7)
The title compound 5 (357 mg, 51% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using Compound a and 4-bromoiodobenzene.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.78-7.70 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.47 (m , 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 542, 544, 546.
［１−（４−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物８）
実施例７で得られる化合物７（100 mg, 0.184 mmol）を１，４−ジオキサン−水（2／1）（1.5 mL）に溶解し、フェニルボロン酸（50.0 mg, 0.410 mmol）、炭酸ナトリウム（60.0 mg, 0.566 mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（15.0 mg, 0.0184 mmol）を加え、加熱還流下で7時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応液に水を加え、珪藻土を通して濾過した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝80／20→30／70）で精製することにより、標記化合物８（84.1 mg, 収率85%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.80-7.73 (m, 3H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.54-7.35 (m, 8H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.18 (dd, J= 7.9, 1.0 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.54-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 540, 542.
[1- (4-Biphenyl-4-yl) -1H-indol-3-yl]-[4- (3,4-dichlorobenzyl) piperazin-1-yl] = methanone (Compound 8)
Compound 7 (100 mg, 0.184 mmol) obtained in Example 7 was dissolved in 1,4-dioxane-water (2/1) (1.5 mL), and phenylboronic acid (50.0 mg, 0.410 mmol), sodium carbonate ( 60.0 mg, 0.566 mmol) and [1,1′-bis (diphenylphosphino) -ferrocene] dichloropalladium (II) (15.0 mg, 0.0184 mmol) were added, and the mixture was stirred for 7 hours under heating to reflux. After allowing to cool to room temperature, water was added to the reaction solution, followed by filtration through diatomaceous earth. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 80/20 → 30/70) to give the title compound 8 (84.1 mg, 85% yield). .
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.80-7.73 (m, 3H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.54-7.35 (m, 8H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.54-2.47 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 540, 542.
［１−（４−シクロプロピルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物９）
化合物７と２−シクロプロピル−４，４，５，５-テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例８と同様にして標記化合物９（72.5 mg, 収率78%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.77-7.73 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.28-7.15 (m, 5H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.09-1.01 (m, 2H), 0.80-0.73 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 504, 506
[1- (4-Cyclopropylphenyl) -1H-indol-3-yl]-[4- (3,4-dichlorobenzyl) piperazin-1-yl] = methanone (Compound 9)
Using Compound 7 and 2-cyclopropyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane, the title compound 9 (72.5 mg, 78% yield) was obtained in the same manner as in Example 8. It was.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.77-7.73 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.28-7.15 (m, 5H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.09-1.01 (m, 2H), 0.80 -0.73 (m, 2H).
ESIMS m / z: [M + H] + 504, 506
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−３−イル）＝メタノン（化合物１０）
化合物ａと４−ヨードトルエン用い、実施例１と同様にして標記化合物１０（61.7 mg, 収率50%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.77-7.73 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H), 2.45 (s, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 478, 480.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-(1-p-tolyl-1H-indol-3-yl) = methanone (compound 10)
The title compound 10 (61.7 mg, 50% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using Compound a and 4-iodotoluene.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.77-7.73 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H), 2.45 (s, 3H ).
ESIMS m / z: [M + H] + 478, 480.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物１１）
化合物ａと４−ヨードフェノールを用い、実施例１と同様にして標記化合物１１（16.7 mg, 収率13%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.73-7.66 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 5H), 6.93-6.87 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.55-2.49 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 480, 482.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (4-hydroxyphenyl) -1H-indol-3-yl] = methanone (Compound 11)
The title compound 11 (16.7 mg, yield 13%) was obtained in the same manner as in Example 1 using Compound a and 4-iodophenol.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 7.73-7.66 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 5H), 6.93-6.87 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.55-2.49 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 480, 482.
［１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル）］＝メタノン（化合物１２）
化合物ａと４−ヨードアニリンを用い、実施例１と同様にして標記化合物１２（30.9 mg, 収率25%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.77-7.70 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.26-7.14 (m, 5H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 479, 481.
[1- (4-Aminophenyl) -1H-indol-3-yl]-[4- (3,4-dichlorobenzyl) piperazin-1-yl)] = methanone (compound 12)
The title compound 12 (30.9 mg, 25% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using Compound a and 4-iodoaniline.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.77-7.70 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.26-7.14 (m, 5H), 6.79 (d , J = 8.2 Hz, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 479, 481.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物１３）
化合物ａと４−ヨードニトロベンゼンを用い、実施例１と同様にして標記化合物１３（112 mg, 収率85%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.46-8.41 (m, 2H), 7.78-7.66 (m, 4H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.54-2.48 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 509, 511.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (4-nitrophenyl) -1H-indol-3-yl] = methanone (compound 13)
The title compound 13 (112 mg, 85% yield) was obtained in the same manner as in Example 1, using Compound a and 4-iodonitrobenzene.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.46-8.41 (m, 2H), 7.78-7.66 (m, 4H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H ), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.54-2.48 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 509, 511.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−｛１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝＝メタノン（化合物１４）
化合物ａと４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを用い、実施例１と同様にして標記化合物１４（92.3 mg, 収率70%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.78-7.71 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.26-7.14 (m, 3H), 6.85-6.78 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.52-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 507, 509.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-{1- [4- (dimethylamino) phenyl] -1H-indol-3-yl} = methanone (Compound 14)
Using compound a and 4-iodo-N, N-dimethylaniline, the title compound 14 (92.3 mg, yield 70%) was obtained in the same manner as in Example 1.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.78-7.71 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.26-7.14 (m, 3H), 6.85-6.78 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.52-2.47 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 507, 509.
４−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ベンゾニトリル（化合物１５）
化合物ａと４−ヨードベンゾニトリルを用い、実施例１と同様にして標記化合物１５（439 mg, 収率70%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.89-7.82 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 3H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.46 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 8.2, 1.3 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.54-2.48 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 489, 491.
4- {3- [4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazine-1-carbonyl] -1H-indol-1-yl} benzonitrile (Compound 15)
The title compound 15 (439 mg, 70% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using Compound a and 4-iodobenzonitrile.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.89-7.82 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 3H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 3.81-3.74 ( m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.54-2.48 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 489, 491.
４−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝安息香酸（化合物１６）
実施例１５で得られる化合物１５（380 mg, 0.777 mmol）を50%エタノール水溶液（4.0 mL）に溶解し、水酸化リチウム・1水和物（65.0 mg, 1.54 mmol）を加え、加熱還流下3時間撹拌した。氷冷下、反応液に3 mol/L塩酸を加えた。混合物をクロロホルム／イソプロピルアルコール（6／1）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99／1→95／5）で精製することにより、標記化合物１６（62.5 mg, 収率16%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.31-8.25 (m, 2H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.19 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.58-2.51 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 508, 510.
4- {3- [4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazine-1-carbonyl] -1H-indol-1-yl} benzoic acid (Compound 16)
Compound 15 (380 mg, 0.777 mmol) obtained in Example 15 was dissolved in 50% aqueous ethanol solution (4.0 mL), lithium hydroxide monohydrate (65.0 mg, 1.54 mmol) was added, and the mixture was heated under reflux. Stir for hours. Under ice-cooling, 3 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction solution. The mixture was extracted with chloroform / isopropyl alcohol (6/1), the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 95/5) to give the title compound 16 (62.5 mg, yield 16%).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.31-8.25 (m, 2H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H ), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.58-2.51 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 508, 510.
４−｛３−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物１７）
実施例１６で得られる化合物１６（45.0 mg, 0.0885 mmol）をＴＨＦ（1.0 mL）に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（15.0 mg, 0.18 mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）（34.0 mg, 0.177 mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）（27.0 mg, 0.176 mmol）および炭酸カリウム（25.0 mg, 0.181 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99／1→95／5）で精製することにより標記化合物１７（40.0 mg, 収率 84%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.79-7.70 (m, 1H), 7.65-7.51 (m, 6H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 535, 537.
4- {3- [4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazine-1-carbonyl] -1H-indol-1-yl} -N, N-dimethylbenzamide (Compound 17)
Compound 16 (45.0 mg, 0.0885 mmol) obtained in Example 16 was dissolved in THF (1.0 mL), dimethylamine hydrochloride (15.0 mg, 0.18 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl. Add carbodiimide hydrochloride (WSC · HCl) (34.0 mg, 0.177 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBt · H 2 O) (27.0 mg, 0.176 mmol) and potassium carbonate (25.0 mg, 0.181 mmol) And stirred at room temperature for 2 hours. After allowing to cool to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 95/5) to give the title compound 17 (40.0 mg, 84% yield).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.79-7.70 (m, 1H), 7.65-7.51 (m, 6H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.16 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 535, 537.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝＝メタノン（化合物１８）
化合物ａと４−ブロモフェニル メチルスルホンを用い、実施例１と同様にして標記化合物１８（65.2 mg, 収率47%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.16-8.11 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.81-3.73 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.55-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 542, 544.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-{1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -1H-indol-3-yl} = methanone (Compound 18)
The title compound 18 (65.2 mg, 47% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using Compound a and 4-bromophenyl methyl sulfone.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.16-8.11 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.46 (d , J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.81-3.73 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.55-2.47 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 542, 544.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物１９）
化合物ａと２−ブロモナフタレンを用い、実施例１と同様にして標記化合物１９（28.3 mg, 収率21%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.01 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 3H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66-7.52 (m, 4H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 3.84-3.78 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.54-2.49 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 514, 516.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (naphthalen-2-yl) -1H-indol-3-yl] = methanone (Compound 19)
The title compound 19 (28.3 mg, 21% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using Compound a and 2-bromonaphthalene.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 3H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66-7.52 (m, 4H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 3.84-3.78 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.54-2.49 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 514, 516.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物２０）
化合物ａと４−ヨードピリジンを用い、実施例１と同様にして標記化合物２０（111 mg, 収率93%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.78 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.42-7.28 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.46 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 465, 467.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (pyridin-4-yl) -1H-indol-3-yl] = methanone (Compound 20)
The title compound 20 (111 mg, 93% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using Compound a and 4-iodopyridine.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.78 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.42-7.28 (m, 3H ), 7.17 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.46 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 465, 467.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物２１）
化合物ａと５−ブロモ−２−メトキシピリジンを用い、実施例１と同様にして標記化合物２１（21.2 mg, 収率17%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.32 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.18 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.48 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 495, 497.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (6-methoxypyridin-3-yl) -1H-indol-3-yl] = methanone (Compound 21)
The title compound 21 (21.2 mg, 17% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using Compound a and 5-bromo-2-methoxypyridine.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.55 ( s, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.48 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 495, 497.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物２２）
化合物ａと５−ブロモピリミジンを用い、実施例１と同様にして標記化合物２２（10.0 mg, 収率8%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.28 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.54-2.49 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 466, 468.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (pyrimidin-5-yl) -1H-indol-3-yl] = methanone (Compound 22)
Using compound a and 5-bromopyrimidine, the title compound 22 (10.0 mg, 8% yield) was obtained in the same manner as in Example 1.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 9.28 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H ), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.54-2.49 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 466, 468.
（１−シクロヘキセニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物２３）
参考例１で得られる化合物ａ（126 mg, 0.325 mmol）をトルエン（1.0 mL）に溶解し、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（20.0 mg, 0.0218 mmol）、２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（20.0 mg, 0.0419 mmol）およびリン酸三カリウム（64.4 mg, 0.304 mmol）を加え、60℃で1時間撹拌した。１−シクロヘキセニル−トリフロメタンスルホナート（50.0 mg, 0.217 mmol）を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し反応液に水を加えた。混合液を珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝97／3）で精製することにより標記化合物２３（23.0 mg, 収率23%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.71-7.67 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 5.98-5.94 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.51-2.40 (m, 6H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 468, 470.
(1-Cyclohexenyl-1H-indol-3-yl)-[4- (3,4-dichlorobenzyl) piperazin-1-yl] = methanone (Compound 23)
Compound a (126 mg, 0.325 mmol) obtained in Reference Example 1 was dissolved in toluene (1.0 mL), and tri (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (20.0 mg, 0.0218 mmol), 2-dicyclohexylphosphino- 2 ′, 4 ′, 6′-Triisopropylbiphenyl (Xphos) (20.0 mg, 0.0419 mmol) and tripotassium phosphate (64.4 mg, 0.304 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. 1-Cyclohexenyl-trifluoromethanesulfonate (50.0 mg, 0.217 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux. After completion of the reaction, the reaction solution was allowed to cool to room temperature and water was added to the reaction solution. The mixture was filtered through diatomaceous earth, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography (chloroform / methanol = 97/3) to give the title compound 23 (23.0 mg, yield 23%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 7.71-7.67 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H ), 5.98-5.94 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.51-2.40 (m, 6H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.92-1.82 (m , 2H), 1.80-1.70 (m, 2H).
ESIMS m / z: [M + H] + 468, 470.
（１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物２４）
工程１
実施例２３で得られる化合物２３（22.6 mg, 0.0482 mmol）をエタノール（1.0 mL）に溶解し、パラジウム／炭素（10 mg, 10 wt%）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液をセライトを通して濾過した。濾液を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝95／5）で精製することにより（１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ピペラジン−１−イル）＝メタノン（5.6 mg, 収率37%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.69-7.66 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 4H), 2.23-0.77 (m, 10H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 312.
工程２
工程１で得られる（１−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−３−イル）−（ピペラジン−１−イル）＝メタノン（5.6 mg, 0.018 mmol）をアセトニトリル（0.5 mL）に溶解し、３，４−ジクロロベンジルブロミド（6.3 mg, 0.027 mmol）、ヨウ化ナトリウム（4.2 mg, 0.028 mmol）および炭酸カリウム（4.0 mg, 0.029 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し反応液に水を加えた。混合液を珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝97／3）で精製することにより標記化合物２４（4.8 mg, 収率57%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.70-7.65 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 4.22 (tt, J= 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.51-2.45 (m, 4H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.86-0.79 (m, 6H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 470, 472.
(1-Cyclohexyl-1H-indol-3-yl)-[4- (3,4-dichlorobenzyl) piperazin-1-yl] = methanone (Compound 24)
Process 1
Compound 23 (22.6 mg, 0.0482 mmol) obtained in Example 23 was dissolved in ethanol (1.0 mL), palladium / carbon (10 mg, 10 wt%) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered through celite. The residue obtained by distilling off the filtrate under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 95/5) to give (1-cyclohexyl-1H-indol-3-yl)-(piperazin-1-yl) ) = Methanone (5.6 mg, 37% yield) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.69-7.66 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 4H), 2.23-0.77 (m, 10H).
ESIMS m / z: [M + H] + 312.
Process 2
(1-Cyclohexyl-1H-indol-3-yl)-(piperazin-1-yl) = methanone (5.6 mg, 0.018 mmol) obtained in Step 1 is dissolved in acetonitrile (0.5 mL), and 3,4-dichloro Benzyl bromide (6.3 mg, 0.027 mmol), sodium iodide (4.2 mg, 0.028 mmol) and potassium carbonate (4.0 mg, 0.029 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was allowed to cool to room temperature and water was added to the reaction solution. The mixture was filtered through diatomaceous earth, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 97/3) to give the title compound 24 (4.8 mg, yield 57%).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.70-7.65 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 4.22 (tt, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.51-2.45 (m, 4H), 2.21- 2.13 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.86-0.79 (m, 6H).
ESIMS m / z: [M + H] + 470, 472.
４−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２５）
参考例２で得られる化合物ｂ（100 mg, 0.374 mmol）をＴＨＦ（1.0 mL）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−1−カルボキシラート（104 mg, 0.559 mmol）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（108 mg, 0.563 mmol）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（87.0 mg, 0.569 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取し、減圧下乾燥した。得られた粗結晶をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでリスラリーすることにより標記化合物２５（151 mg, 収率 93%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.77-7.71 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.54-3.48 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 436.
4- [1- (4-Methoxyphenyl) -1H-indole-3-carbonyl] piperazine-1-carboxylate-tert-butyl (Compound 25)
Compound b (100 mg, 0.374 mmol) obtained in Reference Example 2 was dissolved in THF (1.0 mL), tert-butyl-piperazine-1-carboxylate (104 mg, 0.559 mmol), WSC · HCl (108 mg, 0.563 mmol) and HOBt · H 2 O (87.0 mg, 0.569 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After allowing to cool to room temperature, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure. The obtained crude crystals were reslurried with tert-butyl methyl ether to obtain the title compound 25 (151 mg, yield: 93%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 7.77-7.71 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.54-3.48 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
ESIMS m / z: [M + H] + 436.
４−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸−３，４−ジクロロフェニル（化合物２６）
３，４−ジクロロフェノール（73.1 mg, 0.448 mmol）をジクロロメタン（1.0 mL）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（49.0 mg, 0.302 mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（4.0 mg, 0.036 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。続いて、参考例３で得られる化合物ｃ（100 mg, 0.299 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えた。混合液を、珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝80／20→0／100）で精製することにより標記化合物２６（48.1 mg, 収率31%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.78-7.71 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.09-6.99 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.89-3.83 (m, 4H), 3.80-3.60 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 524, 526.
4- [1- (4-Methoxyphenyl) -1H-indole-3-carbonyl] piperazine-1-carboxylic acid-3,4-dichlorophenyl (Compound 26)
3,4-Dichlorophenol (73.1 mg, 0.448 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.0 mL), and carbonyldiimidazole (CDI) (49.0 mg, 0.302 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (DMAP) (4.0 mg, 0.036) were dissolved. mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. Subsequently, the compound c (100 mg, 0.299 mmol) obtained in Reference Example 3 was added and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution. The mixture was filtered through diatomaceous earth and the filtrate was removed under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 80/20 → 0/100) to give the title compound 26 (48.1 mg, yield 31%).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.78-7.71 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 4H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.09-6.99 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.89-3.83 (m, 4H), 3.80-3.60 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 524, 526.
１−｛４−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−３，３−ジメチルブタン−１−オン（化合物２７）
参考例３で得られる化合物ｃとｔｅｒｔ−ブチル酢酸を用い、実施例２５と同様にして標記化合物２７（47.5 mg, 収率73%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.75-7.70 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83-3.54 (m, 8H), 2.30 (s, 2H), 1.07 (s, 9H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 434.
1- {4- [1- (4-Methoxyphenyl) -1H-indole-3-carbonyl] piperazin-1-yl} -3,3-dimethylbutan-1-one (Compound 27)
The title compound 27 (47.5 mg, 73% yield) was obtained in the same manner as in Example 25 using the compound c obtained in Reference Example 3 and tert-butylacetic acid.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 7.75-7.70 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83-3.54 (m, 8H), 2.30 (s, 2H), 1.07 (s, 9H).
ESIMS m / z: [M + H] + 434.
［４−（３，４−ジクロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物２８）
参考例３で得られる化合物ｃと３，４−ジクロロ安息香酸を用い、実施例２５と同様にして標記化合物２８（141 mg, 収率92%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.75-7.68 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 2H), 3.94-3.38 (m, 8H), 3.89 (s, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 508, 510.
[4- (3,4-Dichlorobenzoyl) piperazin-1-yl]-[1- (4-methoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] = methanone (Compound 28)
Using compound c obtained in Reference Example 3 and 3,4-dichlorobenzoic acid, the title compound 28 (141 mg, yield 92%) was obtained in the same manner as in Example 25.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.75-7.68 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 2H), 3.94-3.38 (m, 8H), 3.89 (s, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 508, 510.
［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物２９）
参考例３で得られる化合物ｃと（２−ブロモエチル）ベンゼンを用い、実施例２４の工程２と同様にして標記化合物２９（6.3 mg, 収率6%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.79-7.73 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.33-7.19 (m, 7H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 6H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 440.
[1- (4-Methoxyphenyl) -1H-indol-3-yl]-(4-phenethylpiperazin-1-yl) = methanone (Compound 29)
The title compound 29 (6.3 mg, 6% yield) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 24 using the compound c obtained in Reference Example 3 and (2-bromoethyl) benzene.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.79-7.73 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.33-7.19 (m, 7H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 6H).
ESIMS m / z: [M + H] + 440.
［４−（３，３−ジメチルブチル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物３０）
参考例３で得られる化合物ｃ（100 mg, 0.299 mmol）を１，２−ジクロロエタン（1.0 mL）に溶解し、３，３−ジメチルブチルアルデヒド（75.0 mL, 0.638 mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（130 mg, 0.613 mmol）および酢酸（7.0 mL, 0.12 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合液を、珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99／1→97／3）で精製することにより標記化合物３０（48.1 mg, 収率31%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.79-7.72 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 4H), 2.55-2.48 (m, 4H), 2.43-2.36 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 9H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 420.
[4- (3,3-Dimethylbutyl) piperazin-1-yl]-[1- (4-methoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] = methanone (Compound 30)
Compound c (100 mg, 0.299 mmol) obtained in Reference Example 3 was dissolved in 1,2-dichloroethane (1.0 mL), 3,3-dimethylbutyraldehyde (75.0 mL, 0.638 mmol), sodium triacetoxyborohydride (130 mg, 0.613 mmol) and acetic acid (7.0 mL, 0.12 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution. The mixture was filtered through diatomaceous earth and the filtrate was removed under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 97/3) to give the title compound 30 (48.1 mg, yield 31%).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.79-7.72 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 4H), 2.55-2.48 (m, 4H), 2.43-2.36 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 0.92 (s, 9H).
ESIMS m / z: [M + H] + 420.
４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物３１）
参考例２で得られる化合物ｂ（100 mg, 0.374 mmol）をトルエン（1.0 mL）に溶解し、ジフェニルリン酸アジド（160 mL, 0.745 mmol）およびトリエチルアミン（110 mL, 0.788 mmol）を加え、加熱還流下、1時間撹拌した。続いて、１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（183 mg, 0.747 mmol）を加えて、加熱還流下、1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えた。混合液を、珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝98／2）で精製することにより標記化合物３１（125 mg, 収率65%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.69 (s, 1H), 7.52-7.36 (m, 6H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.38 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.55-2.49 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 509, 511.
4- (3,4-Dichlorophenyl) -N- [1- (4-methoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] piperazine-1-carboxamide (Compound 31)
Compound b (100 mg, 0.374 mmol) obtained in Reference Example 2 is dissolved in toluene (1.0 mL), diphenylphosphoric acid azide (160 mL, 0.745 mmol) and triethylamine (110 mL, 0.788 mmol) are added, and the mixture is heated to reflux. The mixture was stirred for 1 hour. Subsequently, 1- (3,4-dichlorobenzyl) piperazine (183 mg, 0.747 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour while heating under reflux. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution. The mixture was filtered through diatomaceous earth and the filtrate was removed under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 98/2) to give the title compound 31 (125 mg, yield 65%).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.69 (s, 1H), 7.52-7.36 (m, 6H), 7.25-7.10 (m, 3H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.38 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.55-2.49 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 509, 511.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物３２）
工程１
２−メチルインドール−３−カルボン酸エチルエステルと４−ヨードアニソールを用い、実施例１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル（125 mg, 収率82%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.19-8.15 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルを用いて、実施例１６と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（64.8 mg, 収率59%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.27 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 282.
工程３
工程２で得られる１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物３２（62.9 mg, 収率70%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.55-7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.27-6.99 (m, 8H), 3.90 (s, 3H), 3.81-3.66 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.55-2.43 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 508, 510.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1H-indol-3-yl] = methanone (Compound 32)
Process 1
Using 2-methylindole-3-carboxylic acid ethyl ester and 4-iodoanisole in the same manner as in Example 1, ethyl 1- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1H-indole-3-carboxylate (125 mg, yield 82%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.19-8.15 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.01 -6.97 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Process 2
Using ethyl 1- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1H-indole-3-carboxylate obtained in Step 1, in the same manner as in Example 16, 1- (4-methoxyphenyl) -2-methyl -1H-indole-3-carboxylic acid (64.8 mg, yield 59%) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H ), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 282.
Process 3
Using 1- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid obtained in Step 2 and 1- (3,4-dichlorobenzyl) piperazine in the same manner as in Example 25 Compound 32 (62.9 mg, yield 70%) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.55-7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.27-6.99 (m, 8H ), 3.90 (s, 3H), 3.81-3.66 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.55-2.43 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 508, 510.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［４−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物３３）
工程１
４−メトキシインドール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）＝メタノン（318 mg, 収率73%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.36 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.90-3.87 (m, 5H), 3.47 (s, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 2.57-2.27 (m, 4H).
工程２
工程１で得られる［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）＝メタノンと４−ヨードアニソールを用いて、実施例１と同様にして標記化合物３３（120 mg, 収率96%）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.56-7.51 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.42-2.36 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 524, 526.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[4-methoxy-1- (4-methoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] = methanone (Compound 33)
Process 1
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-in the same manner as in Example 25, using 4-methoxyindole-3-carboxylic acid and 1- (3,4-dichlorobenzyl) piperazine. (4-Methoxy-1H-indol-3-yl) = methanone (318 mg, yield 73%) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.36 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m , 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.90-3.87 (m, 5H), 3.47 (s, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 2.57-2.27 (m, 4H).
Process 2
Example 1 Using [4- (3,4-dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-(4-methoxy-1H-indol-3-yl) = methanone and 4-iodoanisole obtained in Step 1 In the same manner as described above, the title compound 33 (120 mg, yield 96%) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d 6, δ): 7.56-7.51 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.42-2.36 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 524, 526.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［５−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物３４）
工程１
５−メトキシインドール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）＝メタノン（112 mg, 収率25%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.58 (br s, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.28-7.14 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.52-2.45 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]- 416, 418.
工程２
工程１で得られる［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）＝メタノンと４−ヨードアニソールを用いて、実施例１と同様にして標記化合物３４（82.3 mg, 収率94%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.51 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.32-7.15 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 524, 526.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[5-methoxy-1- (4-methoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] = methanone (Compound 34)
Process 1
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-in the same manner as in Example 25, using 5-methoxyindole-3-carboxylic acid and 1- (3,4-dichlorobenzyl) piperazine. (5-Methoxy-1H-indol-3-yl) = methanone (112 mg, yield 25%) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.58 (br s, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.28-7.14 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.52-2.45 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] - 416, 418.
Process 2
Example 1 using [4- (3,4-dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-(5-methoxy-1H-indol-3-yl) = methanone and 4-iodoanisole obtained in step 1 To give the title compound 34 (82.3 mg, 94% yield).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.51 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.32-7.15 (m, 3H), 7.06-7.00 (m , 2H), 6.89 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 524, 526.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［６−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物３５）
工程１
６−メトキシインドール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）＝メタノン（122 mg, 収率28%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.77 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.17 (dd, J= 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.88-6.79 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.50-2.44 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 418, 420.
工程２
工程１で得られる［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）＝メタノンと４−ヨードアニソールを用いて、実施例１と同様にして標記化合物３５（110 mg, 収率88%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.62 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 5H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.93-6.83 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81-3.75 (m, 7H), 3.49 (s, 2H), 2.52-2.46 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 524, 526.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[6-methoxy-1- (4-methoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] = methanone (Compound 35)
Process 1
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-in the same manner as in Example 25, using 6-methoxyindole-3-carboxylic acid and 1- (3,4-dichlorobenzyl) piperazine. (6-Methoxy-1H-indol-3-yl) = methanone (122 mg, yield 28%) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.77 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.88-6.79 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76-3.71 ( m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.50-2.44 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 418, 420.
Process 2
Example 1 Using [4- (3,4-dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-(6-methoxy-1H-indol-3-yl) = methanone and 4-iodoanisole obtained in Step 1 To give the title compound 35 (110 mg, 88% yield).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 5H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08-7.01 ( m, 2H), 6.93-6.83 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81-3.75 (m, 7H), 3.49 (s, 2H), 2.52-2.46 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 524, 526.
［７−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物３６）
工程１
７−クロロインドール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（410 mg, 収率95%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.72 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.51-2.43 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 422, 424, 426.
工程２
工程１で得られる（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノンと４−ヨードアニソールを用いて、実施例１と同様にして標記化合物３６（79.4 mg, 収率64%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.69 (dd, J= 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.51-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 528, 530, 532.
[7-Chloro-1- (4-methoxyphenyl) -1H-indol-3-yl]-[4- (3,4-dichlorobenzyl) piperazin-1-yl] = methanone (Compound 36)
Process 1
Using (7-chloroindole-3-carboxylic acid and 1- (3,4-dichlorobenzyl) piperazine in the same manner as in Example 25, (7-chloro-1H-indol-3-yl)-[4- ( 3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl] = methanone (410 mg, yield 95%) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.72 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H ), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.49 (s, 2H) , 2.51-2.43 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 422, 424, 426.
Process 2
Example 1 Using (7-chloro-1H-indol-3-yl)-[4- (3,4-dichlorobenzyl) piperazin-1-yl] = methanone and 4-iodoanisole obtained in Step 1 In the same manner as the above, the title compound 36 (79.4 mg, yield 64%) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 7.69 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.34- 7.28 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.51- 2.47 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 528, 530, 532.
［７−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物３７）
工程１
７−ニトロインドールと４−ヨードアニソールを用いて、実施例１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（63.9 mg, 収率60%）を得た。
[7-Amino-1- (4-methoxyphenyl) -1H-indol-3-yl]-[4- (3,4-dichlorobenzyl) piperazin-1-yl] = methanone (Compound 37)
Process 1
1- (4-Methoxyphenyl) -7-nitro-1H-indole (63.9 mg, 60% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using 7-nitroindole and 4-iodoanisole.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.92 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（630 mg, 2.35 mmol）をＤＭＦ（10 mL）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（460 mg, 1.71 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した粗結晶を濾取し、減圧下乾燥した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（575 mg, 収率71%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.90 (dd, J= 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
工程３
工程２で得られる３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（575 mg, 1.66 mmol）をＤＭＦ（3.0 mL）に溶解し、ｎ−プロパノール（10 mL）、酢酸パラジウム（35.1mg, 0.166 mmol）、１,３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン（136 mg, 0.330 mmol）および炭酸カリウム（275 mg, 1.99 mmol）を加え、一酸化炭素雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した後、反応液をセライトを通して濾過し、濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝98／2）で精製することにより７−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−ｎ−プロピル（49.0 mg, 収率 8%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.76 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.1, 7.7 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (br s, 2H), 1.81 (qt, J= 7.5, 6.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 325.
工程４
工程３で得られる７−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−ｎ−プロピルを用いて、実施例１６と同様にして７−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（26.0 mg, 収率58%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.9, 7.6 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 283.
工程５
工程４で得られる７−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物３７（21.7 mg, 収率46%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 4H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.08-6.96 (m, 3H), 6.49 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 2.51-2.46 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 509, 511.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 7.92 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.22-7.16 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
Process 2
1- (4-Methoxyphenyl) -7-nitro-1H-indole (630 mg, 2.35 mmol) obtained in Step 1 was dissolved in DMF (10 mL), and N-bromosuccinimide (NBS) (460 mg, 1.71). mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the precipitated crude crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure. The resulting crude crystals were purified by silica gel column chromatography (chloroform) to obtain 3-bromo-1- (4-methoxyphenyl) -7-nitro-1H-indole (575 mg, yield 71%). .
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 7.90 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 ( dd, J = 8.1, 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
Process 3
3-Bromo-1- (4-methoxyphenyl) -7-nitro-1H-indole (575 mg, 1.66 mmol) obtained in step 2 was dissolved in DMF (3.0 mL), n-propanol (10 mL), Palladium acetate (35.1 mg, 0.166 mmol), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (136 mg, 0.330 mmol) and potassium carbonate (275 mg, 1.99 mmol) were added, and at 100 ° C. under carbon monoxide atmosphere. Stir for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was allowed to cool to room temperature, filtered through celite, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 98/2) to give 7-amino-1- (4-methoxyphenyl) -1H-indole-3-carboxylic acid-n-propyl (49.0 mg, yield). Rate 8%).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.76 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.1 , 7.7 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (br s, 2H), 1.81 (qt, J = 7.5, 6.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 325.
Process 4
Using 7-amino-1- (4-methoxyphenyl) -1H-indole-3-carboxylic acid-n-propyl obtained in Step 3, in the same manner as in Example 16, 7-amino-1- (4- Methoxyphenyl) -1H-indole-3-carboxylic acid (26.0 mg, yield 58%) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.84 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.9 , 7.6 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 283.
Process 5
Using 7-amino-1- (4-methoxyphenyl) -1H-indole-3-carboxylic acid obtained in Step 4 and 1- (3,4-dichlorobenzyl) piperazine in the same manner as in Example 25 Compound 37 (21.7 mg, yield 46%) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 4H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.08-6.96 (m, 3H ), 6.49 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 2.51-2.46 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 509, 511.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］＝メタノン（化合物３８）
工程１
４−アザインドールと４−ヨードアニソールを用い、実施例１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（161 mg, 収率85%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.51 (dd, J= 4.4, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを用い、実施例３７の工程２と同様にして３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（154 mg, 収率95%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.60 (dd, J= 4.4, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 8.6, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
工程３
工程２で得られる３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを用い、実施例３７の工程３と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸−ｎ−プロピル（75.0 mg, 収率56%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.72 (dd, J= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 4.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.84 (qt, J = 7.3, 7.0 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
工程４
工程３で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸−ｎ−プロピルを用い、実施例１６と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（65.8 mg, 定量的）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.57 (dd, J= 4.8, 1.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 269.
工程５
工程４で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物３８（108 mg, 収率92%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.56 (dd, J= 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88-3.78 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.61-2.51 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 495, 497, 499.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-3-yl] = methanone (Compound 38)
Process 1
1- (4-Methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine (161 mg, 85% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using 4-azaindole and 4-iodoanisole. It was.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.51 (dd, J = 4.4, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.89 (s , 3H).
Process 2
Using 1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine obtained in Step 1, in the same manner as in Step 2 of Example 37, 3-bromo-1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine (154 mg, yield 95%) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.60 (dd, J = 4.4, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39- 7.32 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
Process 3
Using 3-bromo-1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine obtained in Step 2, in the same manner as in Step 3 of Example 37, 1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-3-carboxylic acid-n-propyl (75.0 mg, yield 56%) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.72 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.42- 7.37 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 4.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.84 (qt, J = 7.3, 7.0 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Process 4
Using 1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-3-carboxylate-n-propyl obtained in Step 3, in the same manner as in Example 16, 1- (4-methoxy Phenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-3-carboxylic acid (65.8 mg, quantitative) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.43- 7.37 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 269.
Process 5
Using 1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-3-carboxylic acid and 1- (3,4-dichlorobenzyl) piperazine obtained in Step 4, Example 25 In the same manner, the title compound 38 (108 mg, yield 92%) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.56 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.47 ( d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.22-7.13 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.88-3.78 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.61-2.51 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 495, 497, 499.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］＝メタノン（化合物３９）
工程１
５−アザインドールと４−ヨードアニソールを用い、実施例１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（140 mg, 収率74%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.98 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを用い、実施例３７の工程２と同様にして３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（56.1 mg, 収率35%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.93 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.29 (dd, J= 5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
工程３
工程２で得られる３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを用い、実施例３７の工程３と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸−ｎ−プロピル（34.5 mg, 収率67%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 9.48 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 5.9, 0.7 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.86 (qt, J = 7.5, 6.8 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
工程４
工程３で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸−ｎ−プロピルを用い、実施例１６と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（18.8 mg, 収率66%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 9.76 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).
工程５
工程４で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物３９（28.0 mg, 収率81%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.08 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.55-2.50 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 495, 497, 499.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridin-3-yl] = methanone (Compound 39)
Process 1
1- (4-Methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine (140 mg, 74% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using 5-azaindole and 4-iodoanisole. It was.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.98 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
Process 2
3-Bromo-1- (4-methoxyphenyl) 1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine obtained in Step 1 was used in the same manner as in Step 2 of Example 37. -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine (56.1 mg, yield 35%) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.93 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
Process 3
Using 3-bromo-1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine obtained in Step 2, in the same manner as in Step 3 of Example 37, 1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-3-carboxylic acid-n-propyl (34.5 mg, 67% yield) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 9.48 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 5.9, 0.7 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.86 (qt, J = 7.5, 6.8 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Process 4
1- (4-Methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-3-carboxylate-n-propyl obtained in Step 3 was used in the same manner as in Example 16 to give 1- (4-methoxy Phenyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-3-carboxylic acid (18.8 mg, 66% yield) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 9.76 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.48-7.38 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).
Process 5
Using 1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine-3-carboxylic acid and 1- (3,4-dichlorobenzyl) piperazine obtained in Step 4, Example 25 Similarly, the title compound 39 (28.0 mg, 81% yield) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 9.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H ), 3.89 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.55-2.50 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 495, 497, 499.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］＝メタノン（化合物４０）
工程１
６−アザインドールと４−ヨードアニソールを用い、実施例１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（172 mg, 収率92%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.84 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを用い、実施例３７の工程２と同様にして３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（143 mg, 収率88%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.79 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
工程３
工程２で得られる３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを用い、実施例３７の工程３と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸−ｎ−プロピル（87.9 mg, 収率71%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.81 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 4.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.85 (qt, J = 7.3, 6.8 Hz, 2H), 1.08 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
工程４
工程３で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸−ｎ−プロピルを用い、実施例１６と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（74.2 mg, 収率100%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.86 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20-8.12 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).
工程５
工程４で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物４０（95.9 mg, 収率70%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.81 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.55-2.48 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 495, 497, 499.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl] = methanone (Compound 40)
Process 1
1- (4-Methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine (172 mg, 92% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using 6-azaindole and 4-iodoanisole. It was.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.84 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
Process 2
Using 1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine obtained in Step 1, in the same manner as in Step 2 of Example 37, 3-bromo-1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine (143 mg, yield 88%) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.79 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H) , 7.44 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
Process 3
Using 3-bromo-1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine obtained in Step 2, in the same manner as in Step 3 of Example 37, 1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-3-carboxylic acid-n-propyl (87.9 mg, 71% yield) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.81 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 4.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.85 (qt, J = 7.3, 6.8 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Process 4
1- (4-Methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-3-carboxylate-n-propyl obtained in Step 3 was used in the same manner as in Example 16 to give 1- (4-methoxy Phenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-3-carboxylic acid (74.2 mg, yield 100%) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.86 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20-8.12 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).
Process 5
Using 1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-3-carboxylic acid and 1- (3,4-dichlorobenzyl) piperazine obtained in Step 4, Example 25 Similarly, the title compound 40 (95.9 mg, yield 70%) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.81 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.47-7.37 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.55-2.48 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 495, 497, 499.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］＝メタノン（化合物４２）
工程１
７−アザインドール−3−カルボン酸を用い、実施例２５と同様にして［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）＝メタノン（154 mg, 収率95%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 9.95 (br d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.４, 1.8 Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.52-2.46 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 389, 391, 393.
工程２
工程１で得られる［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）＝メタノンと４−ヨードアニソールを用い、実施例１と同様にして標記化合物４１（120 mg, 収率94%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.40 (dd, J= 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.54-2.49 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 495, 497, 499.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (4-methoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl] = methanone (Compound 42)
Process 1
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine- was used in the same manner as in Example 25 using 7-azaindole-3-carboxylic acid. 3-yl) = methanone (154 mg, 95% yield) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 9.95 (br d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz , 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz , 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 3.80-3.75 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.52-2.46 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 389, 391, 393.
Process 2
Using [4- (3,4-dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-(1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-yl) = methanone and 4-iodoanisole obtained in Step 1, The title compound 41 (120 mg, 94% yield) was obtained in the same manner as in Example 1.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.40 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61- 7.55 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.54-2.49 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 495, 497, 499.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロロ−３−イル］＝メタノン（化合物４３）
工程１
４−メトキシアニリン（500 mg, 4.07 mmol）をシクロペンタノン（5.0 mL, 56.5 mmol）に懸濁し、炭酸水素ナトリウム（380 mg, 4.52 mmol）を加え、氷冷下、ブロモピルビン酸エチル（610 μL, 4.88 mmol）を静かに滴下し、室温で終夜撹拌した。反応終了後、綿線濾過し、濾液を減圧溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝90／10→70／30）で精製することにより、１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチル（147 mg, 収率13%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.42 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.90-2.74 (m, 4H), 2.51-2.39 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 286.
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルを用い、実施例１６と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸（146 mg, 収率95%）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 11.76 (br s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 258.
工程３
工程２で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物４２（95.0 mg, 収率92%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.17 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.81-2.67 (m, 4H), 2.50-2.37 (m, 6H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 484, 486.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [b] pyrrol-3-yl] = methanone (Compound 43)
Process 1
4-Methoxyaniline (500 mg, 4.07 mmol) was suspended in cyclopentanone (5.0 mL, 56.5 mmol), sodium bicarbonate (380 mg, 4.52 mmol) was added, and ethyl bromopyruvate (610 μL) was cooled with ice. , 4.88 mmol) was gently added dropwise and stirred at room temperature overnight. After completion of the reaction, the mixture was filtered with cotton wire, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 90/10 → 70/30) to give 1- (4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [ b] Ethyl pyrrole-3-carboxylate (147 mg, 13% yield) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.42 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.90-2.74 (m, 4H), 2.51-2.39 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 286.
Process 2
Using ethyl 1- (4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [b] pyrrole-3-carboxylate obtained in Step 1, in the same manner as in Example 16, 1- (4- Methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [b] pyrrole-3-carboxylic acid (146 mg, yield 95%) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ): 11.76 (br s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 3.79 (s , 3H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 2H).
ESIMS m / z: [M + H] + 258.
Process 3
Using 1- (4-methoxyphenyl) -1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [b] pyrrole-3-carboxylic acid and 1- (3,4-dichlorobenzyl) piperazine obtained in Step 2, In the same manner as in Example 25, the title compound 42 (95.0 mg, yield 92%) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.81 -2.67 (m, 4H), 2.50-2.37 (m, 6H).
ESIMS m / z: [M + H] + 484, 486.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］＝メタノン（化合物４３）
工程１
シクロヘキサノンを用い、実施例４２の工程１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル（614 mg, 収率51%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.34 (s, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルを用い、実施例１６と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（524 mg, 収率95%）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.35-7.29 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+272.
工程３
工程２で得られる１−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物４３（54.0 mg, 収率62%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 6H), 1.79-1.73 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 498, 500.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (4-methoxyphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-yl] = methanone (compound 43)
Process 1
Cyclohexanone and ethyl 1- (4-methoxyphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-carboxylate (614 mg, 51% yield) as in Step 1 of Example 42 )
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.34 (s, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 4H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Process 2
1- (4-Methoxyphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-carboxylate obtained in Step 1 was used in the same manner as in Example 16 to give 1- (4-methoxyphenyl). ) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-carboxylic acid (524 mg, 95% yield).
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6 , δ): 7.35-7.29 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.44- 2.39 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 272.
Process 3
Example 1 using 1- (4-methoxyphenyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-carboxylic acid and 1- (3,4-dichlorobenzyl) piperazine obtained in step 2 In the same manner as in No. 25, the title compound 43 (54.0 mg, yield 62%) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 6.96-6.90 ( m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 6H), 1.79-1.73 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 498, 500.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−イル］＝メタノン（化合物４４）
工程１
テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを用い、実施例４２の工程１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチル（694 mg, 収率57%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.37 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93-3.80 (m, 5H), 2.63-2.54 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 302.
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルを用い、実施例１６と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（585 mg, 収率93%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.45 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+274.
工程３
工程２で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物４４（90.1 mg, 収率98%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.44 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 500, 502.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (4-methoxyphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-b] pyrrole-3- Il] = methanone (compound 44)
Process 1
1- (4-Methoxyphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-b] pyrrole using tetrahydro-4H-pyran-4-one as in Step 1 of Example 42. Ethyl-3-carboxylate (694 mg, 57% yield) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.37 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93-3.80 (m, 5H), 2.63-2.54 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 302.
Process 2
Using 1- (4-methoxyphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-b] pyrrole-3-carboxylate obtained in Step 1, in the same manner as in Example 16, -(4-Methoxyphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-b] pyrrole-3-carboxylic acid (585 mg, 93% yield) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.45 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.01-6.95 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.94-3.90 (m , 2H), 3.86 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 2H).
ESIMS m / z: [M + H] + 274.
Process 3
1- (4-Methoxyphenyl) -1,4,6,7-tetrahydropyrano [4,3-b] pyrrole-3-carboxylic acid and 1- (3,4-dichlorobenzyl) piperazine obtained in Step 2 In the same manner as in Example 25, the title compound 44 (90.1 mg, yield 98%) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 6.99-6.93 ( m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.47 (s, 2H) , 2.64-2.56 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 500, 502.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロール−３−イル］＝メタノン（化合物４５）
工程１
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オンを用い、実施例４２の工程１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチル（306 mg, 収率62%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.36 (s, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 4.57-4.55 (m, 2H), 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.96-2.90 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 302.
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルを用い、実施例１６と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（198 mg, 収率73%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.43 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 4.57-4.55 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]- 272.
工程３
工程２で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物４５（91.6 mg, 定量的）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.45 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H), 6.98-6.86 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 500, 502, 504.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (4-methoxyphenyl) -1,4,5,7-tetrahydropyrano [3,4-b] pyrrole-3- Il] = methanone (compound 45)
Process 1
1- (4-Methoxyphenyl) -1,4,5,7-tetrahydropyrano [3,4-b] pyrrole using dihydro-2H-pyran-3-one as in Step 1 of Example 42 Ethyl-3-carboxylate (306 mg, 62% yield) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.36 (s, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 4.57-4.55 (m, 2H), 4.29 (q , J = 7.0 Hz, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.96-2.90 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 302.
Process 2
1- (4-Methoxyphenyl) -1,4,5,7-tetrahydropyrano [3,4-b] pyrrole-3-carboxylate obtained in Step 1 was used in the same manner as in Example 16 to obtain 1 -(4-Methoxyphenyl) -1,4,5,7-tetrahydropyrano [3,4-b] pyrrole-3-carboxylic acid (198 mg, yield 73%) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.43 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 4.57-4.55 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 2H).
ESIMS m / z: [M + H] - 272.
Process 3
1- (4-Methoxyphenyl) -1,4,5,7-tetrahydropyrano [3,4-b] pyrrole-3-carboxylic acid and 1- (3,4-dichlorobenzyl) piperazine obtained in Step 2 Was used in the same manner as in Example 25 to obtain the title compound 45 (91.6 mg, quantitative).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H), 6.98-6.86 ( m, 3H), 4.58 (s, 2H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 500, 502, 504.
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−［１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロチオピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−イル］＝メタノン（化合物４６）
工程１
４−オキソチアンを用い、実施例４２の工程１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロチオピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチル（387 mg, 収率74%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.34 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 318.
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロチオピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−カルボン酸エチルを用い、実施例１６と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロチオピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−カルボン酸（135 mg, 収率78%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.42 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 290.
工程３
工程２で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロチオピラノ［４，３−ｂ］ピロール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物４６（145 mg, 定量的）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.44 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 516, 518, 520.
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-[1- (4-methoxyphenyl) -1,4,6,7-tetrahydrothiopyrano [4,3-b] pyrrole-3 -Yl] = methanone (compound 46)
Process 1
1- (4-Methoxyphenyl) -1,4,6,7-tetrahydrothiopyrano [4,3-b] pyrrole-3-carboxylic acid using 4-oxothiane as in Step 1 of Example 42 Ethyl (387 mg, 74% yield) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 7.34 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 318.
Process 2
Using ethyl 1- (4-methoxyphenyl) -1,4,6,7-tetrahydrothiopyrano [4,3-b] pyrrole-3-carboxylate obtained in Step 1, as in Example 16. 1- (4-methoxyphenyl) -1,4,6,7-tetrahydrothiopyrano [4,3-b] pyrrole-3-carboxylic acid (135 mg, yield 78%) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 7.42 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.86 (s, 3H ), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H).
ESIMS m / z: [M + H] + 290.
Process 3
1- (4-Methoxyphenyl) -1,4,6,7-tetrahydrothiopyrano [4,3-b] pyrrole-3-carboxylic acid and 1- (3,4-dichlorobenzyl) obtained in Step 2 The title compound 46 (145 mg, quantitative) was obtained in the same manner as in Example 25 using piperazine.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 3H), 6.97-6.92 ( m, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H) , 2.72-2.67 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 516, 518, 520.
４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４７）
参考例４で得られる化合物ｄを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物４７（2.02 g, 収率98%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.18 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.54-3.48 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 475, 477, 479.
4- [7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-3-carbonyl] piperazine-1-carboxylate-tert-butyl (Compound 47)
Using the compound d obtained in Reference Example 4, the title compound 47 (2.02 g, yield 98%) was obtained in the same manner as in Example 25.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.54-3.48 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
ESIMS m / z: [M + H] + 475, 477, 479.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−｛４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペラジン−１−イル｝＝メタノン（化合物４８）
参考例５で得られる化合物ｅと３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて、実施例２４の工程２と同様にして標記化合物４８（72.0 mg, 収率98%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.55-2.50 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 551, 553, 555.
[7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-{4- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzyl] piperazine-1 -Yl} = methanone (compound 48)
Using compound e obtained in Reference Example 5 and 3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzyl bromide, the title compound 48 (72.0 mg, yield 98%) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 24. It was.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 4H), 7.38-7.33 ( m, 2H), 7.29-7.18 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.55-2.50 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 551, 553, 555.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−［４−（４−メチル−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物４９）
参考例５で得られる化合物ｅと４−メチル−３−ニトロベンジルクロリドを用いて、実施例２４の工程２と同様にして標記化合物４９（70.0 mg, 収率100%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.38-7.26 (m, 3H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 524, 526, 528.
[7-chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-[4- (4-methyl-3-nitrobenzyl) piperazin-1-yl] = Methanone (Compound 49)
The title compound 49 (70.0 mg, 100% yield) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 24 using the compound e obtained in Reference Example 5 and 4-methyl-3-nitrobenzyl chloride.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.38-7.26 (m, 3H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 524, 526, 528.
３−（｛４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル（化合物５０）
参考例５で得られる化合物ｅと３−シアノベンズアルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物５０（85.0 mg, 収率87%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.54-2.48 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 490, 492, 494.
3-({4- [7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-carbonyl] piperazin-1-yl} methyl) benzonitrile (Compound 50)
The title compound 50 (85.0 mg, yield 87%) was obtained in the same manner as in Example 30 using the compound e obtained in Reference Example 5 and 3-cyanobenzaldehyde.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.51-7.41 (m, 3H ), 7.38-7.32 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.54-2.48 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 490, 492, 494.
３−（｛４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ベンズアミド（化合物５１）
実施例５０で得られる化合物５０（64.9 mg, 0.132 mmol）を50%エタノール水溶液（4.0 mL）に懸濁し、水酸化リチウム・1水和物（9.7 mg, 0.231 mmol）を加え、50℃で8時間撹拌した。氷冷下、反応液に3 mol/L塩酸を加え、析出した固体を濾取し、減圧下乾燥した。得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99／1→95／5）で精製することにより、標記化合物５１（30.0 mg, 収率45%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.55-2.49 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+508, 510, 512.
3-({4- [7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-carbonyl] piperazin-1-yl} methyl) benzamide (Compound 51)
Compound 50 (64.9 mg, 0.132 mmol) obtained in Example 50 was suspended in 50% aqueous ethanol (4.0 mL), lithium hydroxide monohydrate (9.7 mg, 0.231 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 8 hours. Stir for hours. Under ice-cooling, 3 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure. The resulting crude crystals were purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 95/5) to give the title compound 51 (30.0 mg, yield 45%).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 4H) , 3.60 (s, 2H), 2.55-2.49 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 508, 510, 512.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物５２）
参考例５で得られる化合物ｅと３−クロロメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例２４の工程２と同様にして標記化合物５２（41.9 mg, 収率72%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.70 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.58-2.51 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 534, 536, 538.
[7-chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-(4-{[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] methyl} Piperazin-1-yl) = methanone (Compound 52)
Using the compound e obtained in Reference Example 5 and 3-chloromethyl-6- (trifluoromethyl) pyridine, the title compound 52 (41.9 mg, 72% yield) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 24. It was.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.70 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.58-2.51 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 534, 536, 538.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝＝メタノン（化合物５３）
参考例５で得られる化合物ｅと６−メトキシピリジン−３−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物５３（60.0 mg, 収率91%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 496, 498.
[7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-{4-[(6-methoxypyridin-3-yl) methyl] piperazine-1- Il} = methanone (compound 53)
The title compound 53 (60.0 mg, 91% yield) was obtained in the same manner as in Example 30 using the compound e obtained in Reference Example 5 and 6-methoxypyridine-3-carboxaldehyde.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 496, 498.
５−（｛４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物５４）
工程１
３−ピリジンカルボキシアルデヒド（3.00 mL, 31.8 mmol）、エチレングリコール（2.66 mL, 47.7 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸（302 mg,1.59 mmol）をトルエン（100 mL）に懸濁させ、窒素雰囲気下、Dean-Starkトラップを用いて生じる水を除去しながら、２時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1／1）で精製することにより、３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（4.27 g, 収率89％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 4.02-4.18 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 7.32 (ddd, J = 0.7, 4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 0.7, 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H) , 8.72 (d, J=1.8Hz, 1H).
工程２
工程１で得られる３−（１，３−ジオキソラン−2−イル）ピリジン（1.00 g, 6.62 mmol）をジクロロメタン（20.0 mL）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温でヨードメタン（494 μL, 7.94 mmol）を加えた。室温で72時間撹拌した後、反応液を濃縮し、残渣をジイソプロピエルエーテルでスラリー精製することにより、ヨウ化３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−ピリジニウム（1.85 g,収率96％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.02-4.13 (m, 4H), 4.38 (s, 3H), 6.07 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 6.6, 7.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H).
工程３
工程２で得られるヨウ化３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−ピリジニウム（1.85 g, 6.31 mmol）を水（40 mL）に溶解させ、窒素雰囲気下、0℃でフェリシアン化カリウム（22.9 g, 69.4 mmol）の水（50 mL）溶液を１時間かけて滴下した。同温度で水酸化カリウム（55.9 g, 100 mmol）の水（9.5 mL）溶液を30分かけて滴下した。トルエン（65 mL）を加え、40℃で30分間攪拌した後、反応液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1／1）で精製することにより、１−メチル−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２（１Ｈ）−ピリドンと１−メチル−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２（１Ｈ）−ピリドンの73：27混合物（933 mg, 収率82％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.54 (s, 2.19H), 3.56 (s, 0.81H), 3.95-4.15 (m, 4H), 5.57 (s, 0.73H), 6.00 (s, 0.27H), 6.18 (dd, J = 6.6, 7.0 Hz, 0.27H) 6.19 (d, J = 9.9 Hz, 0.73H), 7.31 (dd, J = 2.2, 6.6 Hz, 0.27H), 7.40-7.44 (m, 1.46H), 7.60 (dd, J = 2.2, 7.0 Hz, 0.27H).
工程4
工程３で得られる１−メチル−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２（１Ｈ）−ピリドンと１−メチル−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２（１Ｈ）−ピリドンの73：27混合物（933 mg, 5.15 mmol）をテトラヒドロフラン（10.0 mL）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で１規定塩酸（10.0 mL）を加えた。同温度で12時間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアルデヒド（309 mg, 収率45％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 3.65 (s, 3H), 6.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.6, 9.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H).
工程５
参考例５で得られる化合物ｅと工程４で得られる１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物５４（47.2 mg, 収率71%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.77-3.70 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 2.52-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 496, 498.
5-({4- [7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-carbonyl] piperazin-1-yl} methyl) -1-methylpyridine-2 (1H) -one (Compound 54)
Process 1
3-pyridinecarboxaldehyde (3.00 mL, 31.8 mmol), ethylene glycol (2.66 mL, 47.7 mmol), p-toluenesulfonic acid (302 mg, 1.59 mmol) were suspended in toluene (100 mL), and under nitrogen atmosphere, While removing water generated using a Dean-Stark trap, the mixture was heated to reflux for 2 hours. A saturated aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/1) to give 3- (1,3-dioxolan-2-yl) pyridine (4.27 g, yield). 89%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 4.02-4.18 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 7.32 (ddd, J = 0.7, 4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 0.7, 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.8Hz, 1H).
Process 2
3- (1,3-Dioxolan-2-yl) pyridine (1.00 g, 6.62 mmol) obtained in Step 1 was dissolved in dichloromethane (20.0 mL), and iodomethane (494 μL, 7.94 mmol) at room temperature under a nitrogen atmosphere. Was added. After stirring at room temperature for 72 hours, the reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by slurry with diisopropyl ether to give 3- (1,3-dioxolan-2-yl) -1-pyridinium iodide (1.85 g, Yield 96%).
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , δ): 4.02-4.13 (m, 4H), 4.38 (s, 3H), 6.07 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 6.6, 7.7 Hz, 1H) , 8.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H).
Process 3
3- (1,3-Dioxolan-2-yl) -1-pyridinium iodide (1.85 g, 6.31 mmol) obtained in Step 2 was dissolved in water (40 mL), and potassium ferricyanide was added at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. A solution of (22.9 g, 69.4 mmol) in water (50 mL) was added dropwise over 1 hour. A solution of potassium hydroxide (55.9 g, 100 mmol) in water (9.5 mL) was added dropwise at the same temperature over 30 minutes. Toluene (65 mL) was added and stirred at 40 ° C. for 30 minutes, and then the reaction solution was extracted with dichloromethane and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/1) to give 1-methyl-5- (1,3-dioxolan-2-yl) -2 ( A 73:27 mixture (933 mg, 82% yield) of 1H) -pyridone and 1-methyl-3- (1,3-dioxolan-2-yl) -2 (1H) -pyridone was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 3.54 (s, 2.19H), 3.56 (s, 0.81H), 3.95-4.15 (m, 4H), 5.57 (s, 0.73H), 6.00 (s, 0.27H), 6.18 (dd, J = 6.6, 7.0 Hz, 0.27H) 6.19 (d, J = 9.9 Hz, 0.73H), 7.31 (dd, J = 2.2, 6.6 Hz, 0.27H), 7.40-7.44 ( m, 1.46H), 7.60 (dd, J = 2.2, 7.0 Hz, 0.27H).
Process 4
1-methyl-5- (1,3-dioxolan-2-yl) -2 (1H) -pyridone obtained in Step 3 and 1-methyl-3- (1,3-dioxolan-2-yl) -2 ( 1H) -Pyridone 73:27 mixture (933 mg, 5.15 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10.0 mL), and 1N hydrochloric acid (10.0 mL) was added at room temperature under a nitrogen atmosphere. After stirring at the same temperature for 12 hours, the reaction solution was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography (ethyl acetate) to give 1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxaldehyde (309 mg). Yield 45%).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 3.65 (s, 3H), 6.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.6, 9.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H).
Process 5
Using compound e obtained in Reference Example 5 and 1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxaldehyde obtained in Step 4, the title compound 54 (47.2 mg, 47.2 mg, Yield 71%).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.77-3.70 (m, 4H), 3.53 (s, 3H ), 3.28 (s, 2H), 2.52-2.47 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 496, 498.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−｛４−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝＝メタノン（化合物５５）
参考例５で得られる化合物ｅと２−ヒドロキシピリジン−５−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物５５（37.3 mg, 収率97%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 12.50 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 2.51-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 482, 484.
[7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-{4-[(6-hydroxypyridin-3-yl) methyl] piperazine-1- Il} = methanone (compound 55)
The title compound 55 (37.3 mg, yield 97%) was obtained in the same manner as in Example 30 using the compound e obtained in Reference Example 5 and 2-hydroxypyridine-5-carboxaldehyde.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 12.50 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H ), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.31 ( s, 2H), 2.51-2.47 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 482, 484.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝＝メタノン（化合物５６）
参考例５で得られる化合物ｅと１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物５６（54.9 mg, 収率88%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 469, 471.
[7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-{4-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] piperazine -1-yl} = methanone (Compound 56)
Using the compound e obtained in Reference Example 5 and 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxaldehyde, the title compound 56 (54.9 mg, yield 88%) was obtained in the same manner as in Example 30.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.53 -2.47 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 469, 471.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−［４−（キノキサリン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物５７）
参考例５で得られる化合物ｅとキノキサリン−２−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物５７（57.0 mg, 収率83%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 9.04 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.15-8.04 (m, 2H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.83-3.76 (m, 4H), 2.70-2.64 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 517, 519.
[7-chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-[4- (quinoxalin-2-ylmethyl) piperazin-1-yl] = methanone (compound 57)
Using the compound e obtained in Reference Example 5 and quinoxaline-2-carboxaldehyde, the title compound 57 (57.0 mg, 83% yield) was obtained in the same manner as in Example 30.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 9.04 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.15-8.04 (m, 2H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.83-3.76 (m, 4H), 2.70-2.64 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 517, 519.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝＝メタノン（化合物５８）
参考例５で得られる化合物ｅとテトラヒドロピラン−４−カルバルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物５８（57.3 mg, 収率91%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 4H), 2.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.82-1.62 (m, 3H), 1.37-1.19 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 473, 475.
[7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-{4-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl] piperazine-1 -Yl} = methanone (compound 58)
The title compound 58 (57.3 mg, 91% yield) was obtained in the same manner as in Example 30 using the compound e obtained in Reference Example 5 and tetrahydropyran-4-carbaldehyde.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.75-3.69 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 4H), 2.24 ( d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.82-1.62 (m, 3H), 1.37-1.19 (m, 2H).
ESIMS m / z: [M + H] + 473, 475.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−｛４−［（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝＝メタノン（化合物５９）
参考例５で得られる化合物ｅと１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−カルバルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物５９（41.8 mg, 定量的）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.14-2.89 (m, 4H), 2.52-2.46 (m, 4H), 2.31-2.18 (m, 4H), 1.91-1.67 (m, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 521, 523.
[7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-{4-[(1,1-dioxotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl ) Methyl] piperazin-1-yl} = methanone (Compound 59)
The title compound 59 (41.8 mg, quantitative) was obtained in the same manner as in Example 30 using the compound e obtained in Reference Example 5 and 1,1-dioxotetrahydrothiopyran-4-carbaldehyde.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.14-2.89 (m, 4H), 2.52-2.46 (m, 4H), 2.31-2.18 (m, 4H), 1.91- 1.67 (m, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 521, 523.
４−（｛４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６０）
参考例５で得られる化合物ｅと１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物５８（41.8 mg, 定量的）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 4H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.22 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.79-1.60 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.16-1.03 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 572, 574.
4-({4- [7-chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-carbonyl] piperazin-1-yl} methyl) piperidine-1-carboxylic acid- tert-Butyl (Compound 60)
The title compound 58 (41.8 mg, quantitative) was obtained in the same manner as in Example 30 using the compound e obtained in Reference Example 5 and 1-Boc-piperidine-4-carboxaldehyde.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 4H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.22 ( d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.79-1.60 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.16-1.03 (m, 2H).
ESIMS m / z: [M + H] + 572, 574.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−［４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］＝メタノン（化合物６１）
実施例６０で得られる化合物６０（66.0 mg, 0.115 mmol）を４ mol/L塩酸−酢酸エチル溶液に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を水で抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後に、クロロホルム／イソプロピルアルコール（6／1）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99／1→95／5）で精製することにより、標記化合物６１（34.1 mg, 収率63%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.22-3.14 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.12-1.54 (m, 4H), 1.18-1.29 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 472, 474.
[7-chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-[4- (piperidin-4-ylmethyl) piperazin-1-yl] = methanone (compound 61)
Compound 60 (66.0 mg, 0.115 mmol) obtained in Example 60 was dissolved in 4 mol / L hydrochloric acid-ethyl acetate solution and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was extracted with water. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the aqueous layer to make it basic, followed by extraction with chloroform / isopropyl alcohol (6/1), the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 95/5) to give the title compound 61 (34.1 mg, yield 63%).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.22-3.14 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.23 ( d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.12-1.54 (m, 4H), 1.18-1.29 (m, 2H).
ESIMS m / z: [M + H] + 472, 474.
１−［４−（｛４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］エタノン（化合物６２）
実施例６１で得られる化合物６１（50.0 mg, 0.106 mmol）をジクロロメタン（0.5 mL）に溶解し、ピリジン（17.0 mL, 0.211 mmol）およびアセチルクロリド（10.0 mL, 0.139 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合液を珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99／1→97／3）で精製することにより標記化合物６２（47.4 mg, 収率 87%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 4.67-4.56 (m, 1H), 3.85-3.69 (m, 5H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.61-2.44 (m, 5H), 2.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.16-1.03 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 514, 516.
1- [4-({4- [7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-carbonyl] piperazin-1-yl} methyl) piperidine-1- Il] ethanone (Compound 62)
Compound 61 (50.0 mg, 0.106 mmol) obtained in Example 61 was dissolved in dichloromethane (0.5 mL), pyridine (17.0 mL, 0.211 mmol) and acetyl chloride (10.0 mL, 0.139 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Stir. After completion of the reaction, the mixture was allowed to cool to room temperature, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture. The mixture was filtered through diatomaceous earth, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 97/3) to give the title compound 62 (47.4 mg, yield 87%).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 4.67-4.56 (m, 1H), 3.85-3.69 (m, 5H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.61-2.44 (m, 5H), 2.23 ( d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.16-1.03 (m, 2H).
ESIMS m / z: [M + H] + 514, 516.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（４−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物６３）
実施例６１で得られる化合物６１とメタンスルホニルクロリドを用いて、実施例６２と同様にして標記化合物６３（17.3 mg, 収率48%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 4H), 2.26 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.73-1.54 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 550, 552.
[7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-(4-{[1- (methylsulfonyl) piperidin-4-yl] methyl} piperazine -1-yl) = methanone (Compound 63)
The title compound 63 (17.3 mg, 48% yield) was obtained in the same manner as in Example 62, using Compound 61 obtained in Example 61 and methanesulfonyl chloride.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.51-2.44 ( m, 4H), 2.26 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.73-1.54 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 1H).
ESIMS m / z: [M + H] + 550, 552.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（４−｛［１−（モルホリノスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物６４）
実施例６１で得られる化合物６１とモルホリン−４−スルホニルクロリドを用いて、実施例６２と同様にして標記化合物６４（22.7 mg, 収率34%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 10H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.25 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 621, 623, 625.
[7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-(4-{[1- (morpholinosulfonyl) piperidin-4-yl] methyl} piperazine -1-yl) = methanone (compound 64)
The title compound 64 (22.7 mg, 34% yield) was obtained in the same manner as in Example 62, using Compound 61 obtained in Example 61 and morpholine-4-sulfonyl chloride.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 10H), 3.24-3.18 (m, 4H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.25 ( d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 2H).
ESIMS m / z: [M + H] + 621, 623, 625.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（４−｛［１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物６５）
実施例６１で得られる化合物６１と３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルクロリドを用いて、実施例６２と同様にして標記化合物６５（66.0 mg, 収率99%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.82-3.66 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.57-2.41 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.37-1.20 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 631, 633.
[7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-(4-{[1- (3,5-dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl) ) Piperidin-4-yl] methyl} piperazin-1-yl) = methanone (compound 65)
The title compound 65 (66.0 mg, 99% yield) was obtained in the same manner as in Example 62, using Compound 61 obtained in Example 61 and 3,5-dimethylisoxazole-4-sulfonyl chloride.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.82-3.66 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.57-2.41 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.37-1.20 (m, 2H).
ESIMS m / z: [M + H] + 631, 633.
４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−Ｎ−［（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物６６）
参考例５で得られる化合物ｅと６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を用いて、実施例３１と同様にして標記化合物６６（46.3 mg, 収率21%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.52 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.77 (br s, 1H), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 563, 565.
4- [7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-carbonyl] -N-[(6-trifluoromethyl) pyridin-3-yl] piperazine- 1-Carboxamide (Compound 66)
Using the compound e obtained in Reference Example 5 and 6- (trifluoromethyl) nicotinic acid, the title compound 66 (46.3 mg, 21% yield) was obtained in the same manner as in Example 31.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.68-7.62 (m, 3H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.77 (br s, 1H), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.69-3.64 (m , 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 563, 565.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（４−｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物６７）
参考例５で得られる化合物ｅ（95.0 mg, 0.253 mmol）を、ジクロロメタン（1.0 mL）に溶解し、氷冷下、１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタノン（53.0 mg, 0.280 mmol）、トリエチルアミン（70 mL, 0.502 mmol）および四塩化チタン（1 mol/Lジクロロメタン溶液）（130 mL, 0.130 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（107 mg, 0.505 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合液を、珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99／1→97／3）で精製することにより標記化合物６７（46.3 mg, 収率33%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.71 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.61 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.66-2.40 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 548, 550, 552.
[7-chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-(4- {1- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] Ethyl} piperazin-1-yl) = methanone (compound 67)
Compound e (95.0 mg, 0.253 mmol) obtained in Reference Example 5 was dissolved in dichloromethane (1.0 mL), and 1- [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] ethanone (53.0 mg) was cooled with ice. , 0.280 mmol), triethylamine (70 mL, 0.502 mmol) and titanium tetrachloride (1 mol / L dichloromethane solution) (130 mL, 0.130 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Sodium triacetoxyborohydride (107 mg, 0.505 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. After completion of the reaction, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution. The mixture was filtered through diatomaceous earth and the filtrate was removed under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 97/3) to give the title compound 67 (46.3 mg, yield 33%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.61 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.66-2.40 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 548, 550, 552.
［１−（４−クロロフェニル）−７−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物６８）
実施例５２で得られる化合物５２とメチルボロン酸を用いて、実施例８と同様にして標記化合物６８（42.8 mg, 収率89%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.69 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.57-2.51 (m, 4H), 2.26 (s, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 514, 516.
[1- (4-Chlorophenyl) -7-methyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-(4-{[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] methyl} Piperazin-1-yl) = methanone (Compound 68)
The title compound 68 (42.8 mg, 89% yield) was obtained in the same manner as in Example 8 using the compound 52 obtained in Example 52 and methylboronic acid.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.57-2.51 (m, 4H), 2.26 (s, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 514, 516.
［１−（４−クロロフェニル）−７−シクロプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物６９）
実施例５２で得られる化合物５２と２−シクロプロピル−４，４，５，５-テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例８と同様にして標記化合物６９（8.2 mg, 収率16%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.69 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52-7.39 (m, 5H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 2.56-2.50 (m, 4H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.18-1.12 (m, 2H), 0.74-0.67 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 540, 542.
[1- (4-Chlorophenyl) -7-cyclopropyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-(4-{[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] methyl } Piperazin-1-yl) = methanone (Compound 69)
Using compound 52 obtained in Example 52 and 2-cyclopropyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane, the title compound 69 (8.2 mg, yield) was obtained in the same manner as in Example 8. Rate 16%).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52-7.39 (m, 5H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 2.56-2.50 (m , 4H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.18-1.12 (m, 2H), 0.74-0.67 (m, 2H).
ESIMS m / z: [M + H] + 540, 542.
［１−（４−クロロフェニル）−７−（１−エトキシビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物７０）
実施例５２で得られる化合物５２（46.1 mg, 0.0862 mmol）をトルエン（1.0 mL）に溶解し、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（35.0 mL, 0.104 mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（6.0 mg, 0.0085 mmol）を加え、2時間還流した。反応終了後、室温まで放冷し、混合物にフッ化カリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99／1→95／5）で精製することにより標記化合物７０を得た（20.9 mg, 収率 43%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.70 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.35-7.35 (m, 2H), 4.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.79-3.74 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.57-2.51 (m, 4H), 0.95 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 570, 572.
[1- (4-Chlorophenyl) -7- (1-ethoxyvinyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-(4-{[6- (trifluoromethyl) pyridine-3 -Yl] methyl} piperazin-1-yl) = methanone (compound 70)
Compound 52 (46.1 mg, 0.0862 mmol) obtained in Example 52 was dissolved in toluene (1.0 mL), and tributyl (1-ethoxyvinyl) tin (35.0 mL, 0.104 mmol) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (6.0 mg, 0.0085 mmol) was added and refluxed for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was allowed to cool to room temperature, an aqueous potassium fluoride solution was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and then filtered through celite. To the filtrate was added aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 95/5) to obtain the title compound 70 (20.9 mg, yield 43%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.35-7.35 (m, 2H), 4.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.79-3.74 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H ), 2.57-2.51 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 570, 572.
１−［１−（４−クロロフェニル）−３−（４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］エタノン（化合物７１）
実施例７０で得られる化合物７０を用いて、実施例６１と同様にして標記化合物７１( 10.1 mg, 収率53%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.70 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.57-2.51 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 542, 544.
1- [1- (4-Chlorophenyl) -3- (4-{[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] methyl} piperazine-1-carbonyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] Pyridin-7-yl] ethanone (Compound 71)
Using the compound 70 obtained in Example 70, the title compound 71 (10.1 mg, 53% yield) was obtained in the same manner as in Example 61.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.57-2.51 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 542, 544.
４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルバモイル］ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７２）
参考例４で得られる化合物ｄとｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−1−カルボキシレートを用いて、実施例３１と同様にして標記化合物７２（280 mg, 収率58%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.07 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.34 (br s, 1H), 3.58-3.53 (m, 8H), 1.49 (s, 9H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 490, 492.
4- [7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-3-carbamoyl] piperazine-1-carboxylate-tert-butyl (Compound 72)
The title compound 72 (280 mg, yield 58%) was obtained in the same manner as in Example 31 using the compound d obtained in Reference Example 4 and tert-butyl piperazine-1-carboxylate.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.34 (br s, 1H), 3.58-3.53 (m, 8H), 1.49 (s, 9H).
ESIMS m / z: [M + H] + 490, 492.
Ｎ−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物７３）
工程１
実施例７２で得られる化合物７２を用いて、実施例６１と同様にしてＮ−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド（81.3 mg, 収率36%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.07 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.31 (br s, 1H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.00-2.95 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 390, 392.
工程２
工程１で得られるＮ−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキサミドと３−クロロメチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例２４の工程２と同様にして標記化合物７３（27.5 mg, 収率49%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.71 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.31 (br s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 4H), 2.53-2.59 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 549, 551.
N- [7-chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl] -4-{[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] methyl } Piperazine-1-carboxamide (Compound 73)
Process 1
N- [7-chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl] was prepared in the same manner as in Example 61 using the compound 72 obtained in Example 72. Piperazine-1-carboxamide (81.3 mg, yield 36%) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.07 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.31 (br s, 1H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.00-2.95 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 390, 392.
Process 2
N- [7-chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl] piperazine-1-carboxamide obtained in Step 1 and 3-chloromethyl-6- ( The title compound 73 (27.5 mg, yield 49%) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 24 using (trifluoromethyl) pyridine.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.31 (br s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 4H), 2.53-2.59 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 549, 551.
４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７４）
参考例４で得られる化合物ｄとｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物７４（474 mg, 収率99%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 2H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.16-3.85 (m, 3H), 3.41-3.26 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 489, 491.
4- [7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-3-carbonyl] -3-methylpiperazine-1-carboxylate-tert-butyl (Compound 74)
The title compound 74 (474 mg, 99% yield) was obtained in the same manner as in Example 25 using the compound d obtained in Reference Example 4 and tert-butyl-3-methylpiperazine-1-carboxylate.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.39-7.32 ( m, 2H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.16-3.85 (m, 3H), 3.41-3.26 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 489, 491.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（２−メチル−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物７５）
工程１
実施例７４で得られる化合物７４を用いて、実施例６１と同様にして［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（２−メチルピペラジン−１−イル）＝メタノン（474 mg, 収率99%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.15 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 2H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.91-2.72 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+389, 391.
工程２
工程１で得られる［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（２−メチルピペラジン−１−イル）＝メタノンと６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物７５（41.7 mg, 収率59%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.72 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.70-3.54 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 548, 550, 552.
[7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-(2-methyl-4-{[6- (trifluoromethyl) pyridine-3- Yl] methyl} piperazin-1-yl) = methanone (compound 75)
Process 1
[7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-() in the same manner as in Example 61, using Compound 74 obtained in Example 74. 2-methylpiperazin-1-yl) = methanone (474 mg, yield 99%) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.38-7.32 ( m, 2H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.91-2.72 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 389, 391.
Process 2
[7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-(2-methylpiperazin-1-yl) = methanone obtained in Step 1 and 6- The title compound 75 (41.7 mg, yield 59%) was obtained in the same manner as in Example 30 using (trifluoromethyl) nicotinaldehyde.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.70-3.54 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.73-2.66 (m , 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 548, 550, 552.
４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７６）
参考例４で得られる化合物ｄとｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物７６（469 mg, 収率98%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 4.45-3.11 (m, 7H), 1.47 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 489, 491.
4- [7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-3-carbonyl] -2-methylpiperazine-1-carboxylate-tert-butyl (Compound 76)
The title compound 76 (469 mg, yield 98%) was obtained in the same manner as in Example 25 using the compound d obtained in Reference Example 4 and tert-butyl-2-methylpiperazine-1-carboxylate.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 4.45-3.11 (m, 7H), 1.47 (s, 9H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 489, 491.
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（３−メチル−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物７７）
工程１
実施例７６で得られる化合物７６を用いて、実施例６１と同様にして［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（３−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（474 mg, 収率99%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 4.33-4.14 (m, 1H), 3.24-2.61 (m, 6H), 1.09 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 389, 391.
工程２
工程１で得られる［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−（３−メチルピペラジン−１−イル）＝メタノンと６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドを用いて、実施例３０と同様にして標記化合物７７（69.1 mg, 収率69%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.69 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 4.11-4.02 (m, 2H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.76-2.58 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 548, 550.
[7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-(3-methyl-4-{[6- (trifluoromethyl) pyridine-3- Yl] methyl} piperazin-1-yl) = methanone (compound 77)
Process 1
[7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-() was obtained in the same manner as in Example 61, using Compound 76 obtained in Example 76. 3-methylpiperazin-1-yl) methanone (474 mg, 99% yield) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 4.33-4.14 (m, 1H), 3.24-2.61 (m, 6H), 1.09 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 389, 391.
Process 2
[7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl]-(3-methylpiperazin-1-yl) = methanone obtained in Step 1 and 6- The title compound 77 (69.1 mg, yield 69%) was obtained in the same manner as Example 30 using (trifluoromethyl) nicotinaldehyde.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 4.11-4.02 (m, 2H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.76-2.58 (m, 2H), 2.33-2.21 (m , 1H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 548, 550.
４−［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボニル］−１−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペラジン−１−オキシド（化合物７８）
実施例５２で得られる化合物５２（50.0 mg, 0.0936 mmol）をジクロロメタン（1.0 mL）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（25.0 mg, 0.145 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合液を、珪藻土を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝99／1→90／10）で精製することにより標記化合物７８（40.6 mg, 収率79%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.76 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 550, 552.
4- [7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-carbonyl] -1-{[6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] methyl } Piperazine-1-oxide (Compound 78)
Compound 52 (50.0 mg, 0.0936 mmol) obtained in Example 52 was dissolved in dichloromethane (1.0 mL), m-chloroperbenzoic acid (25.0 mg, 0.145 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution. The mixture was filtered through diatomaceous earth and the filtrate was removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (chloroform / methanol = 99/1 → 90/10) to obtain the title compound 78 (40.6 mg, yield 79%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H).
ESIMS m / z: [M + H] + 550, 552.
錠剤（化合物５２）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物５２、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物５２ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ
Tablet (Compound 52)
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 52, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 g is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this was added 1.2 g of magnesium stearate, mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15 model, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch to contain tablets (containing 20 mg of active ingredient per tablet). To get).
Formulation Compound 52 20 mg
Lactose 143.4 mg
Potato starch 30 mg
Hydroxypropylcellulose 6 mg
Magnesium stearate 0.6 mg
200 mg
注射剤（化合物５２）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物５２、１ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物５２ ２ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ
［参考例１］
［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−３−イル）＝メタノン（化合物ａ）
インドール−３−カルボン酸と１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを用いて、実施例２５と同様にして標記化合物ａ（1.47 g, 収率89%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.63 (br s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.52-2.45 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+388, 390.
［参考例２］
１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（化合物ｂ）
工程１
インドール−３−カルボン酸メチルと４−ヨードアニソールを用いて、実施例１と同様にして１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（16.0 g, 収率99%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.26-8.22 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
工程２
工程１で得られる１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルを用いて、実施例１６と同様にして化合物ｂ（2.10 g, 定量的）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.33-8.28 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 268.
［参考例３］
［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物ｃ）
実施例２５で得られる化合物２５を用いて、実施例６１と同様にして化合物ｃ（98.9 mg, 収率99%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 7.79-7.72 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 336.
［参考例４］
７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（化合物ｄ）
工程１
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、67巻、p. 2345（2002年）記載の方法で得られる７−クロロ−６−アザインドールと4−クロローヨードベンゼンを用い、実施例１と同様にして７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（1.94 g, 収率58%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.08 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.37-7.30(m, 3H), 6.71 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 263, 265, 267.
工程２
工程１で得られる７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（83.0 mg, 0.315 mmol）をＤＭＦ（1.0 mL）に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（78.0 mg, 0.347 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝80／20→70／30）で精製することにより７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（106 mg, 収率 86%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H).
工程３
工程２で得られる７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（2.45 g, 6.37 mmol）をＤＭＦ（10 mL）に溶解し、メタノール（30 mL）、酢酸パラジウム（135 mg, 0.636 mmol）、１,３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン（262 mg, 0.636 mmol）および炭酸カリウム（1.05 g, 7.61 mmol）を加え、一酸化炭素雰囲気下、60℃で1時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した後、反応液をセライトを通して濾過し、濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝80／20→70／30）で精製することにより７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（1.79 g, 収率 89%）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.22 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 3.95 (s, 3H).
工程４
工程３で得られる７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルを用い、実施例１６と同様にして標記化合物ｄ（1.68 g, 定量的）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.24 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 307, 309, 311.
［参考例５］
［７−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］（ピペラジン−１−イル）＝メタノン（化合物ｅ）
実施例４７で得られる化合物４７を用いて、実施例６１と同様にして化合物ｅ（1.5 8g, 定量的）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 4H).
ESIMS m/z: [M + H]+ 375, 377, 379.
Injection (Compound 52)
An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 52 and 1 g are added to and mixed with distilled water for injection. Further, hydrochloric acid and sodium hydroxide aqueous solution are added to adjust the pH to 7, and then the total volume is made up to 1000 mL with distilled water for injection. The obtained mixed solution is aseptically filled into glass vials by 2 mL to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
Formulation Compound 52 2 mg
Hydrochloric acid appropriate amount Sodium hydroxide aqueous solution appropriate amount
Distilled water for injection
2.00 mL
[Reference Example 1]
[4- (3,4-Dichlorobenzyl) piperazin-1-yl]-(1H-indol-3-yl) = methanone (compound a)
The title compound a (1.47 g, yield 89%) was obtained in the same manner as in Example 25 using indole-3-carboxylic acid and 1- (3,4-dichlorobenzyl) piperazine.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.63 (br s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz , 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.52-2.45 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 388, 390.
[Reference Example 2]
1- (4-Methoxyphenyl) -1H-indole-3-carboxylic acid (compound b)
Process 1
Methyl 1- (4-methoxyphenyl) -1H-indole-3-carboxylate (16.0 g, 99% yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using methyl indole-3-carboxylate and 4-iodoanisole. Got.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.26-8.22 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
Process 2
Compound b (2.10 g, quantitative) was obtained in the same manner as in Example 16 using methyl 1- (4-methoxyphenyl) -1H-indole-3-carboxylate obtained in Step 1.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.33-8.28 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
ESIMS m / z: [M + H] + 268.
[Reference Example 3]
[1- (4-Methoxyphenyl) -1H-indol-3-yl] (piperazin-1-yl) = methanone (compound c)
Compound c (98.9 mg, 99% yield) was obtained in the same manner as in Example 61, using Compound 25 obtained in Example 25.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 7.79-7.72 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 336.
[Reference Example 4]
7-chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-3-carboxylic acid (compound d)
Process 1
Using 7-chloro-6-azaindole and 4-chloro-iodobenzene obtained by the method described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 67, p. 2345 (2002), In the same manner as in Example 1, 7-chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine (1.94 g, yield 58%) was obtained.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ): 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.37-7.30 ( m, 3H), 6.71 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
ESIMS m / z: [M + H] + 263, 265, 267.
Process 2
7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine (83.0 mg, 0.315 mmol) obtained in Step 1 was dissolved in DMF (1.0 mL), and N-iodosuccinimide ( NIS) (78.0 mg, 0.347 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 80/20 → 70/30) to give 7-chloro-1- (4-chlorophenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2,3-c ] Pyridine (106 mg, 86% yield) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H).
Process 3
7-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -3-iodo-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine (2.45 g, 6.37 mmol) obtained in Step 2 was dissolved in DMF (10 mL) and methanol. (30 mL), palladium acetate (135 mg, 0.636 mmol), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (262 mg, 0.636 mmol) and potassium carbonate (1.05 g, 7.61 mmol) are added, and the carbon monoxide atmosphere The mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was allowed to cool to room temperature, filtered through celite, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 80/20 → 70/30) to give 7-chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-3. -Methyl carboxylate (1.79 g, yield 89%) was obtained.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 3.95 (s, 3H).
Process 4
Using methyl 7-chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridine-3-carboxylate obtained in Step 3, in the same manner as in Example 16, the title compound d (1.68 g , Quantitative).
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.24 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H).
ESIMS m / z: [M + H] + 307, 309, 311.
[Reference Example 5]
[7-chloro-1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-3-yl] (piperazin-1-yl) = methanone (compound e)
Compound e (1.5 8 g, quantitative) was obtained in the same manner as in Example 61, using Compound 47 obtained in Example 47.
1 H NMR (270 MHz, CDCl 3, δ): 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 4H).
ESIMS m / z: [M + H] + 375, 377, 379.
本発明により、ヘッジホッグシグナル阻害剤及びヘッジホッグシグナル阻害作用を有し、癌の治療および／または予防剤などとして有用な新規な縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することができる。 According to the present invention, there are provided a novel fused ring heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a hedgehog signal inhibitor and a hedgehog signal inhibitory action, and useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for cancer. be able to.
Claims (18)
Ｌ２が式（iii）であるとき、Ｑは存在しないか、または酸素原子を表す］で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するヘッジホッグシグナル阻害剤。 Formula (I)
When L 2 is the formula (iii), Q is absent or represents an oxygen atom] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Inhibitor.
Ｌ２が式（iii）であるとき、Ｑは存在しないか、または酸素原子を表し、
ただし、Ｂが隣接するピロール環の−Ｃ＝Ｃ−と一緒になって、置換基を有していてもよいベンゼン環を表すとき、Ｒ１は水素原子を表す］で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。 Formula (Ia)
When L 2 is formula (iii), Q is absent or represents an oxygen atom;
However, when B represents an optionally substituted benzene ring together with the adjacent pyrrole ring —C═C—, R 1 represents a hydrogen atom]. A ring derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009187173A JP2012211085A (en) | 2009-08-12 | 2009-08-12 | Hedgehog signal inhibitor |
| PCT/JP2010/063655 WO2011019060A1 (en) | 2009-08-12 | 2010-08-11 | Hedgehog signal inhibitor |
| TW099126871A TW201111367A (en) | 2009-08-12 | 2010-08-12 | Hedgehog signal inhibitor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009187173A JP2012211085A (en) | 2009-08-12 | 2009-08-12 | Hedgehog signal inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2012211085A true JP2012211085A (en) | 2012-11-01 |
Family
ID=43586235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009187173A Withdrawn JP2012211085A (en) | 2009-08-12 | 2009-08-12 | Hedgehog signal inhibitor |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2012211085A (en) |
| TW (1) | TW201111367A (en) |
| WO (1) | WO2011019060A1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2013238990B2 (en) * | 2012-03-30 | 2017-05-18 | Jx Nippon Oil & Energy Corporation | Gas oil composition |
| CN110105286A (en) * | 2019-05-21 | 2019-08-09 | 中国药科大学 | A kind of compound substitution heterocycle class and its preparation method and application containing urea element skeleton |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201004311D0 (en) * | 2010-03-15 | 2010-04-28 | Proximagen Ltd | New enzyme inhibitor compounds |
| CA2847193A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Proximagen Limited | New enzyme inhibitor compounds |
| GB201115853D0 (en) * | 2011-09-14 | 2011-10-26 | Proximagen Ltd | New enzyme inhibitor compounds |
| GB201317363D0 (en) | 2013-10-01 | 2013-11-13 | Eisai Ltd | Novel compounds |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5726302A (en) * | 1989-09-15 | 1998-03-10 | Gensia Inc. | Water soluble adenosine kinase inhibitors |
| WO1998028292A1 (en) * | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel piperidine containing compounds |
| JP2008527030A (en) * | 2005-01-19 | 2008-07-24 | バイオリポックス エービー | Indoles useful for the treatment of inflammation |
| CA2594773A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
| ZA200705827B (en) * | 2005-01-19 | 2008-10-29 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
| EP1844013A1 (en) * | 2005-01-19 | 2007-10-17 | Biolipox AB | Indoles useful in the treatment of inflammation |
| CA2670042A1 (en) * | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Heterobicyclic matrix metalloprotease inhibitors |
| WO2009095162A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Sanofi-Aventis | Cyclic azaindole-3-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
| AU2009210297B2 (en) * | 2008-01-31 | 2013-11-21 | Sanofi | Cyclic indole-3-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
-
2009
- 2009-08-12 JP JP2009187173A patent/JP2012211085A/en not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-08-11 WO PCT/JP2010/063655 patent/WO2011019060A1/en active Application Filing
- 2010-08-12 TW TW099126871A patent/TW201111367A/en unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2013238990B2 (en) * | 2012-03-30 | 2017-05-18 | Jx Nippon Oil & Energy Corporation | Gas oil composition |
| CN110105286A (en) * | 2019-05-21 | 2019-08-09 | 中国药科大学 | A kind of compound substitution heterocycle class and its preparation method and application containing urea element skeleton |
| CN110105286B (en) * | 2019-05-21 | 2022-08-09 | 中国药科大学 | Substituted heterocyclic compound containing urea skeleton and preparation method and application thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201111367A (en) | 2011-04-01 |
| WO2011019060A1 (en) | 2011-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2726622C2 (en) | New biphenyl compound or its salt | |
| KR101936851B1 (en) | Pyrazolopyridine or indazole derivatives as protein kinase inhibitors | |
| TWI329644B (en) | Novel pyrrole derivatives as pharmaceutical agents | |
| CA2660899C (en) | Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders | |
| US7745641B2 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compound | |
| JP6663866B2 (en) | Lysine-specific inhibitors of demethylase-1 | |
| JP6457623B2 (en) | 2,4-disubstituted 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives, process for their preparation and use in medicine | |
| JPWO2008047831A1 (en) | JAK inhibitor | |
| JP2008514628A (en) | Imidazo {4,5-B} pyrazinone inhibitors of protein kinases | |
| JP2017001991A (en) | Novel benzoxazolone compound | |
| WO2002032872A1 (en) | Nitrogenous aromatic ring compounds | |
| BRPI1013999B1 (en) | AZABICYCLE COMPOUND AND A SALT OF THIS, PHARMACEUTICAL PRODUCT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION UNDERSTANDING THIS COMPOUND AND USE OF THE SAME TO TREAT CANCER | |
| CN110857293B (en) | Novel quinoline derivative inhibitor | |
| KR20110045688A (en) | Novel 1,6-disubstituted indole compounds as protein kinase inhibitors | |
| CA2870062A1 (en) | Pyrrolopyrazone inhibitors of tankyrase | |
| AU2006298164A1 (en) | Novel fused pyrrole derivative | |
| JP2012211085A (en) | Hedgehog signal inhibitor | |
| WO2013100672A1 (en) | 3,6-disubstituted indazole derivative having protein kinase inhibiting activity | |
| CN113454081A (en) | Imidazopyridinyl compounds and their use for the treatment of proliferative diseases | |
| JP2012188363A (en) | Azabenzoimidazolone derivative | |
| EP3741752A1 (en) | Tam family kinase /and csf1r kinase inhibitor and use thereof | |
| US9120780B2 (en) | Indole or indazole derivative or salt thereof | |
| JP2019001715A (en) | Tricyclic compound | |
| JP2021035911A (en) | Annelated pyrazole derivative and medicinal use thereof | |
| CN115702150A (en) | CD73 inhibitor and application thereof in medicine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20121106 |