CH625555A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Androstan-3,17-dion-Derivaten der allgemeinen Formel I
10
(I) ,
worin X eine 1,2-Methylengruppe oder eine in der 1- oder 2-StelIung befindliche Methylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sterin-Derivat der allgemeinen Formel II
(I)
worin X eine 1,2-Methylengruppe oder eine in der 1- oder 2-Stellung befindliche Methylgruppe darstellt, welches dadurch 25 gekennzeichnet ist, dass man ein Sterin-Derivat der allgemeinen Formel II
(II)
worin X die obengenannte Bedeutung besitzt und Ri den 8 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest eines Sterins darstellt, mit einer zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigten Mikroorganismenkultur fermentiert.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Fermentation eine zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigten Mikroorganismenkultur der Gattungen Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacterium, Protamino-bacter, Bacillus Norcardia, Streptomyces oder insbesondere der Gattung Mycobacterium verwendet.
3. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-androstan-3-on-Derivaten der allgemeinen Formel III
(II)
40
45
50
(HD,
worin X die obengenannte Bedeutung besitzt und Ri den 8 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest eines Sterins darstellt, mit einer zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigten Mikroorganismenkultur fermentiert.
Unter einem 8 bis 10 Kohlenstoff atome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest Ri soll ein Rest verstanden werden, wie er in den gegebenenfalls hydrierten Seitenketten von natürlich vorkommenden Zoo- oder Phytosterinen, wie zum Beispiel Cholesterin, Stigmasterin, Campesterin, Brassicasterin oder den Sito-sterinen vorliegt.
Geeignete Sterin-Derivate der allgemeinen Formel II sind beispielsweise solche Verbindungen, die durch die allgemeine Formel IIa
R,
55
EUC 0
CH-"CH-
worin X eine 1,2-Methylengruppe oder eine in der 1- oder 2-Stellung befindliche Methylgruppe und R3 einen niederen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und in dieser die 17-Ketogruppe mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel
60
65
MeRa
(IV)
(II a),
H
625555
worin X die obengenannte Bedeutung besitzt und R2 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet, charakterisiert werden können.
Geeignete Ausgangsverbindungen für das erfindungsge-mässe Verfahren sind beispielsweise auch solche Sterine, in denen der Substituent X eine la-Methylgruppe, eine Iß-Methyl-gruppe, eine la,2a-Methylengruppe oder eine lß,2ß-Methylen-gruppe bedeutet. Als geeignete Ausgangsverbindungen seien beispielsweise genannt: das la-Methyl-5a-choIestan-3-on, das lß-Methyl-5a-choIestan-3-on, das la,2a-Methylen-5a-cholestan-
3-on, das la-Methyl-5a-stigmastan-3-on, das la,2<x-Methylen-5a-stigmastan-3-on oder die entsprechenden Sitosterinderivate.
Es ist bekannt, dass zahlreiche Mikroorganismen, so zum Beispiel solche der Gattungen Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacterium, Protaminobacter, Bacillus, Norcardia, Strep-tomyces und insbesondere Mycobacterium, die natürliche Fähigkeit besitzen, Zoo- und Phytosterine zu Kohlendioxyd und Wasser abzubauen und dass bei diesem Abbau intermediär
4-Androsten-3,17-dion und l,4-Androstadien-3,17-dion gebildet werden.
Ferner ist bekannt, dass es mit Hilfe von Inhibitorzusätzen oder mutierten Mikroorganismen möglich ist, den Abbau der Sterine so zu lenken, dass ein Abbau des gebildeten 4-Andro-sten-3,17-dions oder l,4-Androstadien-3,17-dions vermieden wird (siehe deutsche Offenlegungsschriften 1 543 269 und 1 593 327 sowie US-Patentschrift 3 684 657).
Für den Fachmann ist es überraschend, dass unter den bekannten Bedingungen auch die Seitenketten von Sterin-Deri-vaten der allgemeinen Formel II abgebaut werden, weil bekannt ist, dass der Seitenkettenabbau von Sterinen durch ein sehr komplexes Fermentsystem bewirkt wird und man nicht erwarten konnte, dass alle am Seitenkettenabbau natürlicher Steroide mitwirkenden Enzyme die Fähigkeit besitzen, auch den Seitenkettenabbau der in der Natur nicht vorkommenden Sterin-Derivate der allgemeinen Formel II bewirken. Darüberhinaus konnte man nicht vorhersehen, dass die den Abbau des l,4-Androstadien-3,17-dions und des 4-Androsten-3,17-dions bewirkenden Enzymsysteme nicht befähigt sind, die Androstan-3,17-dion-Derivate der allgemeinen Formel I abzubauen.
Abgesehen von der Verwendung anderer Ausgangsverbindungen und von der Tatsache, dass die Umsetzung in Abwesenheit von Inhibitoren durchgeführt werden kann, wird das erfin-dungsgemässe Verfahren unter den gleichen Fermentationsbedingungen durchgeführt, welche man auch bei den bekannten mikrobiologischen Seitenkettenabbau-Reaktionen von Sterinen anwendet.
Erfindungsgemäss wird die Fermentation unter Verwendung der Mikroorganismenkulturen durchgeführt, welche man üblicherweise zum Seitenkettenabbau von Sterinen verwendet. Geeignete Kulturen sind beispielsweise zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigte Bakterienkulturen der Gattungen Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacterium, Protaminobacter, Streptomyces oder insbesondere der Gattung Mycobacterium. Als geeignete Mikroorganismen seien beispielsweise genannt: Microbacterium lactum IAM-1640, Protaminobacter alboflavus IAM-1040, Bacillus roseus IAM 1257, Bacillus sphäricus ATTC-7055, Norcardia gardneri IAM-105, Norcardia minima IAM-374, Norcardia corallina IFO-3338, Streptomyces rubescens IAM-74 oder insbesondere die Mikroorganismen Mycobacterium avium IFO-3082, Mycobacterium phlei IFO-3158. Mycobacterium phlei (Institut für Gesundheitswesën Budapest Nr. 29) Mycobacterium phlei ATCC-354, Mycobacterium Smegmatis IFO-3084, Mycobacterium smegmatis ATCC-20, Mycobacterium smegmatis (Institut für Gesundheitswesen, Budapest Nr. 27), Mycobacterium smegmatis ATCC-19979, Mycobacterium fortuitum CBS49566, Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 und Mycobacterium spec. NRRL-B-3683. -die genannten Mikroorganismen sind in den US-Patenten Nr.
3 684 657 sowie Nr. 3 759 791, die 1973 erteilt wurden, beschrieben.
Unter den für diese Mikroorganismen üblicherweise verwendeten Kulturbedingungen können sie in einem geeigneten 5 Nährmedium unter Belüften Submerskulturen angezüchtet werden. Dann setzt man den Kulturen gewöhnlich das Substrat (in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder vorzugsweise in emulgierter Form) zu und fermentiert, bis eine maximale Substratumwandlung erreicht ist.
10 Geeignete Substratlösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Die Emulgierung des Substrats kann beispielsweise bewirkt werden, indem man dieses in mikroni-sierter Form oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungs-15 mittel (wie Methanol, Äthanol, Aceton, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd) gelöst unter starker Turbulenz in (vorzugsweise entkalktem) Wasser, welches die üblichen Emulgationshilfen enthält, eindüst. Geeignete Emulgationshilfen sind nichtionogene Emulgatoren, wie zum 20 Beispiel Äthylenoxydaddukte oder Fettsäureester von Polygly-kolen. Als geeignete Emulgatoren seien die handelsüblichen Netzmittel Tegin®, Tween® und Span® beispielsmässig genannt.
Die optimale Substratkonzentration, Substratzugabezeit und Fermentationsdauer ist von der Struktur des verwendeten 25 Substrates und der Art des verwendeten Mikroorganismus abhängig. Diese Grössen müssen, wie dies bei mikrobiologischen Steroidumwandlungen allgemein erforderlich ist, im Einzelfall durch Vorversuche, wie sie dem Fachmann geläufig sind, ermittelt werden.
30 Die nach dem erfindungemässen Verfahren herstellbaren Androstan-3,17-dion-Derivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese pharmakologisch wirksamer Seroide.
Durch Umsetzung der erhaltenen Verbindungen der For-35 mei I mit einer metallorganischen Verbindung der Formel
MeRj
(III)
worin R3 einen niederen gesättigten oder ungesättigten Koh-4i lenwasserstoffrest bedeutet und Me ein Alkalimetallatom oder einen Magnesiumhalogenidrest bedeutet, werden die 17ß-Hydroxy-androstan-3-on-Derivate der allgemeinen Formel III
Uïi)
hergestellt.
Unter einem niederen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest R3 soll vorzugsweise ein Methylrest, ein 60 Äthylrest, ein Vinylrest oder ein Äthinylrest verstanden werden.
Bekannt sind Methoden, die 17-Ketogruppe zu alkylieren (siehe zum Beispiel John Fried: Organic Reactions in Steroid Chemistry - van Nostrand Reinhold Comp., New York, usw. 55 1972, Volume 2, Seite 53 ff). So kann man die Androstan-3,17-dion-Derivate der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls nach Ketalisierung der 3-Oxogruppe, beispielsweise mit Alkylmag-nesiumhalogeniden, Vinyllithium oder Alkalimetefllacetyliden
625555
umsetzen und erhält nach Spaltung der gegebenenfalls vorhandene Ketalgruppen die 17-aR-17ß-hydroxy-androstan-3-on-Derivate der allgemeinen Formel III, welche bekanntlich pharmakologisch wirksame Substanzen sind oder Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Steroiden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Sterin-Deri-vate der allgemeinen Formel II können aus den entsprechenden Sterinen mittels der Methoden hergestellt werden, welche man konventionellerweise zur Einführung der entsprechenden 1- und/oder 2-ständigen Substituenten in Steroide anwendet.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
A) Ausführungsbeispiele betreffend den mikrobiologischen Seitenkettenabbau.
Beispiel 1
Ein 21 Erlenmeyerkolben mit 500 ml sterilem Nährmedium, enthaltend 1 % Hefeextrakt, 0,45% Dinatriumhydrogenphos-phat, 0,34% Kaliumdihydrogenphosphat und 0,2% Tween® 80 -eingestellt auf pH = 6,7 - wird mit einer Suspension einer Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 Trockenkultur beimpft und drei Tage lang bei 30 °C mit 190 Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
20 Erlenmeyerkolben mit jeweils 100 ml sterilem Nährmedium, enthaltend 2,0% Cornsteep liquor, 0,3% Diammoniumhy-drogenphosphat und 0,25% Tween® 80 - eingestellt auf pH = 6,5 - werden mit jeweils 5 ml der Mycobacterium spec. Anzuchtskultur beimpft und 24 Stunden lang bei 30 °C mit 220 Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
Dann setzt man jeder Kultur 50 mg la-Methyl-cholestan-3-on in 1 ml Dimethylformamid gelöst zu und fermentiert weitere 96 Stunden lang bei 30 °C.
Die vereinigten Kulturen werden mit Äthylenchlorid extrahiert, der Extrakt im Vakuum eingeengt, der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt und man erhält, nach Umkristallsalisation aus Diisopropyläther 0,5 g la-Methyl-5a-androstan-3,17-dion vom Schmelzpunkt 140 °C.
Herstellung der Ausgangsverbindung:
a) 97 g 3ß-Hydroxy-5a-cholestan werden in 1,51 Aceton aufgeschlämmt und unter Rühren innerhalb 20 Minuten mit 125 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 267 g Chrom-(VI)-oxid, 400 ml Wasser, 230 ml konzentrierter Schwefelsäure mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt, versetzt. Es wird dann 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, in Eiswasser eingerührt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Nach dem Trocknen wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und es werden 72 g 5a-Cholestan-3-on vom Schmelzpunkt 127,5-128,5 °C erhalten.
b)50 g 5a-Cholestan-3-on werden in 750 ml Essigsäure und 5000 ml Äther gelöst, mit 1 ml Bromwasserstoffsäure in Essigsäure (37%ig) versetzt und einer Lösung von 22 g Brom in 50 ml Essigsäure langsam zugetropft Es wird dann 30 Minuten nachgerührt, mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 61,5 g rohes 2a-Brom-5a-cholestan-3-on erhalten.
c) 61,5 g rohes 2a-Brom-5a-cholestan-3-on werden in 615 ml Dimethylformamid mit 29,3 g Lithiumcarbonat und 34,5 g Lithiumbromid 20 Stunden bei 100 °C gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Der nach dem Trocknen und Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und es werden aus Methanol umkristallisiert 32 g 5a-Cholest-l-en-3-on vom Schmelzpunkt 99,5-100 °C erhalten.
d) 6,5 g Magnesium-Späne werden in 160 ml absolutem Äther mit 22 ml Methyljodid in 40 ml absolutem Äther zu Me-thylmagnesiumjodid umgesetzt. Unter Eiskühlung wurden dann 405 ml absolutes Tetrahydrofuran zugegeben und anschliessen den Äther bis zu einem Siedepunkt von 62 °C abdestilliert. Zu der dann im Eisbad abgekühlten Grignardlö-sung wurden unter Rühren unter Stickstoff 1,3 g-Kupfer-(I)-chlorid gegeben und 25 g 5a-Cholest-l-en-3-on in 81 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zugetropft. Es wird dann
30 Minuten bei Kühlung nachgerührt und das überschüssige Reagenz mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Anschliessen wird mit Äther verdünnt, die wässrige Phase abgetrennt und die Ätherphase mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert und es werden aus Methanol umkristallisiert 16,5 g la-Methyl-5a-cholestan-3-on vom Schmelzpunkt 132,5-133 °C erhalten.
Beispiel 2
In 20 Erlenmeyerkolben werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 jeweils 50 mg la,2a-Methylen-5a-cholestan-3-on (Deutsches Patent 1 183 500) mit einer Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 Kultur umgesetzt, aufbereitet und man erhält das 1 a,2a-Methylen-5a-androstan-3,l 7-dion.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Claims (2)
- 6255552PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Androstan-3,17-dion-Deri-vaten der allgemeinen Formel Iworin Me ein Alkalimetallatom oder ein Magnesiumhalogenid-rest ist, umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die 3-Ketogruppe während der Umsetzung mit der metallorganischen Verbindung intermediär ketalisiert ist.
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