HU183346B

HU183346B - Process for preparing new 3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives

Info

Publication number: HU183346B
Application number: HU81468A
Authority: HU
Inventors: Bodo Junge; Juergen Stoltepus; Lutz Mueller; Hans-Peter Krause; Ruediger Sitt
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1980-02-26
Filing date: 1981-02-26
Publication date: 1984-04-28
Also published as: AU538463B2; JPS56133267A; DK153545C; EP0034784A1; IE810391L; IL62198A; EP0034784B1; JPS60166663A; FI75807C; US4407809A; JPS60166616A; IE51317B1; CA1160634A; FI810559L; AU6748081A; DK153545B; ES499782A0; ES8201549A1; SU1014471A3; PT72507A

Description

(57) KIVONAT

A talámány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

X jelentése 1-7 szénatomos alkilén-vagy 2-6 szénatomos alkenilén-csoport,

Y jelentése oxigén- vagy kénatom,

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, fenil-, amino-, hidroxil-, ciano-, 14 szénatomos aminoalkil-, 14 szénatomos hidroxialkil, 1-4 szénatomos alkanoilamino-, karboxil-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-, formil-, vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített karbamoil-, (14 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-, 1-5 szénatomos cianoalkil-, szukcinimidoxikarbonil- vagy morfolinokarboníl-csoport előállítására.

A találmány szerinti vegyületek prediabétesz, gasztritisz, obstipáció, a gasztro-intesztinális-traktus fertőzései, meteorizmus, kariesz, atherosklerozis, magas vérnyomás, adipozitás, diabétesz és/vagy hiperlipémia kezelésére alkalmasak és használhatók takarmánykészítmények előállítására.

-1183 346

A találmány tárgya eljárás új 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására. A találmány szerinti vegyületek gyógyhatásúak. Alkalmazhatók például a prediabétesz, a gasztritisz, az obstipáció, a gasztro-intesztinális traktus fertőzéseinek, a meteorizmus, a kariesz, az atherosklerozis, a magas vérnyomás, különösen pedig a diabétesz, a hiperlipémia és az adipozitas kezelésére, valamint állatoknál a hús/zsír aránynak a hús mennyiségének növelésére.

3,4,5-Trihidroxi-piperidin-származékok ismerhetők meg a T/24612 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésből. A 2 656 602 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratból 2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidinek váltak ismertté. Ezekkel szemben a találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek.

A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezzük, Az (I) általános képletben Xjelentése 1-7 szénatomos alkílén- vagy 2-6 szénatomos alkenilén-csoport,

Y jelentése oxigén-vagy kénatom,

R* és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, amino-, hidroxil-, ciano- 1-4 szénatomos aminoalkil-, 1-4 szénatomos hidroxialkil-, 14 szénatomos alkanoilamino-, karboxil-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-, formilcsoport, vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport, (14 szénatomos alkoxi) - (1-4 szénatomos alkoxi)-, 1-5 szénatomos cianoalkil-, szukcinimidoxikarbonil- vagy morfolinokarbonilcsoport.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek - az (I) általános képletben X, Y, R¹ és R² jelentése a már megadott — az α-glukozidázok, különösen a dlszacharidok potenciális inhibitorai. A találmány szerinti vegyületek tehát hatásosak a különböző anyagcserefolyamatok befolyásolásában és ezzel gazdagítják a gyógyszerek választékát.

A találmány szerinti vegyületek a következők szerint állíthatók elő. A (II) képletű vegyületet valamilyen (III) általános képletű alkilezőszerrel — a képletben X és Y jelentése a már megadott és

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, hidroxil-, ciano-, 14 szénatomos alkanoilamino-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-, formil-, vagy 14 szénatomos cianoalkil-csoport, és

Z jelentése az alkilezőszereknél szokásos funkciós csoport, például valamilyen halogenid- vagy szulfonsavészter-csoport reagáltatunk és kívánt esetben

a) az R¹ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R¹ helyén 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó vegyületet savas körülmények között hidrolizáljuk, vagy

b) az R¹ helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R¹ helyén 14 szénatomos alkanoilamino-csoportot tartalmazó vegyületet savas körülmények között hidrolizáljuk vagy az R¹helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületet hidrogénezzük, vagy

c) az R¹ helyén adott esetben fenilcsoporttal helyet2 tesített karbamoil-csoportot vagy morfolinokarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az (I) általános képletű vegyület N-hidroxi-szukcinimid-észterét (anilinnel vagy morfolinnal) kezeljük, vagy

d) az R¹ helyén hidroximetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R¹ helyén formilcsoportot tartalmazó vegyületet hidrogénezzük, vagy

e) az R¹ helyén (14 szénatomos alkoxi) (14 szénatomos alkoxi)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R¹ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületét halogénül-4 szénatomos alkoxi) (14 szénatomos alkil)-észterrel reagáltatjuk, vagy

f) azR¹ helyén szukcinimidoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R¹ helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet N-hidroxi-szukcinimiddel reagáltatjuk.

Ha például 1-dezoxinojirimicint és 2-fenoxietil-bromidot reagáltatunk, a reakció az a) reakcióvázlat szerint megy végbe.

A találmány szerint alkalmazott kiindulási anyagok nagyrészt ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. így például az 1-dezoxinojirimicin a 947 számú európai közrebocsátási iratból ismerhető meg, a 4-fenoxi-transzbutén-2-il-bromid és ezzel analóg vegyületek pedig A. Lüttringhaus, G. v. Sááf és K. Hauschild, B. 71, 1677 (1938) irodalmi helyen leírt eljárása szerint állítható elő.

A (II) képletű 1-dezoxinojirimicin-piperidin-származéknak valamilyen (III) általános képiem vegyülettel végbemenő reakcióját valamilyen poláros, protikus vagy aprotikus oldószerben, célszerűen valamilyen savmegkötőszer jelenlétében 0 °C hőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Előnyösen dimetil-formamidban dolgozunk, kálium-karbonát jelenlétében.

A találmány szerinti inhibitorok a következő esetekben alkalmazhatók gyógyszerekként:

prediabétesz, gasztritisz, obstipáció, a gasztro-intesztinális traktus fertőzései, meteorizmus, kariesz, atheroszklerozis, magas vérnyomás és különösen adipozitas, diabétesz és hiperlipémia.

A hatássprektum kiszélesítése céljából kombinálhatunk egymás hatását kiegészítő glükozidhidroláz-inhibitorokat, amelyek lehetnek a találmány szerinti inhibitorok egymás közötti kombinációi vagy a találmány szerinti inhibitoroknak ismert inhibitorokkal való kombinációi. Így például célszerűen a találmány szerinti szacharáz-inhibitorokat már ismert amiláz-inhibitorokkal kombináljuk.

Bizonyos esetekben előnyös lehet a találmány szerinti inhibitoroknak ismert orálisan adagolható antidiabetikumokkal (0-citotrop szulfonil-karbamid-származékos. és/vagy a vércukorra ható biguanidin), valamint vérlipidcsökkentő hatóanyagokkal, mint klofibráttal, nikotinsavval vagy koleszterinaminnal való kombinációja.

A találmány sz.rinti vegyületek hígítás nélkül, például por formájában vagy zselatinkapszulában, vagy pedig valamilyen hordozóanyaggal együtt alkalmazhatók a» gyógyászatban.

A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak kisebb vagy nagyobb inhibitormennyiségeket, például 0,1 % és

99,5 % közötti mennyiséget, valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható, nem-toxikus, inért hordozó-21

183 346 anyaggal együtt. A hordozóanyag lehet egy vagy több szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószer, töltőanyag és/vagy nem-toxikus inért, gyógyászati szempontból elfogadható segédanyag. A fentieknek megfelelő gyógyászati készítmények előnyösen adagolási egységekből, azaz fizikailag különálló, meghatározott inhibitormennyiséget tartalmazó egységekből állnak, amely a kívánt gátlóhatás eléréséhez szükséges dózis törtrészének vagy többszörösének felel meg. Az adagolási egység tartalmazhat 1,2, 3, 4 vagy több egységnyi adagot vagy ennek 1/2, 1/3 vagy 1 /4 részét. Az egységnyi adag előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amellyel egy vagy több adagolási egységnek az előre meghatározott adagolásával a kívánt gátlóhatás elérhető és amelyből naponta a fő- és mellékétkezések során egész, fél, harmad vagy negyed napi adagnak megfelelő mennyiséget adagolunk.

Más gyógyszerek szintén adagolhatok. Bár az adagolást és az adagolás módját a kebelt beteg korától, súlyától, állapotától, valamint a betegség súlyosságától függően minden esetben a szakember véleményének megfelelően gondosan meg kell határozni, az adagolás általában 1-1X10⁴ SIE/kg testsúly naponta. Bizonyos esetekben kielégítő gyógyhatást érünk el ennél kisebb adaggal, más esetekben ennél nagyobb adag szükséges.

Az orális adagolás történhet szilárd vagy folyékony adagolási egységek formájában, mint például porok, tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok, szuszpenziók, oldatok formájában.

A porokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő méretre aprított hatóanyagot összekeverjük a szintén megfelelő méretre aprított gyógyászati hordozóanyaggal. Bár általában ilyen célra az étkezési szénhidrátokat, mint a keményítőt, laktózt, szacharózt vagy glukózt alkalmazzák és ezek itt is alkalmazhatók, megfelelőbb, ha nem-metabolizálható szénhidrátokat, mint például valamilyen cellulózszármazékot alkalmazunk.

A hordozóanyagokkal együtt édesítőszerek, ízesítő adalékok, konzerválószerek, diszpergálószerek és színező anyagok is alkalmazhatók.

A kapszulák készítésénél a fentiek szerint előállított porkeveréket zselatinkapszulákba töltjük. A porkeveréket a kapszulákba történő töltés előtt síkosítóanyagokkal, mint például kovasavgéllel, talkummal, magnéziumsztearáttal, kalcium-sztearáttal vagy szilárd polietilénglikollal keverhetjük össze. A keverékhez adhatunk valamilyen dezintegrátort vagy oldásközvetítőt, mint például agar-agart, kalcium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot, hogy a kapszula bevételénél javítsuk az inhibitor hozzáférhetőségét.

A tabletták előállításánál például durva- vagy finomszemcséjű porkeveréket készítünk és ezt síkosítóanyaggal vagy dezintegráló szerrel keverjük össze. A porkeverék készítésénél a megfelelő módon aprított anyagokat összekeverjük és a keverékhez hozzáadjuk a fentiekben megadott hígítószereket vagy hordozóanyagokat. Adott esetben kötőanyagot, például karboxi-metil-cellulózt, alginátot. zselatint vagy polivinil-pirrolidont, oldásközvetítőt, mint például paraffint, reszorpció-gyorsítót, mint például valamilyen kvaterner sót és/vagy adszorpciósszert, mint például bentonitot, kaolint vagy dikalcium-foszfátot is adagolunk. A porkeveréket granulálhatjuk valamilyen kötőanyaggal, mint például sziruppal, keményítőpasztával, akácmézzel vagy cellulóz- vagy polimer-oldatokkal együtt. A kapott anyagot ezután durva szitán sajtoljuk át. Ezzel analóg módon a porkeveréket tablettázógépen is átvezethetjük és a kapott egyenlőtlen formájú darabokat szemcseméretre aprítjuk. Annak elkerülésére, hogy a szemcsék ne maradjanak a tablettázóberendezés nyílásaiban, síkosítószert, mint például sztearinsavat, sztearátsót, talkumot vagy ásványi olajat adagolhatunk. A síkosítóanyagokat is tartalmazó keveréket ezután tablettákká sajtoljuk. A hatóanyagokat összekeverhetjük szabadon folyó inért hordozóanyagokkal is és a granulálási, illetve az aprítást lépés elhagyásával tablettázhatjuk. A kapott terméket átlátszó vagy opak védőbevonattal, például sellak-, cukor- vagy polimerbevonattal polírozott viaszbevonattal láthatjuk el. A bevonatokba színezőanyagot is bekeverhetünk, hogy a különböző adagolási egységeket egymástól megkülönböztessük.

Az orálisan alkalmazott' oldatokat, szirupokat és elixíreket olyan adagolási egységek formájában készítjük, hogy meghatározott mennyiségű készítmény meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A szirupokat úgy készítjük, hogy a hatóanyagot a megfelelő ízesítőanyagokat tartalmazó vizes oldatban oldjuk. Az elixíreket nem-toxikus, alkoholos hordozóanyagok alkalmazásával készítjük. A szuszpenziókat a hatóanyagnak valamilyen nem-toxikus hordozóanyagban történő diszpergálásával készítjük. Alkalmazhatók oldásközvetítők és emulgeálószerek, mint például etoxilezett izosztearilalkoholok és polioxietilén-szorbitészterek, konzerválószerek, ízjavító adalékok, mint például borsmentaolaj vagy szacharin is.

Készíthetünk olyan adagolási formákat is, amelyek a hab' yagot szabályozottan adják le, ezt úgy érhetjük el, ho· ι hatóanyagot valamilyen polimerbe vagy viaszba visszúx. be.

A fenti gyógyszerkészítményeken kívül a hatóanyagokat tartalmazó élelmiszerek, például cukor, kenyér, burgonyáskészítmények, gyümölcslé, sör, csokoládé és egyéb édességek, konzervek, mint lekvár, is előállíthatók, melynek során ezekhez a termékekhez legalább egy találmány szerinti inhibitor gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét adagoljuk.

A találmány szerinti hatóanyagok alkalmazásával előállított élelmiszerek alkalmasak mind a már anyagcserezavarban szenvedő betegek diétájára, mind egészséges embereknél az anyagcserezavar megelőzésére.

A találmány szerinti inhibitorok alkalmasak továbbá állatoknál zsír/sovány hús aránynak a sovány hús javára történő megváltoztatására. Ez különösen jelentős a mezőgazdasági haszonállatok, például sertések felnevelése és tartása során, de egyéb haszon- vagy díszállatoknál is. Az inhibitorok alkalmazásával racionalizálható továbbá az állatok táplálkozása időben, mennyiségben és minőségben is. Mivel az inhibitorok bizonyos gátlást fejtenek ki az emésztésre, meghosszabbodik a tápanyagoknak az emésztési traktusban való tartózkodása és így kis ráfordítással ad libitum-takarmányozás valósítható meg. A találmány szerinti inhibitorok alkalmazásával ezen kívül sok esetben nagymennyiségű értékes fehérje-takármány takarítható meg.

A hatóanyagok tehát gyakorlatilag az állattakarmányozás területén alkalmazhatók, mint a zsír-részarányt csökkentő, valamint takarmány-fehéijét megtakarító szerek.

A hatóanyagok hatásossága a legtágabb értelemben véve független az állatok fajtájától és nemétől. Különö.sen értékesek a hatóanyagok olyan állatfajtáknál, ame-31

183 346 lyek általában vagy egy meghatározott korban jobban hajlamosak zsírlerakódásra.

A zsír-részarány csökkentése és/vagy takarmány-fehérje megtakarítás például a következő haszon- vagy díszállatoknál lehetséges a találmány szerinti inhibitorokkal: melegvérűek,mint szarvasmarhák, sertések, lovak, birkák, kecskék, macskák, kutyák, nyulak, prémesállatok, mint nercek, csincsilla, egyéb díszállatok, mint tengeri malac, hörcsög, laboratóriumi és állatkerti állatok, például patkányok, egerek, majmok; szárnyasok, például broiler csirke, kakasaiba, kacsa, pulyka, galamb, papagáj, kanári, valamint hidegvérnek, mint a halak, például ponty és hüllők, például kígyók.

A hatóanyagnak az a mennyisége, amellyel az állatoknál a kívánt hatást eleijük, a hatóanyagok kedvező tulajdonságai következtében széles határok között változhat. Ez a mennyiség előnyösen 0,1 mg-1,0 g, különösen 1-100 mg/kg takarmány naponta. Az adagolás ideje néhány órától vagy naptól több évig terjedhet. A megfelelő hatóanyagmennyiség és a megfelelő adagolási idő a takarmányozással elérni kívánt céllal van összefüggésben. Függ az állatfajtájától, korától, nemétől, egészségi állapotától és az állat tartásának módjától. A hatóanyagmenynyiséget és az adagolás időtartamát a szakember könynyen meg tudja határozni.

A találmány szerinti hatóanyagokat ismert módon adagoljuk az állatoknak. Az adagolás módja különösen az állat fajtájától, viselkedésétől és általános állapotától függ. Az adagolás történhet egyszer vagy többször naponta, szabályos vagy szabálytalan időközökben orálisan. Célszerűségi okokból az adagolást a legtöbb esetben orálisan az állatok táplálkozási és/vagy italfelvételének ritmusában végezzük.

A hatóanyagokat adagolhatjuk önmagukban vagy készítményeik formájában. A készítmény lehet premix, azaz tetszés szerinti nem-toxikus inért hordozóanyaggal készített keverék vagy pedig valamilyen keverék-takarmány alkotórésze vagy valamilyen póttakarmány egy része. Megfelelő készítmények alakjában a hatóanyag az ivóvízben is alkalmazható.

A hatóanyagok adott esetben készítményeikben egyéb táp- és hatóanyagokkal együtt alkalmazhatók. Ilyenek például az ásványi sók, nyomelemek, vitaminok, fehérjetartalmú anyagok, energiahordozók (például keményítő, cukor, zsírok), színező anyagok és/vagy ízesítő anyagok vagy egyéb takarmány adalékanyagok, mint például növekedést elősegítő szerek. A hatóanyagokat adagolhatjuk az állatoknak táplálkozás előtt, alatt vagy után is.

Legcélszerűbb a takarmánnyal és/vagy ivóvízzel együtt történő orális adagolás, amelynek során a hatóanyagot szükség szerint a takarmány és/vagy az ivóvíz egészéhez vagy csak egy részéhez adjuk hozzá.

A hatóanyagokat ismert módon adhatjuk hozzá a takarmányhoz és/vagy az ivóvízhez az előnyösen finom eloszlású tiszta hatóanyag vagy a hatóanyagnak ehető, nem-toxikus hordozóanyagokkal készült készítményeik formájában, adott esetben pedig premix vagy takarmánykoncentrátum formájában.

A takarmány és/vagy az ivóvíz például a hatóanyagot mintegy 0,001—5,0 súly%, különösen 0,02—2,0 súly% mennyiségben tartalmazza. A hatóanyagnak a takarmányban és/vagy az ivóvízben levő optimális koncentrációja különösen az állat takarmány- és/vagy ivóvíz-felvételétől függ, amelyet a szakember könnyen meg tud határozni.

Az alkalmazott takarmány fajtájának és összetételének nincsen jelentősége. Minden szokásos kereskedelmi vagy speciális takarmányösszetétel alkalmazható, amely előnyösen a szokásos, a kiegyensúlyozott táplálkozáshoz szükséges energiahordozó- és tápanyagokat, beleértve a vitaminokat és ásványi anyagokat is, tartalmazza. A takarmány tartalmazhat például növényi anyagokat, például olajpogácsaőrleményt, gabonaőrleményt, gabona-melléktermékeket, szénát, silótakarmányt,, répát és egyéb takarmánynövényeket, állati anyagokat, például hús- és haltermékeket, csontlisztet, zsírokat, vitaminokat, például A, D, Ε, K és B-vitaminokat, valamint speciális fehérjeforrásokat, például élesztőt, bizonyos aminosavakat, ásványi anyagokat és nyomelemeket, mint például foszfort, vasat, cinket, mangánt, rezet, kobaltot és jódot.

A premixek előnyösen 0,1—50 súly%, különösen 0,5-5,0 súly% találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak ehető hordozóanyagok és/vagy ásványi sók, például szénszegény takarmánymész mellett és ismert módon állítjuk elő azokat.

A keverék-takarmányok előnyösen 0,001-5,0 súly%, különösen 0,02—2,0 súly% találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak a keverék-takarmányok szokásos komponensei, például gabonaőrlemény vagy gabona-melléktermékek, olajpogácsaőrlemény, állati fehéije, ásványi anyagok, nyomelemek és vitaminok mellett. A keveréktakarmányokat ismert keverési módszerekkel állítjuk elő.

A premixekben és a keverék-takarmányokban a hatóanyagokat adott esetben felületüknek megfelelő anyaggal, például nem-toxikus viasszal vagy zse'atinnal történő bevonása útján védjük a levegő, fény és/vagy a nedvesség hatásától.

A szárnyasoknál alkalmazásra kerülő, a találmány szerinti hatóanyagot is tartalmazó keverék-takarmány például a következő összetételű:

200 g búza

340 g kukorica

360,3 g szójaőrlemény g marhafaggyú g dikalciumfoszfát g kalcium-karbonát g jódozott konyhasó

7,5 g vitamin/ásványi anyag keverék

3,2 g hatóanyag-premix

Ezeket az anyagokat alaposan összekeverjük és így 1 kg takarmányt kapunk.

A vitamin/ásványi anyag keverék például a következő összetételű:

6000 NE A-vitamin

1000 NE D₃ -vitamin mg E-vitamin mg K₃-vitamin mg riboflavin mg piridoxin mg B_u-vitamin mg kalciumpantotenát mg mikotinsar

200 mg kloinklorid

200gMnS0₄ X H₂O

140 mg ZnSO₄ X 7 H₂ 0

100mgFeS0₄ X7H₂O

20mgCuSO₄ X 5H₂O

A hatóanyag-premix a kívánt mennyiségű találmány

183 346 szerinti hatóanyagot, például 1600 mg mennyiséget, valamint 1 g dl-metionint és annyi szójabablisztet tartalmaz, hogy a premix összsúlya 3,2 g legyen.

A sertéseknél alkalmazásra kerülő, a találmány szerinti hatóanyagot is tartalmazó keverék-takarmány például a következő összetételű:

630 g takarmány-gabonaőrlemény:

200 g kukoricaőrlemény

150 g árpaőrlemény

150 g rozsőrlemény

130 g búzaőrlemény g halliszt 60 g szójaőrlemény

58,8 g tapiókaőrlemény 38 g sörélesztő g vitamin/ásványi anyag keverék (összetétele például azonos a csibetakarmánynál alkalmazottal) g lenpogácsaőrlemény 30 g kukoricasikértakarmány 10 g szójaolaj g cukomádmelasz g hatóanyag-premix (összetétele például azonos a csibetakarmánynál alkalmazottal)

Ezeket az anyagokat alaposan összekeverjük és így 1 kg takarmányt kapunk.

A megadott takarmánykeverékeket előnyösen csibék és sertések felnevelésére és hizlalására dolgoztuk ki, azonban azonos vagy hasonló összetételek alkalmazhatók más állatok felnevelésére és hizlalására is.

Az inhibitorokat alkalmazhatjuk külön-külön vagy tetszés szerinti keverékeik formájában is.

In vitro szacharáz-inhibitor vizsgálat

Az in vitro szacharáz-inhibitor vizsgálattal valamilyen anyag enzim-gátló hatását határozzuk meg a szolubilizált intesztinális diszacharidáz-komplex inhibitor jelenlétében, illetve jelenléte nélkül (úgynevezett 100 %-érték) mutatott aktivitásának összehasonlítása útján. A gátlási vizsgálat specifikusságát meghatározó anyagként gyakorlatilag glukózmentes szacharózt (glukóz < 100 ppm) alkalmazunk; az enzimaktivitást glukóz-dehidrogenáz és nikotinamid-adenin-dinukleotid, mint kofaktorok segítségével a szabaddá vált glukóz spektrofotometriás meghatározása útján állapítjuk meg.

Egy szacharáz-inhibitor-egység (SIE) az a gátló hatás, amely egy meghatározott vizsgálati anyagon egy előre meghatározott szacharolitikus hatást egy egységgel (szacharáz-egység = SE) csökkent. A szacharáz-egység az az enzimaktivitás, amely előre meghatározott körülmények között egy umól szacharózt hasít le percenként és így egy mól glukóz szabaddá válását (amelyet a vizsgálatban meghatároztunk) és egy mól fruktóz szabaddá válását (amelyet a vizsgálatban nem határoztunk meg) eredményezi.

Az intesztinális diszacharidáz-komplexet sertés vékonybél-mucosa-ból triptikus emésztés, —20 °C hőmérsékleten 66 %-os alkohollal való kicsapás, a csapadéknak 7,0 pH-értékű 100 mmól-os foszfát-pufferben való felvétele, majd ugyanebben a pufferben végzett dialízise útján nyerjük.

μΐ próbaoldatot - amelyet úgy készítünk el, hogy a vizsgálati anyag extinkciója legalább 10 %-kal, de legfeljebb 25 %-kal alacsonyabb a 100 %-értéknél - összekeverünk 100 μΐ, 6,25 pH-értékű 0,1 M maleinát-pufferben készített intesztinális diszacharidáz-komplex-hígítással, majd 10 percig 37 °C hőmérsékleten előinkubáljuk. A diszacharidáz-komplex-hígítás aktivitását 0,1 SE/ml értékre állítjuk be.

Ezt követően 100 μΐ, 6,25 pH-értékű 0,1 M maleinátpufferben készített 0,4 M szacharóz-oldat („SERVA 35579”) adagolásával megindítjuk a szacharolitikus reakciót és 37 °C hőmérsékleten 20 perc inkubációs idő elteltével 250 ml 7,6 pH-értékű 0,5 M trisz-pufferben 1 ml glukóz-dehidrogenáz-reagens (1 üveg liofilizált glukózdehidrogenáz -mutarotáz-keverek („MERCK 14053”)) és 331,7 mg ű-nikotinamid-adenin-dinukleotid (szabad sav, „BOEHRINGER” I tisztasági fok) adagolásával leállítjuk a reakciót. A glukóz meghatározásához az anyagot 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáljuk, majd 340 nm-en vakpróbával szemben (szacharóz nélküli enzim) potenciometriásan végezzük a meghatározást.

Az inhibitorok gátló hatásának a számítását megnehezíti, hogy a vizsgálandó rendszer kismértékű változásai, például a meghatározásról meghatározásra kismértékben változó 100 %-érték kismértékű változása már nem elhanyagolható a vizsgálati eredmény szempontjából. Ezt a nehézséget úgy küszöböljük ki, hogy minden meghatározásnál standardot használunk. Ilyen standard aC_2sH4₃Oi₈N képletű szacharáz-inhibitor, amelynek fajlagos gátló hatása 77 700 SIE/g és ha 10-20 ng mennyiségben visszük be a vizsgálatba, akkor a fent meghatározott nag' igrendű gátlást eredményezi. Ha ismerjük a 3^ ím-nél mért 100 %-érték és a standarddal gátolt anyag xtinkciója közötti különbséget, akkor a 100 %-érték és a próbaoldattal gátolt anyag extinkciójából a bevitt inhibitormennyiség figyelembevételével ismert módon kiszámítható a fajlagos gátlóhatás szacharáz-inhibitor-egység/g (SIE/g) értékben kifejezve.

1. példa

Ν-β-fenoxi-etil-l-dezoxinojirimicin [(1) képletű vegyület] előállítása

9,7 g dezoxinojirimicin és 12,4 g poralakú kálium-karbonát 100 ml abszolút dimetil-formamidban készített szuszpenzióját 15,7 g /J-fenoxi-etil-bromiddal keverjük 5 órán át 90—100 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és leszivatjuk. A szűrletet 60 °C hőmérsékletű fürdő alkalmazásával rotációs rendszerű bepárló berendezésben bepároljuk. A bepárlási maradékot forrón, kis mennyiségű vízben oldjuk, 18 órán keresztül 5 °C hőmérsékleten tartjuk, a kapott kristályokat leszivatjuk és jeges vízzel mossuk. 10,5 g kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 146 °C.

2. példa

N-(5-fenoxi-pentil)-l-dezoxinojirimicin [(2) képletű vegyület] előállítása

4,6 g 1-dezoxinojirimicint 6,2 g poralakú kálium-karbonáttal és 11 g 5-fenoxi-pentil-bromiddal keverünk 5 órán át 100 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és leszivatjuk. A szűrletet 70 °C hőmérsékleten rotációs rendszerű bepárló berendezésben bepároljuk. A bepárlási maradékot mintegy 300 ml etanolban . 5

10. példa

N-[4-(4-karbetoxi-feniloxi)-butén-2-il]-l-dezoxinojirimicin [(5) képletű vegyület]

183 346 oldjuk, majd szűrési segédanyagként Tonsil hozzáadásával szüljük és bepároljuk. A kapott félszilárd terméket elkeverjük acetonitrillel, leszivatjuk és acetonitrillel és vízzel mossuk. 6,35 g színtelen terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 138—139 °C.

Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

3. példa

N-(4-fenoxi-butil)-l-dezoxinojirimicin, olvadáspont 110 °C felett

4. példa

N-[/3-(2,6-dimetil-fenoxi)-etil]-l -dezoxinojirimicin, olvadáspont 155—156°C

5. példa

Ν - [γ - (2,6-dimetoxi-fenoxi)-propil]-l-dezoxinojirimicin, olvadáspont 128 °C

6. példa

N-[/3-(2,4-diklór-fenoxi)-etil]-l -dezoxinojirimicin, olvadáspont 175-176°C

7. példa

N-(γ-fenoxi-propil)-1 -dezoxin oji rimicin, olvadáspon t 152 °C

8. példa

N-(4-fenoxi-transz-butén-2-il)-l-dezoxin ojirimicin-hidrát [(3) képletű vegyület] előállítása

3,6 g 1-dezoxinojirimicin és 4,55 g őrölt kálium-karbonát 40 ml abszolút dimetil-formamidban készített szuszpenzióját 6,2 g l-fenoxi-4-bróm-transz-butén-2-vel 5 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és a sót leszivatjuk. A szűrletet 60 °C hőmérsékleten bepároljuk és a bepárlási maradékot kis mennyiségű vízzel elkeverjük. A kapott szilárd terméket leszivatjuk, kevés vízzel és izopropanollal mossuk. Vízből történő átkristályosítás után 3,1 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 120 °C.

Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

9. példa

N-(4-p-metoxi-feniloxi-transz-butén-2-il)-l-dezoxin qjirimicin [(4) képletű vegyület] előállítása

A vegyület forráspontja 163—166 °C A kiindulási anyag előállítása:

A kiindulási anyag 1 -p-metoxi-feniloxi-4-bróm-transz-butén-2, amelyet A. Lüttinghaus és munkatársai (B. 71, 1677 /1938/) szerint 1,4-dibróm-transz-butén-2-ből és p-metoxi-fenolból állítunk plő. Forráspontja 59 °C.

11. példa

N-[/3-(4-metoxi-fenoxi)-etil]-l -dezoxinojirimicin, olvadáspont 175-178 °C

12. példa

N-[j3-(4-klór-fenoxi)-etil]-l-dezoxinojirimicin, olvadáspont 156-157°C

13. példa

N-[|S-(4-ciano-fenoxi)-etil]-l -dezoxinojirimicin, olvadáspont 125 °C

14. példa

N-[/3-(3-metil-fenoxi)-etil]-l-dezoxinojirimicin, olvadáspont 132—134 °C

75. példa

a) 2-feniltio-etil-bromid előállítása g tiofenolt feloldunk 6,9 g nátriumból 120 ml etanolban készített oldatban és hozzácsepegtetünk 129 ml 1,2-di,bróm-etánt. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és hozzáadunk 250 ml étert. A kiváló sót leszivatjuk. A szűrletet bepároljuk és a bepárlási maradékot frakcionáljuk. 55,4 g színtelen olajat kapunk, amelynek forráspontja 125-130 °C/ /12 torr.

b) N-(j3-feniltio-etil)-l-dezoxinojirimicin [(6) képletű vegyület] előállítása

19,4 g 1-dezoxinojirimicint 24,8 g poralakú káliumkarbonáttal és 33,9 g 2-feniltio-etil-bromiddal 200 ml abszolút dimetilformamidban 8 órán át 90—100 °C hőmérsékleten keverünk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, leszivatjuk és a szűrletet 60 °C hőmérsékleten rotációs rendszerű bepárló berendezésben bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot 120 cm hosszú, 6 cm átmérőjű oszlopon tisztítjuk, amely álló fázisként cellulózt, mozgó fázisként először acetont, majd 95 %-os acetont tartalmaz. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. 16,3 g színtelen anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 121-123°C.

Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet:

16. példa

N-[0-(4 metil-feniltio)-etil]-l -dezoxinojirimicin, olvadáspont 126-127 °C

183 346

22. példa

N-[0-(4-acetamido-fenoxi)-etil]-l-dezoxinojirimicin, olvadáspont 169—170 °C

17. példa

a) 4-(3-metil-feniltio)-butén-2-il-bromid előállítása

2,76 g nátrium 80 ml abszolút metanolban készített oldatát összekeverjük 14,9 g 3-metil-tiofenollal, majd 30-35 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 85,6 g 1,4-dibróm-butén-2 100 ml éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig forraljuk, lehűtjük és leszívatjuk. A szűrletet 30 °C hőmérsékletű fürdő alkalmazásával rotációs rendszerű bepárló berendezésben bepároljuk és a bepárlási maradékból 110 °C fürdőhőmérséklet mellett 1 torr nyomáson eltávolítjuk a feleslegben levő 1,4dibróm-butén-2-t. A kapott desztillációs maradék 22 g, amelyet tisztítás nélkül reagáltatunk tovább.

b) N-[4-(3-metil-feniltio)-butén-2-il)-l -dezoxinojirimicin [(7) képletű vegyület] előállítása

7,2 g 1-dezoxinojirimicin, 9,1 g poralakú kálium-karbonát és 22 g 4-(3-metil-feniltio)-butén-2 keverékét 80 ml abszolút dimetil-formamidban 7 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, leszivatjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot olyan oszlopra visszük, amely álló fázisként cellulózt, mozgó fázisként acetont tartalmaz. A tiszta terméket 95 %-os acetonnal kapjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, majd kevés etanolból kristályosítjuk. Színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 106 °C.

18. példa

N-[4-(4-klór-feniltio)-butén-2-il]-l-dezoxinojirimicin [(8) képletű vegyület] előállítása

7,2 g 1-dezoxinojirimicint, 9,1 g kálium-karbonátot és

20,8 g 4-(4-klór-feniltio)-butén-2-il-bromidot (nyers) 80 ml abszolút dimetil-formamidban 6 órán át 100 °C hőmérsékleten keverünk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, leszivatjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot vízzel eldörzsöljük és a kapott szilárd terméket leszivatjuk. Kevés izopropanolt tartalmazó acetonitrilből történő átkristályosítás után 6,7 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 93-95 °C.

Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

19. példa

N-[4-(4-terc.-butil-feniltio)-butén-2-il]-l-dezoxinojirimicin, olvadáspont 138-140 °C

23. példa

N-[ű-(4-etoxikarbonil-fenoxi)-etil]-l-dezoxinojirimicin, olvadáspont 154 °C.

24. példa

N-[(3-(4-formil-fenoxi)-etil]-l -dezoxinojirimicin, olvadáspont 149 °C

25. példa

N-[ű-(4-hidroxi-fenoxi)-etil]-l-dezoxinojirimicin, olvadáspont 149-151 °C

26. példa

N-[/3-(3-etoxikarbonil-fenoxi)-e til]- 1-dezoxinojirimicin, olvadáspont 116 °C

7. példa

N-[4-(4-acetamido-fenoxi)-butén-2-il]-l -dezoxinojirimicin, olvadáspont 82 °C

28. példa

N-[ű-(4-aminometil-fenoxi)-etil]-l-dezoxinojirimicin [(9) képletű vegyület] előállítása g 13. példa szerinti vegyületet feloldunk 200 ml víz és 50 ml 25 %-os ammónium-hidroxid-oldat elegyében és Raney-nikkel hozzáadása után 2 órán át 3,5 bar nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük, a kapott reakcióelegyet bepároljuk és metanollal átkristályosítjuk. 3,0 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 169 °C.

20. példa

N-[4-(4-metil-feniltio)-butén-2-il]-l-dezoxinojirimicin, olvadáspont 83 °C felett

21. példa

N-[4-(4-fenil-fenoxi)-butén-2-il]-l-dezoxinojirimicin, olvadáspont 165-169 °C «

Az 1. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

29. példa

N-[0-(4-hidroximetil-fenoxi)-etil]-l-dezoxinojirimicint állítunk elő a 24. példa szerinti vegyület hidrogénezésével. A kapott vegyület olvadáspontja 173-174 °C.

30. példa

N-[4-(4-amino-fenoxi)-but-2-én-il]-l-dezoxinojirimicin [(10) képletű vegyület] előállítása

2,6 g 27. példa szerinti vegyületet 120 percen keresztül 80-85 °C hőmérsékleten 11 ml 1:1 hígítású sósav-oldattal keverünk, majd a reakcióelegyet bepároljuk és kationcserélőn tisztítjuk. Vízből történő átkristályosítás után 400 mg színtelen anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 110 °C.

183 346

38. példa

N-[j3-(4-aminoetil-fenoxi-etil)-l -dezoxinojirimicint állítunk elő a 37. példa szerinti vegyület hidrogénezésével a 28. példában leírtakkal azonos módon. A kapott vegyület olvadáspontja 159-162 °C.

31. példa

N-[6-(4-amino-fenoxi)-etíl]-l-dezoxinojirimicint állítunk elő a 22. példa szerinti vegyület sósavas hidrolízisével. A kapott vegyület olvadáspontja 272 °C (bomlás közben).

32. példa

N-[0-(4-hidroxikarbonil-fenoxi)-etil]-1 -dezoxinojirimicin [(11) képletű vegyület] előállítása g 23. példa szerinti vegyületet 1 órán át 80-90 °C hőmérsékleten 10 ml IN nátrim-hidroxid-oldattal keverünk. A reakcióelegyhez ezután 10 ml 1 N sósav-oldatot adunk, bepároljuk, kevés vízzel elkeverjük, leszivatjuk és vízzel mossuk. 0,8 g színtelen anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 235-237 °C.

33. példa

N-[0-(3 -hidroxikarbonil-fenoxi)-etil]-1 -dezoxinojirimicint állítunk elő a 26. példa szerinti vegyület hidrolízisével a 32. példában leírtakkal azonos módon. A kapott anyag habalakú.

34. példa (12) képletű vegyület előállítása

0,23 g nátriumot feloldunk 40 ml abszolút etanolban, és összekeveijük 3 g25. példa szerinti vegyülettel. A reakcióelegyet bepároljuk, hozzáadunk dimetil-formamidot és ismét bepároljuk. A bepárlási maradékot feloldjuk 10 ml abszolút dimetil-formamidban, hozzáadunk 2,7 g í3-bróm-0'-metoxi-dietilésztert és a reakcióelegyet 4 órán keresztül 100—120 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot aceton/cellulóz oszlopon tisztítjuk. Acetonból történő átkristályosítás után 600 mg közel színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 118 °C.

39. példa

N-[)3-(4-hidroxikarbonil-fenoxi)-etil]-l-dezoxinojirimicin-N-hidroxi-szukcinimid-észter [(13) képletű vegyület] előállítása

3,27 g 32. példa szerinti, vegyületet feloldunk 35 ml 'orró, abszolút dimetil-formamidban, majd lehűtjük mintegy 25 °C hőmérsékletre, és keverés közben hozzáadunk 1,3 g N-hidroxi-szukcinimidet és 2,3 g diciklohexil-karbodiimidet. A kapott reakcióelegyet 20 órán át keveijük, a kiváló diciklohexil-karbamidot leszűrjük és a kapott reakcióelegyet 30 °C fürdőhőmérséklet mellett bepároljuk. A bepárlási maradékot felvesszük mintegy 25 ml meleg vízben, a visszamaradó anyagot gyorsan szüljük és jégfürdőben kristályosítjuk. 2,2 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 137—139 °C (bomlás közben).

40. példa

N-[(3-(4-karbamoil-fenoxi)-etil]-l-dezoxinojirimicin [(14) képletű vegyület] előállítása g 39. példa szerinti vegyületet beviszünk 60 ml 25 %-os ammónium-hidroxid-oldatba és 24 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, kevés vízben felvesszük és 120 cm hosszú, 5 cm átmérőjű oszlopra visszük, amely álló fázisként cellulózt (Avicel Merck), mozgó fázisként pedig acetont tartalmaz. A kívánt vegyületet 90 %-os acetonnal kapjuk meg. Kevés vízből történő átkristályosítás után 2,6 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 183— 184 °C.

Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet:

35. példa

N-[j3-(4-terc.-butil-feniltio)-etil]-l-dezoxinojirimicint állítunk elő a 15. példában leírtakkal azonos módon )3-(4-terc.-butíI-feniltio)-etil-bromidból és 1-dezoxinojirimicinből. A kapott vegyület színtelen olaj.

36. példa

A 17. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő az N-(4-feniltio-but-én-2-il)-l-dezoxinojirimicint, amelynek olvadáspontja 117-119 “C.

37. példa

N-[/3-(4-cianometil-fenoxi)-etil]-l-dezoxinojirimicin, olvadáspont 128—132 °C.

41. példa

N-[0-(4-morfolinokarbonil-fenoxi)-etil]-l-dezoxinojirimicin, habalakban izoláljuk.

Rf-érték = 0,595

1-dezoxinojirimicin Rf-értéke = 0,135 Futtatószer: kloroform (metanol) 25 %-os ammóniumhidroxid-oldat (6:4:1), DC-lemezek: Kieselgel 60,F 254.

42. példa

N-[2-(4-fenilkarbamoil-fenoxi)-etil]-l-dezoxinojirimicin [(15) képletű vegyület] előállítása g 39. példa szerinti vegyületet 15 ml anilinnel keverünk 28 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló szilárd anyagot elkeverjük etil-acetáttal, leszivatjuk és etil-acetáttal mossuk. A kapott szilárd anyagot elkeverjük 30 ml 1N nátriumhidroxid-oldattal, leszivatjuk, majd vízzel mossuk. Dime-81

183 346 til-formamid/víz elegyéből történő átkristályosítás után

3,8 g világos színű anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 196 °C.

43. példa

N-[2-(4-fenil-fenoxi)-etil]-l-dezoxinojirimicin [(16) képletű vegyület] előállítása

A vegyületet az 1. példában leírtakkal azonos módon 1-dezoxinojirimicinből és 2-(4-fenil-fenoxi)-etil-bromidból állítjuk elő, olvadáspontja 198 °C.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

X jelentése 1-7 szénatomos alkilén-vagy 2-6 szénatomos alkenilén-csoport,

Y jelentése oxigén- vagy kénatom,

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, amino-, hidroxil-, ciano-, 1-4 szénatomos aminoalkil-, 1-4 szénatomos hidroxialkil-, 14 szénatomos alkanoilamino-, karboxil-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-, formil- vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített karbamoilcsoport azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet valamilyen (III) általános képletű alkilezőszerrel — a képletben X és Y jelentése már megadott és

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, hidroxil-, ciano-, 14 szénatomos alkanoilamino-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil- vagy formilcsoport és

Z jelentése az alkilezó'személ szokásos funkciós csoport, előnyösen valamilyen halogenid- vagy szulfonsavészter csoport - reagáltatunk és kívánt esetben

b) az R¹ helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R¹ helyén 1-4 szénatomos alkanoilamino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet savas körülmények között hidrolizáljuk, vagy az R¹ helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületet hidrogénezzük, vagy

c) az R¹ helyén adott esetben fenilcsoporttal helyettesített karbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az (I) általános képletű vegyületek N-hidroxi-szukcinimidészterét anilinnel kezeljük, vagy

d) az R¹ helyén hidroximetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R¹ helyén formílcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogénezzük.

(Elsőbbsége: 1980. 02. 26.)

2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

X jelentése 1-7 szénatomos alkilén- vagy 2-6 szénatomos alkenilén-csoport,

Y jelentése oxigén- vagy kénatom,

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, fenil-, amino-, hidroxil-, ciano-, 14 szénatomos aminoalkil-, 1-4 szénatomos hidroxialkil-, 14 szénatomos alkanoilamino-, karboxil-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-, formilcsoport, vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített karbamoil csoport, (14 szénatomos alkoxi) - (14 szénatomos alkoxi)-, 1-5 szénatomos cianoalkil-, szukcinimidoxikarbonil- vagy morfolinokarbonilcsoport — azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet valamilyen (III) általános képletű alkilezőszerrel — a képletben X és Y jelentése a már megadott és

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, fenil-, hidroxil-, ciano-, 14 szénatomos alkanoilamino-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-, formil- vagy 1-4 szénatomos cianoalkil-csoport és

Z jelentése az alkilezőszereknél szokásos funkciós csoport, előnyösen valamilyen halogenid vagy szulfonsavészter-csoport — reagáltatunk és kívánt esetben

a) az R¹ helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R¹ helyén 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó vegyületet savas körülmények között hidrolizáljuk, vagy ’ az R¹ helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általán< éple tű vegyületek előállítására az R¹ helyén 1-4 szénatomos alkanoilamino-csoportot tartalmazó vegyületet savas körülmények között hidrolizáljuk, vagy az R¹helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületet hidrogénezzük, vagy

c) az R¹ helyén adott esetben fenilcsoporttal helyettesített karbamoil-csoportot vagy morfolinokarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az (I) általános képletű vegyület N-hidroxiszukcinimidészterét anilinnel vagy morfolinnal kezeljük, vagy

d) az R¹ helyén hidroximetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R¹ helyén formílcsoportot tartalmazó vegyületet hidrogénezzük, vagy

e) az R¹ helyén (1-4 szénatomos alkoxi) - (1-4 szénatomos alkoxi)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R¹ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet halogén-(l-4 szénatomos alkoxi) - (14 szénatomos alkil)-észterrel reagáltatjuk, vagy

f) az R¹ helyén szukánimidoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R¹ helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet N-hidroxi-szukcinimiddel reagáltatjuk.

(Elsőbbsége: 1981. 02. 26.)

3. Az l'.úgénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-[j3-(4-etoxikarbonil-fenoxi)-etil]-l-dezoxinojirimicin előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet 4-(4-klór-fenoxi)-etenil-bromiddal reagáltatjuk.

(Elsőbbsége: 1980. 02. 26.)

4. Eljárás a prediabétesz,gasztritis,obstipáció, a gasztro-intesztinális traktus fertőzései, meteorizmus, kariesz, atheroszklerozis, magas vérnyomás, adipozitas, diabétesz és/vagy hiperlipémia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános

183 346 képletű vegyületeket - - az (I) általános képletben X, Y,

R¹ ,R² jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítményekké alakítjuk.

(Elsőbbsége 1980. 02. 26.)

5. Eljárás állati takarmányadalékok előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben, X, Y, R¹ és R² jelentése az 1. igénypontban megadott - valamilyen inért hordozóanyaggal takar- 10 mány adalékká keverünk össze.

(Elsőbbsége: 1980. 02. 26.)

6. Eljárás prediabétesz, gasztritisz, obstipáció, a gasztro-intesztínális traktus fertőzései, meteorízmus, kariesz, atheroszklerozis, magas vérnyomás, adipozitás, diabétesz 15 és/vagy hiperlipémia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — az (I) általános képletben X, Y, R¹, 5 és R² jelentése a 2. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítményekké alakítunk.

(Elsőbbsége: 1981. 02. 26.) 7. Eljárás állati takarmányadalékok előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben X, Y, R¹ és R² jelentése a 2. igénypontban megadott - valamilyen'inért hordozóanyaggal takarmányadalékká keverünk össze.

(Elsőbbsége: 1981.02.26.)

5 db ábra