HU183020B - Process for preparing androstane-3,17-dione derivatives - Google Patents

Process for preparing androstane-3,17-dione derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU183020B
HU183020B HU76SCHE586A HUSC000586A HU183020B HU 183020 B HU183020 B HU 183020B HU 76SCHE586 A HU76SCHE586 A HU 76SCHE586A HU SC000586 A HUSC000586 A HU SC000586A HU 183020 B HU183020 B HU 183020B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
androstane
derivatives
dione
formula
sterol
Prior art date
Application number
HU76SCHE586A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Alfred Weber
Mario Kennecke
Rudolf Mueller
Ulrich Eder
Rudolf Wiechert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU183020B publication Critical patent/HU183020B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C12P33/005—Degradation of the lateral chains at position 17
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/83—Arthrobacter
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/832—Bacillus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/84—Brevibacterium
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/872—Nocardia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/886—Streptomyces

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Λ találmány tárgya eljárás az (I) általános képietii androsztán-3,17-dion-származékok előállítására, ahol X 1,2-metilén-csoportot vagy valamely 1- vagy 2-helyzetben kapcsolódó metilcsoportot jelent.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű szterin-származékot - ahol X a fenti jelentésű és Rí valamely szterin 8-10 szén atomos szénhidrogéncsoportját jelenti - Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 mikroorganizmus-kultúrával fermentálunk.
Valamely 8-10 szénatomos R( szénhidrogéncsoporton olyan csoportot kell érteni, ahogyan az a természetben előforduló zoo- vagy fitoszterinek, például a koleszterin, sztigmaszterin.kampeszterin.brasszikaszterin vagy a szitoszterinek adott esetben hidrogénezett oldalláncában előfordul.
Alkalmas (II) általános képletű szterin-származékok például a (Ha) általános képlettel jellemezhető vegyületek, ahol X a fenti jelentésű és Rí hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent.
.A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazhatunk például olyan szterineket, amelyekben az X szubsztituens lo-metilcsoportot, 10-metilcsoportot, la,2o-metiléncsoportot vagy 10,2/3-metiléncsoportot jelent. Alkalmas kiindulási anyag például az lo-metil-5akolesztán-3-on, az l(3-metil-5a-ko!esztán-3-on, az la,2ametiién-5a-koiesztán-3-on, az la-metil-5a-sztigmasztán3-on, az la,2a-metilén-5a-sztigmasztán-3-on vagy a megfelelő szitoszterin-származékok.
Ismert, hogy számos mikroorganizmus (igy például az Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacterium, Protaminobacter, Bacillus, Norcardia, Streptomyces és különösen a Mycobacterium genus-hoz tartozó mikroorganizmus) természetéből adódóan képes a zoo- és fitoszterinek széndioxidra és vízre való lebontására, és ennek a lebontásnak a soráp 4-androsztén-3,17-dion és 1,4-androsztadién-3,17-dion közbenső termék képződik.
Ismert továbbá, hogy inhibitor adalékanyagok vagy mikroorganizmusok mutánsainak segítségével lehetőség van arra, hogy a szterinek lebontását úgy irányítsák, hogy elkerüljék a képződött 4-androsztén-3,17-dion vagy l,4-androsztadién-3,17-dion lebomlását (1 543 269 és 1 593 327 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat és a 3 684 657 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A szakember számára is meglepő, hogy az ismert körülmények között a (II) általános képletű szterinszármazékok oldalláncai is lebontanak, minthogy ismert az, hogy a szterinek oldalláncának lebontását egy nagyon összetett enzimrendszer befolyásolja, és nem volt előre válható, hogy a természetben előforduló szteroidok oldalláncúnak lebontását befolyásoló összes enzim rendelkezik azzal a képességgel, hogy a természetben elő nem forduló, (II) általános képletű szterin-származékok oldalláncának lebontását is befolyásolja. Ezen túlmenően az sem volt előre várható, hogy az 1,4-androsztadién3,17-dion és a 4-androsztén-3,17-dion lebontását befolyásoló enzimrendszer nem képes az (I) általános képletű androsztán-3,17-dion-származékok lebontására.
Eltekintve attól, hogy más kiindulási anyagokat alkalmazunk és a reakciót inhibitorok távollétében valósítjuk meg, a találmány szerinti eljárást ugyanolyan fermentációs körülmények között valósítjuk meg, mint amilyen körülményeket a szterinek ismert mikrobiológiai oldallánclebontó reakcióinak esetén is alkalmazunk, z
Az irodalom számos törzset ismertet szteroidok I ' alkil-oldalláncának lebontására. Az ilyen mikroorgaiii/ musokról részletes ismertetést ad W. Cliarney cs ΪΙ. I Herzog: Microbiological Transformation of Stcroid·. Academic. Press., New York és London című nuinkáj r Az eljárásban előnyösen használható a Myeobaclerium spec. NRRL-B-3805 törzs.
A Mycobacterium spec. NRRL-B-3085 törzset a 3 759 791 sz. amerikai szabadalmi leírás ismerteti: a törzseket az A.R.S. Culture Collection Investigation:; Fermentation Laboratory, 1815 N. University A ve, Peoria, 111. 61604 intézettől szereztük be. E törzsek kiterjedt irodalommal rendelkeznek és alkalmasak például koleszt-5-én-30-ol, (24R)-metilkoleszt-5-én-30-ol. sztigmaszt-5-én-3/?-ol, sztigmaszt-4-én-3-on, sztigmasztá5,22-dién-30-oI, sztigmaszta-4,22-dién-4-on és hasonló szteroidok androszt-4-én-3,17-dionná történő átalakítására.
A fentiekben említett további törzsek ugyancsak bárki számára hozzáférhetők a megfelelő törzsgyűjteményekből.
A mikroorganizmusokat az ilyen mikroorganizmusok esetében szokásos körülmények között, valamely alkalmas táptalajban, levegőztetett, szubmersz kultúrákban tenyésztjük. Ezután hozzáadjuk a kultúrához a szubsztrátumot (valamely alkalmas oldószerben feloldva vagy előnyösen emulgeált alakban), és addig fermentáljuk, amíg maximális szubsztrátum átalakulást nem értünk el.
A szubsztrátum alkalmas oldószerei például a metanol, etanol, glikolmonometiléter, dimetilformamid vagy dimetilszulfoxid. A szubsztrátum emulgeálását például úgy valósíthatjuk meg, hogy a szubsztrátumot mikronizált alakban vagy valamely vízzel elegyedő oldószerben (így metanolban, etanolban, acetonban, glikolmonometiléterben, dimetilformamidban vagy dimetilszulfoxidban) feloldva, erős keverés közben az emulgeálás általánosan alkalmazott segédanyagait tartalmazó (előnyösen mésztelenített) vízbe adagoljuk. Az emulgeálás segédanyagai nem ionos emulgeátorok, igy például etilénoxid-adduktumok vagy poliglikolok zsírsavészterei. Az alkalmas emulgeátorok példáiként megnevezzük a kereskedelemben Tegin, Tween és Span névvel kapható nedvesítőszereket.
A szubsztrátum optimális koncentrációja, beadagolásának ideje és a fermentáció tartama az alkalmazott szubsztrátum szerkezetétől és a felhasznált mikroorganizmus fajtájától függ. Ezeket az értékeket, ahogyan ez a szteroidok mikrobiológiai átalakításának esetében általában szükséges, az egyes esetekben a szakember által jól ismert előkísérletekkel kell meghatározni.
A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű androsztán-3,17-dion-származékokat farmakológiailag hatásos szteroidok előállítására használhatjuk kiindulási anyagokként.
így például az androsztán-3,17-dion származékok 17-ketocsoportját adott esetben a 3-oxo-csoport ketállá történő átalakítása után redukálhatjuk, vagy valamely (IV) általános képletű szerves fém-vegyülettel reagáltál· hatjuk - ahol R4 valamely rövidszénláncú telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoportot jelent és Me valamely alkálifématomot vagy magnéziumhalogenidcsoportot képvisel -, így az adott esetben jelenlévő ke tálcsoport lehasítása után a (IU) általános képletű 170-hidroxi-4androsztán-3-on-származékokat kapjuk, ahol X a fenti
183 020 jelentésű és Rj jelentése megegyezik Rí jelentésével vagy jelenthet még hidrogénatomot is.
R3 jelentésében rövidszénláncú telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoporton előnyösen metil-, etil-, vinilvagy etinilcsoportot kell érteni.
Az (I) általános képletű androsztán-3,17-dion-származékok 17-ketocsoportjának redukcióját a szakember számára ismert eljárásokkal végezzük [lásd például Fried, John: Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Nostrand, Reinhold Comp,, New York, 1. kötet 61. oldal (1972)1. Így például ezeket a vegyületeket ketállá történő átalakítás után nátriumbórhidriddel vagy litiumalumíniumhidriddel reagáltathatjuk, és a ketálcsoport elbontása után a megfelelő, (III) általános képletű 170hidroxi-androsztán-3-on-származékokat kapjuk, amelyek ismert módon anabolikus és/vagy androgén hatásúak.
Ugyanígy ismertek módszerek a 17-ketocsoport alkilezésére [lásd például Fried, John: Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Nostrand Reinhold Comp., New York, 2. kötet 53. oldal (1972)}. Igy az. (I) általános képletű androsztán-3,17-dion-származékokat adott esetben a 3-oxocsoport ketálcsoporttá történő átalakítása után például alkilmagnéziumhalogenidekkel, vinillítiummal vagy alkálifémacetilidekkel reagáltathatjuk, és az adott esetben jelenlévő ketálcsoportok lehasítása után a (III) általános képletű 17aR-170-hidroxi-androsztán3-on-származékokat kapjuk, amelyek ismerten farmakológiailag hatásos anyagok vagy farmakológiailag hatásos szteroidok előállítására használhatók kiindulási anyagokként.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként alkalmazott (II) általános képletű szterin-származékokat a megfelelő szterinekből állíthatjuk elő olyan módszerek segítségével, amelyeket a megfelelő 1- és/vagy 2-helyzetben levő szubsztituensek szteroidokba történő bevitelére általánosan alkalmaznak.
A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg.
]. példa literes Erlenmeyer lombikban levő 500 ml térfogatú Wril táptalajt, amely 1% élesztőextraktumot, 0,45% Ífinátriumhidrogénfoszfátot, 0,34% káliumdihidrogénfoszfátot és 0,2% Tween 80 emulgeátort tartalmaz, és amelynek pH-értékét 6,7-re állítottuk, a Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 törzs száraz kultúrájának szuszpenziójával beoltunk, és három napon át rázzuk 30 °C hőmérsékleten, percenként 190 fordulattal.
darab, Erlenmeyer lombikban levő 100-100 ml steril táptalajt, amely 2,0% kukoricalekvárt, 0,3% diammóniumhidrogénfoszfátot és 0,25 % Tween 80 emulgeátort tartalmaz, és amelynek pH-értékét 6,5-re állítottuk be, beoltjuk a Mycobacterium spec. tenyészkultúrájának 5-5 ml-ével, és 24 órán át rázzuk 30 °C hőmérsékleten, percenként 220 fordulattal.
Ezután mindegyik kultúrához hozzáadunk 50 mg, 1 ml dimetilformamidban feloldott l«-metil-5a-kolesztán-3-ont, és további 96 órán át fermentáljuk 30 °C-on.
Az egyesített kultúrákat etilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot vákuumban bepároljuk, a maradékot kovasav oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, és így diizopropiléterből végzett átkristályosítás után 0,5 g la-metil-5ft-androsztán-3,17-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 140 °C.
A kiindulási anyagot az alábbi módon állitjuk eb·.
a) 97 g 30-hidroxi-5a-kolesztánt 1,5 liter acetonban szuszpendálunk, és 20 perc alatt 125 ml krómkénsavoldattal [amelyet 267 g króm(VI)oxidból, 400 ml víz bői és 230 ml tömény kénsavból állítottunk elő, majd vízzel 1000 ml térfogatra feltöltöttünk] keverjük össze. A reakcióelegyet ezután 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízbe keverjük és a kivált csapadékot leszűrjük. Szárítás után diizopropiléterből átkristályositjuk, így 72 g 5 a-kolesztán-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 127,5-128,5 °C.
b) 50 g 5a-kolesztán-3-ont feloldunk 750 ml ecetsav és 5000 ml éter elegyében, összekeverjük 1 ml, ecetsavval készített, 37 %-os brómhidrogénsawal, és lassan hozzácsöpögte tjük 22 g bróm 50 ml ecetsavval készített oldatához. Ezután 30 percen át keveijük, metilénkloriddal felhígítjuk, és egymást követően vizzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Szárítás és bepárlás után 61,5 g nyers 2a-bróm-5a-kolesztán-3-ont kapunk.
c) 61,5 g nyers 2a-bróin-5a-kolesztán-3-ont 20 órán át keverünk 100 °C hőmérsékleten 29,3 g lítiumkarbonáttal és 34,5 g litiumbromiddal 615 ml dimetilformamidban. Ezután jeges vízbe keverjük, a kivált csapadékot leszűrjük, vizzel jól kimossuk, és metilénkloridban felvesszük, A szárítás és bepárlás után kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és metanolból átkristályosítjuk. így 32 g 5α-koleszt I-én-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 99,5-100 °C.
d) 6,5 g magnéziumforgácsot 160 ml abszolút éterben metilmagnéziumjodiddá alakítunk 22 ml metiljodid 40 ml abszolút éterrel készített oldatával. Ezután jeges hűtés közben hozzáadunk 405 ml abszolút tetrahldrofuránt, majd az étert 62 °C forráspont eléréséig ledesztilláljuk. A Grignard-oldatot jégfürdőben lehűtjük, és keverés közben, nitrogén atmoszférában, hozzáadunk 1,3 g réz(I)kloridot. 25 g 5a-koleszt-l-én-3-ont feloldunk 81 ml abszolút tetrahidrofuránban, és a fenti oldathoz csepegtetjük. Az elegyet 30 percen át keveijük hűtés közben, és a feleslegben levő reagenst telített ammóniumklorid-oldattal elbontjuk. Ezután a reakcióelegyet éterrel felhígítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, és az éteres fázist telített ammóniumklorid-oldattal és vizzel mossuk. A száritás és bepárlás után kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és metanolból átkristályosítjuk. így
16,5 g la-metil-5a-kolesztán-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 132,5-133 °C.
2. példa darab Erlenmeyer lombikban az 1. példa szerinti körülmények között 50—50 mg la,2a-metilén-5a-kolesztán-3-ont (1 183 500 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás) a Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 törzs kultúrájával reagáltatunk és feldolgozzuk. így la,2o-metilén-5a-androsztán-3,17-diont kapunk.
Az androsztán-3,17-dion-származékokat az alábbi példákban ismertetett módon alakíthatjuk át.
I. példa
7,2 g la-metil-5a-androsztán-3,17-diont 150 ml abszolút metanolban feloldunk, összekeveijük 100 mg p-toluobzulfonsavval, és 20 percen át fonaljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűlt oldatot 5 ml 10%-os 3
-3183 020 ιιΰtriumhidroxid-oldattal összekeveqük, majd 0 °C hőmérsékleten 1 g finomra elporitott nátriumbórhidriddel redukáljuk. 20 perccel a beadagolás után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük jeges hűtés közben, majd összekeveqük 50 ml 1 n kénsavval, 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, és a szuszpenziót 300 ml jég-viz-nátriumklorid elegybe keveijük. A kivált terméket leszűrjük, 50 °C-on vákuumban szárítjuk, és diizopropiléterből átkristályosítjuk. így 4,15 g 170-hidroxila-metil-5a-androsztán-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 203-205 °C. Erről a vegyületről közismert, hogy kitűnő androgén hatást mutat (1 152100 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás).
II. példa
2,8 g la,2a-metilén-5a-androsztán-3,17-diont az I. példában leírt módon nátriumbórhidriddel redukálunk és a reakeióelegy feldolgozása után 1,3 g 170-hidroxila,2a-metilén-5a-androsztán-3-ont kapunk (1183 500 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás).

Claims (1)

  1. Eljárás az (I) általános képletű androsztán-3.17-dion származékok előállítására - ahol X 1,2-metilcn-csoportot vagy 1- vagy 2-helyzetben kapcsolódó metilcsoportot jelent azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű
    15 szterin-származékot — ahol X a fenti jelentésű és R| valamely szterin 8-10 szénatomos szénhidrogéncsoportját jelenti - Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 mikroorganizmus-kultúrával fermentálunk.
HU76SCHE586A 1975-12-19 1976-12-17 Process for preparing androstane-3,17-dione derivatives HU183020B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2558089A DE2558089C2 (de) 1975-12-19 1975-12-19 Verfahren zur Herstellung von Androstan-3,17-dion-Derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183020B true HU183020B (en) 1984-04-28

Family

ID=5965330

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU76SCHE586A HU183020B (en) 1975-12-19 1976-12-17 Process for preparing androstane-3,17-dione derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4097334A (hu)
JP (1) JPS5294494A (hu)
AT (1) AT367093B (hu)
BE (1) BE849558A (hu)
CH (1) CH625555A5 (hu)
CS (1) CS187349B2 (hu)
DD (2) DD134105A5 (hu)
DE (1) DE2558089C2 (hu)
DK (1) DK139268C (hu)
FR (1) FR2335523A1 (hu)
GB (1) GB1571911A (hu)
HU (1) HU183020B (hu)
IE (1) IE44574B1 (hu)
NL (1) NL7614035A (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100422161B1 (ko) * 2001-05-11 2004-03-10 (주)유진사이언스 4-안드로스텐-3,17-디온 및안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 제조 방법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1092145A (en) * 1964-06-02 1967-11-22 Noda Inst For Scientific Res Microbiological conversion of steroids
NL6705450A (hu) * 1965-10-22 1968-10-21
US3684657A (en) * 1970-05-11 1972-08-15 Searle & Co Selective microbiological degradation of steroidal 17-alkyls
US3759791A (en) * 1970-12-10 1973-09-18 Searle & Co Selective microbiological preparation of androst-4-ene-3,17-dione

Also Published As

Publication number Publication date
AT367093B (de) 1982-05-25
JPS5294494A (en) 1977-08-09
DD129335A5 (de) 1978-01-11
GB1571911A (en) 1980-07-23
IE44574B1 (en) 1982-01-13
FR2335523A1 (fr) 1977-07-15
DD134105A5 (de) 1979-02-07
DE2558089A1 (de) 1977-07-28
ATA935776A (de) 1981-10-15
IE44574L (en) 1977-06-19
BE849558A (fr) 1977-06-17
US4097334A (en) 1978-06-27
NL7614035A (nl) 1977-06-21
DK139268C (da) 1979-06-25
DK566276A (da) 1977-06-20
FR2335523B1 (hu) 1980-07-04
DE2558089C2 (de) 1985-05-30
JPS6111599B2 (hu) 1986-04-03
CS187349B2 (en) 1979-01-31
CH625555A5 (hu) 1981-09-30
DK139268B (da) 1979-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4179336A (en) Microbiological degradation of sterol side chains to a 17-keto group
US4100027A (en) Process for the preparation of 4-androstene-3,17-dione derivatives
EP1534732B1 (en) 5 androsten-3-ol steroid intermediates and processes for their preparation
DE2534911C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Androsten-17-on-Derivaten
HU183020B (en) Process for preparing androstane-3,17-dione derivatives
US4100026A (en) Process for the preparation of 4-androstene-3,17-dione derivatives
US4336332A (en) Process for the manufacture of hydroxylated steroids
EP0139907B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Estran-Derivaten
US4353985A (en) Process for the preparation of 11 β-hydroxy steroids
DE2839033A1 (de) 3-oxo-4-pregnen-20 alpha -carbonsaeure- derivate, ihre herstellung und verwendung
US4212940A (en) Process for the preparation of 21-hydroxy-20-methylpregnane derivatives
US20060100185A1 (en) 5-Androsten-3beta-ol steroid intermediates and processes for their preparation
EP0655071B1 (de) VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 1-METHYL-3-KETO-$g(D)?1,4 -STEROIDEN
CS200519B2 (cs) Způsob výroby androstanových derivátů
DE2203535A1 (de) Verfahren zur herstellung von 6-ketosteroiden
JPH0120876B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee