HU184288B - Process for preparing substituted acetophenone derivatives - Google Patents

Process for preparing substituted acetophenone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU184288B
HU184288B HU801236A HU123680A HU184288B HU 184288 B HU184288 B HU 184288B HU 801236 A HU801236 A HU 801236A HU 123680 A HU123680 A HU 123680A HU 184288 B HU184288 B HU 184288B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
phosphonooxy
hydroxy
compound
defined above
Prior art date
Application number
HU801236A
Other languages
English (en)
Inventor
Isao Umeda
Hideo Ishitsuka
Yasuji Suhara
Nobuo Shinma
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU184288B publication Critical patent/HU184288B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Találmányunk új helyettesített acetofenon-származékok és az e vegyületeket tartalmazó vírusellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új helyettesített acetofenon-származékok előállítására (mely képletben
R1 jelentése hidroxil-, foszfono-oxi-, benziloxi-karboniloxi-, trialkil-ammónio-(l—4 szénatomosj-aciloxi-, furoil-oxi-, adott esetben acilezett amino-glikozil-oxivagy adott esetben kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal helyettesített benzoil-oxi-csoport;
R2 és R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-csoport és R4 jelentése benzimidazolil-csoport, adott esetben kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesített furilvagy tienil-csoport vagy adott esetben kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, alkíl-tio-, alkilén-di oxi-, acil-oxi- vagy alkoxi-alkoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben Rl jelentése hidroxil-csoport, úgy R4 benzimidazolil-csoportot vágj' aciloxi- vagy alkoxi-alkoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport ot képvisel).
Az (1) általános képletű vegyületek - mint már említettük — vírusellenes készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.
A Beilsteins Handbuch dér organischen Chemie 4. kiadás, 3. kiegészítő mű, 8. kötet, 3. rész (1970, SpringerVerlag, Berlin—Heidelberg-New York) 4114—4115 irodalmi helyen kalkonok kerültek ismertetésre, amelyek azonban az (I) általános képletű vegyületektől eltérő szerkezettel rendelkeznek és vírusellenes hatásukról említés sem történt.
Swallow D. L. és tsai (Ann. N.Y. ncad. Sci., 283 (1977) 305—309] vírusellenes hatású vegyületeket írtak le. Ezek a származékok azonban kémiailag különböznek az (I) általános képletű vegyületekből és hatásuk is gyengébb.
Az adott esetben acilezett amino-glikozil-oxi-csoportok előnyös képviselője a peracetil)3-D-glükozaminil-oxiés az N-acetil-0-D-glüközaminil-oxi-csoport. Az adott esetben kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal helyettesített benzoil-oxi-csoport előnyösen pl. benzoil-oxi-,
4-metoxi-benzoil-oxi- vagy 2,4-dimetoxi-benzoil-oxi-csoport lehet. A trialkilammónio-acil-oxi-csoportok közül mint előnyöset - a trietilammónio-acetoxi-csoportot említjük meg. A kis szénatomszámú alkoxi-csoportok előnyösen 1—4 szénatomot tartalmazhatnak (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxi-csoportutb.). Az adott esetben kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesített furil- vagy tienil-csoport pl. 2-furil-, 5-metil-2-furil- vagy
2-tienil-csoport lehet. A helyettesített fenilcsoportok előnyös képviselője a p-tolil-, ρ-metoxi-fenil-, p-etoxifenil-, p-metoxi-metoxi-fenil-, ρ-acetoxi-fenil-, m,p-(metilén-dioxi)-fenil- és p-(metíl-tio)-fenil-csoport stb.
Az (1) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 2’,4,4’-trimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalkon;
4-etoxi-2’,4’-dimetoxi-6’-foszfono-oxi)-kalkon; :, 2’,4’-dimetoxi-4-metil-6’-(foszfono-oxi)-kalkon; : 2’,4’-dimetoxi-4-(metil-tio)-6’-(foszfono-oxi)-kalkon; 2’-ctoxi-4,4'-dímctoxi-6'-(foszfono-oxi)-kafkon; 2’,4’-dimetoxl-3-(5-nietil-2-furil)-6’-foszfono-oxi)-akiilofenon;
4-etoxi-2’,4’-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalkon;
2’,4’-dinietoxi-3,4-(metilén-dioxi)-6’-(foszfono-oxi)-kalkon;
2’,4’-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-3-(2-tienil)-akrílofenon;
2’-(2-acetamido-2-dezoxi-3,4,6-tn-O-aeetil-/3-D-glükopiranozil-oxi)-4,4’,6’-trimetoxi-kalkon;
2’-(2-acetamido-2-dezoxi-0-D-g!ükopiranozil-oxi)-4,4‘,6’-trimetoxi-kalkon;
2:-(benzfloxi-karbonil-oxi)-4,4’,6’-trirneíoxi-kalkon,·
2’,4,4’-trimetoxi-6’-(trietilammonio-acetoxi)-kalkonklorid;
2’,4,4’-trimetoxi-6’-(4-metoxi-benzoil-oxi)-kalkon;
2’-(2,4-dimetoxi-benzoil-oxi)-4,4’,6’-trimetoxi-kalkon;
2’-(benzoi]-oxi)-4,4’,6’-trimetoxi-kalkon;
2’-(2-furoil-oxi)-4,4’6’-trimetoxi-kalkon;
2’-hidroxi-4’,6’-dimetoxi-4-(metoxi-metoxi)-kalkon;
3- (5-benzirmdazoliI)-2’-hidroxi-4’,6’-dimetoxi-akrilofenon,·
4- acetoxi-2’-hidroxi-4’,6’-dimetoxi-kalkon,
A találmányunk tárgyát képező eljárással az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban megadott) valamely foszfor-oxi-halogeniddel, oldószerben, valamely bázis jelenlétében reagáltatunk és a reakcióterméket hidrolizáljuk; vagy
b) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban megadott) egy 2-acetamido-2-dezoxi-3,4,6-tri-O-acetil-aD-glükopiranozil-halogeniddel reagáltatunk oldószerben, egy alkálífém-hidrid jelenlétében és kívánt esetben a reakcióterméket részlegesen hidrolizáljuk; vagy
c) valamely (11) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban megadott) valamely trialkilaminnal és egy halogén-acetilhalogeniddel reagáltatunk oldószerben; vagy
d) valamely (II) általános képletű vegyületben (mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban megadott) levő hidroxil-csoportot valamely benziioxikarbonsav, adott esetben alkoxi-csoporttal helyettesített benzoesav vagy furán-katbonsav reakcióképes származékával sebezzük;vagy
e) valamely (III) általános képletű vegyületben (mely képletben R2 és R3 jelentése a korábbiakban megadott) levő 4-helyzetű hidroxil-csoportot egy alkánkarbonsav reakcióképes származékával acilezzük; vagy
I) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R2 és R3 jelentése a korábbiakban megadott)· egy (V) általános képletű aldehiddel (mely képletben R4 a korábbiakban megadott) reagáltatunk oldószerben, bázikus katalizátor jelenlétében.
Eljárásunk a) változata során egy (II) általános képletű vegyületet valamely foszforoxi-halogeniddel (pl. foszforoxí-kloriddal vagy foszforoxi-bromiddal) reagáltatunk oldószeres közegben (pl- benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy ciklohexánban) valamely bázis (pl. N,N-diizopropil-etilamin, trietilamin vagy piridin) jelenlétében, majd a kapott terméket önmagában ismert módon hidrolizáljuk. A (íí) általános képletű kiindulási anyagok eljárásunk í) változata szerint állíthatókelő.
Eljárásunk b) változata szerint oly módon járhatunk et, hogy a 2-acetamido-2-dezoxl-3,4>6-tri-0-.acetil-G-Üglükopiranozil-balogenidet egy (II) általános képletű vegyület és egy alkálifém-hidrid (pl. nátrium-hidrid vagy
184 288 kálium-hidrid) megfelelő oldószerrel (pl. dimetil-forrnamiddal, dioxánnal, tetrahidrofuránnal vagy benzollal) képezett oldatához adjuk. A kapott terméket önmagában ismert módon hidrolizálva az acetamido-csoporton kívül az aeetil-csoportokat is eltávolítjuk.
Eljárásunk c) változata szerint oly módon járhatunk el, hogy egy trialkilamint és halogén-acetil-halogenidet (pl. trietilamint és bróm-acetil-bromidot) egy (II) általános képletű vegyület szerves oldószerrel (pl. etilacetáttal) képezett oldatához adunk.
Eljárásunk d) változata szerint a (II) általános képletű vegyületekben levő hidroxil-csoport acilezését oly módon végezhetjük el, hogy a (II) általános képletű Iáindulási anyagot önmagában ismert módon valamely benziloxi-karbonsav, adott esetben kis szénatomszámú alkoxicsopoittal helyettesített benzoesav vagy egy furán-karbonsav reakcióképes származékával hozzuk reakcióba. Reakcióképes származékként előnyösen pl. bisz-(4-metoxi-benzoesav)-anhidridet., benzoil-kloridot, benziloxikarbonil-kloridot, 2,4-dimetoxi-benzoil-kloridot vagy 2furoil-kloridot alkalmazhatunk.
Eljárásunk e) változata szerint a (III) általános képletű vegyületekben levő 4-helyzetű hidroxil-csoportot önmagában ismert módon egy alkán-karbonsav reakcióképes származékával (pl. ecetsavanhidriddel) történő reagáltatással acilezzük.
Eljárásunk f) változata szerint oly módon járhatunk el, hogy egy bázikus katalizátort (pl. valamely alkálifémhldroxidot vagy alkálifém-karbonátot mint pl. nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot vagy egy alkoholátot pl. nátrium-etilátot vagy kálium-etilátot) a (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagok megfelelő oldószerrel (pl. metanollal, etanollal, dioxánnal, tetrahidrofuránnal, benzollal vagy hexánnal) képezett oldatához adunk és a reakcióelegyet néhány óra és 3 nap közötti időtartamon át kb. 0100 °C-os hőmérsékleten keverjük.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű helyettesített acetofenonszármazékot tartalmazó vírusellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények a Picarna csoporthoz tartozó bizonyos vírusok ellen különösen hatásosak. Jó vízoldhatóságuk révén az alábbi (1) általános képletű vegyületeket különösen előnyösen alkalmazhatjuk nazális adagolásra alkalmas, ill. injekciós készítmények előállítására:
2’,4,4’-trimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalkon;
4-etoxi-2’,4’-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalkon;
2’,4’-dimetoxi-4-metil-6’-foszfono-oxiÉkalkon;
2’,4’-dimetoxi-4-(metil-tio)-6’-(foszfono-oxi)-kalkon;
2’-etoxi-4,4’-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalkon;
2’,4’-dimetoxi-3-(5-metil-2-furil)-6’-(foszfono-oxi)-akrilofenon;
4’-etoxi-2’,4-dimetoxi-6’-foszfono-oxi)-kalkon;
2’, 4’-dimetoxi-3,4-(metilén-dioxi)-6’-(foszfono-oxi)- kaikon;
2’,4’-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-3-(2-tienil)-akrilofenon;
2’-(2.acetamido-2-dezoxi-/3-D-gíükopiranozil-oxi)-4,4’,6’-trimetoxi-kalkon;
2',4,4’-trimetoxi-6'-((rie(ilamniónio-acc(oxi)-kalkon.
Az (1) általános képletű vegyületek vírus-ellenes hatással rendelkeznek és 0,006—kb. 1 ug/ml koncentrációban különösen az emberi rhino-virusok szaporodását gátolják emberi embrionális tüdősejttenyészetekben vagy HeLasejttenyészetekben.
A v rus-ellenes hatás meghatározására szolgáló tesztek eredményeit az alábbiakban ismertetjük:
1. In \itro vírus-ellenes aktivitás (virális citopatogén hatás gátlása)
Hela-sejtek (6 X 104) szuszpenzióját Rhinovírus HGP-e! (3 X 103 telepképző egység — PFU) összekeverjük és a teszt-vegyület sorozathígításait tartalmazó mikroteszllemezre felvisszük. A sejteket 2% boíjúszérumot, 1% triptóz-foszfát-táptalajt, 100 jug/ml Streptomicint és 20 egység/ml penicillint tartalmazó Eagel-féle esszenciális minim íl-táptalajon tenyésztjük. A vírusos citopatogén hatást mikroszkóp alatt figyeljük meg és 33 °C-on 2napon át végzett tenyésztés után értékeljük.
Az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze, A teszt-v?.gyületek vírusellenes aktivitását a citopatogén hatásnik a kontroli-tenyészethez viszonyított 50%-os
gátlásához szükséges koncentráció (IC50) adjuk neg. formájában I táblázat
Teszt-vegyület IC50 (Ug/ml)
Rhinovírus HGP
2’,4,4' trimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalkon 0,03-0,1
4-e t ox i- 2’,4’- dime toxi-6’-(foszfonó-oxi)-kalkon 0,006-0,02
2,,4’-dimetoxi-4-metil-6’-(foszfono- -oxi)-kalkon 0,02
2’,4’-dimetoxi -4-(metil-tio)-6’-(foszfono-oxi)-kalkon 0,02
2’-etoxi-4,4’-dimetoxi-6’-(foszfono- -oxi)-kaJkon 0,02
2’,4’-dimetoxi-3-(5-metil-2-furil)-6’- -(foszfono-oxi)-akrilofenon 0,4-0,1
4’-etcxi-2’,4-dimetpxi-6’-(foszfono- -oxi)-kalkon 0,03
2’ ,4’· lime t oxi-3,4-(metilén-dioxi)-6’-(foszfono-oxi)-ka1kon 0,06
2’,4’- limetoxi-6'-(foszfono-oxi)-3-(2-tienil j-akrilofenon 0,04—0,1
2’-(2-aeetamido-2-dezoxi-3,4,6-tri-O- -acetil-(3-D-^ükopiranozil-oxi)· -4,4’,5’-trímetoxi-kaIkon 0,01-0,3
2’-(2-acetamido-2-dezoxi-/?-D- -glükapiranozi]-oxi(-4,4’,6’- -trimrioxi-kalkon 3 10
2’-(benziloxi-karbonil-oxi)-4,4’)6’- -trimrioxi-kalkon 0,01-0,03
2’,4,4’-trijnctoxi-6'-(trietilainmónio- -acet jxi)-kalkon-klorid 0,01
2’,4,4’-trimetoxi-6’-(4-metoxi-benzoil-
-oxijkalkon 0,03-0,1
2’-(2,4-dimetoxi-benzoil-oxi)-4)4’,6’- -trimetoxi-kalkon 0,03-0,1
2’-(benzoil-oxi)-4,4’, 6’-trimetoxi- kaikon 0,03-0,1
2’-(2 furoiI-oxl)-4,4’,ő’-trinietoxí-kaikon 0,3
2’-la i 1 rox i-4',6'-dinie toxi-4-(me toxi-inclaxif kaikon 0,03—0,1
3-(5 beii7.imidazolil)-2’-bidroxi-4’,6’-dímetoxi-akrilofenon 0,01-0,3
4-acctoxi-2'-hidroxi-4’,6’-dimetoxi-kalkon 0,03
-3184 288
2. In vivő vírusellenes aktivitás
A II. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeknek Coxsackie vírus Bl által előidézett halálos fertőzésekre kifejtett vírusellenes hatását egéren vizsgáljuk. 15 g súlyú ddy egereket az LD50 érték mintegy tízszeresének megfelelő mennyiségű vírussal intraperitoneálisan megfertőzünk. A megfertőzött egereket a fertőzés előtt 2 órával és utána 7, 22 és 31 órával — tehát négyszer — kezeljük orálisan vagy intravénásán a teszt-vegyületet tartalmazó készítménnyel. A túlélő állatokat a 21. napon megszámoljuk. A kezeletlen egerek a fertőzés utáni 3-5. napon elpusztulnak.
II. táblázat
Coxsackie-vínts Bl-gyel szemben kifejtett vírusellenes ha tás egéren
Dózis Teszt-vegyület Túlélő állatok (%)
2’,4,4’-trime toxi-6-- 80 mg/kgX4 p. o. 70
-(fősz fon o-oxi)- 40 50
-kaikon 20 10
2’,4,4’-trime toxi-6’- 10 mg/kgX4 i. v. 60
-(foszfono-oxi)-kalkon 5 20
2’-etoxi-4,4’-dimetoxi- 40 mg/kgX4 p. o. 30
-6’-(foszfono- oxi)-kalkon
Az (I) általános képletű vegyületeket a szervezet jól viseli el és a Rhinovírus-fertőzések ellen vírusellenes aktivitást kifejtő dózisok 10-1000-szeresének megfelelő koncentrációban nem mutatnak semmilyen toxikus tünetet. Az (1) általános képletű vegyületek egéren 1 g/kg vagy ennél nagyobb orális dózisban nem toxikusak. A III. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek akut toxicitását adjuk meg (egéren).
III. táblázat
LDj0 (mg/kg)'
Teszt-vegyület -—Lp.’ P.o.3
2’,4,4’-trimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalkon >500 >1000
4-etoxi-2’,4’-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi}- kalkon >500 >1000
2’,4’-dimetoxi-4-metil-6’-(foszfono-oxi> -kaikon >500 >2000
2’,4’-dimetoxb4-(metíl-tio)-6’-(foszfono· -oxi)-kalkon >500 >1000
2’-etoxj-4,4’-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi>- -kalkon >500 >1000
2’,4’-dimetoxí-3-(5-metjl-2-furil)-6’-(foszfono- -oxi)-akrilofenon >500 >1200
4’-etoxi-2’,4-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi)- -kalkon >500 >2000
2’,4’-dimetoxi-3,4-(metilén-dioxi)-6’-(fosz- fono-oxi)-kalkon >500 >1000
2’,4’-άίηιβΙοχΰ6'-(ίθ5ζίοηο-οχι)-(2-ϋ6ηϊ1)- -akrilofenon >500 >1000
2’-(2-acetamido-2-dezoxi-3,4,6-tri-0-acetil- -jJ-E>-glükopiranozil-oxi)-4,4’,6’-trimetoxt -kaikon >500 >2000
2’-(2-acetamido-2-dezoxi-/3-D-glükopiranozil- -oxi>4,4’,6’-trimetoxi-kalkoH >300 >2000
2’-(benzil-ox^kaIbonil-ox^>4,4’,6’-tr^metoxί- -kalkon >500 >1000
2’,4,4’-trimetoxb6’-(trietiIammonio-acetoxi)- -kalkon-klorid >180 >1000
2’14,4’-trimetoxi-6’-(4-metoxi-benzoil-oxi)- -kalkon >500 >1000
2’-(2,4-dimetoxi-benzoil-oxi)-4,4’,6’-trimet- oxi-kalkon >500 >1000
(benz oil- oxi}-4,4’, 6’- trime toxi-kalk on >500 >1000
2’-(2-furoil-oxi>4,4’,6’-trimetoxi-kalkon ?’-hidroxi-4’,6’-dimetoxf4-(metoxi-metoxÍ>. >500 >1000
-<alkon >500 >1000
?-(5-benzimidazolil)-2’-hidroxi-4’,6’-dimet-
cxi-akrilofenon >100 >1000
4-acetoxi-2’-hidΓOxi-4’,6’-dimetoxl·kaIkon >500 >1000
Megjegyzések:
’. 15—20 g súlyú ddy egereknek a teszt-vegyületet egyszeri dózisban adjuk be. A túlélő állatokat a 21. napon megszámoljuk.
?.. A teszt-vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldjuk.
3. A teszt-vegyületeket 0,5%-os karboximetil-cellulózos oldatban szuszpendáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket — mint már említettük — a gyógyászatban vírusos megbetegedések, különösen megfázás ellen felhasználható készítmények előállításánál alkalmazhatjuk hatóanyagként. Találmáryunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet és megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak. E célra enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, gumi arabikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) alkalmazhatunk. A készítmények, továbbá gyógyászatilag értékes további komponenseket (pl. lázcsillapító, fájdalomcsillapító, gyulladásgátló szereket, anti-hisztaminokat, interferonindítókat stb.) is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket orális (pl. tabletta, kapszula, pirula, porkever:k, granula, oldat, szirup, szuszpenzió, elixir stb.) vagy parenterális (pl. steril oldat, szuszpenzíó vagy emúlzió) adagolásra alkalmas, vagy helyileg alkalmazható (pl. oldat, szuszpenzió, kenőcs, hintőpor, aeroszol stb.) alakban formulázhatjuk.
Λ gyógyászati készítmények sterilezhetők és/vagy további adalékokat (pl. .konzerválószereket, stabilizálószemket, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását e’őidéző sókat vagy puffereket stb.) tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítményeket oly módon adagolhatjuk, hogy a hatóanyag koncentrációja az elpusztítandó vTus minimális gátlási koncentrációjánál nagyobb legyen. .
Az alkalmazandó dózis az adagolás módjától, á beteg karától, súlyától és állapotától és különösen a kezelendő betegségtől függ. Felnőtteknél megfázás kezelése esetén a napi orális dózis általában kb. 100-2000 mg 3-6 alkalommal, míg helyi alkalmazás esetén általában kb. 0,1-100 pg/cm2 3-6 alkalommal. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
1,0 g 2’-hidroxi-4,4’,6’-trimetoxi-kalkon és 2 ml N,Nd izopropil-etilamin 20 ml vízmentes toluollal képezett o dalához keverés közben 10 ml foszforoxi-kloridot adunk. A reakcióelegyet 50 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban 30-40 °C-os fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A barna olajos maradékot egy éjjelen át foszforpentoxid felett szárítjuk, majd 50 ml 1 1 térfogatarányú víz-tetrahidrofurán eleggyel szobahőmérsékleten 10 percen át hidrolizáljuk. A szerves oldószert vákuumban 30-40 °C-os fürdőhőmérsékleten
184 288 eltávolítjuk, a vizes koncentrátumot 3 X 50 ml jéghideg kloroformmal extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A barnás maradékot 30 ml 0,1 n kálium-karbonátddatban oldjuk, 2X50 ml etilacetáttal mossuk, hideg sósavval megsavanyítjuk és 3X50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban kb. lOml-re bepároljuk. A koncentrátumot kovasavgél-oszlopra (40 g) visszük fel és 10:1 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. A 30-50. frakciót (egy-egy frakció térfogata 1010 ml) egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 0,65 g sárga maradékot kapunk, melyet etanol-hexán elegyből kristályosítunk. 0,55 g 2’,44’-trimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalkont kapunk 71—73 C-on olvadó vörösesbarna kristályok alakjában. Kitermelés: 44%.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon
4-etoxi-2’-hidroxi-4’,6’-dimetoxi-kalkonbór kiindulva 4etoxi-2’,4’-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalkont állítunk elő. Op.: 63-64 °C.
3. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’-hidroxi-4’,6’-dimetoxi-4-metil-kalkonból kiindulva 2’,4’-dimetoxi-4-metil-6’-(foszfono-oxi)-kalkont állítunk elő. Op.: 81—83 °C.
4. példa
Az 1. néldában ismertetett eljárással analóg módon 2’-hidroxi-4’,6’-dimetoxi-4-(metil-tio)-kalkonból kiindulva 2’,4’-dimetoxi-4-metil-tio/-6’-(foszfono-oxi)-kalkont állítunk elő. Op.: 63-66 °C.
5. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’-etoxi-6’-hidroxi-4,4’-dimetoxi-kalkonból kiindulva 2’e toxi-4,4 ’-dimetoxi-6 ’-(f oszfono-oxi) -kalkont állítunk elő. On.: 72-%75 °C.
6. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2 ’ -hi d roxi-4’,6 ’-dimetoxi-3-(5 -metil-2-furil)-akrilofenonból kiindulva 2’,4’-dímetoxi-3-(5-metil-2-furil)-6’-(foszfono-oxi)-akrilofenont állítunk elő. 1 H-NMR (CDC13) δ
3,8 (3H, OCH3), 3,85 (3H, OCH3) és 2,9 ppm (3H, CH3).
7. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 4’-etoxi-2’-hidroxi-4,6’-dimetoxi-kalkonból kiindulva 4’etoxi-2’,4-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalkont állítunk elő. Op.: 85-88 °C.
8. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’-hidroxi-4’,6 ’-dimetoxi-3,4-(me tilén-dioxi)-kalkonból kiínduiva 2',4’-dime toxi-3,4-( metilén-dioxi)-6’-ffoszfonooxi)-kclkont állítunk elő. Op.: 79—80 °C.
9. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’-hidrovi-4’,6’-dimetoxi-3-(2-tiénil)-akrilofenonból kiindulva 2',4’-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-3-(2-tienil)-akrílofenont állítunk elő. ‘H-NMR (CDC13) δ 3,5 (3H, OCH3), 3,6 (3H, OCH3) és 7,0 ppm (1H, tienil-proton a
3-helyzetben).
10. példa
500 mg 2’-hidroxi-4,4’,6’-trimetoxi-kalkon és 100 ma nátrium-hidnd (50%-os tisztaságú) 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett elegyéhez 1,1 g 2-acetamido-2-dezoxi-3,4,6-tri-0-acetil-a-D-glükopiranozil-kloridot adunk és a reakcióeleayet 3 órán át keverjük. Ezután 30 ml jeges vizet és 50 ml kloroformot adunk hozzá és az elegyet rázogatjuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, 3 X 20 ml jeaes vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés etilacetítban oldjuk és az oldatot kovasavgél-oszlopra (30 g) hisszük fel, majd az oszlopot etilacetáttal eluáljuk. A 20-25. frakciót (egy-egy frakció térfogata 10-10 ml) egyesítjük és bepároljuk. A szilárd maradékot (406 mg) etilacetútból kristályosítva 301 mg 2’-(2-acetamido-2d e ζ o x i - 3,4,6-triO-acetil-/3-D-glükopiranozil-oxi)-4,4 ’,6 trimetoxi-kalkont kapunk világossárga, 108-110 °C-on olvadó kristályok alakjában. Kitermelés: 30%.
11. példa
300 mg, a 10. példa szerint előállított 2’-(2-acetamido-2-dezoxi-3,4,6 -tri-O-ace til-(3-D-glükopiran ozil-oxi)4,4’,6'-trimetoxi-kalkont 4 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 3 ml trietilamint és 0,4 ml vizet adunk, majd szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradék etanol-hexán elegyből történő kristályosítása után viláeossárga 197-200 °C-on olvadó kristályok alakjában 180g2’-(2-acetamido-2-dezoxi-j3-Dglükopijanozil-oxi)4,4’)6’-trimetoxi-kalkont kapunk.
72. példa
100 mg 22hidroxi-4,4’,6’-trimetoxl-kalkon és 2 ml etilacet; t oldatához 0,2 ml trietilamint és 0,12 ml brómacetil-bromidot adunk. Λ reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, 5 ml dimetil-formamiddal elegyítjük és 3 órán át keverjük. Ezután 50 ml étert adunk hozzá és a kiváló csapadékot dekán tálás után 5 ml vízben oldjuk. Az oldatot Dowex—1 oszlopra (Cl-forma, 1X20 cm) visszük fel és liofilizáljuk. 50 mg világossárga higroszkópos port kapunk, melyet metanol-etilacetát elegyből kristályosítunk. 32 mg 2’,4,4’-trimetoxi-6’-(tríetilanuroiiio-acetoxi)-kalkon-kloridot kapunk.1 H—NMR (D2O) δ 1,4 (9H, CH2C773), 3,8 (3H, 0CH3), 3,85 (6H, OCH3) és 4,9 ppm (2H, COC7/2N).
13. példa
2’-hicroxi-4,4’,6’-trimetoxí-kalkon 5 ml 'dzmentes tetrahidiofuránnal képezett oldatához 10 ml trietilamint, 43 mg p-(dimetilamino)-piridint és 182 mg4-met-51
184 288 oxi-benzoesavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 18 órán át 80 °C-on keverjük, maid bepároljuk. A maradékhoz 30 ml etilacetátot adunk és az elegyet egymás után 0,2 n sósavval, 10%-os nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 6 g kovasavgélen kromatografáltuk, majd 3:1-1:1 térfogatarányú hexán-etilacetát elegyekkel eluáljuk. 180 mg világossárga olajat kapunk, melyet metanolból kristályosítunk. Világossárga prizmák alakjában 110 mg 2’,4,4’-trimetoxi-6’-(4-metoxi-benzoil-oxi)-kalkont kapunk. Op.: 111—111,5 °C.
14. példa
156 mg benzoil-klorid, 220 mg trietilamin és 20 mg
4-{dimetil-amino)-piridin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához 315 mg 2’-hidroxi-4,4’,6’-trimetoxi-kalkont adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át erőteljesen keverjük, majd jéehűtés közben 50 ml 0,1 n sósavba öntjük.
Az elegyet 2 X 70 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 315 mg 2’-(benzoil-oxi)-4,4’,6’-trimetoxi-kalkont kapunk 133,8 °C-on olvadó világossárga tűk alakjában. Kitermelés: 75%.
75. példa
A 14. példában ismertetett eljárással analóe módon benziloxi-karbonil-klorid felhasználásával világossárga kristályok alakjában 2’-(benziloxi-karbonil-oxi)-4,4’,6’írimetoxi-kalkont állítunk elő. Op.: 127,2 °C.
-16. példa A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon
2,4-dimetoxi-benzoil-klorid felhasználásával 2’-(2,4-dimeto*i-benzoil-oxi)-4,4’,6’-trimetoxi-kalkont állítunk elő. A színtelen prizmák olvadáspontja 119-120 °C.
17. példa
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon
2-furoil-klorid felhasználásával 2’-(2-furoil-oxi)-4,4’,6’trimetoxi-kalkont állítunk elő. A világossárga kristályok olvadáspontja 127,0 °C.
18. példa
1,57 g 2’-hidroxi-4’,6’-dimetoxi-acetofenon és 1,33 g
4-(metoxi-metoxi)-benzaldehid 3 ml etanollal képezett oldatához keverés közben 30 ml 15%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd 70 ml jeges vízbe öntjük, a pH-t sósavval 7-re állítjuk be és 2 X 150 ml diklórmetánnal extraháljnk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot metanolból kristályosítjuk. 780 mg 2’-hidroxi-4’,6’-dimetoxi-4-(metoxi-metoxi)-kalkont kapunk. A sárga tűk olvadáspontja
104,5 °C.
19. példa
A 18. példában ismertetett .eljárással analóg módon 5benzimidazol-karbáídehidet felhasználva 3-(5-benzim:dazoIil)-2'-hidroxi-4',6’-dime(oxi-akrilofenont kapunk. A kristályos termék 147-149 °C-on olvad.
20. példa
207 ml 2’,4-dihidroxi-4’,ő’-dimetoxi-kalkon, 60 mg nátrium-acetát és 70 mg ecetsavanhidrid elegyét 1 órán át 90°C-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 30 ml kloroformmal eYtraháljuk. Az oldószer eltávolítása után, majd a maradék etanolos átkristályosítása után 157 mg 4-acetoxi-2’-hidroxi4’,6’-dimetoxi-kalkont kapunk. Op.: 141,8 °C.
27. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség (Ij általános képletű hatóanyag 300 mg
Szárított laktóz 200 mg
M krokristályos cellulóz 30 mg
Pc livinil-pirrolidon 5 mg
M rgnézium-sztearát 4 mg
22. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel az alábbi összetételű, intranazális alkalmazásra szolgáló cseppeket készítünk:
Komponens Mennyiség (1 ml oldatra) (1) általános képletű hatóanyag 0,1 mg
Felületaktív anyag 0,05 mg
PropilénglíkolMz elegy (1 1 térfogatarány) q.s. : ad 1 ml
A fenti oldatok hatóanyag-tartalma 0,001—1 mg/ml lehet.
23. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű pasztillákat készítünk:
Komponens Mennyiség (I) általános képletű hatóanyag 0,1 g
Porított szacharóz 1,6 g
Akácia 0,2 e
Dextrin 0,1 g
Aromaanyag 0,001 g

Claims (5)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás (I) általános képletű helyettesített acetofen on-származékok előállítására (melv képletben R! jelentése hidroxil-, foszfono-oxi-, benziloxi-karboniloxi-, trialkil-ammónio-( 1 —4 szénatomos)-aciloxi-, furoil-οχί-, adott esetben acilezett amino-glikozil-oxivagy adott esetben kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal helyettesített benzoil-oxi-csoport;
RJ és R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-csoport és
-6184 288
R4 jelentése benzimidazolil-csoport, adott esetben kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesített furilvagy tienil-csoport vagy adott esetben kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszárnú alkoxi-, alkil-tio-, alkilén-dioxi-, (1-4 szénatomos)-acil-oxi- vagy 5 alkoxi-aikoxi-csoporttal helyettesített fenií-csoport;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben R1 jelentése hidroxil-csoport, úgy R4 benzimidazolil-csoportot vagy (1—4 szénatomosj-aciloxi- vagy alkoxi-aikoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoporíot képvisel) azzal jellemezve, ,n hogy
a) olyan (I) általános képletö vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése foszfono-oxi-csoport, R2, R3 és R4 jelentése a fenti valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a koráb- 15 biakban megadott) valamely foszfor-oxi-halogeniddel, oldószerben, valamely bázis jelenlétében reagáltatunk és a reakcióterméket hidrolizáljuk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése amino-glikozil-oxi-csoporí, R2-, R3 39 és R4 jelentése a fenti valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban megadott) egy 2-acetamido-2-dezoxi3,4,6-tii-O-acetil-a-D-glükopíranozil-halogeniddel reagáltatunk oldószerben, egy alkálifém-hidrid jelenlété- 25 ben és kívánt esetben a reakcióterméket részlegesen hidrolizáljuk; vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése trialkil-ammónio-(l-4 szénatomos)-acil-oxi-csoport, R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban megadott) valamely trialkil- 39 aminnal és egy halogén-acetil-halogeniddel reagáltatunk oldószerben; vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 jelentése benziloxi-karbonil-oxi-csoport, vagy adott esetben kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal 35 helyettesített benzoil-oxi-csoport, vagy furoil-oxi-csoport és R2, R3 és R4 jelentése a fenti
c) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban megadott) valamely trialkilaminnal és egy halogén-acetil- 49 halogeniddel reagáltatunk oldószerben; vagy
d) valamely (II) általános képletű vegyületben (mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban megadott) levő hidroxil-csoportot valamely benziloxi-karbonsav, adott esetben kis szénatomszámú alkoxi-cso- 45 porttal helyettesített benzoesav vagy furán-karbonsav reakcióképes származékával acilezzük; vagy
e) oíyfn (!) általános képletű vegyületek előállítására, aho' R4 jelentése 1-4 szénatomos acil-oxi-fenil valamely (III) általános képletö vegyületben (mely képletben R2 és R3 jelentése a korábbiakban megadott) leve 4-hetyzetű hidroxil-csoportot egy alkánkarbonsav reakcióképes származékával acilezzük; vagy
f) olym (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahcl R' jelentése hidroxil-csoport valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R2 és R3 jelentése a korábbiakban megadott) egy (V) általános képletű aldehiddel (mely képletben R4 a fenti jelentés r) reagáltatunk oldószerben, bázikus katalizátor jelenlétében.
2. \z J. ieénypont szerinti eljárás foganatosítási módje 4’-etoxi-2’,4-dimetoxi-6’-(foszfono-oxi)-kalkon előállítására azzal jellemezve, hogv a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletö vegyületet (mely képletben
R1 jelentése hidroxil-, foszfono-oxi-, benziloxi-karboniloxi-, trialkil-ammóni-aciloxi-, furoil-oxi-, adott esetben acilezett amino-elikozil-oxi- vagy adott esetben ks szénatomszámú alkoxi-csoporttal helyettesített bmzoil-oxi-csoport;
R2 és R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-csoport és R4 jelentése benzimidazolil-csoport, adott esetben kis sxénatomszámú alkil-csoporttal helyettesített furilvigy tienil-csoport vagy adott esetben kis szénatoms’.ámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, alkil-tio-, aíkilén-díoxi-, acil-oxi- vagy alkoxi-aikoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport;
azza' a feltétellel, hoey amennyiben R1 jelentése hidroxil-csoport, úgy R4 benzimidazolil-csoportot vagy acilexi- vagy alkoxi-aikoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoportot képvisel) mint hatóanyagot nem-toxikus, inért, gyóeyászatilae alkalmas hordozóanyagokkal összekeverünk cs gyógyászati készítménnyé alakítunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4’-etoxi-2’,4-dimet)xi-6’-(foszfono-oxi)-kalkont alkalmazunk.
(5 rajz)
HU801236A 1979-05-23 1980-05-19 Process for preparing substituted acetophenone derivatives HU184288B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7917973 1979-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184288B true HU184288B (en) 1984-07-30

Family

ID=10505387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU801236A HU184288B (en) 1979-05-23 1980-05-19 Process for preparing substituted acetophenone derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4327088A (hu)
EP (1) EP0021000B1 (hu)
JP (1) JPS55157534A (hu)
AR (1) AR230064A1 (hu)
AT (1) ATE6357T1 (hu)
AU (1) AU538581B2 (hu)
BR (1) BR8003235A (hu)
CA (1) CA1137082A (hu)
CS (1) CS212716B2 (hu)
CU (1) CU35266A (hu)
DE (1) DE3066676D1 (hu)
DK (1) DK224980A (hu)
ES (1) ES8104812A1 (hu)
FI (1) FI67556C (hu)
GR (1) GR67305B (hu)
HU (1) HU184288B (hu)
IE (1) IE49816B1 (hu)
IL (1) IL60115A (hu)
MC (1) MC1330A1 (hu)
NO (1) NO152898C (hu)
NZ (1) NZ193750A (hu)
PH (1) PH16056A (hu)
PT (1) PT71289B (hu)
YU (1) YU140280A (hu)
ZA (1) ZA802927B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6385526A (ja) * 1986-09-30 1988-04-16 Nippon Oil & Fats Co Ltd 非線形光学材料
ZA917369B (en) * 1990-09-20 1992-06-24 Merrell Dow Pharma Calcium uptake inhibitors
IL118657A0 (en) * 1996-06-14 1996-10-16 Arad Dorit Inhibitors for picornavirus proteases
IL122591A0 (en) 1997-12-14 1998-06-15 Arad Dorit Pharmaceutical compositions comprising cystein protease inhibitors
EP1175425A2 (en) 1999-01-21 2002-01-30 The Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of intestinal apical membrane na/phosphate co-transportation
US20030162753A1 (en) * 1999-01-21 2003-08-28 Peerce Brian E. Inhibition of intestinal apical membrane Na/phosphate co-transportation in humans
US20080027075A1 (en) * 2003-10-31 2008-01-31 Lica Pharmaceuticals A/S Quaternary Amino-Function Chalcones
US20060270614A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Sekhar Boddupalli Use of chalcones for the treatment of viral disorders

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL76438C (hu) * 1949-11-30
GB1007332A (en) * 1960-12-09 1965-10-13 Cooper Mcdougall & Robertson New halogen-containing phosphoric and thiophosphoric acid esters and formulations containing them
FR1476531A (fr) 1965-04-26 1967-04-14 Chimetron Sarl Nouvelles cétones halogénées dérivées du benzimidazole
US3583894A (en) * 1968-03-29 1971-06-08 Us Agriculture Enzyme preparation of hesperetin dihydrochalcone glucoside
US3629322A (en) * 1969-02-17 1971-12-21 Buckman Labor Inc Organic esters and their use as ultraviolet light absorbers and as heat stabilizers
GB1283981A (en) * 1969-03-05 1972-08-02 Orsymonde 2,4,6-trihydroxy chalcone derivatives
GB1398528A (en) * 1971-08-17 1975-06-25 Leo Ab Pharmaceutically active secondary phosphoric acid esters
JPS5912094B2 (ja) * 1974-01-19 1984-03-21 大正製薬株式会社 カルコン体の合成法
JPS598250B2 (ja) * 1974-02-09 1984-02-23 大正製薬株式会社 カルコンエ−テルの合成法
JPS598249B2 (ja) * 1974-01-19 1984-02-23 大正製薬株式会社 カルコン類の合成法
JPS598251B2 (ja) * 1974-04-19 1984-02-23 大正製薬株式会社 イソプレニルカルコン類の合成法
JPS593460B2 (ja) * 1974-04-19 1984-01-24 大正製薬株式会社 カルコンルイ ノ ゴウセイホウ
JPS50140430A (hu) * 1974-04-23 1975-11-11
FR2307820A1 (fr) * 1975-04-17 1976-11-12 Hayashibara Seibutsu Chem Inst Glycosides d'echinatine et leur preparation
DD123466A1 (hu) 1975-12-01 1976-12-20
US4122191A (en) * 1976-12-20 1978-10-24 Richardson-Merrell Inc. Antirhinovirus agents
US4154756A (en) * 1977-12-15 1979-05-15 American Cyanamid Company 2-Substituted-4'-(monoalkylamino)-acetophenones
NZ192641A (en) * 1979-01-26 1984-10-19 Hoffmann La Roche Substituted acetophenones and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP0021000B1 (de) 1984-02-22
GR67305B (hu) 1981-06-29
NO801542L (no) 1980-11-24
EP0021000A3 (en) 1981-12-02
US4327088A (en) 1982-04-27
AR230064A1 (es) 1984-02-29
IE801068L (en) 1980-11-23
IL60115A (en) 1986-02-28
ES491728A0 (es) 1981-04-01
YU140280A (en) 1983-12-31
JPS55157534A (en) 1980-12-08
ZA802927B (en) 1982-01-27
NZ193750A (en) 1984-12-14
FI67556B (fi) 1984-12-31
CS212716B2 (en) 1982-03-26
EP0021000A2 (de) 1981-01-07
IE49816B1 (en) 1985-12-25
ATE6357T1 (de) 1984-03-15
ES8104812A1 (es) 1981-04-01
FI67556C (fi) 1985-04-10
DE3066676D1 (en) 1984-03-29
DK224980A (da) 1980-11-24
NO152898B (no) 1985-09-02
AU538581B2 (en) 1984-08-23
CA1137082A (en) 1982-12-07
CU35266A (en) 1982-03-28
PH16056A (en) 1983-06-09
FI801661A (fi) 1980-11-21
AU5846580A (en) 1980-11-27
IL60115A0 (en) 1980-07-31
MC1330A1 (fr) 1981-04-21
BR8003235A (pt) 1980-12-30
PT71289A (en) 1980-06-01
NO152898C (no) 1985-12-11
PT71289B (en) 1981-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI70699B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antivirala substituerade actofenoner
EP0080934B1 (fr) Acides (oxo-4-4H-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et dérivés, préparation et médicaments les contenant
EP0017195A1 (en) Derivatives of 2,5-disubstituted-cyclohexane-1,3-diones, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
US4352792A (en) 3-Alkoxyflavone antiviral agents
EP0051819B1 (de) Tetra-substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und pharmazeutische Präparate damit
WO2022270478A1 (ja) 抗ウイルス剤
HU184288B (en) Process for preparing substituted acetophenone derivatives
KR0129526B1 (ko) (rs)-2-(2,3-디히드로-5-히드록시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 2-(2,3-디히드로-5-아실옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸라닐)아세트산 및 이들의 에스테르, 점액 조절제 및 안티히스케믹 약제로서 이들의 용도, 그리고 이들의 제조방법
US6965039B2 (en) 7-carboxy-flavone derivatives preparation method and therapeutic use
US4539326A (en) 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents
KR890002083B1 (ko) 테트라-치환된 벤젠 화합물의 제조방법
US4657916A (en) Quinoline-N-oxide derivative and pharmaceutical composition
KR850000428B1 (ko) 치환된 아세토페논의 제조방법
JPWO2002053550A1 (ja) ベンゾフラン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JP2790335B2 (ja) 共役γ―オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤
KR830002102B1 (ko) 아세토페논의 제조방법
JPH0379357B2 (hu)
JPH0118049B2 (hu)
JPS6345679B2 (hu)