HU182756B

HU182756B - Process for preparing 2-/substituted phenyl/-5-alkyl-thiazolidin-4-one-derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds as active materials

Info

Publication number: HU182756B
Application number: HU812911A
Authority: HU
Inventors: Takao Kawasaki; Yoshiaki Osaka; Katsumi Komatsu; Yukiharu Yamaguchi; Saichi Ono
Original assignee: Kureha Chemical Ind Co Ltd
Priority date: 1980-10-09
Filing date: 1981-10-08
Publication date: 1984-03-28
Also published as: EP0050002A1; MX7117E; JPS6052747B2; ES506702A0; ES8303372A1; EP0050002B1; CA1167448A; JPS5764683A; DE3171323D1; KR860000059B1; US4434172A; MX9015A

Description

A találmány tárgya eljárás aj 2-/szubsztituált-fenil/~5-alkí1-tiazolidin-4-on-származékok, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és készítmények gyomorfekélyellenes szerekként használhatók fel.

A gyoraorf ekélyes megbetegedések során a gyomornedvekben lévő sósav és pepszin agresszív hatásának következtében a gyomor- és bél-nyalkahártya összeesik, legyengül. A gyomorfekély enyhébb esetei kórházi kezeléssel 3-4 hónap alatt meggyógyithatók, azonban sulyosabb esetekben a gyomorfekélyt vérzés es szerv-perforáció kiséri.

A gyomorfekély kórokaként az autonóm idegrendszerben és a nyálkahártyák vérkeringésében fizikai és/vagy mentális stressz következtében fellépő rendellenességeket tekintik, azonban a gyomorfekély kórokát gyakorlatilag lehetetlen egységesen értelmezni, minthogy maguk a belső szervek is az idegek es a hormonok bonyolult szabályozása alatt állnak.

Gyomorfekély elleni gyógyszerekként már régóta használnak nátrium-hidrogén-karbonatot, alumíniumé ókat és magnéziumsókat * mivel ezek semlegesítik a fent említett savak agresszivitását. Mindazonáltal ezek a gyógyszerek csak időlegesen semlegesítik a savakat és csökkentik a fájdalmakat, igy nem segítik elő a fekély tényleges gyógyítását.

Az utóbbi időkben a fekély feltételezett okait alapul véve sokféle fekélyellenes gyógyszert fejlesztettek ki. Ilyen gyógyszerek például az autonóm idegrendszert befolyásoló, vagyis az úgynevezett antikolinergiás szerek, a károsodott szöveteket regeneráló szerek és a vérkeringést javító szerek. A jelenlegi tényállás azonban az, hogy hatékonyságuk és mellékhatásaik fényében e szerek egyike sem mondható kielégítőnek.

Például a gyomorfekélyellenes gyógyszerként forgalmazott karbenoxolont a fekély gyógyulását gyorsító hatása miatt igen elterjedten használták, azonban aldoszteron-szerü mellékhatása folyamatos szedésekor magas vérnyomást és gyengülő izomműködést okoz. A szóban forgó antikolinergiás szer ezen túlmenően súlyos mellékhatásokkal is rendelkezik, igy a paraszimpatikus ideg blokkolása miatt pupillatágulást és szomjúságot okoz, továbbá a fekély gyógyulását gyorsító hatását is gyengének találták.

Minthogy a gyomorfekély gyógyítása hosszabb időt vesz igénybe* a f ekelyellenes gyógyszert átlagosan mintegy 100-150 napon at, néha akár 1-2 évig ia adagoljuk. Ennek megfelelően követelmény, hogy a fekélyellenes gyógyszer messzemenőkig biztonságos. valamint a fekély gyógyításában hatékony legyen.

Célul tüztük ki·, hogy eljárást biztosítunk gyomorfekélyellenes hatású és farmakologiailag biztonságos gyógyászati készítmény,. illetve annak hatóanyagának előállítására.

A találmány szerinti eljárás az /1/ általános,képletű uj 2-/helyettesitett-fenil/-5-alkil-tiazoliny4-on-származékok előállítására vonatkozik. Az /1/ általános képletben ι?¹ és ΐ?2 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport, mig n értéke 1. 2 vagy 3·

Az /1/ általános képletnek megfelelő 2-/helyettesitett-fenil/-5-alkil-tiazolidin-4-on-származékok farmakológiailag„ biztonságos és kiváló gyomorfekélyellenes hatással rendelkező vegyületek.

A találmány szerinti eljárással előnyösen az alábbiakban felsorolt 2-/helyefetesitett-fenil/-5-alkil-tiazolidin-4-2182.756

-on-származékokat állítjuk elő:

2-/2,3,4-trimetoxi-fen il/-5~meti1-t iazölidin-4-on,

2-/3_A4,5-trímetoxi-fenil/-5-meti1-tlazolidin-4-on /71/ képletű vegyűlet7,

2-/2,3-Himetoxi-fenll/-5-meti1-tiazolidin-4-on,

2-/2,4-dlmetoxi-fenil/-5-met11-tiazolidin-4-on,

2-/2,5-dimetoxi-fen il/-5-meti1-t iazolidln-4-on,

2-/ 2,6-dimet oxi-f en il/-5-iaet i 1-t i az olidin-4-on,

2-/3,4-dlmetoxi-fenil/-5-met11-ti&zolidin-4-on / /2/ képletű vegyület/ ,

2-/3,5-dimet oxi-f enil/-5-met 11-t iazolidin-4-orí·,

2-/2-metoxi-fenil/-5-metil-tiazolidin-4-on /*/3/ képletű vegyület/ ,

2-73-niet oxi-fenil/-5-metil-tiazölidin-4-on és

2-/4-metoxi-fenil/-5-metil-tiazolidin-4-on //4/ képletű vegyület/·

Az /1/-/4/ képletű vegyületek olvadáspontjait, külső megjelenési formájukat es elemanalizisük adatait az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze.

-3182.756 *—ι ja '«3 +3 •r4 •H r-4

CÖ tti cű \l a <d

R!

M

OlvadásPÜI op

P\|

A α

-μ>

0) •3

Rí bű >

ω o I—I -P :;3 03 Rir-4 bO Oh 03 '03 w

O

A-i-4 AJ KA *» r·	C\J AD CD CO ·* r«	cm vo KA KA «* *.	O CO it KA	dd
	•k
r-A r—i	(AJ (AJ	4· ±	4·	it	3
r4 r-4	r4 r-4	r-4 r-4	r-4	r4	4J
\	\			\	T5 CŰ
\	\			\	4-3
KA it	KA KA	LA A-	cm	A-	03
cm cm	ΙΑ IA	AJ AJ	AJ	AJ	Jdd
					03
it ít	LA LA	10 CO	CD	CO	dd
	\	\		\	Ό
					43
					H

\	\	\		\	1 Ül
A-LA	cm a-	CO A-	LA	A-	•rH
Ο O	cm cm	co (O	03	CO	03
					•rH
<0 vo	LA LfA	UA IA	LA UA	1—1
\	\	X.			d
					q
					cö
\	\	\			a
Ar4	cm 0	it A-	A- A-	03
O r-4	co cm	r-4 »—1	r-4	r-4	r4
					03
LALA	CD CO	cm cm	cm	cm
UAUA	UA UA	LA LA	UA	LA	-P
\	\	\		\	4-3
					0
				dd	43
	:pi			:pS	rH
O	G M	q	q	4-3
ω	03 03	03	03		'CO
!-t O	<-4 LO	r-4 03	r-4	•rí	N
ω jd	03 03	03 'CŰ	03	Rí	aj
40 CŰ	40 r-4	-p a	4-3	q
G 1—4	q 'Q3	q n	q	'ítí	cö
•Η CŰ	•r4 >	•r4 ·γ4	•H	H
N:pi	N 03	Ν Η	ÍSJ	cö	q
03 40	03 r4	03 Oh	crj	Pr	0)
					ja
					r4
	LA	LA			03
	3<* AJ				•ro
KA	A-	0		Ό
r4	LA	CO	KA		y
1	t—1	r-4	1-4		'CD
KA	1	I	1		N
KA	r“4	A-	cm
r4	LA	CO	AJ		bO
	1—1	Γ—1	1—1		•r4
					a
I \	1				•K 40
r“i	LA				r-4
•Η Π	1				'CŰ
α o	\				r-4
a> 1	rH q	1 q	1	q	cű
	•Η O	UA O	UA	O	40
1 1	q 1	1 1	1
•h q	03 it	\it	\	it	cű
K -H	<H 1	<4 I	r-4
0 tJ	1 q	•r4 q	•<4	q	i-4
4-3 *r4	♦H *H	q ·η	q	•<4	:pS
03 r-4	Μ O)	03 od	03 od	dd
a O	0 Ή	m ·η	OH	•H	<—1
Ή N	J-3 r-4	\| r-4	1	4-4	'03
H CŰ	03 O	Η O	•i4	0	q
40 -H	a n	K N	M	N
1 40	•H CŰ	O tó	0	cű	r-4
LA 1	nd *H	4J ·Η	+3	»r4	03
*“1—l	1 ⁴³	03 +3	03	4-3	•ro
it t4	4· ι	a 1	?	1	Ό	•
r»4J	*·γ4	1 r-4	r-4	H	bO
KA 03	KA ·Η	Al Ή	it	•r4	'CŰ	03
\ a	'x-P		X-P	ÍS1	a
1 1	1 03	1 03	1	03
AJ UA	ca] a	aj a	aj a	«·
					Ül
					Ό
					N
					Rí
\	\			bO
r-4	AJ	KA	it	03
Ά	X			Ό
					bO
					03

-4182.756

A találmány értelemében az /1/ általános képletű vegyületek as alábbi /1/ és /2/ pontokban ismertetett módszerek szerint állíthatók elő.

/1/ Az egyik módszer szerint valamely /11/ általános képletű aldehidet - a /11/ általános képletben R^x jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, mig n értéke 1, 2 vagy 3 - inért oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban valamely /111/ általános képletű 2-merkapto-propionsavval vagy észter-származékkal - a /111/ általános képletben R² jelentese 1-3 szénatomos alkH-csoport, mig r3 jelentése hidroxil- vagy

1- 2 szénatomos alkoxicsoport - és valamely ammónium-vegyülettel reagáltatunk. A 2-merkapto-propionsavat vagy annak észterét előnyösen ekvimoláris mennyiségben vagy enyhe fölöslegben alkalmazzuk. Az ammónium-vegyületet, előnyösen ammónlum-karbonátot, enyhe fölöslegben alkalmazzuk. A reakciót 50 és 150 °G között, általában az oldószer forráspontján hajtjuk végre, 1-10 órás reakcióidővel. Az /1/ módszert az 1. reakcióvázlat szemlélteti. Az 1. reakcióvázlaton R^x és R² egyaránt 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, R? jelentése hidroxil-csoport vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport, mig n értéke 1, 2 vagy 3· /2/ A másik módszer szerint valamely /11/ általános képletű aldehidet inért oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban, 2-merkapto-propionsav-amiddal reagáltatunk. A

2- merkapto-propionsav-amidot előnyösen ekvimoláris mennyiségben vagy enyhe fölöslegben alkalmazzuk. A reakciót 50 és 150°C közötti hőmérsékleten, általában az oldószer forráspontján hajtjuk végre, 1-3 órás reakcióidővel.

Attól függetlenül, hogy melyik módszer szerint járunk el, a reakció befejeződése után a reakcióelegy lehűlésekor a kivánt termék kristályok formájában kiválik. Ezt követően a.kristályokat szűréssel összegyűjtjük, az átkristályositáshoz szokásosan használt oldószerek egyikét, például benzolt, metanolt vagy etanolt használva a kapott terméket át kristályosítással tisztítjuk.

A leirás további részében a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai és toxikológiai tulajdonságait tárgyaljuk.

A gyomorfekélyellenes gyógyszerek kifejlesztésénél fontos problémát jelent, hogy azokat milyen módszerrel vizsgáljuk. Mindezidáig a fekélyellenes gyógyszerek kiértékelését gyakran azok akut fekély ellenében kifejtett profilaktikua hatasa alapján végezték. Az akut fekélyt a gyomorvég elkötésével, aszpirinnel vagy indometacinnal idéztek elő. Azonban azt, hogy e gyomorfekely-modell által szolgáltatott eredmények milyen mértékben tükrözik a gyógyszerek humán fekélyek kezelésében várható gyógyító hatását, azt még nem értelmezték teljesen.

Figyelembe véve az említett helyzetet, a találmány megalkotói a fenti kiértékelési módszert kibővítették a gyomorfekély gyógyulására gyakorolt gyorsító hatás vizsgálatával. Ez úgy végezhető el, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket es egy kereskedelmi forgalomban lévő gyomorfekélyellenes gyógyszert orális utón beadunk patkányoknak, melyekben mesterséges utón, ecetsavval /vö. Okabe /19777/θ· humán gyomorfekélyhez legközelebb állónak tekintett nyomoélfekélyt idézünk elő.

-5182.756

A vegyületek gyomorfekélyellenes hatása /1/ A vegyületek hatása a gyomorvég elkötésével előidézett gyomorfekélyre:

A kísérletekhez hat darab, egyenként 10 állatból álló csoportot használtunk fel. A megelőző 48 órában éhezhetett, 180-200 g súlyú, him patkányok gyomorvégét éteres érzéstelenítés mellett elkötöttük. Ezt a Shay és munkatársai által ismertetett módszer szerint végeztük el /Gastroenterology, 5, 43· old. /19457/.

Közvetlenül az elkötés után a vizsgált vegyületeket vizes fiziológiás sóoldatban feloldva intraperitoneálisan beadtuk a patkányoknak. Kontrollként vizes fiziológiás sóoldatot injektáltunk be. Tizenöt óra elteltével - mely idő alatt az állatokat éheztettük /még vizet sem kaptak/ - az állatokat éterrel megöltük, majd gyomrukat mikroszkópos anatómiai vizsgálat céljából eltávolitottuk. Megvizsgáltuk az előidézett fekély hosszát és szélességét, kiszámítottuk e két adat szorzatát /mm²/, majd a szorzatokat ”fekély-koefficiens-ként adtuk meg. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze.

2. táblázat

A vegyület képlete	Dózis /mg/kg7	Eekély- -koefficiens /nm^/	A fekély visszaszorításának mértéke /%7 V
/1/	100	7,2	82,5
/2/	100	θ,5	84,5
/3/	100	3,6	91,2
/4/	' 100	4,1	90,0
Pozitiv kontroll^⁷	100	36,1	12,2
Kontroll	—	41,1	0

Megjegyzések: A fekély visszaszorításának mértéke = fekély-koefficiens fekély-koefficiens /kontroll/ - /kezelt csoport __. X 100 fekély koefficiens /kontroll/ ²7 Pozitív kontroll: Gefarnát = 3,7-dimetil-2,6-oktadienil~5,9 ,13-trlmetil-4,8,12-tetradekatrienoát.

A 2. táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet: intraperitoneális adagolás és 100 mg/testsulykg dózis mellett a gyomorfekélyt 83-91 %-os arányban visszaszorítják, mig az összehasonlításnál alkalmazott, kereskedelmi forgalomban lévő gyomorfekélyellenes gyógyszer, a gerfarnát, hasonló dózisban adagolva csak 12 %-os gyomorfekély-visszaszoritó hatást mutat.

-6182.756 /2/ A vegyületek hatása ecetsavval előidézett gyomorfekélyre:

Okabe és munkatársai módszerét követve /Gmer. J. Dig.Dis. 16, /19727/ hat csoport /15 állat csoportonként/ 240-260 g súlyú nim patkányt éteres érzéstelenítés mellett hasmetszésnek vetettünk alá. A nyombél végétől mintegy 5-7 mm-re egy kör alakú fémkeretet helyeztünk a savós hártyára, és 0,06 ml jégecetet öntöttünk a keretre. 30 másodperc elteltével az ecetsavat tartalmazó folyadékot, majd a keretet is eltávolitottuk. A vizes fiziológiás sóoldatban oldott vizsgált vegyületet a kezelés utáni harmadik naptól kezdődően napi három alkalommal adtuk be. és ezt 10 napig folytattuk. A vegyületek adagolásának befejezése után a patkányokat éterrel megöltük, nyombelüket mikroszkópiás vizsgalat céljából eltávolitottuk. Az igy képződött fekély hosszát és szélességét lemértük, szorzatukat /mm^/ pedig fekélykoefficiensként feljegyeztük. A kapott eredményeket a 3· táblázatban foglaltuk össze.

-7182.756 táblázat

ΚΑ

Ό

Ή

Μ

Ο

Μ σι cd

Ν

0}

Η |\

Ϊ^!

ι>>

•d Ρα -© ρ Λί 'Cd CD Η Pa © οι □

©

Η

Ο

Ή © Γ\ ocu I λι d

I ΙΗ Ρα \Ι '©

Λ) ©

Ρα σι •Η

Ν

Ό

Ο bO \l ©

+3 ©

I—I

Pl '© ©

Pa bű ©

ΐ>

<4

UA	o	CO	KA	o
•s	Τ»	«Κ		·*
	o	KA	rH	o
[>-	cs	CO	CO	0J

+ rA la 4 O ·» «t *. r* e c\l c\l d H © CO

o	o	o	o	o
o	o	o	o	o
r-1	r^-1	1—1	rd	r—1

-Ρ «© ©

Ν

ΡΑ bO ©

ΤΑ

-Ο '© cd

N 'Cd

I—i XJ -cd 43

OJ n3 '3 'Cd a

d ©

Ή ©

bO ·· r—i f—l o

d a

o r>

•d o

Pi > — ^x ? r) (Μ (Λ + \ X \

f—1	r-1
(—1
o	1—1
d	1—1
43	o	··
a	d	03
o	43	>φ
	□	N
	o
>	M	UO
•d		Φ
43		•ro
»H		tiű
N		Φ
o Fd		£3

-8182.756

A fent említett kiértékelési módszer szerint nem állapicható meg a savellenes és antikolinergikus gyógyszerek hatékonysága és a károsodott szövetek regenerátorának nevezett gefarnát csak gyenge hatékonyságot mutatott. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel kezelt patkányokon azonban jelentős mértékű gyógyulást tapasztaltunk, sőt a fekélykárosodás hisztológiai megfigyelésekor úgy találtuk, hogy teljes mérvű gyógyulás is bekövetkezett.

Mellesleg megemlítjük, hogy a fenti kísérleti modellt nemzetközileg is elismerték, mivel az igy képződött fekély csak ritkán gyógyítható természetű és a fekély hisztopatológiai változása a maratásos fekély módszerével /Skoryna /19587 ea a kortizonos módszerrel /Umehara /19567/való összevetésben erősen emlékeztet a krónikus humán fekélyére.

/3/ A gyomorfekélyellenes gyógyszerek vizsgálására eddigiekben széles körben alkalmazott hatékony módszerek - például a stressz-fekély, aszpirin-fekély és indometacin-fekély módszerei - kiértékelése szerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jobb hatást mutatnak a kereskedelmi forgalomban kapható gyomorfekélyellenes gyógyszerekénél.

A vegyületek toxikológiai tulajdonságai:

/1/ Akut toxicitás vizsgálata:

Kísérleti állatokként 20-24 g súlyú, 5 hetes nőstény ICR-egereket használunk.

A nevelés módszere: áttetsző falu ketrecekben 8 állatból álló csoportokat tartottunk 23 + 1 °C-on és 60-70 % relatív légnedvesség mellett.

A vegyületek adagolása: a vegyületek alapos elporitása után a porított vegyületeket egy 20 % Tween 80-at tartalmazó, %-os vizes nátrium-karboxi-metil-cellulózoldatban szuszoendáltuk. A vizes szuszpenziót fémgyomorcső segítségével orálisán beadtuk az állatoknak; a dózist úgy szabályoztuk, hogy változtattuk a vizes szuszpenzióban a vegyületek koncentrációját.

A vizsgált vegyületeknek tulajdonítható tünetek: nagyobb dózisok adagolásakor a patkányok mozgásukat tekintve inaktívak lettek, azonban 2-3 óra elteltével visszaállt normális állapotuk. Néhány mortális esetben a patkányok spontán mozgása az általános tenzió csökkenésével együtt alábbhagyott és elpusztultak.

Az LD,-_o érték kiszámítása: megfigyeltük a patkányok mortalitását^az adagolást követő héten, és az LD™ értékeket a Litchfield-Wilcoxon-féle képlettel számitottumki. A kapott eredményeket a 4. táblázatban foglaltuk össze.

4. táblázat

A vegyület képlete

DD^q /p.o./ /mg/kg7

/1/	6400
/2/	8000
/3/	8000
/4/	8000

-9182.756

Az akut toxicitási vizsgálatok eredményei szerint - a vizsgálatokat patkányokon és egereken végeztük- i.v. adagolás eseten az LD^q értéke nagyobb volt 1,2 g/kg-nál.

/2/í3zub-akut toxicitás vizsgálata:

Kísérleti állatokként mindkét nembeli, 110-150 g súlyú, hónapos Sprague-Dov/ley patkányokat használtunk.

A nevelés módszere: 5 hím, illetve 5 nőstény állatot tartottunk fémhálóból készült ketrecben 22-24 °C-on, 60-70 % relatív légnedvesség mellett, 3 hónapig. Mindegyik kísérleti csoport 10'him és 10 nőstény tagból állt.

A vegyületek adagolása: a /2/ képletű vegyületet, vagyis a 2-/3,4-dimetoxi-fenil/-5-metil-tiazolidin-4-ont alaposan elporitottuk és 0,4 sulyszáza^ék arányban összekevertük a póralaku patkányeledellel. Az igy elkészített eledelt az állatok tetszés szerinti mennyiségben fogyasztották. A vizsgált vegyületből naponta átlagosan mintegy 400 mg/kg-ot fogyasztottak el.

Vizsgálat: Az elfogyasztott eledel mennyiségét és a patkányok súlyát naponta., illetve egy héten egyszer mertük. Egy hónapban e-gyszer vizeíetanalizist végeztünk glükózra, proteinre, pH-ra és alvadt vérre. A vérmintát a nevelés végén vizsgáltuk, és megölés után az állatokat felboncoltuk, hogy igy vizsgáljuk meg a rendellenességeket. Az állatok szerveit formaldehiddel kezeltük és paraffinba ágyaztuk abból a célból, ho^y hematoxilinozinnal megjelölt, felszeletlt szövetmintákat készítsünk mikroszkópos vizsgálathoz.

Eredmények:

/a/ A táplálékfelvétel normális volt, a kontrollcsoport és a vizsgált csoportok közötti jelentősebb különbségek nélkül.

/b/ A súlygyarapodás normális volt a kontrollcsoport és a vizsgált csoportok közötti jelentősebb különbségek nélkül.

/c/ A mortalitás, /d/ a vizeletanalizis, /e/ a hematológiai vizsgálat és /f/ a boncolás és a hisztológiai vizsgálat eredménye normális volt, a kontrollcsoportok és a vizsgált csoportok közötti jelentősebb különbségek nélkül.

A kísérleti állatokként egereket alkalmazó szubakut toxicitási vizsgálatban sohasem tapasztaltunk a vizsgált vegyületeknek tulajdonítható abnormális jelenségeket.

Mint ez a fentiekből látható, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az adagolás szempontjából messzemenőkig biztonságosak és ennek megfelelően a humán gyógyászatban felhasználhatók mint gyomorfekélyellenes szerek.

Kiváló farmakológiai hatásuk és toxikológiai tulajdonságaik mellett a szóban forgó vegyületek mindegyike, színtelen és kristályos, továbbá szinte mindegyikük íztelen vagy csak enyhe keserű Ízzel rendelkezik. Minthogy e vegyületek levegőn, szobahőmérsékleten rendkívül stabilisak, gyomorfekélyellenes gyógyszerként való felhasználhatóságuk rendkívül jónak mondható.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények rendkívül hasznosak a gyomorfekély kezelésében.

Ezek a gyógyászati készítmények a megfelelő hatást biztositó mennyiségű hatóanyag és gyógyászatilag elfogadható hordozóés/vagy segédanyagok összekeverésével állíthatók elő. A gyógyászati készítmények dózisegységekké készíthetők ki, például tablettákká, pirulákká, porokká, granulákká, pasztillákká,

-10182.756 folyadékokká, kúpokká éa injektálható folyadékokká.

Alkalmas segéd- és hordozóanyagokként a következőket említhet jük meg: laktóz., mannit, burgonyakeményitő, kukoricakeményitő, amilopektin, különböző fajta keményítők, cellulóz-származékok ./például karboxi-metil-cellulóz és metil-cellulóz/, zselatin, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, polivinilalkohol, polietilénglikol-viaszok, gumiarábikum, talkum, titán-dioxid, növényi olajok /például olívaolaj, mogyoróolaj és szézámolaj/, páraffinolaj, semleges zsirbázisok, etanol, ízes fiziológiás sóoldatok, sterilizált viz, glicerin? színezékek, Ízesítőszerek, sürüsitőazerek? stabilizátorok, izotoniás szerek és pufferek.

A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma 0,1-90 sulyszáaalék, előnyösen 1-60 súlyazázalék.

A hatóanyagok napi klinikai dózisa mintegy 6000 mg/60 testsulykg, előnyösen 150-3000 mg/60 testsulykg. Az adagolás történhet orálisan vagy injekcióval, de hosszutávu adagolás esetén előnyösen orálisan.

Az alábbiakban az oltalmi kör korlátozása nélkül példákkal mutatjuk be a találmányt.

1. példa

2-/3,4,5-Trimetoxi-fenil/-5-metll-tiazolidin-4-on előállítása

Egy Dean-Stark-féle feltéttel ellátott lombikban 19?6 g 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid, 10,6 g 2-merkapto-propionsav es 6 g ammónium-karbonát elegyet 250 ml benzolban 3 óra hosszat forraltuk 80 °C-on, és a vizet desztillálással eltávolítottuk.

A reakció befejeződése és a reakcióelegy lehűlése után a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtöttük és benzolból átkristályositottuk. Ily módon 22,2 g színtelen, tüalaku kristályokat nyertünk ki. Olvadáspont: 133-134 °C. Kitermelés: 78 %.

2. példa

2-/3,4-Dimetoxi-fenil/-5-metil-tiazolidin-4-on előállítása

Egy Dean-Stark-féle feltéttel ellátott reakcióedényben

16,6 g 3,4-dimetoxi-benzaldehid, 10,6 g 2-merkapto-propionsav és 6 g ammónium-karbonát keverékét 250 ml benzolban 3 óra hoszszat forraltuk 80 °C-on, miközben a vizet ledesztilláltuk a reakcióelegyről. A reakcióelegy lehűtése után kivált kristályokat szűréssel összegyűjtöttük és forró benzolból átkr is tály osztottuk. Ily módon 20?4 g terméket kaptunk színtelen, levélsze- . rü kristályok formájában. Olvadáspont: 151-152,5 °C. Kitermelés : 81 %.

3. példa

2-/2-I.letoxi-fenil/-5-metil-tiazolidin-4-on előállítása

Egy Dean-Stark-féle feltéttel ellátott lombikban 13,6 g o-ánizsaldehid, 13,4 g etil-2-merkapto-propionát és 6 g ammónium-karbonát keveréket 250 mi toluolban 2 óra hosszat forraltuk 110 °G-on? miközben a vizet ledesztilláltuk. Egy éjszaka után a reakcióelegyből szűréssel összegyűjtöttük a kivált kristályokat éa forró benzolból átkr iatályoaitottuk. Ily módon 21 g kivánt terméket kaptunk, színtelen prizmák formájában. Olvavadáspont: 187-187,5 °C· Kitermelés: 94%.

-11182.756

4. példa

2-/4-LIetoxi-f enil/-5-met ll-tiazolidin-4-on előállítása

13,6 g p-ánizsaldehid és 10,5 β 2-merkapto-propionaav keverékét 150 ml benzolban 2 óra hosszat forraltuk SO °C-on. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagytuk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtöttük és forró benzolból átkristályositottuk. Ily módon 20,5 g kivánt terméket kaptunk parányi, színtelen, tüalaku kristályok formájában. Olvadáspont: 129-130 °C. Kitermelés: 92 %.

A sav vágj/ észter helyett amidot alkalmazva a b/ eljárás szerint, a végterméket fenti tisztasággal és 20-40 %-os kitermeléssel kapjuk.

5. példa

Orális adagolásra szolgáló granulák előállítása

200 g 2-/3,4-dimetoxi-fen.il/-5-metil-tiazolidin-4-ont gondosan elporitottunk és összekevertük 800 g kukoricakeményitővel. Alapos összekeverés után hozzáadtuk 3 g nátrium-karboxi-metil-cellulóz 80 ml vizes oldatát, az egész keveréket összegyúrtuk, majd granulák kialakítása végett a keveréket egy extrudáló-pelletező berendezésbe helyeztük. A formázott keveréket 60-80 °C-on szárítottuk és átrostáltuk, igy orális adagolásra alkalmas granulált készítményt kaptunk.

Claims

1. Eljárás az /1/ általános képletű vegyületek előállitására - az /1/ általános képletben Rl és R² jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoport, mig n értéke 1, 2 vagy 5 -> azzal jellemezve, hogy a/ valamely /11/ általános képletű aldehidet - a /11/ általános képletben R+ és n jelentése a fenti - inért oldószerben valamely /111/ általános képletű 2-merkapto-propionsavval vagy észter-szájcmazékkal - a /111/ általános képletben R² jelentése a fenti, mig R3 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-2 szénatomos alkoxi-csoport - és valamely ammónium-vegyülettel reagáltatunk, vagy b/ valamely /11/ általános képletű aldehidet - a /11/ általános képletben Rl jelentése a fenti - inért oldószerben 2-merkapto-propionsav-amiddal reagáltatunk.

2. Az 1. igénypont szerinti a/ eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50-150 °C-on hajtjuk végre.

3· Az 1. igénypont szerinti a/ eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy ammónium-vegyületkent ammónium-karbonátot használunk.

4. Az 1. igénypoht szerinti b/ eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50-150 °C-on hajtjuk végre.

-12182.756

5· Eljárás gyomorfekély kezelésére felhasználható gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, ho^y valamely* az 1. igénypont szerinti a/ vagy b/ eljárással előállított /1/ általános képletű vegyületet, mint hatóanyagot - az /1/ általános képletben lA, R² és n jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszerkészitaében szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.