HU184238B - Process for preparing piperidino-propyl-derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Process for preparing piperidino-propyl-derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU184238B
HU184238B HU80351A HU35180A HU184238B HU 184238 B HU184238 B HU 184238B HU 80351 A HU80351 A HU 80351A HU 35180 A HU35180 A HU 35180A HU 184238 B HU184238 B HU 184238B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
formula
propoxy
piperidino
group
Prior art date
Application number
HU80351A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter-Gunar Friebe
Helmut Michel
Carl H Ross
Fritz Wiedemann
Gisbert Sponer
Wolfgang Schaumann
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of HU184238B publication Critical patent/HU184238B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(57) KIVONAT . A találmány tárgya eljárás I általános képletű, új piperidinopropil-származékok és azok sóinak az előállítására, ahol a képletben
R, és R2 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R3 hidrogénatom vagy -O-Rs általános képletű csoport, ahol
R5 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport,
R4 hidrogénatom vagy formilcsoport,
A -X1 = Y1- általános képletű csoport — ahol
Xi és Yi nitrogénatom vagy -C = áltaI r6 lános képletű csoport, ahol R^ hidrogénatom, rövidszénláncú, adott esetben -O—Rs általános képletű csoporttal helyettesített alkilcsoport vagy alkoxikarbonilcsoport,
-X2 - Y2 - általános képletű csoport ahol
X2 >CH2 csoport vagy >N-R7 általános képletű csoport, ahol
R7 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és
Y2 >CH2 csoport vagy >C=Z általános képletű csoport, ahol
Z oxigén- vagy kénatom — vagy
-CR8 = CR9- általános képletű csoport ahol
R8 és R9 együttesen —CH=CH—CH=CH— hidat alkot —, azzal a feltétellel, hogy Yi, illetve Y2 az I általános képletben szereplő >N—R4 általános képletű csoporthoz kapcsolódik és
B piridil-, benzimidazolinil- vagy pirimidínilcsoport vagy - ha
A — X2 — Y2- vagy -CR8=CR9- általános képletű csoportot jelent — olyan fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú - adott esetben hidroxil- vagy karboxamidocsoporttal helyettesített - alkilcsoporttal, (rövidszénláncú alkoxicsoporttal, amino-, karboxamido-, rövidszénláncú alkil-karbonil-amino-, vagy rövidszánláncú alkil-szulfonil-aminocsoportokkal lehet egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve.)
A találmány szerinti farmakológiai hatású vegyületek gátolják az adrenerg β-receptorokat és nagymértékben csökkentik a vérnyomást.
-1184 238
A találmány tárgya eljárás az új I általános képletű piperidinopropil-származékok, azok gyógyászatilag elfogadható sóinak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására, ahol a képletben R] és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R3 jelentése hidrogénatom vagy -O-Rs általános képletű csoport, ahol
R5 hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel,
R4 hidrogénatomot vagy formilcsoportot jelent,
A . —X i = Y i - általános képletű csoportot — ahol
Xi ésYj azonos vagy eltérő jelentésű és nitrogénatomot vagy — C =
I r6 általános képletű csoportot jelent, ahol
R6 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos, adott esetben -O-R5 általános képletű csoporttal helyettesített alkilcsoportot vagy alkoxikarbonilcsoportot képvisel —X2 — Y2 — általános képletű csoportot — ahol
X2 > CH2 csoportot vagy >N-R7 általános képletű csoportot jelent, ahol R7 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel és
Y2 > CH2 csoportot vagy > C = Z általános képletű csoportot jelent, ahol Z oxigén- vagy kénatomot képvisel — vagy
-CR8=CR9- általános képletű csoportot jelent - ahol R8 és R9 együttesen -CH=CH-CH = CH— hidat alkot azzal a feltétellel, hogy Yx, illetve Y2 az I általános képletben szereplő >N—R4 általános képletű csoporthoz kapcsolódik és
B piridil-, benzimidazolinonil- vagy pirimidinilcsoportot vagy - ha
A -X2-Y2_ vagy -CRs = CR9- általános képletű csoportot jelent - olyan fenilcsoportot képvisel, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos - adott esetben hidroxil- vagy karboxamidocsoporttal helyettesített — alkilcsoporttal,
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, amino-, karboxamido-, 1—4 szénatomos alkilkarbonilamino- vagy 1-4 szénatomos alkilszulfonilaminocsoportokkal lehet egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve.
Minthogy az I általános képletű vegyületek abban az esetben, ha R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, optikailag aktív alakban vagy racém elegy alakjában is előfordulhatnak. 2
Az optikai izomerek és a racém alakok előállítása is a találmány tárgyát képezi.
Az R5 csoport jelentésében előnyös az acetil- és pivaloil-csoport.
Halogénatomon a találmány értelmében fluor-, klór-, bróm- és jődatomot értünk, különösen fluor-, klór- és brómatomot.
Azok a heterociklusos csoportok, amelyeket a benzolgyűrű az A csoporttal alkot, többnyire az alábbiak: benzimidazolinon-(2)-, benzimidazolintion-(2)-, oxindol-, indazol-, karbazol-, benztriazol-, benzimidazol-, indolin- és indolcsoport.
Az I általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói gátolják az adrenerg (3-receptorokat és ugyanakkor nagymértékben csökkentik a vérnyomást. így szív- és keringési megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak.
A 27 37 630 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban hasonló szerkezetű és hatású vegyületeket írnak le. A fenolrészhez kapcsolódó heterociklusos csoportoknak oldalláncba való bevitelével meglepő hatásjavulást értünk el.
A találmány értelmében úgy állítjuk elő az I általános képletű új vegyületeket, hogy
a) egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
Rí, R2, R4, A és B a fentiekben megadott jelentésű,
U > CH-O-E általános képletű csoportot képvisel, ahol E és V csoport együtt egy egyes kötést alkot, vagy
b) egy IV általános képletű vegyületet egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
Rí, R2, R4, A és B a fentiekben megadott jelentésű,
U >CHR3 csoportot jelent, melyben R3 jelentése a fenti,
V egy reakcióképes csoportot, így halogénatomot vagy valamely szulfonsavésztert jelent, vagy
c) egy VI általános képletű vegyületet — ahol
Rí, R2, R3, R4 és B a fentiekben megadott jelentésű és XH amino- vagy propil-amino-csoportot jelent, egy Vlla általános képletű vegyülettel, — ahol L] hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatomot jelent,
L2 hidroxilcsoportot vagy halogénatomot képvisel, egy Vlla' általános képletű vegyülettel, - ahol Me fématomot jelent,
AlkO 1 —4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, vagy egy nitrittel reagáltatunk és ciklizálunk, vagy
d) egy VIII általános képletű vegyületet — ahol
Ri.R2,R3,A és B a fentiekben megadott jelentésű és Q egy lehasítható csoportot jelent redukálunk és ciklizálunk, majd azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 hidroxilcsoportot jelent, adott esetben acilezzük, egy R6 csoportot vagy egy B csoportban szereplő helyettesítőt kívánt esetben más helyettesítővé alakítunk, és adott esetben a kapott I általános képletű vegyületeket gyógyászati célra alkalmas sóikká alakítjuk.
Az V, és VIII általános képletű vegyületekben szereplő Q és V csoportok mind olyanok, amelyek nukleofil szubsztitúciónak vethetők alá. Ilyen csoportok például
184 238 a halogénatomok, előnyösen bróm- vagy klóratomok, szulfonsavészter-, amino-, imidazolil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy a merkaptocsoportok is.
A találmány szerinti eljárásváltozatokat célszerűen valamely, a reakció körülményei között közömbös oldószerben, például vízben, etanolban, dioxánban vagy dimetilformamidban valósítjuk meg, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében. A reagáltatást elvégezhetjük a reagensek összekeverésével is, oldószer nélkül. A reakciókat megvalósíthatjuk oly módon, hogy a reagenseket szobahőmérsékleten állni hagyjuk vagy melegítjük a reakcióelegyet, adott esetben pedig védőgáz atmoszférában.
A IV és V általános képletű vegyületek reagáltatását a b) eljárásváltozat szerint célszerűen oxigén kizárásával végezzük, savakceptor jelenlétében. Alkalmazhatjuk azonban a IV általános képletű hidroxil-vegyületek alkálisóit is.
A III általános képletű vegyületeket a 25 49 999 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban írták le vagy az ott ismertetett eljárásokkal állíthatók elő.
A IV általános képletű vegyületek ismertek vagy a c) vagy d) eljárással állíthatók elő ismert vegyületekből.
A VI általános képletű vegyületek a 27 37 630.3 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésből ismertek vagy az ott leírt eljárásokkal állíthatók elő.
Vlla általános képletű yegyületekként például karbonsavak, így hangyasav vagy ecetsav, karbonsavhalogenidek jönnek szóba. Vlla általános képletű vegyületekként példaképpen megnevezzük a foszfént, Vlla' általános képletű vegyületként a xantogenátokat. A Vlla általános képletű vegyületeket in situ is előállíthatjuk a reakcióelegyben egyéb vegyületekből, például rövidszénláncú alkilsalétromossavészterből szerves oldószerekben. A Vlla' általános képletű vegyületeket szintén előállíthatjuk a reakcióelegyben, például széndiszulfidból lúgos oldatban.
A d) eljárásváltozatban szükséges redukciót előnyösen katalitikusán fejlesztett hidrogénnel valósítjuk meg.
Az olyan I általános képletű vegyületek adott esetben végzett utólagos acilezését, amelyekben R3 hidroxilcsoportot jelent, a szokásos módon valósítjuk meg valamely reakcióképes sav-származékkal, például savhalogeniddel, savaziddal vagy savanhidriddel való reagáltatással, adott esetben valamely savmegkötőszer, például piridin jelenlétében, valamilyen oldószerben például acetonban, benzolban, dimetilformamidban vagy pedig a sav feleslegében.
Valamilyen R6 helyettesítő más R6 helyettesítővé történő utólagos átalakításaként például egy alkoxikarbonilcsoport hidroximetilcsoporttá való redukciója jön szóba. Ezt a redukciót általánosan ismert módszerekkel valósíthatjuk meg. Előnyösen úgy járunk el, hogy a karbonsavésztert komplex fémhidridekkel, például lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk valamilyen semleges szerves oldószerbe, például tetrahidrofuránban.
A B csoport valamely helyettesítőjének utólagos átalakításaként például egy aminocsoport alkilkarbonilamido-, illetve alkilszulfonilamidocsoporttá történő alakítását kell megemlíteni. Ezeket a reakciókat szintén smert módszerekkel végezzük a szokásos acilezőszerekkel, így például karbonsavanhidridekkel, karbonsavxloridokkal, illetve alkilszulfonsavkloridokkal.
Az I általános képletű vegyületek racém elegy alakjában is keletkezhetnek. A racemátot ismert módszerekkel, aktív savak, így például borkősav, almasav vagy kámforszulfonsav diasztereomer sóin keresztül választhatjuk szét az optikailag aktív formákra.
Az I általános képletű vegyületek az egyes eljárásváltozatokban alkalmazott reakciókörülmények között 'úlnyomó részben savaddíciós sókként, például hidrokloridokként keletkeznek és ismert eljárásokkal minden további nélkül szabad bázisokká alakíthatók.
Az I általános képletű vegyületeket oly módon alakíthatjuk át gyógyászatiíag elfogadható sóikká, hogy - előnyösen valamilyen szerves oldószerben - ekvivalens mennyiségű szervetlen vagy szerves savval, például sósavval, hidrogénbromiddal, foszforsavval, kénsavval, ecetsawal, citromsavval, maleinsawal reagáltatjuk őket.
Gyógyászati készítmények előállítása céljából az I altalános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alkalmas gyógyászati hordozóanyagokkal, aroma-, ízesítő- és színezőanyagokkal összekeveqük, és például tablettákká vagy drazsékká alakítjuk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk őket.
A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületeket és azok sóit folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Injekciós közegként előnyösen vizet használunk, amely injekciós oldatokban szokásos adalékanyagokat, így stabilizálószereket, oldódást közvetítő anyagokat vagy puffereket tartalmaz. Ilyen adalékanyag például a tartarít és citrátpuffer, etanol, komplexképzők (így etilénCiamintetraecetsav és nem mérgező sói), nagy molekulájú polimerek (így folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozása céljából. Szilárd hordozóanyag például a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitású kovasavak, nagy molekulájú zsírsavak (így sítearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok és szilárd, nagy molekulájú polimerek (így polietilénglikolok). Az orális a tagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak ízesítő- és édesítőszereket.
A beadandó mennyiség a beteg korától, egészségi állapotától és súlyától, a betegség mértékétől, az egyidejűleg adott esetben végrehajtott további kezelések fajtájától, a kezelések gyakoriságától és a kívánt hatás fajtájától függ. A napi adag általában 0,1-50 mg hatóanyagnak felel meg testsúly kg-onként. Általában a kívánt eredmény eléréséhez elegendő napi 0,5-40, előnyösen 1,0-20 mg/kg egy vagy több adagban.
A példákban megnevezett vegyületeken kívül a találmány értelmében előnyös vegyület még az alábbi: 4-[2h droxi-ő-^-fenoximetil-piperidinoj-propoxij-óJ-ciklopenteno^-benzimidazolinon.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. Ezek a találmány szerinti vegyületek előállítésára használható, számos lehetséges eljárásváltozat közül mutatnak be néhányat. Ezek azonban nem jelentik a találmány korlátozását.
-3184 238
1. példa
4- [2-Hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino )-propoxi] 2-benzimidazolinon-hidroklorid
23,0g 2,3-diamino-l-[2-hidroxi-3-(4-fenoximetil-piperidino)-propoxi]-benzol-trihidrokloridot feloldunk 600 ml vízben. Az oldatba 40 percen keresztül foszgént vezetünk. A kristályos anyagról ezután az oldószert leszívatjuk, 500 ml forró etanolban felvesszük, aktív szénnel kezeljük, és 2,5 liter éterrel kicsapjuk. A terméket 1:1 arányú etanol-víz elegyből többször átkristályosítva
9,1 g (43%) címben szereplő hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 144-146 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
Kitér- Olvadáspont
Vegyület neve melés (°C)
(%) (oldószer)
a) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxifenoxi-metil)-piperidino] propoxi)-2-benzimidazolinonhidroklorid 42
2,3-Diamino-l-(2-hidroxi
3-[4-(2-metoxi-fenoxi-metil)piperidino ] -propoxi)-benzoltrihidrokloridból és foszgénből
b) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(3-metilfenoxi-metil)-piperidino] propoxi)-2-benzimidazolinonhidroklorid 40
2,3-Diamino-1 -(2-hidroxi3-[4-(3-metil-fenoxi-metil)piperidino] -propoxi)-benzoltrihidrokloridból és foszgénből
c) 4-[3-(4-Fenoxi-metil-piperidino)propoxi] -2-benzimidazolinonhidroklorid 48
2,3-Diamino-l-[3-(4-fenoximetil-piperidino)-propoxi ] benzol-trihidrokloridból és foszgénből
d) 4-[2-Hidroxi-3-(4-fenoxi-metilpiperidino)-propoxi]-6-metil2- benzimidazolinon-hidroklorid 31
2,3-Diamino-1 - [2-hidroxi3- (4-fenoxi-metil-piperidino)propoxi ] -5 -metil-benzoltrihidrokloridból és foszgénből
e) 4-[2-Hidroxi-3-(4-fenoxi-metilpiperidino)-propoxi] -6-tercbutil-2-benzimidazolinonhidroklorid 18
162-164 (metanol)
227-229 (metanol)
257-258 ' (metanol)
245-247 (etanol)
261-262 (aceton)
Vegyület neve Kiter- melés, (%) Olvadáspont (°C) (oldószer)
2,3-Diamino-l-[2-hidroxi-3-(4fenoxi-metil-piperidino)propoxi] -5-terc-butil-benzoltrihidrokloridból és foszgénből f) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-piridiloxi-metil)-piperidino] propoxi)-2-benzimidazolinonhidroklorid 62 195-197
2,3-Diamino-1 -(2-hidroxi3-[4-(2-piridil-oxi-metil)piperidino ] -propoxi)-benzoltrihidrokloridból és foszgénből g) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-2-benzimidazolinonil-oxi-metil)piperidino]-propoxi)-2 -benzimidazolinon-hidroklorid 20 (etanol) 223-226
2,3-Diamino-l -(2-hidroxi- 3-[4-(4-2-benzimidazolinonil- oxi-metil)-piperidino]-propoxi)- (metanol/víz)
benzol-trihidrokloridból és foszgénből h) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-metil-(2)pirimidil-oxi-metil)-piperidino ] propoxi)-2-benzimidazolinonhidroklorid 25 152-155
2,3-Diamino-l-(2-hidroxi3-[4-(4-metil-(2)-pirimidiloxi-metil)-piperidino ] -propoxi) (etanol/ metanol)
benzol-trihidrokloridból és foszgénből
2. példa
4-[2-Pivaloiloxi-3-(4-fenoximetil-piperidino)-propoxi]2-benzimidazolinon-hidroklorid
31,5 g megolvasztott pivalinsavhoz hozzáadunk 5,00g
4-[2-hidroxi-3-(4-fenoximetil-piperidino)-propoxi]-255 benzimidazolinont (amelyet az 1. példában leírt vegyülecből állíthatunk elő) és összekeveijük 6,28 g pivalinsavanhidriddel. A reakcióelegyet 5 napon át keverjük szobahőmérsékleten, majd 100 ml jeges vízbe öntjük, híg (1:10) ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, diklórmetánnal extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel mossuk, alkoholban feloldjuk és 2n sósav-oldattal összekeverjük.
Bepárlás után a maradékot 20 ml etanolból átkristályosrtjuk. Ily módon 3,65 g (56%) címben szereplő 65 vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 168-170T.
-4184 238
3. példa
4- [2-Hidroxi-3 -(4 -fenoxi-metil-piperidino)-propoxi ] 6,7-dimetil-2-benzimidazolinon-hidroklorid
2,3-Diamino4,5-dimetil-1-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]-benzol-trihidrokloridot az 1. példában leírt módon foszgénnel reagáltatunk. Ily módon 24 %-os kitermeléssel kapjuk a címben szereplő vegyületet, amelynek olvadáspontja 273-275 °C.
A kiindulási anyagként alkalmazott 2,3-diamino-4,5dimetil-1 -[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxij-benzol-trihidrokloridot az alábbi módon állíthatjuk elő.
15,9 g 2-amino-l-(2,3-epoxi-propoxi)-4,5-dimetil-3nitrobenzolt és 12,8 g 4-fenoxi-metil-piperidint 1,5 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 300 ml etanolban. A lehűlt oldatot hozzáadjuk 100 ml, 1,0 g platinaoxidot tartalmazó etanolhoz, és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Leszűrés után az elegyet híg sósavoldattal megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot etanol és víz elegyében felvesszük, aktív szénnel kezeljük. Bepárlás után 28,4 g (84%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 144—148 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 29 %-os kitermeléssel a 4-(2-hidroxi-3-[4-(4-karboxamido-fenoxi-metil)piperidino]-propoxi)-6,7-dimetil-2-benzimidazolinon-hidrokloridot (amelynek olvadáspontja etanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után 311-313 °C) 2,3-diamino-l-(2-hidroxi-3-[4-(4-karboxamido-fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi)-4,5-dimetil-benzol-trihidrokloridból és foszgénből.
4. példa
Az 1. példa szerinti módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
Kitér- Olvadáspont
Vegyület neve melés, (°C)
(%) (oldószer)
a) 4-[2-Hidroxi-3-(4-fenoxi-metilpiperidino)-propoxi ]-7-metil-2benzimidazolinon-hidroklorid 41
2,3-Diamino-1 - [2-hidroxi-3-(4fenoxi-metil-piperidino)-propoxi] -4-metil-benzol-trihidrokloridból és foszgénből
272-274 (metanol)
Kitér- Olvadáspont
Vegyület neve melés, (°C)
(%) (oldószer)
c) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi4-metil-fenoxi-metil)-piperidino]propoxi)-7-metil-2-benzimidazolinon-hidroklorid 17 248-250 (izopropanol/ etanol)
2,3-Diamino-1 -(2-hidroxi3- [4-(2-metoxi-4-metil-fenoximetil)-piperidino] -propoxi)4- metil-benzol-trihidrikloridból és foszgénből
d) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-karboxamido-fenoxi-metil)-piperidino]propoxi)-7-metil-2-benzimidazolinon-hidroklorid 37
2,3-Diamino-l-(2-hidroxi3- [4-(4-karboxamido-fenoximetil)-piperidino]-propoxi)4- metil-benzol-trihidrokloridból (amorf) és foszgénből
294-296 (metanol/víz)
b) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxifenoxi-metil)-piperidino] propoxi)-7-metil-2-benzimidazolinon-hidroklorid 13
A 4.a) példában kiindulási anyagként alkalmazott 2,3diamino-l-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]4-metil-benzol-trihidrokloridot az alábbi módon állítjuk elő.
84,0 g l-(2,3-epoxi-propoxi)4-metil-2,3-dinitro-ben2olt és 63,2 g 4-fenoxi-metil-piperidint 2,5 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 500 ml etanoll an. A szárazra párolt maradékot 400 ml forrásban levő etilacetátban felvesszük, aktív szénnel derítjük és leszűrés után 700 ml, forrásban levő ligroinnal keveqük esszé. Ily módon 103 g (68%) l-[2-hidroxi-3-(4-fenoxirietil-piperidino)-propoxi] -4-metil-2,3 -dinitrobenzolt kapunk, amelynek olvadáspontja 127—130 °C.
73,2 g ilyen dinitro-vegyületet 500 ml etanolban szuszpendálunk, hozzáadjuk 150 ml, 1,0 g platinaoxidot tartalmazó etanolhoz, és normál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A szuszpenziót melegítéssel feloldjuk, leszűrjük és bepároljuk. Ezután a maradékot 500 ml forró etanolban felvesszük, tömény sósavval megsavanyítjuk, aktív szénnel derítjük, így bepárlás után 70 g (89 %) amorf trihidrokloridot kapunk.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a 4.b) és 4.c) példában kiindulási anyagként alkalmazott vegyületeket megfelelően helyettesített piperidin és l-(2,3-epoxip'opoxi)-4-metil-2,3-dinitro-benzol reagáltatásával és ezt követő hidrogénezéssel.
2,3-Diamino-1 -(2-hidroxi3-[4-(2-metoxi-fenoxi-metil)piperidino] -propoxi)-4-metilbenzol-trihidrokloridból és foszgénből
139-141 (etanol/ etilacetát) θθ
5. példa
4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenoxi-metil)-piperidino]propoxi)-2-benzimidazolintion-hidroklorid
6,1 g 2,3-diamino-l-(2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenoximetil)-piperidino] -propoxi)-benzol-trihidrokloridot öszszikeverünk 12,0 ml 1 mólos nátriummetilát-oldattal, 5
-5184 238
Dinitro-vegyület Olvadáspont (°C) o-F eniléndiamin-származék Olvadáspont (°C)
4. b) példához: l-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenoxi- 2,3-Diamino-1 -(2-hidroxi-3- [4-(2 -
metil)-piperidino]-propoxi)-4-metil- 138-140 metoxi-fenoxi-metil)-piperidino] - amorf
2,3-dinitrobenzol propoxi)-benzol-trihidroklorid
4. c) példához: l-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxi-4-metil- nem 2,3-Diamino-1 -(2-hidroxi-3- [4-(2-
fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi)- különítettük metoxi-4-metil-fenoxi-metü)- amorf
4-metil-2,3-dinitrobenzol el piperidino] -propoxi)-4-metil-
benzol-trihidro-klorid
4. d) példához: l-(2-Hidroxi-3-[4-(4-karboxamido- 2,3 -Diamino-1 -(2-hidroxi-3- [4-(4-
fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi)- 191-193 karboxamido-fenoxi-metil)- amorf
4-metil-2,3 ,-dinitrobenzol piperidino] -propoxi)-4-metil-
benzol-trihidro-klorid
és szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml etanolban feloldjuk, és 6 órán át forraljuk nitrogén atmoszférában
2,1 g kálium-o-etil-ditiokarbonáttal. Ezután forrón leszűijük, a szűrletet aktív szénnel derítjük és teljesen bepároljuk. Etanolból való átkristályosítás után 1,26 g (22%) címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 212-215 °C.
6. példa
4-(2-Hidroxi-3-[4-(3-metil-fenoxi-metil)-piperidinojpropoxi)-2-benzimidazolintion-hidroklorid
Az 5. példában leírt módon állítjuk elő a címben szereplő vegyületet (olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítás után 236-237 °C) 2,3-diamino-l-(2hidroxi-3-[4-(3-metil-fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi)benzolból és kálium-o-etil-ditiokarbonátból.
7. példa
4-[2-Hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]7-metil-3-propil-2-benzimidazolinon
Az 1. példában leírt módon állítjuk elő 3-aminol-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]-4-metil-2-propilamino-benzol-trihidrokloridból és foszgénből 54%-os kitermeléssel a címben szereplő vegyületet, amelynek olvadáspontja 234-235 °C.
A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületet az alábbi módon állítjuk elő.
15,0 g l-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]4-metil-2,3-dinitro-benzolt (lásd a 4.a) példa kiindulási anyagának az előállítását) 12 ml n-propilaminban
3,5 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után 8,8 g (59%) kristályos l-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]-4-metil-2-propilamino-3nitro-benzolt kapunk, amelynek olvadáspontja 91-93 °C.
Ezt a vegyületet platinaoxid felett a kívánt 3-aminol-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metiI-piperidino)-propoxi]-4-metil-2-propilamino-benzollá hidrogénezzük.
8. példa
4-[2-Hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]oxindol-acetát
7,8 g 2-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-prop25 oxi]-6-nitro-fenilecetsav-etilészter 100 ml metanollal és 100 ml ecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten és 1 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük 10% palládiumot tartalmazó szén felett. A katalizátor leszívatása után a reakcióelegyet vákuumban ledesztilláljuk, a mara30 dékot vízben feloldjuk és leszűijük. Nátriumkarbonátoldat hozzáadásával a bázist kicsapjuk és leszívatjuk. Ezután a bázist körülbelül 150 ml etilacetát és 5 ml ecetsav elegyében melegítés közben feloldjuk. Lehűtés és leszívatás után 2,1 g (27 %) 4-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil35 pi]>eridino)-propoxi]-oxindol-acetátot kapunk, amelynek olvadáspontja 125-130 C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
40 Vegyület neve Kiter- melés, (%) Olvadáspont (°C) (oldószer)
45 a) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxifenoxi-metil)-piperidino] -
50 propoxi)-oxindol-acetát 2-(2-Hidroxi-3- [4-(2-metoxifenoxi-metil)-piperidino] propoxi)-6-nitro-fenilecetsav-etilészterből b) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(3-metilfenoxi-metil)-piperidino] - 37 114-118 (etilacetát)
55 propoxi)-oxindol-acetát 2-(2-Hidroxi-3-[4-(3-metil- 28 161-162 (etilacetát)
fenoxi-metil)-piperidino] propoxi)-6-nitro-fenil-ecetsav-etilészterből
c) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-hidroxifenoxi-metil)-piperidino] propoxi)-oxindol 38
192 (etanol)
184 238
Vegyület neve Kiter- melés, (%) Olvadáspont (°C) (oldószer)
2-(2-Hidroxi-3-[4-(4-benziloxi-fenoxi-metil)-piperidino] propoxi)-6-nitro-fenilecetsav-etilészterből
d) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-klórfenoxi-metil)-piperidiono] propoxi)-oxindol 2-(2-Hidroxi-3-[4-(2-klórfenoxi-metil)-piperidino] propoxi)-6-nitro-fenil-ecetsav-etilészterből 33 164-165 (metanol)
e) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(3-hidroximetil-fenoxi-metil)-piperidino] -propoxi)-oxindol 2-(2-Hidroxi-3- [4-(3-hidroximetil-fenoxi-metil)-piperidino] -propoxi)-6-nitrofenilecetsav-etilészterb ől 27 152-154 (metanol)
f) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metil6-pirid-oxi-metil)-piperidino] propoxi)-oxindol 2-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metil6-pirid-oxi-metil)-piperidino] -propoxi)-6-nitrofenilecetsav-etilészterből 17 165-167 (metanol)
g) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-aminokarbonil-metil-fenoxi-metil)piperidino] -propoxi)oxindol-acetát 2-(2-HIdroxi-3-[4-(4-aminokarbonil-metil-fenoxi-metil)piperidino] -propoxi)-6-nitrofenil-ecetsav-etilészterből 46 173-175 (metanol)
A 8. példában kiindulási anyagként alkalmazott 2-[2hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]-6-nitrofenilecetsav-etilésztert az alábbi módon állítjuk elő.
2-Alliloxi-6-nitro-toluol
76,6 g 2-metil-3-nitro-fenolt 200 ml metanolban összekeverünk 84,6 ml allilbromiddal, és hozzácsöpögtetünk 375 ml 2n nátrium-metilát-oldatot. A kapott reakcióelegyet 18 órán át keveijük szobahőmérsékleten, . majd ledesztilláljuk, és a maradékot víz és éter elegyében felvesszük. Az éteres fázis bepárlása után 95,7 g 2-alliloxi-6-nitro-toluolt kapunk; a kitermelés 99 %.
2-Alliloxi-6-nitro-fenilpiroszőlősav-etilészter
70,2 g (0,625 mól) kálium-terc-butilát, 542 ml oxálsavdietilészter és 95,7 g 2-alliloxi-6-nitro-toluol elegyét 3 órán át keveqük 60 °C hőmérsékleten, ezután In ecetsav-oldattal keveqük össze és éterrel extraháljuk. Az éteres maradékban visszamaradó oxálésztert megnövelt hőmérsékleten vízsugárszivattyúval előállított vákuumban távolítjuk el. 171 g 2-alliloxi-6-nitro-fenilpiroszőlősav-etilésztert kapunk.
2-Alliloxi-6-nitro-fenilecetsav
171 g 2-alliloxi-6-nitro-fenilpiroszőlősav-etilésztert 1100 ml n nátriumhidroxid-oldatban 6 %-os hidrogénperoxid-oldattal oxidálunk, és a kapott savat nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldva, szűrve és sósavval kicsapva tisztítjuk. Szárítás után 88,5 g 2-alliloxi-6litro-fenilecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 115-117 °C; kitermelés: 2-alliloxi-6-nitro-toluolra számítva 74 %.
2-Alliloxi-6-nitro-fenilecetsav-etilészter
23,7 g 2-alliloxi-6-nitro-fenilecetsavat toluolban és 1,9 g p-toluolszulfonsavban 17,4 ml etanollal a kívánt észterré alakítunk. Feldolgozás után 25,9 g 2-allil-oxi6-nitro-fenilecetsav-etilésztert kapunk; kitermelés: 97 %.
2-(2,3-Epoxi-propoxi)-6-nitro-fenilecetsav-etilészter
10,6 g 2-alliloxi-6-nitro-fenilecetsav-etilésztert 250 ml kloroformban a reakció befejeződéséig forralunk 14,6 g m-klór-peroxibenzoesawal. A szokásos feldolgozás után 11 g (2-(2,3-epoxi-propoxi)-6-nitro-fenilecetsav-etilésztert kapunk; kitermelés: 99 %.
2- [2-Hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi] 6-nitro-fenilecetsav-etilészter
6,5 g 2-(2,3-epoxi-propoxi)-6-nitro-fenilecetsavetilésztert és 4,4 g 4-fenoximetil-piperidint 65 ml n-butanolban 18 órán át keverünk szobahőmérsékleten, majd az elegyet vákuumban bepároljuk, és felvesszük éter és n tejsav-oldat elegyében. A vizes fázist káliumkarbonátoldattal meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Szárítás és bepárlás után 7,9 g 2-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metilpiperidino)-propoxi] -6-nitro-fenilecetsav-etilészter marad vissza bamásszínű olajszerű anyag alakjában; kitermelés: 72%.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a 8. a) - 8.g) példa kiindulási anyagait.
Vegyület neve Kiter- melés, Olvadáspont (°C)
(%) (oldószer)
8.a) példához
2-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxifenoxi-metil)-piperidino] propoxi)-6-nitro-fenilecetsavetilészter 72 olajszerű anyag
2-(2,3-Epoxi-propoxi)-6nitro-fenilecetsav-etilészterből és 4-(2-metoxi-fenoximetil)-piperidinből
8.b) példához
2-(2-Hidroxi-3-[4-(3-metilfenoxi-metil)-piperidino] propoxi)-6-nitro-fenilecetsavetilészter 79 olajszerű anyag
2-(2,3-Epoxi-propoxi)-6nitro-fenilecetsav-etilészterből és 4-(3-metil-fenoximetil)-piperidinből
-7184 238
Vegyület neve Kiter- melés, (%) Olvadáspont (°C) (oldószer)
8.c) példához 2-(2-Hidroxi-3-[4-(4-benziloxifenoxi-metil)-piperidino] propoxi)-6-nitro-fenilecetsavetilészter 87 olaj szerű
2-(2,3-Epoxi-propoxi)-6nitro-fenilecetsav-etilészterből és 4-(4-benziloxi-fenoximetil)-piperidinből 8.d) példához 2-(2-Hidroxi-3-[4-(2-klórfenoxi-metil)-piperidino] propoxi)-6-nitro-fenilecetsav-etilészter 65 anyag olaj szerű
2-(2,3-Epoxi-propoxi)-6nitro-fenilecetsav-etilészterből és 4-(2-klór-fenoxi-metil)piperidinből 8.e) példához 2-(2-Hidroxi-3-[4-(3-hidroximetil-fenoxi-metil)-piperidino] -propoxi)-6-nitrofenilecetsav-etilészter 80 anyag olajszerű
2-(2,3-Epoxi-propoxi)-6nitro-fenilecetsav-etilészterből és 4-(3-hidroxi-metilfenoxi-metil)-piperidinből 8.f) példához 2-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metil6-pirid-oxi-metil)-pipe ridino] -propoxi)-6-nitrofenilecetsav-etilészter 99 anyag olajszerű
2-(2,3-Epoxi-propoxi)-6nitro-fenilecetsav-etilészterből és 4-(2-metil-6-piridoxi-metil)-piperidinből 8.g) példához 2-(2-Hidroxi-3-[4-(4-aminokarbonil-metil-fenoximetil)piperidino] -propoxi)-6-nitrofenilecetsav-etilészter 95 anyag olaj szerű
2-( 2,3-Epoxi-propoxi)-6nitro-fenilecetsav-etilészterből és 4-(4-aminokarbonilme til-fenoxi-metil)-piperidin bői anyag
9. példa
-(2-Hidroxi-3-[4-(2-piridil-oxi-metil)-piperidino] propoxi)-indazol
5,6 g 2-benzil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-indazol, 3,9 g 4-(2-piridil-oxi-metil)-piperidin és 5 ml 1,2-dimetoxietár elegyét 20 órán keresztül melegítjük 70 °C hőmérsékbten. Ezután bepároljuk, a maradékot 120 ml metanolban felvesszük, hozzáadunk 10 ml tömény sósavat és r orrnál nyomáson, palládiumozott aktív szén (10%) jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátor leszívatása után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk, nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és diklórmetánban felvesszük. Ezután nátriumszulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerű anyagot éterrel eldörzsöljük, etilacetátból végzett átkristályosítás és aktív szerves derítés után 3,9 g (51%) címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 81-83 °C.
A kiindulási anyagként alkalmazott 2-benzil-4-(2,3epo >d-propoxi)-indazolt az alábbi módon állíthatjuk elő.
47,1 g 2-benzil-4-hidroxi-indazol 250 ml dimetilfornamiddal készített oldatába hűtés közben, nitrogén atmoszférában beadagolunk 9,2 g nátriumhidridet (55— 60 %-os paraffinos szuszpenzió). A hidrogénfejlődés befejeződése után a reakcióelegyhez csöpögtetünk 19 ml epibrómhidrint, és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 1,5 liter vízbe öntjük, diklórmetánnal extraháljuk, és a kapott olajszerű anyagot kovisavgél oszlopon (futtatószer: 99:1 arányú diklórmetán-metanol elegy) tisztítjuk. A kezdeti frakciók maradékából 1:1 arányú ligroin-éter eleggyel eldörzsölve 30,0 g (51 %) terméket kapunk színtelen kristályok alakjáben, amelyeknek olvadáspontja 66-68 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 2-benzil-4-(2,3epoxi-propoxi)-indazol és 4-(4-benzimidazolinonil-oximetil)-piperidin reagáltatásával és ezt követő hidrogénezéssel a 4-(2-hidroxi-3-[4-(4-2-benzimidazolinonil-oximetil)-piperidino]-propoxi)-indazolt, amelynek olvadáspontja 253-255 °C; kitermelés: 44%.
10. példa
4-[2-Hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]karbazol-hidroklorid
4,3 g 4-fenoximetil-piperidint és 5,35 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolt 4 órán át melegítünk 120 °C hőmérsékleten. A lehűlt reakcióelegyet acetonban feloldjuk, és éteres sósav-oldattal összekeverjük. A kivált hidrokloridot leszívatjuk, izopropanol és etanol elegyéből átkristályosítjuk, így 8,0 g (69%) címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 224—225 °C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazolból és megfelelően helyettesített 4-metilpiperidin-származékból az alábbi vegyületeket.
-8184 238
Vegyület neve Kiter- melés, (%) Olvadáspont (°C) (oldószer)
a) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-klórfenoxi-metil)-piperidino] propoxi)-karbazol-hidro-
klorid b) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metoxifenoxi-metil)-piperidino]propoxi)-karbazol-hidro- 61 213-215 (etanol/ metanol)
klorid c) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-metilfenoxi-metil)-piperidino ] propoxi)-karbazol-hidro- 65 180 (bomlás) (etanol/ metanol)
klorid d) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(3-metilfenoxi-metil)-piperidino] propoxi)-karbazol-hidro- 83 150 (bomlás) (aceton)
klorid e) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-piridjloxi-metil)-piperidino] propoxi)-karbazol-hidro- 74 212-215 (aceton)
klorid 50 180-182 (etanol)
11. példa
4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-2-benzimidazolinonil-oxi-metil)- 40 piperidino]-propoxi)-karbazol-hidroklorid
3.6 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazolt és 3,7 g 4-(4-2benzimidazolinonil-oxi-metil)-piperidint 20 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 75 ml etanol 45 és 10 ml víz elegyében. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk (futtatószer = 80:20 arányú diklórmetán-metanol elegy). Ezután tetrahidrofuránban felvesszük, és tetrahidrofurán-sósav eleggyel kicsapjuk. Hozam: 3,1 g cím- 50 ben szereplő vegyület hidroklorid alakjában, amelynek olvadáspontja 185 °C (bomlás); kitermelés: 43%.
12. példa 55
4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-2-benzimidazolinonil-oxi-metil)piperidino]-propoxi)-6-metil-benztriazol-hidroklorid
7.7 g 2,3-diamino-l-(2-hidroxi-3-[4-(4-2-benzimidazo- θθ linonil-oxi-metil)-piperidino] -propoxi)-5 -metil-benzoltrihidrokloridot 45 ml víz és 17 ml jégecet elegyében feloldunk. A 0 °C hőmérsékletre lehűtött oldatot 1,6 ml,
1,0 g nátriumnitritet tartalmazó vízzel keveijük össze, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveqük. 55
A kivált szilárd anyagot elválasztjuk, és etanol-etilacetát elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 3,4 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 227230 °C; kitermelés: 50%.
A kiindulási anyagként alkalmazott diamino-vegyületet az alábbi módon állítjuk elő.
6,72 g 2-(2,3-epoxi-propoxi)-4-metil-6-nitro-anilint és 7.10 g 4-2-benzimidazolinonil-oxi-metil-piperidint 8 órán át fonalunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 200 ml etanolban. Az oldatot hozzáadjuk 100 ml, 0,3 g platinaoxidot tartalmazó etanolhoz, és szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk és leszívatjuk. Ily módon 7,7 g 2,3-diamino-l-(2-hidroxi3 - [4- (4 2-benzimidazolinonil-oxi-metil)-piperidino] propoxi)-5 -metil-benzol-trihidrokloridot kapunk.
13. példa
4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-piridil-oxi-metil)-piperidino]propoxi)-7-metil-benzimidazol-hidroklorid
18,0 g 2,3-diamino-l-(2-hidroxi-3-[4-(2-piridil-oximeti’.)-piperidino]-propoxi)-4-metil-benzol-trihidrokloridot 2 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 60 ml hangyasavban. A hangyasavat teljesen ledesztilláljuk, a maradékot 2 órán át forraljuk 60 ml 2n sósavoldatban, majd aktív szénnel derítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 160 ml etanol és 40 ml metanol elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 8,5 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 188—190 C; kitermelés: 54%.
14. példa
4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-piridil-oxi-metil)-piperidino]propoxi)-2-metil-benzimidazol-hidroklorid
9,6 g 2,3-diamino-l-(2-hidroxi-3-[4-(2-piridil-oxi-metil)-piperidino]-propoxi)-benzol-trihidrokloridot 3 óránát forralunk 50 ml jégecetben. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot, amely részben 2-0-acetilszármazék 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával 50 ml 2n sósav-oldatban, és így elszappanosítjuk. Ezután az oldatot aktív szénnel derítjük és bepároljuk, majd a terméket etanol és etilacetát elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 2,3 g (27 %) címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 166—169 °C.
15. példa
4-(2-(p-klór-benzoiloxi)-3-[4-(2-n-butoxi-fenoximetil)piperidino ] -propoxi)-1 -formilindolin
2,2 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-l-formilindolin és 2,6 g 4 (2-butoxi-fenoxi-metil)-piperidin 50 ml n-butanollal készített oldatát 18 órán át keveqük, majd bepároljuk, a maradékot etilacetátban feloldjuk, és hozzáadunk ekvivalens mennyiségű p-klór-benzoesavat, Leszívatás és etilacetátból történő átkristályosítás után 3,3 g 4-(2(p-klór-benzoiloxi)-3-[4-(2-n-butoxi-fenoxi-metil)-piperidmo]-propoxi)-l-formilindolint kapunk, amelynek olvadáspontja 110-113 °C; kitermelés: 51%.
-9184 238
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
Vegyület neve Kiter- melés, (%) Olvadáspont (°C) (oldószer)
a) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(3,4-metilén-dioxi-fenoxi-metil)piperidino] -propoxi)-1 formilindolin 4-(2,3-Epoxi-propoxi)-lformilindolinból és 4-(3,4metiléndioxi-fenoxi-metil)piperidinből 59 130-132 (izopropanol)
b) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-aminofenoxi-metil)-piperidino]propoxi)-1 -formilindolin 25 75
4-(2,3-Epoxi-propoxi)-lformilindolinból és 4-(4-amino-fenoxi-metil)-piperidinből
c) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-acetamido· fenoxi-metilj-piperidino]propoxi)-1 -formil-indolin 4-(2,3-Epoxi-propoxi)-1 -formilindolinból és 4-(4acetamido-fenoxi-metil)piperidinből 67 178-180 (butanol)
d) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-metánszulfonilamido-fenoximetil)-piperidino] -propoxi)1-formilindolin 4-(2,3 -Epoxi-propoxi)-l formilindolinból és 4-(4metánszulfonilamido-fenoximetil)-piperidinb ől 25 127-128 (metanol)
A fenti vegyületek előállításakor kiindulási anyagként hazsnált 4-(2,3-epoxi-propoxi)-l-formilindolint az alábbi módon állítjuk elő.
48,6 g 2-benziloxi-6-nitro-toluolt és 29,9 g paraformaldehidet 670 ml dimetilformamidban feloldunk, és az oldathoz hozzácsöpögtetünk 200 ml n kálium-tercbutilát-oldatot. Az elegyet 1 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd belekeverjük 3 liter jeges vízbe, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátriumszulfáttaí megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 62 g 2-benziloxi-6-nitro-feniletanol marad vissza, azt nyerstermékként felhasználjuk a következő lépéshez.
62,0 g 2-benziloxi-6-nitro-feniletanolt 500 ml vízmentes piridinben feloldunk, és hűtés közben, körülbelül 10 °C hőmérsékleten összekeveqük 47,7 g p-toluolszulfonilkloriddal. Ezután hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen, és a reakció teljessé válásáig, körülbelül 10 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe keveijük. Leszivatás, vízzel való mosás és szárítás után 74 g p-toluolszulfonsav-210 (2-benziloxi-6-nitro-fenil)-etilészter marad vissza, amelynek olvadáspontja 96—98 °C; kitermelés: 86%.
g p-toluolszulfonsav-2-(2-benziloxi-6-nitro-fenil)etilészter 2 liter etilénglikol-monometiléterben feloldunk, összekeveqük 5 g, 10% palládiumot tartalmazó aktív szénnel, majd szobahőmérsékleten és 1 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet a katalizátor eltávolítása után bepároljuk, és a maradékot 227 ml ecetsavanhidrid és 91 ml hangyasav elegyével (Huffmann, C W.: J. org. Chem., 23., 727. [1958.]) formilezzük. A reakció befejeződése után az elegyet jeges vízzel összekeverjük, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist semlegesítjük, nátriumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 320 ml epiklórhidrinnel összekeverjük, majd hozzákeverünk 173 ml 2n nátriumetilát-oldatot. A reakcióelegyet éjszakán át keveijük, majd bepároljuk és a maradékot víz és etilacetát elegyében feloldjuk. Az etilacetátos maradékból izopropanolos eldörzsölésselés leszívatással 15,8 g 4-(2,3epoxi-propoxi)-l-formilindolint kapunk, amelynek olvadáspontja 88-89 °C; kitermelés: 42%.
16. példa
4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-acetamido-fenoxi-metil)piperidino ] -propoxi)-1 -formilindolin
3,3 g 4-(2-hidroxi-3-[4-(4-amino-fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi)-l-formilindolint (amelyet a 15.b) példa szerinti módon állíthatunk elő) 10 órán át keverünk szobahőmérsékleten 25 ml ecetsavanhidrid és 25 ml piridin elegyében, majd vákuumban bepároljuk, és víz-diklórmetán elegyben feloldjuk. Nátriumhidrogénkarbonáttal való semlegesítés után a szerves fázist ledesztilláljuk, és a maradékot metanolban nátriummetilát-oldattal a kívánt vegyületté alakítjuk. Az elegyet megosztjuk diklórmetán és víz között, majd a szerves fázist bepároljuk, így 1,0 g4-(2-hidroxi-3-[4-(4-acetamido-fenoxi-metil i-piperidino]-propoxi)-l-formilindolint kapunk, amelynek olvadáspontja 177-179 °C; kitermelés: 27%.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületet.
Vegyület neve Kiter- melés, (%) Olvadáspont (°C) (oldószer)
a) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-metánszulfonilamido-fenoxi-metil)piperidino] -propoxi)- 1-formilindolin 10 127-128
4-(2-Hidroxi-3-[4-(4-aminofenoxi-metil)-piperidino ] propoxi)-1 -formilindolinb ól és metánszulfonsavkloridból (metanol)
17. példa
4- [3-(4-Fenoxi-metil-piperidino)-propoxi] -karbazol
0,55 g nátrium 100 ml izopropanollal készített oldatához 4,6 g 4-hidroxi-karbazolt adunk, az elegyet 10 percer át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd
-101
184 238 szobahőmérsékleten hozzáadunk 6,9 g 3-(4-fenoxi-metilpiperidino)-propilkloridot, és az elegyet 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután bepároljuk, a maradékot híg nátriumhidroxid-oldatban felvesszük, éterrel extraháljuk, és az extraktumot bepárol- 5 juk.Izopropanol és ligroin elegyéből való átkristályosítás után 4,7 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 126—128 °C; kitermelés: 46%.
18. példa
A 15. példa szerinti módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket. 15
Kitér- Olvadáspont
Vegyület neve melés, (°C)
(%) (oldószer) 20
a) 4-(2-Benzoiloxi-3-[4-(2-piri-
diloximetil)-piperidino] -
propoxi)-indol 45 117-119
(izopropanol) 25
4-(2,3-Epoxi-propoxi)-indolból és 4-(2-piridil-oxi-metil)piperidinből
b) 4-(2-Benzoiloxi-3-[4-(3,4metiléndioxi-fenoxi-metil)piperidino]-propoxi)-indol 72
4-(2,3-Epoxi-propoxi)-indolból és 4-(3,4-metiléndioxifenoxi-metil-piperidinből
c) 4-(2-Acetoxi-3-[4-(4-2-benzimidazolinonil-oxi-metil)piperidino]-propoxi)-indol 52
4-(2,3-Epoxi-propoxi)-indolból és 4-(4-2-benzimidazolinonil-oxi-metil)-piperidinb ől
d) 4-(2-Acetoxi-3-[4-(4-2-benzimidazolinonil-oxi-metil)piperidino] -propoxi)2-(hidroxi-metil)-indol 58
4-(2,3 -Epoxi-propoxi)-2 hidroximetilindolból és 4-(4-2-benzimidazolinoniloxi-metil)-piperidinből
e) 4-(2-Benzoiloxi-3-[4-(2piridil-oxi-metil)-piperidino ] propoxi)-2-(hidroxi-metil)indol
4-(2,3-Epoxi-propoxi)-2hidroxi-metil-indolból és 4-(2-piridil-oxi-metil)piperidinből
148-150 (etilacetát)
208-210 40 (butanol)
Π4-178 50 (etanol)
76-78 θ° (izopropanol)
Vegyület neve Kiter- melés, (%) Olvadáspont (°C) (oldószer)
f) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(2-piridiloxi-metil)-piperidino] propoxi)-2-etoxikarbonilindol 4-(2,3-Epoxi-propoxi)-2etoxikarbonil-indolból és 4-(2-piridil-oxi-metil)piperidinből 51 154-156 (izopropanol)
g) 4-(2-Hidroxi-3-[4-(3-acetil4-hidroxi-fenoxi-metil)piperidino] -propoxi)-indol 4-(2,3-Epoxi-propoxi)-indolból és 4-(3-acetil4-hidroxifenoxi-metil)-piperidinből 21 148-149 (éter)
19. példa
4-(2-Benzoiloxi-3-[4-(2-piridil-oxi-metil)-piperidino]propoxi)-2-(hidroxi-metil)-indol g lítiumalumíniumhidrid 125 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához hozzácsöpögletjük 4,6 g 4-(2-hidroxi-3-[4-(2-piridil-oxi-metil)-piperidino]-propoxi)-2-(etoxi-karbonil-indol (amelyet a 18.f) példában leírt módon állítunk elő) 125 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 30 percen át keveqük, majd hűtés közben összekeverjük nátriumklorid-oldattal és 10 n nátriumhidroxid-oldattal, ezután leszűrjük, tetrahudrofuránnal mossuk és bepároljuk. Ekvivalens mennyiségű benzoesav hozzáadása után 4,0 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja izopropanolból való átkristályosítás után ^6-78 C; kitermelés: 74%.
20. példa
4-(2-Benzoiloxi-3-[4-(2-pieridil-oximetil)-piperidino]propoxi)-7-metil-benzimidazol-hidroklorid
4,87 g 4-(2-hidroxi-3-[4-(2-piridil-oxi-metil)-piperidino]-propoxi)-7-metil-benzimidazolt (amelyet a 13. példa szerinti módon állíthatunk elő), 19,5 g benzoesavat és 2,12 g benzoesavanhidridet 2 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 100 ml benzol és 25 ml dimetilformamid elegyében. Az oldószer eltávolítása után a maradékot 100 ml vízben felvesszük, tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolban felvesszük és éteres sósav-oldattal összekeverjük. Izopropanol és éter hozzáadása után 2,1 g címben szereplő vegyület kristályosodik ki, amelynek olvadáspontja 178-181 °C; kitermelés: 41%.
-11184 238
21. példa
Tablettákat állítunk elő, ahol az egyes tabletták 10 mg 4-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propoxi]-2-benzimidazolinont tartalmaznak. A tablettákat az alábbi receptúra szerint állítjuk elő:
4-[2-hidroxi-3-(4-fenoxi-metil-piperidino)propoxi]-2-benzimidazolinon 10 g laktóz 80 g keményítő 29 g magnéziumsztearát lg·
A hatóanyagot finoman elporítjuk, és összekeverjük a laktózzal és a keményítővel. Az elegyet a szokásos módon granuláljuk. A granulátumhoz magnéziumsztearátot adunk, és a keveréket 1000 darab, 0,12 g súlyú tablettákká préseljük.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értágító (melyet a vérnyomáscsökkenés jelez) és j3-blokkoló aktivitását az alábbi tesztek során értékeltük.
Nyulaknál a kezelés előtti vérnyomás érték megállapítása után mindkét nyaki verőeret 2 percre elszorítottuk, így a vérnyomás átmenetileg megnőtt (CSE-reflex). Ezután az állatot a vizsgálandó hatóanyag 0,125 mg/kg mennyiségével, majd 8 percenként 0,125, 0,25, 1,0, . .. mg/kg mennyiségével kezeltük (injekcióztuk) és a vérnyomást folyamatosan mértük.
DE30 Hgmm az a hatóanyagmennyiség, mely a fenti körülmények között a CSE-reflexnek 30 Hgmm-rel való csökkentéséhez szükséges.
A LD a halálos dózis.
Ébren lévő nyulaknál 15 másodpercen át mértük a szívverések számát. Az egyik nyaki verőérbe 1 Mg/kg isoprenalint injekcióztunk, melynek hatására a szívverések száma 200 330 ütés/perc értékre nőtt. Ezután az állatokat a vizsgálandó hatóanyagok növekvő, mennyiségeivel kezeltük (intravénásán) és ez szívverések számának csökkenését okozta. HDS0 % az a haíóanyagmennyiség, melynek hatására az isoprenalrn okozta tahikardia a felére csökkent. Ez (3-blokkoló hatásként fogható fel. Vizsgált vegyület:
f 4-(2-hidroxi-3-[4-(2-piridil-oxi-metil)-piperidino] propoxi)-2-benzimidazolinon-hidroklorid
8a 4-(2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenoxi-metil)-piperidino] -propoxi)-oxindol-acetát
8c 4-(2-hidroxi-3-[4-(4-hidroxi-fenoxi-metil)-piperidino] -propoxi)-oxindol
10b 4-(2-hidroxi-3-[4-(2-metoxi-fenoxi-metil)-piperidino]-propoxi)-karbazol-hidroklorid
10c 4-(2-hidroxi-3-[4-(2-metil-fenoxi-metil)-piperidino]propoxi)-karbazol-hidroklorid
Od 4-(2-hidroxi-3-[4-(3-metil-fenoxi-metil)-piperidino]propoxi)-karbazol-hidroklorid
Ható- anyag DEjo Hgmm (Mg/kg i.v.) LD (Mg/kg i.v.) HDS0 % (Mg/kg i.v.)
lf 1520 >32 000 885
8a 2370 32 000 360
8c 418 20 159 829
10b 1600 >10763 217
10c 780 16 127 1031
lOd 950 12 800 368

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az I általános képletű piperidinopropilszármazékok és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására — ahol a képletben
    Rí és R2 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 14 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy —O—R5 általános képletű csoport, ahol R5 hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkanoilcsoportot képvisel,
    R4 hidrogénatomot vagy formilcsoportot jelent,
    A —X, = Y,- általános képletű csoportot — ahol
    Xi és Y! azonos vagy eltérő jelentésű és nitrogénatomot vagy -C =
    I
    Re általános képletű csoportot jelent, ahol
    R6,hidrogénatomot, 1-4 szénatomos, adott esetben -O-Rs általános képletű csoporttal helyettesített alkilcsoportot, vagy alkoxi karbonilcsoportot képvisel -, —X2 — Y2- általános képletű csoportot — ahol
    X2 > CH2 csoportot vagy >N— R7 általános képletű csoportot jelent, ahol R7 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel és
    Y2 >CH2 csoportot vagy >C=Z általános képletű csoportot jelent, ahol
    Z oxigén- vagy kénatomot képvisel - vagy —CR8 = CR9— általános képletű csoportot jelent — ahol R8 és R9 együttesen —CH = CH—CH = CH— hidat alkot -, azzal a feltétellel, hogy Yi illetve Y2 az I általános képletben szereplő >N-R4 általános képletű csoporthoz kapcsolódik és
    B piridil-, benzimidazolinonil- vagy pirimidinilcsoportot vagy - ha
    A —X2 —Y2— vagy -CR8 = CR9— általános képletű csoportot jelent - olyan fenilcsopotot képvisel, amely adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1—4 szénatomos - adott esetben hidroxil- vagy karboxamidocsoporttal helyettesített — alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, amino-, karboxamido-, 1-4 szénatomos alkilkarbonilamino- vagy 1—4 szénatomos alkilszulfonilamino-csoportokkal lehet egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve -, azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
    -121
    184 238
    Rb R2, R4, A és B a fentiekben megadott jelentésű,
    U > CH—Ο—E általános képletű csoportot képvisel, E és V egy egyes kötést alkot, vagy
    b) egy IV általános képletű vegyületet egy V általános 5 képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
    Rb R2, R4j A és B a fentiekben megadott jelentésű,
    U >CHR3 csoportot jelent, melyben R3 jelentése a fenti,
    V egy reakcióképes csoportot, így halogénato- 10 mot vagy valamely szulfonsavésztert jelent vagy
    c) egy VI általános képletű vegyületet - ahol
    Rb R2, R3, R4 és B a fentiekben megadott jelentésű és XH egy amino- vagy propil-amino-csoportot 15 jelent, egy VHa általános képletű vegyülettel, — ahol
    Li hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és
    L2 halogénatomot vagy hidroxilcsoportot kép- 20 visel, vagy egy VHa' általános képletű vegyülettel, ahol
    Me fématomot jelent, és
    AlkO 1 -4 szpnatomos alkoxicsoportot jelent, vagy egy nitrittel reagáltatunk és ciklizálunk, vagy
    d) egy VIII általános képletű vegyületet - ahol Rb R2, R3, A és B a fentiekben megadott jelentésű és C egy lehasító csoportot jelent — redukálunk és ciklizálunk, majd azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 hidroxilcsoportot jelent, adott esetben acilezzük, R6 helyettesítőnél egy alkoxikarbonilcsoportot lidroximetilcsoporttá redukálunk és a B csoport valamely helyettesítőjénél aminocsoportot egy acilezőszerrel alkilkarbonilamino- vagy alkilszulfonilamino-csoporttá alakítunk, és adott esetben a kapott I általános képletű vegyületeket gyógyászati célra alkalmas sóikká alakítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületet vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sóját - ahol Rb R2, R3, R4, A és B az 1. igénypontban megadott jelentésű - a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU80351A 1979-02-16 1980-02-15 Process for preparing piperidino-propyl-derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof HU184238B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792905876 DE2905876A1 (de) 1979-02-16 1979-02-16 Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184238B true HU184238B (en) 1984-07-30

Family

ID=6063043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80351A HU184238B (en) 1979-02-16 1980-02-15 Process for preparing piperidino-propyl-derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4288442A (hu)
EP (1) EP0014928B1 (hu)
JP (1) JPS55113777A (hu)
AT (1) ATE968T1 (hu)
AU (1) AU529849B2 (hu)
CA (1) CA1115703A (hu)
CS (2) CS226021B2 (hu)
DD (1) DD149069A5 (hu)
DE (2) DE2905876A1 (hu)
DK (1) DK65780A (hu)
ES (1) ES8102719A1 (hu)
FI (1) FI66370C (hu)
HU (1) HU184238B (hu)
IL (1) IL59351A (hu)
SU (2) SU1021342A3 (hu)
ZA (1) ZA80787B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2901336A1 (de) * 1979-01-15 1980-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
SE8003278L (sv) 1979-05-04 1980-11-05 Continental Pharma Fenyletylaminderivat
DE3200304A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3209271A1 (de) * 1982-03-13 1983-09-15 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Bicyclische phenolether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ZA848275B (en) * 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
US5231184A (en) * 1987-11-23 1993-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Pridazinamine derivatives
DE3839743A1 (de) * 1988-11-25 1990-05-31 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolonen
US5082847A (en) * 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5741789A (en) 1995-01-17 1998-04-21 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5789402A (en) * 1995-01-17 1998-08-04 Eli Lilly Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5614523A (en) * 1995-01-17 1997-03-25 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5627196A (en) * 1995-01-17 1997-05-06 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE255000C (hu) *
DE2550001A1 (de) 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Neue indol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2701794A1 (de) * 1976-01-21 1977-07-28 Ciba Geigy Ag Oxigenierte n-aryl-diazacyclen
US4110333A (en) * 1976-05-17 1978-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds
US4146630A (en) * 1976-11-12 1979-03-27 Boehringer Mannheim Gmbh Blood pressure lowering and adrenergic β-receptor inhibiting 3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propyl-phenyl ethers
DE2737630A1 (de) * 1977-08-20 1979-03-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US4288442A (en) 1981-09-08
ES488401A0 (es) 1981-02-16
JPS55113777A (en) 1980-09-02
DE2905876A1 (de) 1980-08-28
ZA80787B (en) 1981-03-25
FI800407A (fi) 1980-08-17
ES8102719A1 (es) 1981-02-16
CS226008B2 (en) 1984-03-19
IL59351A (en) 1984-01-31
SU1021342A3 (ru) 1983-05-30
AU529849B2 (en) 1983-06-23
EP0014928A1 (de) 1980-09-03
DE3060353D1 (en) 1982-06-24
AU5540980A (en) 1980-08-21
FI66370B (fi) 1984-06-29
FI66370C (fi) 1984-10-10
ATE968T1 (de) 1982-05-15
SU1241987A3 (ru) 1986-06-30
IL59351A0 (en) 1980-05-30
CA1115703A (en) 1982-01-05
EP0014928B1 (de) 1982-05-05
DD149069A5 (de) 1981-06-24
CS226021B2 (en) 1984-03-19
DK65780A (da) 1980-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6130235A (en) Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US5292761A (en) Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
US20030073699A1 (en) Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US4812461A (en) Imide derivatives and their use in the treatment psychosis
JPH1059961A (ja) 抗ヒスタミン活性を有する新規ベンズイミダゾール誘導体
JPS6043064B2 (ja) 新規イソオキサゾ−ル誘導体
CZ146694A3 (en) Isatin derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
HUT76068A (en) Benzyl-piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use for producing pharmaceutical compositions
HU184238B (en) Process for preparing piperidino-propyl-derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
HU184719B (en) Process for the preparation of heterocyclic oxy-propanolamine derivatives
US4690924A (en) 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
CZ54095A3 (en) Acetamides as such and for suppressing diseases, process of their preparation and their use for the preparation of medicaments, pharmaceutical preparations based thereon and process of their preparation
US4937249A (en) Imide derivatives and their pharmaceutical use
US6849644B2 (en) Isoquinoline derivatives useful in the treatment of CNS disorders
US5330986A (en) Indole-7-carboxamide derivatives
US6340685B1 (en) Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US4824833A (en) Benzoxazine derivatives
US4363808A (en) N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
US4224333A (en) Antihypertensive 2H-indol-2-ones
HUT61538A (en) Process for producing new 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0375542B2 (hu)
US4537975A (en) 1-Phenylindazol-3-one compounds
US7910591B2 (en) Piperazine derivatives of alkyl oxindoles
US5240942A (en) Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds