HU184189B - Process for preparing pregnane derivatives substituted in position 17 - Google Patents
Process for preparing pregnane derivatives substituted in position 17 Download PDFInfo
- Publication number
- HU184189B HU184189B HU79SCHE670A HUSC000670A HU184189B HU 184189 B HU184189 B HU 184189B HU 79SCHE670 A HU79SCHE670 A HU 79SCHE670A HU SC000670 A HUSC000670 A HU SC000670A HU 184189 B HU184189 B HU 184189B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pregnene
- dione
- hydroxy
- preparation
- acetoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60W—CONJOINT CONTROL OF VEHICLE SUB-UNITS OF DIFFERENT TYPE OR DIFFERENT FUNCTION; CONTROL SYSTEMS SPECIALLY ADAPTED FOR HYBRID VEHICLES; ROAD VEHICLE DRIVE CONTROL SYSTEMS FOR PURPOSES NOT RELATED TO THE CONTROL OF A PARTICULAR SUB-UNIT
- B60W2510/00—Input parameters relating to a particular sub-units
- B60W2510/10—Change speed gearings
- B60W2510/107—Temperature
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60W—CONJOINT CONTROL OF VEHICLE SUB-UNITS OF DIFFERENT TYPE OR DIFFERENT FUNCTION; CONTROL SYSTEMS SPECIALLY ADAPTED FOR HYBRID VEHICLES; ROAD VEHICLE DRIVE CONTROL SYSTEMS FOR PURPOSES NOT RELATED TO THE CONTROL OF A PARTICULAR SUB-UNIT
- B60W2720/00—Output or target parameters relating to overall vehicle dynamics
- B60W2720/10—Longitudinal speed
- B60W2720/106—Longitudinal acceleration
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 1. általános képletű - ahol X jelentése hidrogénatom vagy íluoratom;
Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy
1—4 szénatomos alkanoiloxicsoport;
Z jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; 5
V jelentése metiléncsoport vagy /3-raetiJ-metiléncsoport;
Rí jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport; vagy 10
Rj és Rj együtt tetrametiléncsoportot alkot, ha Y jelentése hidroxil- vagy alkanoiloxicsoport szubsztituált pregnánszármazékok előállítására.
-Ismeretes, hogy gyulladásgátló hatású 11/3-hidroxiszteroidokat (így például a következő kortikoidokat: 15 hidrokortizont, prednizolont, dexametazont, ’betametazont, prednilident, triamnicolont, fluocinolont vagy flurandrenolont) nagyon költséges négylépéses parciális szintézissel állítanak elő természetes eredetű szteroidok ból (így dioszgeninból), amelyek egyre nehezebben sze- 20 rezhetők be elegendő mennyiségben. Az említett vegyületek négylépéses szintézisén belül a 11/3-helyzetű hidroxilcsoportnak a szteroidvázba való mikrobiológiai bevitele rendszerint a legköltségesebb és legveszteségesebb szintézislépés. 25
1966-ban kidolgoztak egy eljárást, amelynek segítségével a pregnánsorba tartozó 1 l-dezoxi-17a-hidroxiszteroidok 11/3-helyzetben végzett hidroxilezésének hozama jelentősen növelhető, amennyiben a 17a-hidroxilcsoportot észterezik, majd a Curvularia fajhoz tar- 3g tozó gombák segítségével hidroxilezik, és a kapott;
Ιβ-hidroxi-l 7a-aciloxi-szteroidokat elszappanosítják (1 618 599 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás).
A 17-helyzetű hidroxilcsoport acilezése azonban meg- 35 lehetősen költséges, és az elért hozamok gyakran nem kielégítőek.
A ll/?-hidroxi-17a-aciloxi-szteroidok hidrolízise is nehézkes, mivel többnyire melléktermékek keletkeznek, és ezért a kapott termékek költséges és veszteséges tisz- 4q títása szükséges, hogy ezek megfeleljenek a gyógyszerhatóanyagokkal szemben támasztott tisztasági követelményeknek.
Azt találtuk, hogy a szteroidok 1 Ιβ-helyzetben végzett hidroxilezésére szolgáló eljárás lényegesen megjavít- 45 ható, ha mikrobiológiai átalakításra a 1 l-dezoxi-17a-acíloxi-szteroidok helyett kiindulási anyagokként I. általános képletű szteroidokat használunk.
Az I. általános képletű szteroidok képletében az Rí, illetve R2 alkilcsoportok alatt 1—6 szénatomos, illetve 50 1—4 szénatomos — előnyösen egyenesláncú — alkilcsoportokat értünk. Alkalmas R! vagy R2 alkilcsoport például a propilcsoport, a butilcsoport, az izopropilcsoport, a szék-butilcsoport és különösen a metilcsoport és az etilcsoport. 55
Az I. általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy II. vagy III. általános képletű szteroidot ahol X, V és Z az előbb megadott jelentésűek, Y’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxicsoport, és R3 jelentése 1-6 szén atomos alkanoilcsoport - 60 egy IV. általános képletű acetállal — ahol Rí és R2 az előbb megadott jelentésű — vagy egy V. általános képletű viniléterrel — ahol Rj jelentése az előbb megadottakkal azonos, és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport, vagy Ri-gyel együtt trimeti- 55 l· ncsoportot jelent, ha Y jelentése alkanoiloxicsoport — reagáltatunk, majd a III. általános képletű kiindulási anyagokat a Flavobacíerium dehydrogenans species, előnyösen a Flavobacterium dehidrogenans ATCC 13 930 tenyészetével reagáltatva elszappanosítjuk, oxidáljuk és izomerizáljuk.
Az aceíizálást ismert körülmények között végezhetjük [Synthesis, 1975,2786; J. Chem. Soc. (C) 1974,431 és J. Ara. Chem. Soc. 74, 1239 (1952)].
A II. vagy III. általános képletű szteroidokat példáulegy IV. általános képletű acetállal savas katalizátorok, így például perklórsav, p-toluolszulfonsav vagy célszerűen foszfor-pentoxid jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót oldószer nélkül nagy iners oldószerek (kloroform, diklór-metán, szén-tetraklorid, tetraklór-etán, tcluol, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán stb.) jelenlétében végezzük. A reakció során a hőmérsékletet általában -20 °C-tól +50 °C-ig terjedő tartományban tartjuk, és a reakció különösen olyan I. általános képletű szteroidok előállítására alkalmas, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom.
A II. vágj' III. általános képletű szteroidok valamilyen V általános képletű vinil-éterre! is reagáitatbatók. Ezt a reakciót előnyösen az előbb említett iners oldószerek valamelyikében savas katalizátorok (perklórsav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav stb.) hozzáadásával végezzük. A reakció során a hőmérsékletet előnyösen szobahőmérséklettől —20°C-ig, illetve 100 °C-ig teijedő tartományon belül tartjuk.
Optimális kitermelés elérése céljából ajánlatos, ha a reakcióparamétereket az előkísérletekben változtatjuk.
A szakember részére nem volt előre látható, hogy a tercier- és emellett sztérikusan gátolt 17a-hidroxil-csoportok a II. vagy III. általános képletű szteroidokban gyakorlatilag kvantítative acetalizálhatók.
Az eljárás szerint kapott termékek azután a 11/3-helyzetben a 1 l/3-hidroxi-17a-aciloxi-szteroidok előállítására ismert körülmények között (1 618 599 sz. német szövetségi köztársaságbelí szabadalmi leírás) hidroxilezhetők.
A hidroxilezés után a 17-helyzetű acetálcsoport gyakorlatilag kvantítative lehasítható.
A hasítást olyan körülmények között végezzük, ar.úlyeneket acetálok hidrolízisére vagy alkoholízisére szokás alkalmazni. így például a vegyületeket hasíthatjuk oly módon, hogy valamilyen rövidszénláncú alkoholban, így metanolban vagy etanolban, vagy valamilyen vizes szt rves oldószerben, így glikol-monometil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-fcrmamidban, dinié til-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban, acetonban valamilyen ásványi savval, így' sósavval, kénsavval, foszforsavval, perklórsawal, valamilyen szulfonsawal, így p-toluolszulfonsawal, valamilyen erősen savas ka bonsavval, így hangyasavval, ecetsawal, trifluor-ecetsawal, savas ioncserélővel vagy valamilyen Lewis-sawal, így bór-trifluoríddal, cink(II)-kloriddal, cink(II)-bromidda! vagy titán-tetrakloriddal reagáltatjuk.
Az I. általános képletű új vegyületek azonban nemcsak értékes köztitermékek, hanem ezenkívül jó farmakológiái hatásuk is van, amely gyakran felülmúlja a II. általános képletű 17a-hidroxí-vegyületek, illetve ezek észtereinek ilyen hatását, és gyakran kitűnnek a kívánt hatás és a nemkívánt mellékhatások kedvező megoszlásával.
A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak.
-2ί84 189
1. példa
a) 21,63 g 3f3,21-diacetoxi-17<vhidíOxi-5-pregnén20-ont feloldunk 150 ml vízmentes diklór-metán és 100 ml vízmentes formaldehid-dimetil-acetá! elegyében. Utána az oldatot vízzel hűtjük, és beleszórjuk 21,6 g foszíot-pentoxid és 43 g kovaföld (Kieselgur) keverékét, és egy órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezt követően megszűrjük a reakcióelegyet, és a maradékot di^ klór-metánnal mossuk, a szűriethez pH 9 eléréséig adunk trietil-amint, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanol-diklór-metán-elegyből átkristályosítjuk, így 22,68 g 3β,21 -diacetoxi-17a-(metoxi-metoxi)-5-pregnén' 20-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 182—184 °C.
b) Egy 2 literes Eríenmeyer-lombikban 1 liter steril táptalajt, amely 0,3% éiesztőexíraktumot, 0,3% kukoricalekvárt és 0,2% elcukrosított keményítőt tartalmaz, és pH 7,0-re van beállítva, beoltunk Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13 930 száraz tenyészetével, és 30 C-on két napon át rázatjuk percenként 175 fordulattal.
Egy 500 ml-es Eríenmeyer-lombikban 85 ml ugyanilyen táptalajt beoltunk 10 ml Flavobacterium dehydrogenans oltótenyészettel, és 30 °C-on 7 órán át percenként 175 fordulattal rázatjuk. Utána hozzáadjuk a tenyészethez 0,5 g 30,21-diacetoxi-!7a-(metox!-metoxi)-5pregnén-20-on 5 ml dímetil-formamiddal készült steril oldatát, és 30 °C~on további 65 órán át rázatjuk percenként 175 fordulattal. Sikeres fermentáció után a tenyészetet 2X100 ml 1,2-diklór-etánnal extraháljuk, az extraktumot vákuumban bepároljuk, a maradékot alumínium-oxidon kromatografáiva tisztítjuk, így 402 mg 21-hidroxi-l 7a-(metoxi-meioxi)~4-pregnén
3,20-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 152— 153 °C.
2. példa
a) 50 g 30,21-diacetoxi-17a-hidroxi-5-pregnén-2O-orrt 50 mg vízmentes p-toluolszulfonsawal és 350 ml vízmentes diklór-metánnal elegyítünk, 0 °C-ra hűtjük, és 10 g metil-vinil-éter hozzáadása után 4 órán át kevertetjük 0 °C-on. Utána trietil-amint adunk a reakcióelegyhez 9 pH eléréséig, majd vákuumban bepároljuk. így 58 g 30,21-diacetoxl-17a-(l’-metoxhetoxi)-5-pregnén2ö-ont kapunk 80—118°C közötti olvadáspontú diasztereomer eiegyként. (Metanolból átkristályosított minta 132-134 °C-on olvad.)
b) 600 mg 30,21-diacetoxi-17a-(l ’-metoxi-etoxi)-5pregnén-20-on-diasztereomerelegy 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát az 1. b) példa körülményei között Flavobacterium dehydrogenans ATCC 13 930 tenyészettel reagáltatjuk, majd feldolgozzuk, így 394 mg 21-hidroxi-17a-(l ’-metoxi-etoxi)-4-pregnén-3,20-diont kapunk diasztereomerelegyként, amelynek olvadáspontja 166-178 °C.
3. példa
10,0 g 21-acetoxi-17a-hidroxi-4-pregnén-3,20-diont 13 mg vízmentes p-toluolszulfonsavval és 130 ml vízmentes diklór-metánnal elegyítünk, majd lehűtjük 0°Cra, és 2,3 g metil-vinil-éter hozzáadása után 7 órát kevertetjük 0°C-on. A reakcióelegyet a 2. a) példában leírtak szerint feldolgozva 11,6 g 21-acetoxi-17a-(l!-metoxietoxi)-4-pregnén-3,20-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 135-150 °C.
4. példa
10,0 g 21-acetoxi-17a-hidroxi4-pregnéíi-3,20-diont a
3. példában leírt körülmények között 2,50 g etil-viniléterrel reagáltatunk, feldolgozzuk, és így 12,5 g21-aceto x í -17 a - (1 ’ - e t ο x í - e t o xi)-4-pregn én-3,20-dion-di aszte reomerelegyet kapunk olajként.
5. példa
10,0 g 21-acetoxi-17a-hidroxi-4-pregnén-3,20-diont a 3. példában leírt körülmények között 4,0 g izobutil-viniléterrel reagáltatunk, feldolgozzuk, és így 13,5 g21-acetoxi-17α-( 1 ’-izobutoxi-etoxi)-4-pregnén-3,20-dion-di3sztereomerelcgyef kapunk olajként.
6. példa
1,95 g 21-acetoxi-17a-hidroxl-4-pregnén-3,20-diont 5 mg vízmentes p-toluoíszulfonsawal, 25 ml vízmentes diklór-metánnal és 3,5 ml dihidropiránnal elegyítünk, és 13 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet a 3. példában leírtak szerint feldolgozzuk, így 2,0 g 21-acetoxi-17a-(2’-tetrahidropiraniloxi)-4-pregnén3.20- dion-diasztereomerelegyet kapunk, amelynek olvadáspontja 185-200 °C.
7. példa
2,0 g 21-acetoxi-17a-hidroxi-160-metil-4-pregnén3.20- dlont 5 mg vízmentes p-toluolszulfonsawal és 25 ml vízmentes diklór-metánnal elegyítjük, és 0 °C-ra híítáik az elegyet. Utána keverés közben 0,5 g metilvinü-étert adunk hozzá, és 5 órán át kevertetjük 0 °C-on, majd további 12 órán át szobahőmérsékleten, végül a reakcióelegyet a 3. példában leírtak szerint feldolgozzuk, így 2,1 g 21-acetoxi-17a-(l’-metoxi-etoxi)-!60-metil-4pregnén-3,20-díon diasztereomerelegyet kapunk olajként.
8. példa g 17a-hidroxi-4-pregnén-3,20-diont a 3. példában leírt körülmények között 15 g metil-vinil-éterrel reagáltatunk, majd feldolgozzuk, így 51,2 g 17a-(l’-metoxietoxi)-4-pregnén-3,20-díont kapunk, amelynek olvadáspontja 115-152 °C.
9. példa g 30-acetoxi-17a-hidroxi-5-pregnén-2O-ont az 1. példában leírt körülmények között reagáltatunk, így 15 g 17a-(nietoxi-metoxi)4-pregnén-3,20-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 116— 119 °C.
10. példa g !7a-hidroxi-19-nor-4-pregnén-3,20-diont az 1. a) példában leírt körülmények között formaldehid-dimetilacetáttal reagáltatunk, feldolgozzuk, és így 120 °C olvadáspontú 17a-(metoxi-metoxi)-19-nor-4-pregnén-3,20diont kapunk.
-3184 189
11. példa g 17a-hidroxi-19-nor-4-pregnén-3,20-diont az 1. a) példában leírt körülmények között formaldehid-dietilacetállal reagáltatunk, feldolgozzuk, így 69-71 °C olvadáspontú 17a-(etoxi-metoxi)-19-nor4-pregnén-3,20diont kapunk.
12. példa g 17a-hidroxi-19-nor-4-pregnén-3,20-diont az 1. a) példában leírt körülmények között formaldehid-dipropilacetállal reagáltatunk, feldolgozzuk, így 97—99 °C olvadáspontú 17a-(propoxi-metoxi)- 19-n or-4-pre gnén-3,20diont kapunk.
13. példa g 21-acetoxí-17a-hidroxi-4-pregnén-3,20-diont 600 ml formáldehid-dietil-acetállal és 600 ml diklór-metánnal szuszpendálunk, és -30 °C -40 °C közé hűtjük. Keverés közben 75 g foszfor-pentoxid és 150 g kovaföld keverékét szóljuk bele, és 30 órán át —30°C-on kevertetjük. Az oldatot megszűrjük, és trietii-aminnal semlegesítjük. Az oldószer eldesztillálása után metanollal még egyszer bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 35,9 g 2l-acetoxi-17a-(etoxi-metoxi)-4pregnén-3,20-diont kapunk, amely néhányszor! átkristályosítás után 137-139 °C-on olvad.
14. példa g 2l-acetoxi-17oí-hidroxi-4-pregnén-3,20-diont 200 ml formaldehid-dipropil-acetállal és 320 ml diklórmetánnal szuszpendálunk, és —20 °C-ra lehűtjük. Keverés közben hozzáadjuk 49,3 g foszfor-pentoxid cs 97 g kovaföld keverékét, és 22 órát kevertetjük -20 °C-on. Az oldatot megszűrjük, és trietii-aminnal semlegesítjük. A diklór-metánt vákuumban eldesztilláljuk, és a formaldehid-dipropil-acetálos fázist a levált olajról leöntjük. A többi oldószer vákuumban való eldesztillálása után 19 g 21 -acetoxi-17a-(propoxi-metoxi)-4-pregnén—3,20-dion kristályosodik ki, amelynek olvadáspontja 145-147 °C.
75. példa g 21 acetoxi-17a-hidroxi-4-pregnén-3,20-diont 500 ml formaldehid-dibutíl-acetállal és 500 ml diklórmetánnal szuszpendálunk, és -35 °C-ra hűtjük. Keverés közben hozzáadjuk 74 g foszfor-pentoxid és 150 g kovaföld keverékét, és 30 órát kevertetjük —35 °C-on. Az oldatot megszűrjük, és trietii-aminnal semlegesítjük. A diklór-metánt vákuumban eldesztilláljuk, és a levált olajról leöntjük a formaldehid-dibutil-acetálos fázist. A többi oldószer vákuumban való eldesztillálása után 38,7 g 21-acetoxi-17a-(butoxi-metoxi)-4-pregnén-3,20dion kristályosodik ki, amelynek olvadáspontja 123.5124,5 °C.
76. példa
10,60 g 21-acetoxi-óa-fluor-l 7a-liidroxi-4-prcgiión3,20-diont feloldunk 265 ml diklór-metán és 47,7 ml formaldehid-dimetil-acetál elegyében. Apránként hozzáadjuk 7,95 g foszfor-pentoxid és 15,0 g kovaföld keve4 rékét, és az elegyet 90 percig kevertetjük nitrogéngázban szobahőmérsékleten. Az oldatot megszűrjük, és 2,1 ml trietii-aminnal elegyítjük. Az oldószert eldesztilláljuk, és a maradékot metanolból átkristályositjuk. így 7,6 g 21 -acetoxi-6a-fluor-17a-(metoxi-metoxi)-4-pre gnén-3,20-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 161-167 °C. 7 7. példa
a) 43 g 3ű,21-diacetoxi-17a-hidroxi-16(3-metil-5-pregnén-20-ont 800 ml formaldehid-dimetii-acetálban oldunk, és —15 °C-ra hűtjük. Apránként hozzáadjuk 43 g foszfor-pentoxid és 86 g kovaföld keverékét, és az elegyet 15 órán át kevertetjük körülbelül —15 °C-on. Az oldatot megszüljük, trietii-aminnal semlegesítjük, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, így 31,5 g 30,21-diacetoxi-í7a(metoxi-metoxi)-16/?-metil-5-pregnén-2Q-ont kapunk, amelynek olvadáspontja ! 17—118 °C,
b) Az 1. b) példa szerint Flavobacterium dehidrogenans ATCC 13 930 oltókultúrát és tenyészetet készítünk. A tenyészethez a 7. órában hozzáadjuk 0,2g 30,21 -díacetoxi-17a-(metoxi-metoxi)-16í?-metil-5-pregnén-20-οπ 4 ml dimetil-formamiddal készült steril oldatát, és további 65 órán át rázatjuk.
A befejezett fermentálás után a tenyészetet az 1. b) példában leírtak szerint feldolgozzuk, így 163 mg 21-hidroxi- 17a-(metoxi-metoxi)-16j3-metil-4-pregnén-3,20-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 126)128-129 °C. 18, példa.
a) 38,85 g 21-acetoxi-17a-hidroxi-4-pregnén-3,20diont 235 ml formaldehid-diizopropil-acetállal és 500 ml diklór-metánnal kevertetünk, és —20 °C-ra hűtjük. Keverés közben hozzáadjuk 75 g foszfor-pentoxid és 150 g kovaföld elegyét, és 20 órán át -20 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet megszüljük, diklór-metánnal utánamossuk, és trietii-aminnal pH9-re állítjuk. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot diklór-metánnal oldjuk. Az oldatot félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, aktívszénnel derítjük, kovaföldön átszívatjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen toluol-etilacetát-eleggyel kromátografáljuk. így 35,8 g 21-acetoxj-17a-(izopropoximetoxi)-4-pregnén-3,20-d!ont kapunk, amely pentánnal kristályosítva 11 l-l 17 °C-on olvad.
Claims (16)
1. Eljárás az I. általános képletű szteroidok előállítására - ahol
X jelentése hidrogénatom vagy fluoratom,
Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxicsoport;
Z jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
Y jelentése metiléncsoport vagy β-metil-metiléncsoport;
R, jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
vagy Rj ás Rj együtt tetrametiléncsoportot alkot, ha
Y jelentése hidroxil- vagy alkanoiloxicsoport — azzal jellemezve, hogy egy II. vagy III. általános képletű
184 189 szteroidot — ahol X, V és Z jelentése az előbb megadottakkal azonos
Y’ jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkanoiloxicsoport
R3 jelentése 1—6 szénatomos alkanoilcsoport — egy IV. általános képletű acetállal vagy egy V. általános képletű vinil-éterrel reagáltatunk - ahol
Rí és Rj jelentése az előbb megadottakkal azonos R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, vagy Rí és R4 együttesen trimetiléncsoportot alkot, ha Y’ jelentése alkanoiloxicsoport -, majd a III. általános képletű kiindulási anyagok esetében az intermedier terméket a Flavobacterium dehydrogenans species, előnyösen a Flavobacterium dehydrogenans ÁTCC 13 930 tenyészetével reagáltatva eíszappanosítjuk, oxidáljuk és izomerizáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 21-hidroxi-17a-(metoxi-metoxi)4-pregnén-3,20dion előállítására, azzaljellemezve, hogy III. általános képletű kiindulási anyagként 3(3,21-diacetoxi-l 7a-hidroxi-5-pregnén-20-ont használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 21-acetoxi-, illetve 21-hidroxi-l7a^l’-metoxi-etoxi)4-pregnén-3,20-dion előállítására, azzal jellemez ve, hogy IL, illetve III. általános képletű kiindulási anyagként 21acetoxi-l 7a-hidroxi4-pregnén-3,20-diont, illetve 3/3,21diacetoxi-17a-hidroxi-5-pregnén-20-ont használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 21-acetoxi-17a-(2’-tetrahidropiraniloxi)4-pregnén3.20- dion előállítására, azzal jellemezve, hogy II. általános képletű kiindulási anyagként 21-acetoxi-17a-hidroxi4-pregnén-3,20-diont használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 17a-(T’-metoxi-etoxi)4-pregnén-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy II. általános képletű kiindulási anyagként 17«-hidroxí4-pregnén-3,20-díont használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 17«-(metoxi-metoxi)4-pregnén-3,20dion előállítására, azzal jellemezve, hogy III. általános képletű kiindulási anyagként 3/3-acetoxi-17á-hidroxi-5-pregnén-20-ont használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-{metoxi-metoxi)-19-nor-4-pregnén-3,20-dion előállítására, azzaljellemezve, hogy II. általános képletű kiindulási anyagként 17a-hidroxi-19-nor4-pregnén3.20- dionj használunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-(etoxi-metoxi)-19-nor-4-pregnén-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy IL általános képletű kiindulási anyagként I7a-hidroxi-19-nor4-pregnén3,20 hont használunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási
5 módja 17a-(propoxi-metoxi)-i9-nor-4-pregnén-3,20-dion előállítására, azzaljellemezve, hogy II. általános képletű kiindulási anyagként 17a-hidroxi-19-nor4-pregnén3.20- diont használunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási jQ módja 21-acetoxi-17a-(etoxi-metoxi)4-pregnén-3,20dion előállítására, azzaljellemezve, hogy II. általános képletű kiindulási anyagként 21-acetoxi-17a-hidroxi4pregnén-3,20-diont használunk.
11. Az. 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási ^5 módja 21 -acetoxi-i7a-(propox!-metoxi)4-pregnén-3,20dion előállítására, azzaljellemezve, hogy II. általános képletű kiindulási anyagként 21-acetoxi-17a-hidroxi4pregnén-3,20-diont használunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási
2θ módja 21-acetoxi-17a-(butoxi-metoxi)4-pregnén-3,2Ödion előállítására, azzaljellemezve, hogy II. általános képletű kiindulási anyagként 21-acetoxi-l 7a-hidroxi4pregnén-3,20-diont használunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási
25 módja 21 -acetoxi-6a-fluor-17a-(metoxi-metoxi)4-pregnén-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy II. általános képletű kiindulási anyagként 21-acetoxi-6a-fluor-17a-hidroxi-4-pregnén-3,20-diont használunk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási
3Q módja, 21-hidroxi-17a-(metoxi-naetoxi)-16/3-metil4pregnén-3,20-dion előállítására, azzaljellemezve, hogy
III. általános képletű kiindulási anyagként 3/3,21-diacetoxi-17a-hidroxi-16/3-metíl-5-pregnén-20-ont használunk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási
35 módja, 21-acetoxi-17a-(izopropoxi-metoxi)4-pregnén3.20- dion előállítására, azzaljellemezve, hogy II. általános képletű kiindulási anyagként 21-acetoxi-17a-hidroxi-4-pregnén-3,20-diont használunk.
16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás
40 továbbfejlesztése gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított, I. általános képletű vegyületből - a képletben X, Y, Z, V, R, és R2 jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottakkal — és adott esetben más, az I.
45 általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem eredményező hatóanyagból a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó- és segédanyagokkal kombinálva, gyógyszereket készítünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782803660 DE2803660A1 (de) | 1978-01-25 | 1978-01-25 | Neue in 17-position substituierte steroide der pregnanreihe, ihre herstellung und verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU184189B true HU184189B (en) | 1984-07-30 |
Family
ID=6030585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79SCHE670A HU184189B (en) | 1978-01-25 | 1979-01-24 | Process for preparing pregnane derivatives substituted in position 17 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4224320A (hu) |
| EP (1) | EP0003519A1 (hu) |
| JP (1) | JPS54145649A (hu) |
| AT (1) | AT371824B (hu) |
| AU (1) | AU529413B2 (hu) |
| CA (1) | CA1139743A (hu) |
| CS (1) | CS212218B2 (hu) |
| DD (2) | DD150223A5 (hu) |
| DE (1) | DE2803660A1 (hu) |
| DK (1) | DK28679A (hu) |
| ES (1) | ES477161A1 (hu) |
| GB (1) | GB2013685A (hu) |
| GR (1) | GR73667B (hu) |
| HU (1) | HU184189B (hu) |
| IE (1) | IE790135L (hu) |
| IL (1) | IL56495A0 (hu) |
| SU (1) | SU860708A1 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2952003A1 (de) * | 1979-12-21 | 1981-07-02 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Neue kortikoid-17-thioacetale, ihre herstellung und verwendung |
| FR2552766B1 (fr) * | 1983-10-04 | 1987-06-26 | Theramex | Nouveau procede de preparation de derives de la serie du 17 a-hydroxy 19-nor progesterone |
| US4588683A (en) * | 1984-02-06 | 1986-05-13 | Eastman Kodak Company | Method of preparing 11β, 17α, 20, 21-tetrahydroxy steroids and corresponding 11β, 17α, 21-trihydroxy-20-oxo steroids |
| US4588525A (en) * | 1984-02-27 | 1986-05-13 | Molecular Biosystems, Inc. | Prodrug compounds for dermal application |
| JP2562134B2 (ja) * | 1986-09-19 | 1996-12-11 | 喜徳 喜谷 | 新規な白金−ステロイド錯体 |
| HU221584B (hu) * | 1993-01-08 | 2002-11-28 | Aktiebolaget Astra | Új vastagbél- (colon) vagy csípőbél- (ileum) specifikus, cukortartalmú szteroidszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk |
| US5710293A (en) * | 1995-10-13 | 1998-01-20 | The Population Council, Center For Biomedical Research | Method of preparation of ester derivatives of steroids |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2924597A (en) * | 1958-04-08 | 1960-02-09 | Ormonaterapia Richter S P A | Process for the preparation of 17alpha hydroxy-progesterone, esters thereof, and intermediates therefor |
| US3187025A (en) * | 1963-06-11 | 1965-06-01 | Smith Kline French Lab | Process for preparing compound s |
| DE1543245C3 (de) * | 1965-11-26 | 1974-07-18 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 16-Methy len-19-norprogesteronderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| NL6605514A (hu) * | 1966-04-25 | 1967-10-26 | ||
| US3530117A (en) * | 1969-01-09 | 1970-09-22 | Merck & Co Inc | Delta**4 and delta**4,6 - 17 - hydroxy - steroidal pyrazoles of the pregnane series |
-
1978
- 1978-01-25 DE DE19782803660 patent/DE2803660A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-01-22 EP EP79100183A patent/EP0003519A1/de not_active Withdrawn
- 1979-01-23 DD DD79220688A patent/DD150223A5/de unknown
- 1979-01-23 DD DD79210600A patent/DD141524A5/de unknown
- 1979-01-23 DK DK28679A patent/DK28679A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-01-24 AT AT0050379A patent/AT371824B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-24 GB GB7902501A patent/GB2013685A/en not_active Withdrawn
- 1979-01-24 GR GR58174A patent/GR73667B/el unknown
- 1979-01-24 HU HU79SCHE670A patent/HU184189B/hu unknown
- 1979-01-25 IL IL56495A patent/IL56495A0/xx unknown
- 1979-01-25 SU SU792718151A patent/SU860708A1/ru active
- 1979-01-25 JP JP660279A patent/JPS54145649A/ja active Pending
- 1979-01-25 AU AU43665/79A patent/AU529413B2/en not_active Ceased
- 1979-01-25 ES ES477161A patent/ES477161A1/es not_active Expired
- 1979-01-25 CS CS79567A patent/CS212218B2/cs unknown
- 1979-01-25 CA CA000320261A patent/CA1139743A/en not_active Expired
- 1979-01-25 US US06/006,692 patent/US4224320A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-30 IE IE790135A patent/IE790135L/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD150223A5 (de) | 1981-08-19 |
| SU860708A1 (ru) | 1981-08-30 |
| ATA50379A (de) | 1982-12-15 |
| GB2013685A (en) | 1979-08-15 |
| DE2803660A1 (de) | 1979-07-26 |
| DD141524A5 (de) | 1980-05-07 |
| AT371824B (de) | 1983-08-10 |
| US4224320A (en) | 1980-09-23 |
| EP0003519A1 (de) | 1979-08-22 |
| DK28679A (da) | 1979-07-26 |
| AU529413B2 (en) | 1983-06-09 |
| AU4366579A (en) | 1979-08-02 |
| CS212218B2 (en) | 1982-03-26 |
| CA1139743A (en) | 1983-01-18 |
| GR73667B (hu) | 1984-03-28 |
| ES477161A1 (es) | 1979-07-01 |
| IE790135L (en) | 1979-07-25 |
| JPS54145649A (en) | 1979-11-14 |
| IL56495A0 (en) | 1979-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4041055A (en) | Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes | |
| US4925933A (en) | Method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives | |
| US3755302A (en) | Process for the production of 17-monesters of 17{60 , 21-dihydroxy-steroids and products thereof | |
| US7718793B2 (en) | Method for the preparation of 6-α fluoro corticosteroids | |
| US5093502A (en) | 14α,17α-dihydroxy-17β-substituted steroids | |
| US10112970B2 (en) | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids | |
| HU184189B (en) | Process for preparing pregnane derivatives substituted in position 17 | |
| US4255331A (en) | 3-Acetoxy-9β-11β-epoxy-dienes and the preparation of the corresponding 6α-halogen-4-ene-3-ones | |
| US6768014B2 (en) | PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES | |
| US4024131A (en) | 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof | |
| CA1159049A (en) | Process for the preparation of 6-halo-pregnanes | |
| US4181720A (en) | Corticosteroid antiinflammatory agents | |
| US4021459A (en) | Process for the preparation of 21-halogeno-21-desoxy-17α-acyloxy 20-keto-pregnenes | |
| US4260464A (en) | Process for the preparation of 17α-(3-iodobenzoyloxy)-9α-chloro-4-pregnene-3,20-diones and their D-homo homologs | |
| JP2509467B2 (ja) | ３−アルコキシ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン | |
| US4207316A (en) | Novel 17-substituted 11 β-hydroxy steroids of the pregnane series, their manufacture, preparation and use | |
| HU180520B (en) | Process for producing 17-alpha-alkinyl derivatives of 17-beta-hydroxy-andorst-4-ene-3-one | |
| US3932388A (en) | -Azido-4,6-pregnadieno(3,2-c)pyrazoles, processes for their preparation and intermediates useful therein | |
| US4323512A (en) | Process for the preparation of steroidal 17α-arylcarboxylates | |
| DE1125422B (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-í¸-3-ketosteoriden | |
| JP2004538294A (ja) | ６α−フルオロプレグナンの立体選択的製造方法および中間体 | |
| US3980680A (en) | Process for the preparation of 21-desoxy-17-acyloxy-4-pregnenes and of 21-iodo-21-desoxy-17-acyl oxy-4-pregnene intermediates useful therein | |
| NO132236B (hu) | ||
| AP157A (en) | Novel steroid derivatives. | |
| US3976637A (en) | 3,20-Diketopregnenes having an 11β-acetal group |