HU185147B - Process for the preparation of aza-bicyclo-alkan-dicarboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for the preparation of aza-bicyclo-alkan-dicarboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU185147B
HU185147B HU812838A HU283881A HU185147B HU 185147 B HU185147 B HU 185147B HU 812838 A HU812838 A HU 812838A HU 283881 A HU283881 A HU 283881A HU 185147 B HU185147 B HU 185147B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
preparation
pharmaceutically acceptable
salts
Prior art date
Application number
HU812838A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Vincent
Georges Remond
Michel Laubie
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26222007&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU185147(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR8021095A external-priority patent/FR2491469A1/fr
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of HU185147B publication Critical patent/HU185147B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Λ találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új, aza-bicíklo-alkán dikarbonsav-származékok előállítására.
Az (I) általános képletben az A gyűrű telített és n jelentése 0 vagy .1;
R! jelentése metil-vagy 4-amino-butil-csoport; 5
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése egyenes vagy elágazó alkilcsoport, monovagy dicikloalkil-alkií · vagy fenil-alkil-csoport, melyben a szénatomok összes száma nem több 9-nél, vagy az „a” általános képletű, helyettesített alkil-csoport, ahol —
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloaikilcsoport; ->5
Rs ' jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport;
Y jelentése kénatom vagy > N-O, ahol Q jelentése hidrogénatom vagy acetil- vagy benzil -oxi-karbonil -csoport; ->q p jelentése 1 vagy 2.
A találmány szerinti vegyületek legalább egy karboxilcsoportot tartalmaznak; kettőt abban sz esetben, ha R? jelentése hidrogénatom; továbbá legalább egy sóképzö aminocsoportot tartalmaznak, illetve kettőt, akkor, ha pg Y jelentése > NH vagy R1 jelentése -NHíalk. A találmány tehát vonatkozik az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag felhasználható szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sói előállítására is,
A találmány vonatkozik továbbá az (1) általános kép- 39 letű vegyületek gyógyászatilag felhasználható szervetlen, vagy szerves savakkal alkotott addíciós sói előállítására is.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább 3 aszinrmetriás szénatomot tartalmaznak. A helyettesítők hely- 35 zetétől vagy a telítettség fokától függően 3-6 az aszimmetria centrumok; száma. A racém vegyületek felbonthatók diasztereoizomer vagy epimer keverékekre, vagy ismert módon rezolválhatók enantiomerjeikre. Mind a különböző izomerek, mind a racém vegyületek a talál- ίο mányi bejelentés részét képezik.
A taláimány szerinti eljárás közelebbről magában foglalja a perhidro-indol származékok előállítását is (ekkor az (f) képletben az A gyűrű telített, és n jelentése 0), az (í) általános képletnek megfelelően, ahol R*, R2 és 45 R3 jelentése ugyanaz, mint az (1) általános képletű vegyületben, továbbá vonatkozik e vegyületeknek mind a racém formájára, mind optikai izornerjeikre, és e vegyületek gyógyászatilag felhasználható' savakkal vagy bázisokkal akotott sóira. 50
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azon (í) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 jelentése egyenes vagy elágazó 3-8 szénatomos alkilcsoport. 4—8 szánatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy helyettesített, —CH2 —S - CHR4 R5 általános 55 összetételű alkilcsoport, melyben R4 jelentése hidrogén atom vagy alkilcsoport, és R5 jelentése alkoxi-karbonil -csoport. (tt az alkilcsoportok és alkoxiesoportok 1-4 szénatomot tartalmaznak. R! előnyös jelentése metilcsoport. 50
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és sóik érdekes farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek. Gátló hatást fejtenek ki bizonyos enzimekre, így például a karboxi-polipeptidázokra, enkefalinázokra és a kinináz ll-re. Közelebbről gátolják az angiotenzin 1 dekapeptid 55 átalakulását az angiotenzin JI oktapeptiddé, mely utóbbi felelős az artériás magasvérnyomás bizonyos eseteiben.
A találmányi vegyületek a konvertáló (konvertáz) (átalakító) enzim gátlásával fejtik ki e hatásukat.
Ennek alapján e vegyületek terápiás felhasználása lehetővé teszi azon enzimek aktivitásának csökkentését, sőt kiküszöbölését, amelyek a magasvérnyomásért vagy szívelégtelenségért felelősek. A kinináz íí enzimre kifejtett gátló hatás eredményeként növekszik a keringő bradikinin mennyisége, és ennek következtében csökken az artériás vérnyomás.
A találmány vonatkozik továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, melyek hatóanyagként legalább egy (1) általános képletű vegyületet, vagy szervetlen vagy szerves bázissal vagy savval képezett sóinak egyikét tartalmazzák, közömbös, nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együttesen.
Terápiás alkalmazása céljára az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit olyan gyógyszerkészítményekké alakítjuk, melyek intravénás vagy orális (szájon keresztül való) adagolásra alkalmasak. A hatóanyagon kívül a találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy vagy több közömbös, gyógyászati célra alkalmas, nem toxikus vivőanyagot és/vagy kötőanyagot, aromaanyagot, dezintegráló (a tabletta szétesését elősegítő) szert, édesítőszert, kenőanyagot, illetve intravénás adagolás céljára alkalmas cseppfolyós vivöanyagot tartalmaznak.
A helyes adagolás széles keretek között váltakozhat, függően a beteg korától és testsúlyától, a tünetek súlyosság! fokától és az adagolás módjától. Előnyös az orális adagolás, azonban az intravénás alkalmazás is teljesen megfelelő a magas vérnyomás kezelésére. Általában a dózisegység előnyösen 5 mg és 100 mg között van.
A találmány érteimében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű aza-biciklo -alkán-dikarbonsav alkilészterét, melyben A, n és q jelentése a fenti, RH jelentése metilcsoport vagy 4-amino-butilcsoport, amelynek aminocsoportját a szokásos csoportokkal, így például benzil-oxi-karbonilvagy fercier-butoxi-karbonil-csoporttal védjük, és R 1-4 szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxilcsoportot jelent, reduktív aikílező reakcióba visszük egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol az R2 és R? helyettesítők jelentése a fenti — s így egy (IV) általános képletű amint kapunk - ahol R’ és jelentése ugyanaz, mint a (II) általános képletű vegyületben, R2, R3, A, n jelentése a fenti, majd az így nyert köztitermékből a szokásos módon, azaz például teljes vagy parciális hidrolízissel és/vagy hidrogenoíízissel eltávolítjuk a védőcsoportot, s így jutunk az (1) általános képletű vegyülethez.
A (II) általános képietű vegyületeket leírja a 0031741. számú Európai Találmányi Bejelentés, vagy e bejelentés szerint állíthatók elő. A fentebb említett reduktív alkilezés során R. F. Borch, M. D. Bernstein és H. Dupont Durst eljárását alkalmazzuk [J. Am. Chem. Soc. 93, 2897 (1971)]. Ezt az eljárást előnyösen alkoholos közegben, közömbös dehidratálószer és szerves vagy szervetlen ciánobórhídrid jelenlétében hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen Ismertetjük.
1. példa
1- < (Sj-N-[ilRS)-l-karboxietil\-alanil) -2-karboxi-perhidroindol előállítása
A } lépés
185 147 (2RS)-2-karboxi-indolin előállítása
A fenti indolint 31,5 g súllyal (86 % hozammal) kapjuk akkor, ha 43 g (0,224 mól) megfelelő etilésztert 250 ml IN nátriumhidroxid-oldat és 150 ml etanol elegyében 8 órán át szobahőmérsékleten hidrolizálunk E.J. Corey és munkatársai módszere szerint [J. Am. Chem. Soc. 92, 2476(1970)].
A vizes-alkoholos oldatot fele térfogatra töményítjük, 25 ml 10η sósavval közömbösítjük, a képződött csapadékot szűrjük, vízzel átmossuk és megszárítjuk.
A nyers savat úgy tisztítjuk, hogy Dowex 50X8 H+ ioncserélő gyantán (oszlopon) vezetjük át, majd a megkötött terméket 2 n vizes ammóniumhidroxid-oldattal kimossuk. Az így kapott ammóniumsót a lehető legkisebb mennyiségű vízben oldjuk, és a savat számított mennyiségű sósavval kicsapjuk, szűrjük, vízzel átmossuk, és levegőn szárítjuk.
Analízis eredmények C9Hi2N2O2 összegképlet alapján (mint ammóniumsó):
számított: C = 59,99 %; H = 6,71 %; Ν = 15,54 %; taállt: C = 60,22 %; H = 6,71 %; N = 15,06 %;
59,93%; 6,71%; 15,29%. .
ben oldunk, cs 32 ml 1 n sósav hozzáadásával a megfelelő savvá alakítunk. A savat szűrjük, vízzel mossuk, és exszikkátorban foszforpentoxid felett szárítjuk, majd 50 ml vízmentes etanolban feloldjuk, és 0-5 ÖC hőmérsékleten, 10 perc alatt keverés közben hozzáadagolunk 3,9 ml tionilkloridot. A keverést további 1 órán át 25 °C-on, majd ismét 1 órán át 50 °C-on folytatjuk. Ezután a keveréket éjszakán át 25 °C-on tartjuk, majd vízsugárvákuumban szárazra pároljuk 40 °C hőmérséklet megtartásával, a maradékot 50 ml vízmentes benzollal felvesszük, és szűrjük.
Az így kapott (2S)-2-etoxi-karbonilindolin hidrokloridot 150 ml vízben oldjuk, és 2 g palládium-csontszén katalizátor jelenlétében 8 órán át 45 °C hőmérsékleten 4,9· 103 kPa nyomáson hidrogénezzük.
Lehűlés és a katalizátor kiszűrése után a szűrletet szárazra pároljuk. A maradék a kívánt anyag hidrokloridja, súlya 6,9 g (hozam 93 %).
Analízis eredmények ChH20C1NO2 összegképlet alapján:
számított: C = 56,52 %; H = 8,62 %; N = 5,99 %;
Cl = 15,17%; . / talált: C = 55,52%; II = 8,53 %; N = 5,96 %;
Cl = 15,16%.
B) lépés (2S)-2-Karboxi-indoliti előállítása ·
60,5 g (0,37 mól) (DL)-2-karboxi-indolint, mely az A) lépés szerint készült, hozzáadunk 44,9 g (0,37 mól) (-f)-ö-metil-benzilaniin és 400 ml vízmentes etanol elegyéhez. A képződött csapadékot szűrjük és 350 ml vízmentes izopropanollal visszafolyató hűtő alatt forralva digeráljuk. Lehűtés után a szuszpenziót szűrjük, a csapadékot kevés izopropanollal mossuk, szárítjuk. így 29,8 g (L)-2-karboxi-indolin (+)-a-metilbenzilamin sót kapunk.
[a]p 5,3° (c = 1 %,etanol).
A (2S)-2-karboxi-indolin elméleti hozammal készíthető úgy, hogy 10 g fentebb készült sót (0,029 mól) 50 ml vízben oldunk, és ezt az oldatot 29 ml 1 n sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, desztillált vízzel mossuk, szárítjuk. Optikai tisztasága 96 % (ez (—)-kamfánsavamidja formájában, papírkromatográfiás úton állapítható meg).
Ugyanígy készítettük a (2R)-2-karboxi-indolint is, (RS)-karboxi-indolinból és (-)-a-metil-benzilaminból kiindulva.
Az (S) és (R) savak abszolút konfigurációját a következőként határozzuk meg:
Mindkét sav analitikai mennyiségét (megközelítőleg 0,5 g-ot) etilészterré alakítjuk úgy, hogy tionilkloriddal és etanollal kezeljük a C) lépésben leírt eljárás szerint.
Az észtereket lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk E. J. Corey módszerével (lásd a fenti idézetet) a megfelelő primer alkoholokká, melyeket forgatóképességük segítségével azonosítunk az E. J. Corey által leírt alkoholokkal, mely utóbbiak abszolút konfigurációja ismert.
D) lépés (2S)-N- [ (S)-tercier-Butoxi-karbonil-alanil ] -2-etoxikatbonil-perhídroindol előállítása
Az előző c) lépésben készült (2S)-2-etoxikarbonil-perhidroindol hidroklorid 3 g-ját (0,0128 mól) 15 ml száraz dimetilformamidban és 1,8 ml trietilaminban oldjuk, majd ezt. az oldatot hozzáadjuk 2,42 g (0,0128 mól) L-tercier-butoxi-karbonil-alanin és 15 ml dimetilformamid 5 °C-ra hűtött oldatához keverés közben. Ezután az így kapott keverékhez előbb 1,7 g (0,0128 mól) N-hidroxibenztriazol és 20 ml dimetilformamid elegyét, majd 2,64 g (0,0128 mól) diciklohexil-karbo-diimid és 15 ml száraz kloroform oldatát adjuk hozzá.
órán át 25 °C-on keverjük, majd a képződött diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és etilacetáttal mossuk. Az egyesített szűrletet sorrendben kirázzuk először 80 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal, utána kétszer 40 ml tömény citromsav-oldattal, majd kétszer 40 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-ordattal, és ismét kétszer 40 ml telített vizes nátriumklorid-óldattal.
A szerves oldatot kalciumszulfáton megszárítjuk, szűrjük, vízsugárvákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml etilacetáttal felvesszük. Ezt az oldatot ismét szűrjük, hogy a diciklohexilkarbamid utolsó nyomait is eltávolítsuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A lepárlási maradék a kívánt termék, nagyon viszkózus olaj formájában, súlya 3,8 g (81 % hozam).
Analízis eredmények Ci9H32N20s összegképlet alapján:
számított: C = 61,93 %; H = 8,75 %; N = 7,60 %; tál ált: C = 61,76 %; H = 8,56 %; N = 7,77 %.
C) lépés (2S)-2-Etoxikarboml-perhidroindol előállítása g (L)-2-karboxiindolin (+)-a-metil-benzilamin-sót (0,032 mól), mely a B) lépés szerint készült, 100 ml vízE) lépés (2S)-N- [(S)-tercier-Butoxi-karbonil-alanil] -2-karboxi-perhidroitidol előállítása
3,6 g (0,0098 mól) D) lépésben készült észtert 30 ml
-3185 147 metanol és 11 ml In vizes nátriumhidroxid-oldaí elegyében oldunk, 20 órán át 25 °C on állni hagyjuk, majd a metanolt vízsugárvákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 60 ml vizet adunk. Ezt az oldatot kétszer 50 ml etilacetáttal extraháljuk, az el nem szappanosodon észter eltávolítása végett, majd a vizes fázist 11 ml . In sósawal savanyítjuk. A képződött fehér csapadékot kétszer 50 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, kalciumszuífáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradék a kívánt termék, súlya 1,9 g (hozam 57 %),
Analízis eredmények C|7H2gN2Qs összegképlet alapján:
számított: C = 59,98 %; H = 8,29 %; N = 8,23 %; talált: C = 59,10 %;H = 8,16 %;N = 7,81 %.
F) lépés (2S)-1-[(S)-Alanil] -2-karboxi-perhi.dromdol előállítása
1,6 g (0,0047 mól) E) lépésben készült sav és 10 ml trifluorecetsav elegyét 1 órán át 0-5 °C-on, majd 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük.
Az elegyet szivattyú segítségével vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 15 ml vízben való oldás után Dowex W + 8I1+ ioncserélő oszlopon vezetjük át. Az oszlopot 1 liter 2n vizes ammóniumhidroxid-oldatta! kimossuk, és a mosófolyadékot vákuumban szárazra pároljuk. A elpárlási maradék a kívánt termék, súlya 0,90 g (hozam 95 %).
Analízis eredmény C12lI2oN2O3 összegképlet alapján; számított: C = 59,98 %; H = 8,39 %; N = 11,10:%; talált: C = 58,53 %; H = 8,24 %; Ν = 11,43 %.
G) lépés (2SJ-1- ((S)-N- [(lRS)-l-karboxietil] -alanil }-2-karboxi-perhidwindol előállítása
0,7 g (0,00291 mól) F) lépésben készült (2S)-N-[(S)-alanilj-2-karboxi-perhidroindolt és 1,67 g (0,0183 mól) piroszőlősavat 18 ml In vizes nátriumhidroxid oldat, és 40 ml 7-es pH-jú pufferoldat (a pufferoldatot 50 ml 0,1 mólos mononátrium-foszfát oldat és 29,1 ml 0,1 n nátriumhidroxid oldat elegyítésével készítjük) keverékében oldunk, és az oldatot 0,400 g (0,0064 mól) nátrium-ciánobórhidriddel redukáljuk 22 órán át szobahőmérsékleten.
Tömény sósavval való kezelés után az oldatot Dowex 50 H ioncserélő gyantán vezetjük át, a kimosást amnióniumhidroxid-oldat.tal végezzük. Az utolsó ammóniás mosásokat egyesítve és szárazra párolva 0,76 g (79 % hozam) lepárlási maradékhoz jutunk, mely a kívánt termék ammónium sója.
Analízis eredmények Ci5fí27N3O5 összegképlet alapján:
számított: C = 54,70 %; H =-- 8,26 %; N = 12,76 %; talált: C - 54,10 %; H = 7,78 %; N = 12,77 %.
2. példa (2S)-1- {N- [2-/í 1RS)-1 -etoxikarbonil-etiltio/-( 1RS)-1 -etoxi-karboniletil ] - (S)-alanil) -2-karboxi-perhidroindol . előállítása g (4,17 mmól) 1. példa F) lépésében ismertetett módszer szerint készült (2S)-l-[(S)-alam!]-2-karboxi-perhidroindcit és 4,72 g (19 mmól) etil [(lRS)-l-etoxikarbonil-etiltio]-piruvátot 50 ml vízmentes etanolban oldjuk, és hozzáadunk 15 g 4 A molekulaszitát. Szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd 6 óra alatt hozzáadagoljuk 0,25 g nátrium-ciánohórhidrid és 2,25 ml vízmentes etanol elegyét.
A molekulaszitát szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml éterben oldjuk, az oldatot kétszer 100 ml desztillált vízzel kirázzuk, kalciumszuífáton megszárítjuk, és a szárítószer kiszűrése után az oldatot 200 g Merck F 254 sziíikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklórmetán és metanol 180:20 arányú elegyével végzzük. így 0,5 g (25 % hozam) kívánt terméket kapunk nátriumsója formájában.
Analízis eredmények C22H3SN2NaO7S összegképlet alapján:
számított: C — 53,43 %, H = 7,13 %; N = 5,66 %;
S = 6,48 %;
talált: C = 53,28 %; H = 7,09 %; N = 5,19 %;
S-5,92%.
A közbülső termékként fellépő etil [(lRS)-l-etoxi-karboníl-etiltioj-piruvátot úgy készítjük, hogy etil brómpiruvátot (SR)-etil tiolakláttal piridin jelenlétében kondenzálunk a rokonvegyületek készítésére leírt eljárás szerint [J. Heterocycl. Chem. 10, 679 (1973)]. A hozam 67 %, forráspontja 165-170°C, 19,9-102 Pa-on.
3. példa ( 2S)-l-{Nj2-Etoxikarbonil-metiltio-{ IRSj-l-etoxikarboniletil/jS)-alar,il]-2-karboxi-perhidroindol előállítása
E vegyületet a 4. példában ismertetett módszerrel készítjük úgy. hogy kiindulunk 1 g (4,17 mmól)(2S)-l-[(S)-alanil]-2-karboxi-perhidroindoIbóí,4,45 getíl etoxikarbonil-metiltiopiruvátból és 0,25 g nátrium-ciánobórhidridből.
Kromatográfiás tisztítás után 0,26 g (14 % hozam) kívánt terméket kapunk.
Analízis eredmények C2iH34N2O7S összegképlet alapján:
számított: C = 55,00 %; H = 7,47 %; N = 6,11 %;
S = 6,99 %;
talált: C - 54,71 %; H = 7,32 %; N = 5,94 %;
S = 7,01 %.
A közbülső termékként fellépő etil etoxikarbonil-metiltiopiruvátot úgy készítjük, hogy etil brómpiruvátot etil tioglikoláttal kondenzálunk a 4. példában említett irodalmi idézet eljárása szerint. Hozam 50 %, forráspontja 165-175 °C 19,9-102 Pa-on.
4. példa (2S)-I- <N- [3-{N-Benziloxi-karbonil-N-diciklopropil-metil-amino)-( 1 RS)-l -etoxikarbonilpropH]-{S)-alanil }-2-karboxi-perhidroindol előállítása
A 2. példában leírt módon 0,6 g (2S)-l-[(S)-alanilj-2-karboxi-perhidroindoiból, 4,3 g etil-4-[N-(benziloxikarbonil)-dicÍk!opropilaminoj-2-oxobut.irátból és 0,15 g nátrium-ciánobórhidridből indulunk ki.
Kromatográfiás tisztítás után 1 g (67 % hozam) kívánt terméket kapunk.
-4185 147
Analízis ereniények C33H47N3O7 összegképlet alapján:
számított: C = 66,31 %; H — 7,93 %; N = 7,03 %; talált: C = 66,11 %; H = 7,83 %;N = 7,22 %.
A közbülső termékként szükséges etil 4-[N-(benziloxi- 5 karbonil)-diciklopropilainino]-2-oxobutirátot 6 lépésben készítjük a következő módon:
1. lépés: Brómacetáldehid-dietilacetált etil 2-ditianÍlkarboxüáttal kondenzálunk E. D. Eliel módszerével [J. Org. Chem. 37, 505 (1972)]. Hozam 57 %, forrás- 10 pontja 130-135 °C 0,093-102 Pa-on.
2. lépés: Az 1. lépésben kapott 2-(2,2-dietoxi-l-etil)-2-etoxikarboniI-l ,3-ditiánt átalakítjuk a 2-(2-oxo-1-etil)-2-etoxikarbonil-l ,3-ditián szemikarbazonjává úgy, hogy órán át keverjük szemikarbazid hidroklorid vizes 15 oldatával szobahőmérsékleten. A szemíkarbazon hozama 88 %, olvadáspontja 183 °C (Kofler blokkban).
3. lépés: A 2. lépésben nyert szemíkarbazont a megfelelő aldehiddé alakítjuk úgy, hogy vizes-e cetsavas oldatban piroszőlősavval keverjük R. E. Beyler és munkatár- 20 sainak módszere szerint [J. Am. Chem. Soc. 82, 175 (1960)]. Hozam 50 %, forráspontja 140-145 °C, 1,06· •102 Pa-on.
4. lépés: A 3. lépésben kapott aldehidet diciklopropilmetilaminnal kondenzáljuk, és az így kapott imint redu- 25 káljuk J. W. Lown és S. Itoh eljárása szerint [Can. J. Chem. 53, 960 (1975)]. Így 65 % hozammal jutunk 2-[2· (díciklopropiimetilamino) - etil]-2-etoxikarbonil-l ,3-ditiánhoz, melynek hidrokloridja 150 °C-on olvad (Kofler blokkban).
5. lépés: A 4. lépésben kapott vegyületet klórhangyasav-benzilészterrel reagáltatjuk a következő helyen leírt eljárás szerint: Greenstein és Winitz: „Chemistry of the amino acids”, 2. kötet, 895. oldal (Kiadó: Wiley). A 2-<2-[N-(benziloxikarbonil)-diciklo-propil-metil-amino]-!-etil)-2-etoxikarbonil-l,3-ditiánhoz jutunk 93 % hozammal, mely viszkózus olaj.
ó. lépés: Az 5. lépésben nyert terméket vizes-acetonos oldatban N-brómszukcinimiddel kezelve 70 % hozammal jutunk etil 4-[N-(benziloxikarbonil)-diciklopropilaminoJ-2-oxobutiráthoz,E. J.Corey módszerével [J. Org. Chem. 36, 3553 (1971)].
A fenti példákban készült vegyületeket, és a többi, (I) általános képletű, ugyanilyen módon készült vegyületet az alábbi 1. táblázatban mutatjuk be. A vegyületeknél „A” telített gyűrűt jelent, „n”jelentése pedig 0, ahol nincs n értéke másként jelölve.
A 2. táblázat megadja a vegyületekre jellemző infravörös (IR) és mágneses magrezonancia (NMR) értékeket: s jelentése szingulett;
d jelentése dublett;
q jelentése kvadruplett;
m jelentése multiplett.
1. táblázat
Vegyület sorszáma r1 R2 R3 Forma (só)
1. (1. példa) -ch3 -Η -ch3 ammóniumsó
2. -ch3 -c2h5 -ch2ch2-c6hs hidrogén maleát
3. -ch3 -c2h5 -CH2 -S-CH-(ciklopropil)2 -
4. -ch3 -c2hs -CH2 -CH2 -CH-(ciklopropil)2 hidrogénmaleát
5. -ch3 -c2h5 -CH3 hidrogénmaleát
6. -ch3 -c2h5 -CH2 -S-CH-(ciklohexil)2 nátríumsó
7. -ch3 - C2Hs —CH2 -CH2 -N-CH-(cikloprópil)2 —
(4. példa) 1 COOCH2CéHs
8. (RS)
(2. példa) -ch3 -c2hs -CH2 -S-CH-COOC2H5 I nátriumsó
ch3
(S)
9. -ch3 -c2h5 -ch2 -s-ch-cooc2h, I hidrogénmaleát
ch3
10. -ch3 -c2h5 -ch2-ch(ch3)2 nátriumsó
11. -ch3 —c2h5 -CH2 -CH2 -NH-CH-(ciklopropil)2 acetát
12.
(3. példa) -ch3 -c2h5 -CH2-S-CH2-COOC2H5 -
13. -ch3 —η -CH2 CH2 -NH-CH-(ciklopropil)2 nátriumsó CH3 COONa
14. -ch3 -c2hs Π—C4 Ηφ — nátriumsó
15. -ch3 -c2hs n—C3H7 — -
16. -ch3 -c2h5 -CH2-ciklopropíl nátriumsó
17. -ch3 -c2h5 i-C3H7- nátriumsó
18. -ch3 -c2h5 -C2 Hs nátriumsó
-5ί
185 147
Vegyület sorszáma R1 R2 R3 Forma (só)
19. CU3 -c2hs . COOC2 Hs 1 -CH2CH2-N-CH-CH3 nátriumsó
20. ch3 -C2Hs 1 (S) coch3 n—CjHn — nátriumsó
21. -ch3 -C2Hs n-C6H13- nátriumsó
22. -ch3 -c2hs -CH2 -CH2 -N-CH-(biciklopropil)2 1 nátriumsó
23. -ch3 -c2h5 coch3 n--C8H17- trifluoracetát
24. n=l -CH3y -c2h5 i-C4H9-
25. —(CH2)4—NH2 -c2h5 n—C3 H7 — bis-triflucracetát
2. táblázat
Vegyület sor- I. R. (γ5 cm’1 -bán) NMR CDC13 -bán kémiai eltolódások (ppm)/TMS száma
1. 2. 3. 4. 5. 6. NH : 3500-2500 C=O : 1600 m csúcsok csúcsok csúcsok csúcsok csúcsok :311(4,8(4) széles 1811(2,5(1,3) :611(4,6-3,7) 211(2,5-3) 19H(2,5-1) s. : 5H(7,3) 7-5,2) s. : 2H(6,4) s. : 2H(6,4)
NH3700-3200 CO észter 1730 COamid 1650-1600 17H(1,6-0,8) 1011(0,7-0,1) 21H(2,7-1) 11H(0,8-0,1) 20H(2,7-1,1) 6H(4,7-3,9) 811(4,7-3,2) 39H(2,5-1) 6H(4,5-3,5) 2H(5, 3H(3,2-1,9) 6H(4,6-3,7) 4H(11,2) 4H(10,3) d. :2H(2,9)
7. NII 3500-2300 CO észter 1730-1690 csúcsok 39H(4,6-0,l 5) s. :211(5,1)
COamid 1650-1600 5H(7,3) 4H cserélhető (11,1
8. NH 3300 CO észter 1725 csúcsok llH(4,5-2,6) s. :2H(6,5)
COamid 1620 23H(2,5(1)
9. csúcsok 911(4,7-3,2) 2511(2,5-1)
10. NH 3600-2300 CO észter 1725 csúcsok 6H(3(4,5) d. :6H(1)
COamid 1630 20H(l ,2-2,5)
11. NH2 3600-2300 CO észter 1730 csúcsok 6H(4,5-3,3) q. :2H 4H cserélhető
COamid 1650-1550 3511(0,3-2,5) (8,7-7,7)
12. NH 3700-2500 C=O észter 1720 csúcsok 18H(2-1) 2H(2,5-2) q. :4H(4,25)s. :211(3,4)
C=O amid 1625 411(4,5-3,2) d. :2H(3) 2H cserélhető
13. NH3500-300 C=O 1680-1550 csúcsok 19H(2,5-0,9) 7H(4,5-2,5) s. :3H(1,9)
8H(0,9-0,l) NMR D2 O-ban
14. NH3600-3100 C=O észter 1725 C=Oamid 1620 csúcsok 611(3-4,5) 27H(0,1-2,5)
15. NH 3300 C=O észter 1725 csúcsok 24H(2,4O,7) s. 2H(6,8)
C=Oamid 1620 6H(4,6-3,4)
16. NH 3300 C=O észter 1725 csúcsok 25H(2,5-0)
C=Oamid 1610 6H(4,5-3)
17. NH 3300 C=O észter 1725 csúcsok 511(4,5-3) 2511(0,7-2,5)
C=O amid 1H(2,9)
185 147
Vegyület sorszáma
í. R. (γ«; cm1 -bán)
NMR CDClj -ban kémiai eltolódások (ppm)/TMS
18. NH 3600-2500 C-0 észter 1730 C—O amid 1610 csúcsok 611(3-4.6) 2311(0,6-2,5)
19. NH 3300 C-0 észter 1735 csúcsok ílH(4,6-2,9) s. :3H(2,1)
C-0 amid 1650-1600 26H(2,4-1)
20. NH 3300 C=O észter 1725 csúcsok 7H(3-5)
C-0 amid 1610 2811(0,5-2,6)
21. NH) 3600-2400 C-0 észter 1730 csúcsok 6H(34,7) 2H cserélhető (5,9)
, C-0 amid 1650-1550 30H(0,8-2,6)
22. NH 3700 C—O észter 1730 csúcsok 32H(2,6-0)
C—O amid 1600 Í0H(5-2,8)
23. NH) 3500-2300 C=O észter 1740 csúcsok 6H(3,5-4,6) 3H cseréillető (8-9)
C-0 amid 1650 34H(0,6-2,7)
24. NH) 3340-3200-C-0 észter 1720 csúcsok 271-1(2,2-0,7) 2H cserélhető (5,8)
-3400 C=Oamid 1650 7H(4,8-3)
25. NH) 3300-2300 C—O acid 1780 csúcsok 29H(2,5O,7) 4H (4,5-3,5)
C-0 észter 1740 C-0 amid 1650 4H(2,5-3,5) NMR D2 O-ban
26. példa (2Sfl- {(2S)-2- [(IS)-l-Karbetoxi-butilamino] -1-oxipropih-2-karboxi-perhidroindol előállítása
Az 1. példa F lépése szerint előállított (2S)-1-[(2S)-a!ani!]-2-karbox!-perhidroindolból és a-keto-etil-valerátból [CF.LANE Synthesis 135-146 (1975)] kiindulva és az 1. példa G lépése szerint eljárva a kapott racém keveréket LPLC kromatográfiával (Chromatospac) szilícium-dioxid töltetű oszlopon az alábbi paraméterek alkalmazásával kromatografáljuk:
nyomás: 12 bar átfolyás: 30 ml/perc oldószer: kloroform-etanol-trífiuor-acetát
95:4,8:0,2 arányú elegye.
A két izomert egymást követően nyerjük, amelyek közül a második a kívánt, cím szerinti termék. Olvadáspontja: 134 °C (boml.), [a]/,0,5 = 64,5 (etanol, konc=l).
A másik izomer [a]j)°'5 értéke azonos abszolút értékű, ellenkező előjelű.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálata
A találmány szerinti vegyületeket éber kutyákon vizsgáltuk intravénás (i.v.) és orális (p.o.) adagolás mellett.
A kutyák vérnyomását a combartérián át bevezetett aortakatéter elhelyezése után Statham P 23 Db típusú nyomásdetektorral mértük és Brush 400 típusú regisztráló készülékkel rögzítettük a megfigyeléseket.
Az angiotenzirí I-et és anigotenzin ΙΙ-t intravénásán adagoltuk az állatoknak 0,3 γ/kg mennyiségben. Ezt követően adagoltuk a találmány szerinti vegyületeket, orálisan vagy intravénásán, 1—5 mg/kg mennyiségben.
Megfigyeltük, hogy az anigotenzin í vérnyomásfokozó hatásának 50-100 %-os gátlása következett be az adagolás után 30—90 perccel, és 40—80 %-os gátlás állt fenn az adagolás után több mint 6 órán át. Egyes vegyületek aktivitása még 24 óra után is megfigyelhető volt, ez egyetlen eddig ismert vegyidéinél sem fordult elő (közelebbről a captopril esetében, mely az egyedüli, kereskedelmi forgalomban levő hatóanyag). Ezenfelül úgy látszik, hogy a találmány szerinti vegyületek nem toxikusak (LD0 > 500 mg/kg, egereken, intraperitoneális adagolás után).
Formulázási (kiszerelési) példa (2 S)-l -<N-[/(1 S)-l -etoxikaronil-etiltio/-(1 RS)-1 -etoxikarboniletil]-(S)-alanil)-240 -karboxi-perhidroindol maleát 10 mg búzake rnényítő 120 mg kukoricakeményítő 115 mg formaldehiddel kezelt kazein 20 mg magnéziumsztearát 15 mg talkum 20 mg tablettánként.

Claims (8)

  1. 50 Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű racém vagy optikailag aktív aza-biciklo-alkán-dikarbonsav-származékok - a képletben
    55 az A gyűrű telített és n jelentése 0 vagy 1,
    R1 jelentése metil- vagy 4-amino-butil-csoport,
    R jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, mono- vagy dicikloakil-alkil- vagy fenil-alkil-csoport, amelyekben a szénatomok összes száma nem több 9-nél, vagy az ,,a” általános képletű helyettesített alkilcsoport, ahol
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport,
    -7135 147
    R5 jelentése 3—6 szénatomos cikloalkil csoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
    Y jelentése kénatom vagy >N—Q képletű csoport, ahol Q jelentése hidrogénatom vagy acetil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, p jelentése 1 vagy 2 — és gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóik vagy gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű aza-biciklo-alkán-dikarbonsav alkil-észterét — a képletben
    A és n a tárgyi körben megadott jelentésű,
    R1' jelentése metil- vagy 4-amino-butil-csoport, ahol az aminocsoportot a peptidkémiában szokásos védőcsoportok, előnyösen benzil-oxi-karbonilvagy terc-butoxi-karbonil-csoport védi, és
    R jelentése 1—4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — reduktívan alkilezünk, és adott esetben egy kapott (IV) általános képletű vegyületről - a képletben R', R1', R2, R3, A és n a fenti jelentésű — a védőcsoportokat ismert módon, mint teljes vagy részleges elszappanosítással és/vagy hidrogenolízissel eltávolítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű racém vegyületet ismert módon optikailag aktív izomerjeivé alakítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon átalakítunk egy megfelelő sóvá vagy savaddíciós sóvá. (Elsőbbsége; 1981. október 1.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű helyettesített racém vagy optikailag aktív aza-biciklo-alkán-dikarbonsav-származékok — a képletben az A gyűrű telített és n jelentése 0 vagy 1,
    R1 jelentése metil-vagy 4-amino-butil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése ,,a” általános képletű helyettesített alkilcsoport, ahol
    R4 jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R5 jelentése 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
    Y jelentése kénatom vagy >N-Q képletű csoport, ahol 0 jelentése acetil- vagy benziloxi-karbonil-csoport, p jelentése 1 vagy 2 — és gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóik vagy gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű aza-biciklo-alkán-dikarbonsav alkil-észterét — a képletben
    A és n jelentése a tárgyi körben megadott,
    R*' jelentése metil- vagy 4-amino-butil-csoport, ahol az aminocsoportot a peptidkémiában szokásos védőcsoportok, előnyösen benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport védi, és
    R' jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxicsoport, egy (Iíl) általános képletű vegyülettel — a képletben R2 8 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — reduktívan alkilezünk, és adott esetben egy kapott (IV) általános képletű vegyületről — a képletben R , R1', R2, R3, A és n a fenti jelentésű - a védőcsoportokat ismert módon mint teljes vagy részleges elszappanosítással és/vagy hidrogenolízissel eltávolítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű racém vegyületet ismert módon optikailag aktív izomerjeivé alakítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon átalakítunk egy megfelelő sóvá vagy savaddíciós sóvá. (Elsőbbsége; 1981. április 7.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű racém vagy optikailag aktív aza-biciklo-alkán-dikarbonsav-származékok - a képletben az A gyűrű telített és n jelentése 0 vagy 1,
    R1 jelentése metil- vagy 4-amino-butil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, mono- vagy dicikloalkil-alki! vagy fenii-a!kil-csoport, amelyben a szénatomok összes száma nem több 9-nél, vagy az „a” általános képletű helyettesített alkilcsoport, ahol
    R4 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
    R5 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és
    Y jelentése kénatom vagy N-Q csoport, ahol Q jelentése hidrogénatom és p jelentése 1 vagy 2, és gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sóik vagy gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű aza-biciklo-alkán-dikarbonsav alkil-észterét - a képletben
    A és n a tárgyi körben megadott jelentésű,
    R1' jelentése metil- vagy 4-amino-butil-csoport, ahol az aminocsoportot a peptidkémiában szokásos védőcsoportok, előnyösen benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport védi, és
    R' jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - reduktívan alkilezünk, és adott esetben egy kapott (IV) általános képletű vegyületről - a képletben R', R1R2, R3, A és n a fenti jelentésű - a védőcsoportokat ismert módon, mint teljes vagy részleges elszappanosítással és/vagy hidrogenolízissel eltávolítjuk, és kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű racém vegyületet ismert módon optikailag aktív izomerjeivé alakítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon átalakítunk egy megfelelő sóvá vagy savaddíciós sóvá. (Elsőbbsége: 1980. október 2.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (!') általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti vagy gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves bázisokkal vagy savakkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyben n jelentése 0 és R' és R1' jelentése az 1. igénypontban megadott (Elsőbbsége: 1981. április 7.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja
    -8185 147 az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (T) általános képletű vegyületek - a képletben R*,
    Rz és R3 jelentése a 2. igénypont szerinti,— vagy gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal alkotott sóik előállítására, azzal jelle· 5 mezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelyben n jelentése 0 és R' és R1' jelentése a 2. igénypont szerinti. (Elsőbbsége: 1980. október 2.)
  6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal ·$θ jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben A, R1,
    R2, R3 és n az 1. igénypontban megadott jelentésű -vagy gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal alkotott sóját egy vagy több 15 szokásos gyógyszerészeti vivőanyaggal és adott esetben további segédanyaggal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk (Elsőbbsége: 1981. október 1.)
  7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben A, R1, jR2, R3 és n a 2. igénypontban megadott jelentésű vagy gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal alkotott sóját egy vagy több szokásos gyógyszerészeti vivőanyaggal és adott esetben további segédanyaggal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. április 7.)
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben A, R1, R2, R3 és n a 3. igénypontban megadott jelentésű vagy gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal alkotott sóját egy vagy több szokásos gyógyszerészeti vívőanyaggal és adott esetben további segédanyaggal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1980. október 2.)
HU812838A 1980-10-02 1981-10-01 Process for the preparation of aza-bicyclo-alkan-dicarboxylic acid derivatives HU185147B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8021095A FR2491469A1 (fr) 1980-10-02 1980-10-02 Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR8106916A FR2503155A2 (fr) 1980-10-02 1981-04-07 Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185147B true HU185147B (en) 1984-12-28

Family

ID=26222007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812838A HU185147B (en) 1980-10-02 1981-10-01 Process for the preparation of aza-bicyclo-alkan-dicarboxylic acid derivatives

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0049658B1 (hu)
JP (1) JPS5791974A (hu)
KR (1) KR860001875B1 (hu)
AR (1) AR242949A1 (hu)
AT (1) ATE7910T1 (hu)
AU (1) AU542611B2 (hu)
CA (1) CA1341196C (hu)
DD (1) DD201783A5 (hu)
DE (1) DE3164201D1 (hu)
DK (1) DK157011C (hu)
EG (1) EG15361A (hu)
ES (1) ES505999A0 (hu)
FI (1) FI77230C (hu)
FR (1) FR2503155A2 (hu)
GE (1) GEP19970943B (hu)
GR (1) GR75016B (hu)
HU (1) HU185147B (hu)
IE (1) IE51821B1 (hu)
IL (1) IL63940A (hu)
LU (1) LU88262I2 (hu)
MD (1) MD381C2 (hu)
NL (1) NL930046I2 (hu)
NO (1) NO160780C (hu)
NZ (1) NZ198535A (hu)
OA (1) OA06914A (hu)
PH (1) PH17516A (hu)
PT (1) PT73755B (hu)
SU (1) SU1153827A3 (hu)
UA (1) UA6308A1 (hu)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0278530A3 (de) * 1980-08-30 1989-08-02 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
DE19575012I2 (de) * 1980-10-23 2002-01-24 Schering Corp Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4479963A (en) * 1981-02-17 1984-10-30 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
US4532342A (en) * 1981-02-20 1985-07-30 Warner-Lambert Company N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
IN156096B (hu) * 1981-03-19 1985-05-11 Usv Pharma Corp
EP0065301A1 (en) * 1981-05-18 1982-11-24 Merck & Co. Inc. Isoquinoline carboxylic acid derivates, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
SU1327787A3 (ru) * 1981-11-05 1987-07-30 Хехст Аг (Фирма) Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей
ATE25244T1 (de) * 1981-12-29 1987-02-15 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung.
NZ202903A (en) * 1981-12-29 1988-01-08 Hoechst Ag 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3302125A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
HU191120B (en) * 1983-01-31 1987-01-28 Hoechts Ag,De Process for raceme separation of optically active byciclic imino-alpha-carbonic acid esthers
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3408923A1 (de) * 1984-03-12 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Carboxyalkyldipeptidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
GB8422165D0 (en) * 1984-09-01 1984-10-03 Wellcome Found Compounds
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US4693996A (en) * 1985-12-23 1987-09-15 Warner-Lambert Company Method of treating heart failure and medicaments therefor
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
FR2620700B1 (fr) * 1987-09-17 1990-06-01 Adir Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
FR2620709B1 (fr) * 1987-09-17 1990-09-07 Adir Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese
FR2620703B1 (fr) * 1987-09-17 1991-10-04 Adir Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
FR2620699B1 (fr) * 1987-09-17 1990-06-01 Adir Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
TW197945B (hu) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
LT3872B (en) 1993-12-06 1996-04-25 Hoechst Ag Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE59706273D1 (de) 1996-03-20 2002-03-21 Hoechst Ag Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
FR2807431B1 (fr) * 2000-04-06 2002-07-19 Adir Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
FR2807430B1 (fr) * 2000-04-11 2002-05-17 Adir Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril
FR2811318B1 (fr) * 2000-07-06 2002-08-23 Adir Nouvelle forme cristalline gamma du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2811320B1 (fr) * 2000-07-06 2002-08-23 Adir Nouvelle forme cristalline alpha du sel de tert-butylamine du perindopril, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
AU2007203451B2 (en) * 2000-07-06 2010-09-02 Les Laboratoires Servier Pharmaceutical composition containing a crystalline form of perindopril tert-butylamine salt
FR2827860B1 (fr) * 2001-07-24 2004-12-10 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril
DE60220877T2 (de) * 2002-01-30 2008-04-10 Les Laboratoires Servier Verfahren zur Herstellung von hochreinem Perindopril und Zwischenverbindungen nützlich in der Synthese
FR2838648B1 (fr) * 2002-04-18 2004-05-21 Servier Lab Nouveau sel de perindopril et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
GB2395195A (en) * 2002-11-18 2004-05-19 Cipla Ltd Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors
EA008603B1 (ru) 2003-06-24 2007-06-29 Ле Лаборатуар Сервье Новые кристаллические формы периндоприл эрбумина
SI1367061T1 (sl) * 2003-06-30 2006-04-30 Servier Lab Nov postopek za sintezo perindoprila in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
SI1380590T1 (sl) * 2003-08-29 2006-12-31 Servier Lab Postopek za sintezo perindoprila in njenih farmacevtsko sprejemljivih soli
ES2334900T3 (es) * 2003-09-01 2010-03-17 Les Laboratoires Servier Nuevo procedimiento de sintesis de esteres de n-((s)-1-carboxibutil)-(s)-alanina y su aplicacion a la sintesis de perindopril.
SI21703A (en) 2004-01-14 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia
GB2413128A (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Neopharma Ltd Process for the preparation of perindopril
SI21800A (sl) 2004-05-14 2005-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze perindoprila
SI21881A (sl) 2004-10-15 2006-04-30 Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine
ATE409036T1 (de) 2005-01-06 2008-10-15 Ipca Lab Ltd Verfahren zur synthese von (2s,3as,7as)-1-(s)- alanyl-octahydro-1h-2-carbonsäurederivaten und verwendung in der synthese von perindopril
EP1815857A1 (en) 2006-02-02 2007-08-08 LEK Pharmaceuticals D.D. A pharmaceutical composition comprising perindopril
FR2897866B1 (fr) * 2006-02-28 2008-04-18 Servier Lab Forme cristalline alpha du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
SI22543A (sl) 2007-06-27 2008-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nove soli perindoprila
GB0910692D0 (en) 2009-06-20 2009-08-05 Teva Pharma Compound
PT105315B (pt) 2010-09-29 2013-01-16 Inst Superior Tecnico Uma nova forma cristalina hidratada de erbumina de perindopril, métodos para a sua preparação e sua utilização em preparações farmacêuticas
FR2985512B1 (fr) 2012-01-05 2014-06-20 Servier Lab Procede de preparation du sel de l-arginine du perindopril
FR2985511B1 (fr) 2012-01-05 2014-01-03 Servier Lab Forme cristalline delta du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
WO2016178591A2 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Gene Predit, Sa Genetic markers and treatment of male obesity
FR3050380B1 (fr) 2016-04-20 2020-07-10 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains.
EP3842035A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 KRKA, d.d., Novo mesto Composition for the preparation of perindopril arginine granules, a method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the granules

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4461896A (en) * 1979-02-07 1984-07-24 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. 1-[Acylthio) and (mercapto)-1-oxoalkyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids
DE3063420D1 (en) * 1979-03-26 1983-07-07 Takeda Chemical Industries Ltd Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension
US4294832A (en) * 1979-04-28 1981-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
GB2048863B (en) * 1979-05-16 1983-06-15 Morton Norwich Products Inc Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4303583A (en) * 1979-08-13 1981-12-01 American Home Products Corporation 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones
FR2470767A1 (fr) * 1979-12-07 1981-06-12 Science Union & Cie Nouveaux iminoacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzymes
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
ZA811493B (en) * 1980-04-02 1982-03-31 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
US4251444A (en) * 1980-04-07 1981-02-17 American Home Products Corporation Thiazepino-[4,3-b]-isoquinoline-1,5-dione derivatives and precursors
EP0278530A3 (de) * 1980-08-30 1989-08-02 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids

Also Published As

Publication number Publication date
NL930046I1 (nl) 1993-09-01
GEP19970943B (en) 1997-04-18
CA1341196C (fr) 2001-03-06
FI813034L (fi) 1982-04-03
FI77230B (fi) 1988-10-31
MD381C2 (ro) 1996-05-31
ATE7910T1 (de) 1984-06-15
FR2503155B2 (hu) 1983-07-01
FI77230C (fi) 1989-02-10
IL63940A (en) 1985-06-30
LU88262I2 (hu) 1994-02-03
OA06914A (fr) 1983-05-31
NO813339L (no) 1982-04-05
AU542611B2 (en) 1985-02-28
JPS5791974A (en) 1982-06-08
NO160780C (no) 1989-05-31
NO160780B (no) 1989-02-20
FR2503155A2 (fr) 1982-10-08
JPH0132239B2 (hu) 1989-06-29
PH17516A (en) 1984-09-13
IL63940A0 (en) 1981-12-31
PT73755A (fr) 1981-11-01
GR75016B (hu) 1984-07-12
DK157011C (da) 1990-03-26
DD201783A5 (de) 1983-08-10
UA6308A1 (uk) 1994-12-29
EG15361A (en) 1987-04-30
ES8305723A1 (es) 1983-04-16
DK434381A (da) 1982-04-03
NZ198535A (en) 1984-09-28
EP0049658A1 (fr) 1982-04-14
ES505999A0 (es) 1983-04-16
IE51821B1 (en) 1987-04-01
PT73755B (fr) 1983-10-11
NL930046I2 (nl) 1994-01-03
AR242949A1 (es) 1993-06-30
DK157011B (da) 1989-10-30
EP0049658B1 (fr) 1984-06-13
DE3164201D1 (en) 1984-07-19
SU1153827A3 (ru) 1985-04-30
KR860001875B1 (ko) 1986-10-24
IE812257L (en) 1983-03-29
AU7594981A (en) 1982-04-08
KR830007564A (ko) 1983-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU185147B (en) Process for the preparation of aza-bicyclo-alkan-dicarboxylic acid derivatives
US4508729A (en) Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5801274A (en) N- mercaptoacyl(amino acid or peptide)! compounds and S-lipophilic aliphatic carbonyl derivatives thereof as antihypertensives
RU2194037C2 (ru) Нитрат асе-ингибитора
EP0051020B1 (fr) Acides aza bicyclooctane carboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4714708A (en) Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension
EP0031741A1 (fr) Nouveaux iminoacides substitués, leurs procédés de préparation et leur emploi comme inhibiteurs d&#39;enzymes
US4822894A (en) Optically active bicyclic imino-alpha-carboxylic esters
JPH02131430A (ja) 抗高血圧剤
FR2663336A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU179734B (en) Process for producing pharmaceutically effective new n-2 above-bracket-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolyl-bracket closed-sulfonyl-l-arginine-amides
WO2000058346A1 (fr) Derives de n-sulfonyl-dipeptides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2491469A1 (fr) Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d&#39;enzyme
US4565819A (en) Substituted imino diacids, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
JPH0517439A (ja) 光学的に活性な二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセミ体の分割法で得られた化合物
US4616030A (en) Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4616029A (en) Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4616031A (en) Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
US4644008A (en) Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives
EP0113880A2 (de) Neue 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung
EP0203450B1 (de) Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
US5175306A (en) Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
EP0059966B1 (en) Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives
JPS6011467A (ja) 化合物および前記化合物を含有する医薬組成物
FR2561243A1 (fr) Sulfamides antihypertenseurs

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HRH9 Withdrawal of annulment decision