HU182615B - Process for producing 16-unsaturated pregnanes - Google Patents

Process for producing 16-unsaturated pregnanes Download PDF

Info

Publication number
HU182615B
HU182615B HU79UO156A HUUO000156A HU182615B HU 182615 B HU182615 B HU 182615B HU 79UO156 A HU79UO156 A HU 79UO156A HU UO000156 A HUUO000156 A HU UO000156A HU 182615 B HU182615 B HU 182615B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
mixture
alkyl
pregna
Prior art date
Application number
HU79UO156A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward J Hessler
Verlan H Vanrheenen
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of HU182615B publication Critical patent/HU182615B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/34—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C41/40—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of physical state, e.g. by crystallisation
    • C07C41/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of physical state, e.g. by crystallisation by distillation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0011—Unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás olyan ismert, a 16helyzetben telítetlen pregnánok előállítására, amelyek különböző gyógyászatilag hatékony 16a-hidroxi- vagy 16a-metil-pregnán-származékokká alakíthatók.
A 21-hidroxi-pregna-4,16-dién-3,20-dionok előállítá- i sára a szakirodalomból sokféle módszer ismeretes.
így például a 3 839 369 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek egy 21-hidroxi-pregna-4,9/ll/,16-trién-3,20dion-típusú szteroid előállítására, amelynél egy meg- 1 felelő 17-nitrát-észtert hevítenek. A találmányunk szerinti eljárásban nem 17a-hidroxi-szteroid vagy nitrátészter a kiindulási anyag.
A 3 493 563 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy 21-hidroxi-pregna-4,9(ll),16- 1 trién-3,20-dion-típusú szteroid előállítására olyan eljárást ismertetnek, amelynél a megfelelő 17a,21-dihidroxi-20-oxo-szteroidot tionil-kloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal dehidratálják.
A találmányunk szerinti eljárás esetén a 16-helyzetű 2 kettőskötést akkor alakítjuk ki, amikor egy androszténdion típusú szteroidból kiindulva a 17-helyzetbe a két szénatomos oldalláncot már bevittük.
A 3 631 076 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek egy, 2 16-helyzetben telítetlen szteroid előállítására, amelynél egy 17«-alkanoiloxi- vagy 17a-aroiloxi-kortikoidot egy rövidszénláncú alkánsav vagy egy aromás sav alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával reagáltatnak.
A találmányunk szerinti eljárásban nem állítunk 3 elő, illetve köztitermékként nem használunk fel kortikoidot, hanem a 16-helyzetben telítetlen szteroidokat egy IV általános képletű A17í20/-21-aldehidből kiindulva állítjuk elő.
A 3 281 415 és a 3 541 082 számú amerikai egyesült 3 államokbeli szabadalmi leírásokban a 16-helyzetben telítetlen pregnánok előállítására olyan módszert ismertetnek, amelynél C—20 hidroperoxidokból indulnak ki. Az utóbbi vegyületeket a megfelelő Δ17/20/szteroid-olefinekből fényérzékenyítéses oxidálással ál- 4 lítják elő. A találmányunk szerinti eljárásnál sem hidroperoxidok nem kerülnek felhasználásra, sem fényérzékenyített oxidálást nem hajtunk végre.
A 2 603 266 számú német szövetségi köztársaságbéli közrebocsátási iratban eljárást ismertetnek a 21- 4 hidroxi-20-oxo-oldallánc kialakítására, egy 17-oxoszteroidból kiindulva. Ez az eljárás azonban nem követi a találmányunk szerinti eljárás szintézisútját.így a IV általános képletű 21-aldehid köztitermékek annak során nem képződnek. 5
A 4 041 055 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek, amelynél egy 17-oxo-szteroidon két szénatomos oldalláncot, alakítanak ki, 17-a-etinil-tesztoszteron-típusú vegyületeken át. Ennél az eljárásnál sem képződnek 5 azonban a találmányunk szerinti telítetlen szteroidok.
Ficini, J. és munkatársai a Tetrahedron Letters, 8. 937 (1968) szakirodalmi helyen különböző lítium-klórvinil-vegyületek előállítását, illetve lítiumozott cisz2-klór-l-etoxi-etilén és ciklohexanon közötti, egy 6 χ,β-telítetlen-a-klór-aldehid képződésével járó reagáltatásokat ismertetnek. Az általuk megadott hozam mindössze mintegy 40%, (lásd az említett szakirodalmi publikáció 940. oldalán). Ha ketonokat erősen bázikus vegyületekkel, például a Ficini és munkatársai által ismertetett lítium-vegyületekkel reagáltatunk, akkor várható, hogy a keton jelentős mennyisége enolizálódni fog és így a reakcióelegy feldolgozásakor a kiindulási anyag jelentős része fog regenerálódni, a hozamot jelentősen csökkentve. így tulajdonképpen a Ficini és munkatársai által elért alacsony, 40%, körüli hozam nem meglepő.
Meglepő módon azt találtuk, hogy ha egy Ila vagy ílb általános képletű védett 17-oxo-szteroidot a VIb általános képletű transz-2-klór-2-litio-l-etoxi-etilénnel vagy a Via és VIb általános képletű vegyületekből álló, cisz-transz keverékkel reagáltatunk, akkor közel 90%-os hozammal képződik a megfelelő IV a általános képletű α,β-telítetlen-a-klór-aldehid. Ez a tény annál inkább meglepő és szakember számára teljesen váratlan, ha figyelembe vesszük, hogy Ficini és munkatársai gv hattagú gyűrűs ketont (ciklohexanont) használnak, amelynél kisebb mértékű enolizáció várható, mint a Ha vagy Ilb általános képletű védett 17-oxoszteroidok öttagú gyűrűs keton-részénél.
A 2 521 231 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban, illetve a megfelelő 4 089 852 ízámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek, amelynél egy 17□xo-szteroidot egy lítiumozott cisz-2-alkoxi-l-alkoxi;tilénnel reagáltatnak, egy 17a-hidroxi-20,21-dialkoxi\2ft-szteroidot képezve, amelyet ezután egy 21-alkoxiVe-20-oxo-szteroiddá alakítanak. A találmányunk szerinti eljárásban nem képződik 17a-hidroxi-szteroid és a kettőskötés a 17/20/-helyzetben és nem a 20(21)helyzetben van. Ennél az eljárásnál a 17-oxo-vegyületre a dimetoxi-lítiumvegyület 72%-os hozammal addícionálódik, ugyanakkor a találmányunk szerinti eljárás esetén a lítium vegyület (a VIb általános képletű vegyület vagy a Via és VIb általános képletű vegyület ek keveréke) addíeiója meglepő és előre nem várt módon 90% körüli hozammal megy végbe.
Lau, K.S.Y. és munkatársai a J. Org. Chem., 43. 1595 (1978) szakirodalmi helyen ismertetik a cisz- és transz-2-bróm-l-etoxi-etilén butil-lítiummal végzett reagáltatását, illetve az így kapott lítiumozott viniléter egy ketonnal egy a, β-telítetlen aldehiddé való átslakítását. Ha a cisz-2-bróm-l-etoxi-etilént butillítiummal reagáltatják, akkor a bróm lítiumra cserélődik és így 2-litio-l-etoxí-etilén képződik. Amikor 1 .au és munkatársai ezt a vegyületet ciklopentanonnal reagáltatták, akkor 30%-os hozammal kapták a megfelelő a-halogénezett α,β-telítetlen aldehidet. A találi lányunk szerinti eljárás során viszont ha cisz-2-klór1-etoxi-etilént butil-lítiummal reagáltatunk, akkor a 1 tium nem a halogénatómmal, hanem egy protonnal cserélődik ki, és így 2-litio-2-klór-l-etoxi-etilén képződik. Az utóbbi vegyület azután egy 17-oxo-szteroidcal reagáltatva egy a-halogénezett α,β-telítetlen aldehidet ad. Míg a Lau és munkatársai által kidolgozott 3
-2182615 eljárás értelmében eljárva, de egy cisz-konfigurációjú brómozott viniléterből kiindulva egyáltalán nem képződik egy α-halogénezett α,β-telítetlen aldehid, addig a találmányunk értelmében eljárva, vagyis egy megfelelő cisz konfigurációjú klórozott viniléterből kiindulva közel 50%-os hozammal állítható elő egy «klórozott α,β-telítetlen aldehid. Míg a transz-izomert hasznosító Lau-féle eljárással α-halogénezett, α, β-telítetlen aldehid csak 30%-os hozammal képződik, addig a találmányunk szerinti eljárásnál transz-2-klór-letoxi-etilénből kiindulva meglepő és szakember számára előre nem várt módon a IV képletű halogénezett α,β-telítetlen aldehid például az 1. példában 91,2%-os hozammal képződik.
Miként látható, a 21-hidroxi-pregna-4,16-dién-3,20dionok előállítására számos módszer ismeretes. Ezek a vegyületek olyan szteroidok, amelyek a 16- és a 17helyzetű szénatomok között kettőskötést tartalmaznak (Aie-telítetlenek). Miként említettük, hasznosságuk abban rejlik, hogy könnyen 16a-hidroxi-szteroidokká és 16a-metil-szteroidokká alakíthatók. A 16ahidroxi-szteroidok pedig az ismert módon gyógyászatilag rendkívül hatékony 16a,17a-acetonidokká alakíthatók. így tehát eddig is intenzív kutatás folyt Aie-szteroidok nagy hozammal történő előállítására, tniként ez a korábbiakban referált számos publikáció alapján látható. Egyik ismert megoldással sem sikerült azonban AI6-szteroidokat olyan nagy hozammal előállítani, mint a találmányunk szerinti eljárás esetén.
A találmány tárgya tehát egyrészt eljárás az Va általános képletű vegyületek (a helyettesítő-jelentéseket a későbbiekben fogjuk ismertetni) előállítására. Az eljárás abban áll, hogy valamely Ha, Ilb vagy IIc általános képletű vegyületet valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyülettel vagy valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyület és cisz-konfigurációjú Via általános képletű vegyület keverékével reagáltatunk, majd a kapott köztiterméket savas hidrolízisnek vetjük alá és az ekkor képződött köztiterméket egy R21CO^ általános képletű csoportot tartalmazó vegyülettel reagáltatjuk egy aprotikus oldószerben.
Igényünkbe nem tartozó eljárást ismertetünk továbbá a köztitermék IVa általános képletű vegyületek 20-heIyzetű szénatomra vonatkoztatott mindkét geometriai izomerjének előállítására. Az eljárás abban áll, hogy valamely Ila, Ilb vagy IIc általános képletű vegyületet valamely transz-konfifurációjú VIb általános képletű vegyülettel vagy valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyület és valamely cisz-konfigurációjú Via általános képletű vegyület keverékével reagáltatunk, majd a kapott köztiterméket savas hidrolízisnek vetjük alá és a IVa általános képletű terméket elkülönítjük.
Igényünkbe nem tartozó eljárást ismertetünk továbbá a köztitermék Illa, IHb és lile általános képletű vegyületek, valamint cisz-C20_21-izomerjeik előállítására is. Az eljárás abban áll, hogy a megfelelő, 3-helyzetben védett vegyületet (vagyis valamely Ila, Ilb vagy IIc általános képletű vegyületet) valamely 4 transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyülettel vagy valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyület és valamely cisz-konfigurációjú Via általános képletű vegyület keverékével reagáltatunk, majd a reakcióelegyet valamely R17a—W, (R17aCO)2O vagy R17aCOM általános képletű vegyülettel vagy vízzel hirtelen lehűtjük, s a Illa, IHb és TIIc általános képletű termékeket elkülönítjük.
A IVa általános képletű intermedier vegyületek továbbá úgy is előállíthatok, hogy valamely Illa, IHb vagy lile általános képletű vegyületet külön műveletként savas hidrolízisnek vetünk alá.
A találmányunk tárgya az Va általános képletű vegyületek előállításán kívül eljárás az Vb általános képletű vegyületek előállítására. Az eljárás abban áll, hogy valamely Ild vagy Ile általános képletű vegyületet valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyület vagy valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyület és valamely cisz-konfigurációjú Via általános képletű vegyület keverékével reagáltatunk, majd a kapott köztiterméket savas hidrolízisnek vetjük alá és végül az ekkor kapott köztiterméket egy R21CO2 általános képletű csoportot tartalmazó vegyülettel reagáltatjuk egy aprotikus oldószerben.
Igényünkben nem szereplő eljárást ismertetünk továbbá a köztitermék IVb általános képletű vegyületek 20-helyzetű szénatomra vonatkoztatott mindkét geometriai izomerjének előállítására is. Az eljárás abban áll, hogy valamely Ild vagy Ile általános képletű vegyületet valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyülettel vagy valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyület és valamely ciszkonfigurációjú Via általános képletű vegyület keverékével reagáltatunk, majd a reakcióelegyet savas hidrolízisnek vetjük alá.
Igényünkben nem szereplő eljárást ismertetünk továbbá a köztitermék Ilid és lile általános képletű vegyületek, valamint cisz-C^.y-izomerjeik előállítására is. Az eljárás abban áll, hogy a megfelelő, 3-helyzetben védett vegyületet (vagyis valamely Ild vagy Ile általános képletű vegyületet) valamely transzkonfigurációjú VIb általános képletű vegyülettel vagy valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyület és valamely cisz-konfigurációjú Via általános képletű vegyület keverékével reagáltatjuk, majd a' reakcióelegyet valamely R17a-W, (R]7a-Co)aO vagy Ri7aCOM általános képletű vegyülettel vagy vízzel hirtelen lehűtjük.
A IVb általános képletű vegyületek fentieken túlmenően úgy is előállíthatok, hogy valamely Ilid vagy lile általános képletű vegyületet külön műveletként savas hidrolízisnek vetünk alá.
Az Va és Vb képletek együttesen az V képlettel, illetve a IVa és IVb képletek együttesen a IV képlettel jelölhetők.
A IV, Illa, IHb, lile, Ilid, lile, Illf és Híg általános képletű vegyületek új vegyületek. Új vegüylet a 20-bróm-pregna-4,9(ll),17/20-trién-3-on-21-al is.
A kiindulási anyagként használt I általános képletű
-3182615
17-oxo-szteroidok ismert vegyületek vagy pedig ugyancsak ismert vegyületekből önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így például a 2 902 410 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, közelebbről az 1. példájából ismertek az I általános képletű Ap4-17-oxo-szteroidok. A 3 441 559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, közelebbről annak 1. példájából pedig az I általános képletű Δ4’9(11>-17-oxo-szteroidok ismertek. A amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, közelebbről annak 1. példájából pedig az I általános képletű A4’9<11>-17-oxo-szteroidok ismertek. A 2 838 492 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, közelebbről annak 9. és 10. példájából ismertek az I általános képletű 6a-fluor-17-oxoszteroidok.
Az I általános képletű 16p-metil-17-oxo-szteroidok könnyen előállíthatók a megfelelő 17-oxo-szteroidokból a 3 391 169 (75. és 76. példa), a 3 704 253 (2. hasáb és 1—3. példák) és a 3 275 666 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módszerekkel.
Az A reakció vázlat bán összefoglalóan ábrázoljuk a találmány szerinti néhány eljárást.
Az I általános képletű 17-oxo-szteroidokat — amely képletben
Rc hidrogén- vagy fluoratomot jelent,
R16 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, ~ jelölés arra utal, hogy az R16 helyettesítő a- vagy β-konfigurációjú lehet, és egyszeres vagy kétszeres kötésre utal — a 3-helyzetben meg kell védeni azt megelőzően, hogy valamely VIb általános képletű vegyülettel, illetve Via és VIb általános képletű vegyületek keverékével reagáltatnánk. Az utóbbi vegyületek tulajdonképpen fémtartalmú olefinvegyületek. Az I általános képletű androszt-4-én-3,17-dionok védhetők Ha általános képletű enoléterek, Ilb általános képletű 3-enaminok vagy IIc általános képletű ketálok formájában. Az említett általános képletekben R3 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent vagy a IIc általános képletben az R3 csoportok összekapcsolódva együtt etilénketált is képezhetnek, továbbá R'3 és R3 egymástól függetlenül 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. A Ha általános képletű enoléterek a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Példaképpen a J. Org. Chem., 26. 3925 (1961); a Cári Djerassi szerkesztésében megjelent „Steroid reactions” e. könyv (amely a Holden-Day kiadó gondozásában San-Francisco-ban 1963-ban jelent meg) 42—45. oldala és a 3 516 991 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Preparation 1, azaz 1. referenciapélda) szakirodalmi publikációkra utalunk. A Ilb általános képletű 3-enaminok is a szakirodalomból jól ismert módon állíthatók elő. Példaképpen a 3 629 298 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásra és az előbb említett „Steroid reactions” könyv 49—53. oldalaira utalunk. A Ile általános képletű ketálok ugyancsak ismert módon, például az előbb említett „Steroid reactions” c. könyv
11—14. oldalán ismertetett módszerekkel állíthatók elő.
Az I általános képletű androszta-l,4-dién-3,17dionok a Ild általános képletű 3-dialkilamino-származékok — amelyek képletében R'3 és R3 jelentése a korábban megadott — vagy a Ile általános képletű ketálok — amelyek képletében R3 jelentése szintén a korábban megadott — formájában védhetők.
Az A reakcióvázlatban ábrázolt szintézissor végrehajtása során Ha általános képletű vegyületek helyett kiindulhatunk Ilb vagy IIc általános képletű vegyületekből is; először a megfelelő köztitermék, vagyis egy Illa, IHb vagy lile általános képletű vegyület, ezután pedig egy IVa általános képletű 21-aldehidszármazék és végül egy Va általános képletű 16-helyzetben telítetlen pregnán képződik. Ugyanakkor az
1-helyzetben telítetlen végtermékek előállítása céljából kiindulhatunk egy Ild vagy He általános képletű vegyületből, majd a képződött megfelelő köztiterméket, azaz egy Ilid vagy lile általános képletű vegyületet ezután egy TVb általános képletű 21-aldehidszármazékká és végül egy Vb általános képletű, a 16-helyzetben telítetlen pregnánná alakíthat juk.
A Ha, Ilb vagy IIc általános képletű védett 17-oxoszármazékokat tehát valamely VIb általános képletű szerves fémvegyülettel vagy valamely Via és VIb általános képletű szerves fémvegyület keverékével reagáltatjuk. A Via és VIb általános képletű vegyületek a megfelelő VHa és VHb általános képletű olefinekből állíthatók elő. Az utóbbi vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. A szerves fémvegyületeket tehát egy ilyen olefin és egy fémtartalmú bázis, például n-butil-lítium, fenil-lltium, metil-lítium vagy szek-butil-lítium reagáltatása útján állítjuk elő. Az előnyös fémtartalmú bázis az n-butil-lítium.
A Via és a VIb általános képletű vegyületek fémként lítiumot, nátriumot, káliumot, egyenértéknyi cinket vagy magnéziumot tartalmazhatnak. A lítium az előnyös fém. A Via és VIb, illetve VII a és Vllb általános képletekben X oxigén- vagv kénatomot
I vagy —NRn — csoportot jelent, az utóbbiban pedig Rn jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; Z 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; R^, jelentése fluor- vagy klóratom vagy — ha a köztitermék (IV) általános képletű vegyületben Re és R16 jelentése hidrogénatom és a vonal jelentése az l(2)-helyzetben egyszeres, a 9(ll)-helyzetben kettőskötés — brómatom is lehet, R20 jelentése előnyösen klóratom.
Előnyösnek találtuk, ha szerves fémvegyületként cisz-transz-keveréket, vagyis egy Via és égj’ VIb általános képletű vegyület keverékét használjuk.
A VHa és VHb általános képletű olefin-vegyületek a megfelelő acetálokból állíthatók elő egy savval végzett reagáltatás útján. Például klór-acetaldehid-dietilacetált lassan hozzáadunk egy sav, például p-toluolszulfonsav és egy olyan magas forráspontú szerves oldószer keverékéhez, amelyet előzetesen 200—250 °Cra melegítettünk. A képződött cisz- és transz-izomerek aránya hőmérsékletfüggő és a kétféle izomer közötti 5
-4182615 legkedvezőbb arány biztosítása céljából az optimális hőmérséklet 230 °C körüli. Amikor az adagolást befejeztük, akkor a reakcióelegyet még közel 30 percen át, vagy addig hevítjük, míg már termék nem desztillálódik le. Ugyanis amikor a VII általános képletű vegyület képződik, akkor rögtön átdesztillálódik, hiszen forráspontja lényegesen kisebb 200 °C-nál. A VII átlalános képletű olefint egy alacsony íorráspontú szerves hígítószerbe, például pentánba, hexánba vagy izomer hexánok keverékébe desztilláljuk, majd az így kapott keverékből egy hidrogén-karbonát-oldattal végzett mosás és szárítás után a hígítószert csökkentett nyomáson lehajtjuk, a VHa és VHb általános képletű izomer olefinek keverékét kapva. A kétféle izomert kívánt esetben egymástól önmagában ismert módon elválasztjuk.
A cisz-konfigurációjú VHa cs a transz-konfigurációjú VHb általános képletű vegyületek keverékének vagy az utóbbi vegyiiletnek egy közömbös aprotikus oldószerrel, például tetrahidrof uránnal, pentánnal, dietiléterrel, hexánnal vágj’ .toluollal alkotott oldatát —100 °C és —20 °C, előnyösen —60 °C és —30 °C közötti, különösen előnyösen közel —45 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, közömbös atmoszférában, például nitrogénben. A lehűtött oldathoz ezután a fémtartalmú bázist lassan (cseppenként) adjuk hozzá, olyan sebességgel, hogj’ a hőmérséklet —25 °C, előnyösen —40 °C alatt maradjon. Ezen a hőmérsékleten a megfelelő cisz-transz keverék vágj- csak a transzizomer képződik 40 percen belül, rendszerint közel 15 perc alatt.
A védett 17-oxo-szteroidot (vagyis valamelj' Ila, Ilb, IIc, Ild vagy Ile általános képletű vegyületet) egy közömbös aprotikus oldószerben, például az előző bekezdésben felsoroltak valamelyikében szuszpendáljuk, reagáltatását megelőzően, vagy pedig a reagáltatáshoz szilárd formában használjuk. Előnj’ös, ha a szuszpendáláshoz ugyanazt az oldószert használjuk, amelyet a fémtartalmú olefin előállításánál használtunk. A védett 17-oxo-szteroidot, illetve szuszpenzióját lehűtjük —60 °C és —30 °C közötti, előnyösen —45 °C körüli hőmérsékletre, majd a fémtartalmú olefint (vagyis valamelj’ VIb általános képletű vegyületet vagy egy Via és egy VIb általános képletű vegyület keverékét) a védett 17-oxo-szteroiddal érintkeztetjük úgy, hogj’ a fémtartalmú olefint adjuk a védett szteroidhoz vagy fordítva járunk el. A mellékreakciók megelőzése céljából lényeges azonban, hogy valamelj’ VHa vagy VHb általános képletű olefint a fémtartalmú bázissal reagáltatva azt megelőzően alakítsuk át valamelj’ VIb általános képletű vegyületté vagy cisztransz keverékké, hogj’ az utóbbit valamelj’ védett 17-oxo-szteroiddal reagáltatnánk.
A védett 17-oxo-szteroidot (vagyis a Ha—Ile általános képletű vegyületek valamelyikét ) és a fémtartalmú olefinvegyületet (vagyis valalamely VIb általános képletű vegyületet vagy valamelj’ Via és VIb általános képletű vegyület keverékét) —25 °C alatti, előnj’ösen —60 °C és —35 °C közötti hőmérsékleten keverjük össze. Kívánt esetben a képződött köztiterméket 6 (vagyis az olyan Illa—lile általános képletű vegyületeket, ahol R17 hidrogénatom) mintegj’ 0,5—20 óra, előnyösen mintegj' 3 óra elteltével elkülöníthetjük, úgy, hogj’ a reakcióelegyet hirtelen lehűtjük égj’ erre alkalmas ágenssel, például vízzel, vágj’ égj’ R17—W, (Ri7eCO)2O vagy R17»COM általános képletű vegyülettel, amikor a 17 —OH— vegyület származékát kapjuk meg. Az előző képletekben R1?a 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R17 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 2—4 szénatomot tartalmazó acilcsoportot jelent, M és W k ór- vágj’ jódatomot jelentenek. Az e célra előnyös ágens a metil-jodid, metil-bromid és az etil-jodid, de leginkább előnj’ös a metil-jodid használata.
Alternatív, sőt előnyös módon a Illa—lile általános képletű termékeket nem különítjük el, hanem savval hidrolizáljuk őket, méghozzá a sztöchiometrikusan szükségesnél nagyobb mennyiségben, előnyösen közel hatszoros mennyiségben használva a hidrolizáláshoz szükséges savat. Az e célra felhasznált sav jellege nem lényeges paraméter, ígj’ például használtatunk kénsavat, foszforsavat, sósavat, ecetsavat, citromsavat vágj’ benzoesavat. A reakcióelegj’et közel 25—50 °C-ra fölmelegítjük, majd addig keverjük, míg ΐ reakció teljes a követésére végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint. A reakcióelegyet ezután szokásos módon töményítjük és feldolgozzuk, nj’ers IV általános képletű 21-aldehid-származékot kapva. Ha egy Ila—IIc általános képletű védett A4-3-oxo-szteroidból indulunk ki, akkor a kapott IV általános képletű 21-aldehid kézenfekvő módon égj’ [Va általános képletű 21-aldehid. Ha viszont egy Ild vagy Ile általános képletű védett A1,4-3-oxo-szteroidöól indulunk ki, akkor a képződött IV általános képletű 21-aldehid égj· IVb általános képletű 21-aldehid lesz. A „IV általános képletű 21-aldehid” kifejezés alatt tehát mind a IVa, mind a IVb általános képletű 21-aldehideket értjük. A IV általános képletű 21aldehidet ezután valamilyen oldószerből, például metilén-klorid és heptán elegyéből kristályosítjuk. Ha a kiindulási I általános képletű 17-oxo-szteroid androszta-4,9(ll)-dién-3,17-dion és a fémtartalmú olefin transz-2-klór-2-litio-l-etoxi-etilén vagy a megfelelő cisz-transz keverék, akkor a IV általános képletű 21-aldehid hozama négj’ kísérletben 85,5, 87,9, 90,4 és 88,0% volt.
A IV általános képletű 21-aldehid tulajdonképpen a VIII és IX részképletű geometriai izomerek keveréke. Ezek a geometriai izomerek megközelítőleg azonos mennyiségekben képződnek. Kívánt esetben ugyan ezek a geometrikai izomerek elválaszthatók egymástól, a találmány szerinti eljárás végrehajthatósága szempontjából azonban erre az elválasztásra nincs szükség, sőt inkább kifejezetten hátránj’os ez az elválasztás, minthogy mindkét geometriai izomer az előállítani kívánt, a 16-helyzetben telítetlen V általános képletű pregnánná alakítható.
A leírásban és az igénypontokban használt ,,20bróm-pregna-4,9( 11), 17(20)-trién-3-on-21-al” kifejezés alatt mindkét geometriai izomert értjük.
-5182615
A B reakcióvázlatban a IV' általános képletű 21aldehidek előállítására mutatunk be egy igényünkben nem szereplő alternatív, de kevésbé előnyös módszert, amelynek során egy IHf vagy Illg általános képletű, elkülöníthető köztiterméket használunk. A HIf általános képletű vegyületek a Illa—lile általános képletű vegyületekből, míg a Illg általános képletű vegyületek a Ilid és lile általános képletű vegyületekből állíthatók elő foszfor-oxikloriddal (POC13) és egy ko-reagens bázissal, például piridinnel —45 °C körüli hőmérsékleten végzett reagáltatás útján. A IHf és Illg általános képletű vegyületek ugyanolyan savas hidrolízissel alakíthatók át a TV7 általános képletű 21-aldehidekké, mint amilyen savas hidrolízissel a Illa—lile általános képletű vegyületek.
A Illa—Illg általános képletek kivétel nélkül azt mutatják, hogy a 20-helyzetű szénatomnál levő kettőskötésre vonatkoztatva transz-konfigurációjú terméket eredményez a rekació. Ha azonban VI általános képletű fémtartalmú olefinként cisz-transz keveréket használunk, akkor a Illa—Illg általános képletű vegyületek is cisztransz keverékek lesznek. Ha VI általános képletű fémtartalmú olefinként transz-izomert használunk, akkor a termék természetesen transz-konfigurációjú lesz. A leírásban, példákban és az igénypontsorozatban tehát a termékek cisz-transz jellege — amennyiben nem adjuk meg a pontos geometriai konfigurációt — szakember számára érthető módon meg fog felelni a kiindulási anyagként használt VI általános képletű fémtartalmú olefin konfigurációjának. A III általános képletű vegyületek geometriai konfigurációja ugyanakkor semmiféle különös jelentőséggel nem bír, minthogy savas hidrolíziskor mindkét geometriai izomer azonos IV általános képletű 21aldehiddé alakul át, amely vegyület — miként korábban már kifejtettük — szintén kétféle geometriai izomer formájában létezik és mindkét 21-aldehid izomer ugyanazon végtermékké, azaz egy, 16-helyzetben telítetlen V általános képletű pregnánná alakítható át.
A Illa—lile általános képletű vegyületek IV általános képletű 21-aldehidekké való savas hidrolizálása során mind az ötféle említett kiindulási anyagról a védőcsoport lehasad, függetlenül attól, hogy ezek egy éter, enamin vagy ketál formájában voltak védve, és így az előállítani kívánt IV általános képletű 21-aldehidet 3-oxo-vegyiiletként kapjuk.
A IHb, Ilid és Illg általános képletű enaminoknál ha a reakcióelegy egy kicsit túl savas, akkor célszerű pH-ját egy bázissal 3 és 4 közé beállítani, amely pH az enamin-védőcsoport eltávolítása szempontjából kedvező.
A IV általános képletű 21-aldehideket a megfelelő V általános képletű, 16-helyzetben telítetlen pregnánokká egy R21—COOH általános képletű karbonsav valamelyik alkálifém- vagy alkáliföldfém-sójával egy poláris szerves oldószerben végzett reagáltatás útján alakítjuk át. Ha a kiindulási IV általános képletű 21-aldehid az 1-helyzetben telített (vagyis IVa általános képletű), akkor V általános képletű pregnánként egy, az 1-helyzetben telített pregnán (vagyis egy
Va általános képletű pregnán) képződik. Ha viszont IV általános képletű 21-aldehidként egy AP4-vegyületet (vagyis egy IVb általános képletű vegyületet használunk, akkor termékként egy megfelelő Δ1’4pregnánt (vagyis egy Vb általános képletű vegyületet) kapunk. Az „V általános képletű, 16-helyzetben telítetlen pregnán” kifejezés tehát egyaránt utal az Va és az Vb általános képletű pregnánokra. Az említett R21—COOH általános képletű karbonsavakban R21
1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. így az ilyen savak használható sóira példaképpen a káli um-acetátot, nátrium-acetátot, magnézium-propionátot vagy a kalcium-butirátot említhetjük. A reagáltatáshoz használható poláris szerves oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a dimetil-forniamidot, piridint, tetrahidrofuránt vagy a dimetil-acetamidot. Előnyösen dimetil-formamidot, illetve sóként nátriumvagy kálium-acetátot használunk. A reagáltatást 50 °C és 200 °C, előnyösen 100 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a konkrét esetben felhasznált IV általános képletű vegyülettől, sótól és űdószertől függően. A reakció rendszerint 4—8 órán belül teljes. A reagáltatást a leginkább előnyösen úgy hajthatjuk végre, hogy kristályos IV általános képletű aldehidet használunk és ezt lassan hozzáadjuk dimetil'ormamid és egy acetát keverékéhez 120 °C körüli hőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Amikor a reakció teljes, a reakcióelegyet lehűtjük és egy szerves hígítószert, például toluolt adunk hozzá. Az így kapott keveréket ezután kétszer 5%-os nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, majd az extraktumot egy szerves oldószerrel kétszer visszaextraháljuk. A kapott szerves extraktumokat kombinálásuk itán szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljak, egy V általános képletű, a 16-helyzetben telítetlen ; regnánt kapva.
A 20-bróm-pregna-4,9(ll),17(20)-trién-3-on-21-alt ugyanúgy alakíthatjuk a megfelelő Va általános képletű pregnánná, mint a IVa általános képletű vegyületeket.
A Illa—IHg általános képletű vegyületek és a IV általános képletű 21-aldehidek tehát egyaránt értékes kőztitermékek az V általános képletű pregnánok előá lításában.
A találmány szerinti eljárással előállított V általános képletű pregnánok felhasználhatók számos gyulladásgátló hatású kortikoid szteroid szintézisében. Ha R6 és R16 hidrogénatomot jelent, és az előállítandó végtermékben az ezeknek a helyettesítőknek megfelelő helyeken hidrogénatomtól eltérő helyettesítő kívánaté s, akkor az említett hidrogénatomok a kívánt helyettesítőkké alakíthatók önmagában ismert módon. Így például ha az 1-helyzetben njnes telítetlenség, akkor a vegyület ismert módon dehidrogénezhető. Ha az R,. vagy R16 helyettesítőknek megfelelő szénatomon helyettesítés vagy az 1-helyzetben vagy a 9(ll)-helyzefben telítetlenség kívánatos, akkor kiindulhatunk olyan I általános képletű 17-oxo-szteroidokból, ame7
-6182615 lyek már megfelelően helyettesítettek, illetve telítetlenek.
Részletesebben, az V általános képlet alá eső 21aeetoxi-pregna-4,9(ll),16-trién-3,20-dion rendkívül jól hasznosítható köztitermék kereskedelmileg értékes szteroidok előállításában. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az V általános képletű, a 16-helyzetben telítetlen pregnánok Ifia-hidroxi-, 16«-metil- és 16βnietil-szteroidokká alakíthatók.
A 2 864 834 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a J. Am. Chem. Soc., 78. 5693 (1956) szakirodalmi helyen eljárást ismertetnek az V általános képlet alá eső 21-acetoxi-pregna-4,9(ll), 16-trién-3,20-dion 9a-fluor-11 β, 16α, 17α ,21-tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dionná való átalakítására. Mills, J. S. és munkatársai a J. Am. Chem. Soc., 82. 3399 (1960) szakirodalmi helyen eljárást ismertetnek a 21-acetoxi-pregna-4,9(ll),16-trién-3,20-dion 6α,9a difluor-11 β, 16al7a„21-tetrahidroxi-pregna-1,4-dién3,20-dion-16,17-acetoniddá való átalakítására.
A 3 923 985 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek az V általános képlet alá eső 21-acetoxi-pregna-14,9(ll),16-tetraén-3,20-dion 16a-helyzetben metilcsoporttal való helyettesítésére, vagyis 21-acetoxi-16a-metil-pregnal,4,9(ll)-trién-3,20-dion előállítására, amely viszont ismert módszerekkel olyan értékes 16a-metil-szteroidokká alakítható, mint a 6a-fluor-lip,17a,21-trihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion és 21-acetátja; vagy a 9a-fluor-lip,17a,21-trihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion és a 6a,9a-difluor-lip,17a,21t rihidroxi- 16a-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion.
A következőkben egyrészt ismertetjük a kiviteli példákban használt rövidítések jelentését, másrészt összefoglalóan megadjuk a korábbiakban említett, igen nagy számú általános képletben előforduló helyettesítők jelentését.
TLC: vékonyrétegkromatográfia
THF: tetrahidrofurán
TMS: t rímet il-szililcsoport
DMSO :dimetil-szulfoxid
DMF: dimetil-formamid
SSB: hexán-izomerek keveréke
DMAC: dimetil-acetamid p-TSA: p-toluol-szulfonsav
IR: infravörös spektroszkópia
UV: ibolyántúli spektroszkópia
PMR: protonmágneses rezonanciaspektroszkópia (kémiai eltolódások (δ) p.p.m.-ben megadva trimetilszilán referenciaanyaghoz képest) []
Ha oldószer-párokat említünk, arányukat térfogatarányként adjuk meg.
R3 jelentése 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, azzal a kiegészítéssel, hogy a IIc, lile és lile képlet esetén az R3 csoportok együtt etilénketált is alkothatak,
R6 hidrogén- vagy fluoratomot jelent,
Rw jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R17 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, k17„ jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
1% fluor- vagy klóratomot vagy — a korábban említett esetben — brómatomot is jelenthet,
R21 jelentése 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R'3 és R3 azonos vágj’ eltérő jelentéssel 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
R„ 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
M és W klór- vágj' brómatomot jelentenek,
X jelentése oxigén- vágj7 kénatom vagy —NRn — csoport,
Y, 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, ,,fém” alatt a lítium-, nátrium-, kálium- vagy egyenértéknyi cink- vágj7 magnéziumfémeket értjük, azt jelzi, hogj- az Rie csoport a- vágj' β-konfigurációjú lehet, és — egyszeres vágj' kétszeres kötésre utal.
A találmányt közelebbről a következő a kiindulási ; nyagok előállítására szolgáló referenciapéldákkal és az intermedierek és céltermék előállítására szolgáló kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. referenciapélda
2-Klór- 1-etoxi-etilén (VTIa illetve Vllb általános képletű vegyület)
Hexadekánhoz p-TSA-t adunk, majd a kapott keveréket 230 °C-ra hevítjük. Ezután a keverékhez lassan, keverés közben klór-acetaldehid-dietilacetált adunk. Az izomer 2-klór-l-etoxi-etilének (vagj'is a Vlla és a Vllb általános képlet alá eső vegyületek) a reakcióelegyből kidesztillálnak, így vizes hidrogénkarbonát-oldatot és hexánt tartalmazó csapdában gyűjtjük őket. A reakció befejeződésekor a szerves fázist elválasztjuk, majd a hexánt csökkentett nyomáson lehajtjuk, a cisz- és a transz 2-klór-l-etoxi-etilén keverékét kapva.
2. referenciapélda
2-Klór- 1-etoxi-etilén (Vlla illetve Vllb általános képletű vegyület) ml hexadekán, 367 mg p-TSA és 1,8 ml tetraetil-ortoszilikát keverékét 230±5 °C-on keverjük, és a keverés közben lassan, 0,2 ml/perc sebességgel 50 g klór-acetaldehid-dietilacetált adunk a keverékhez. \ hevítést folytatjuk, és az acetál teljes mennyiségének beadagolását követően a reakcióelegyet még fél órán át párologni hagyjuk. A desztillátumot elkülönítjük, majd 10 ml 10%-os vizes kálium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, az extraktumot pedig 15 ml pentánnal visszaextraháljuk. A pentános fázisokat egyesítjük, majd magnézium-szulfát és kálium-7182615
-karbonát keveréke fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet 70—80 °C-on addig melegítjük, míg már több pentán nem desztillál le. így a cím szerinti vegyület izomereinek keverékét kapjuk.
3. referenciapélda transz-2-Klór-l-etoxi-etilén (Vllb általános képletű vegyület)
Az 1. vagy a 2. példában kapott cisz-transz-keveréket desztillálásnak vetjük alá. A cím szerinti vegyület 100 °C-on desztillál át, míg a cisz-izomer 116 °C-on.
4. referenciapélda
3-dietilénamino-androszta-1,3,5,9( 11)- tetraén-17-on (Hd általános képletű vegyület) lényegében a 3 629 298 számú amerikai egyesült· államokbeli szabadalmi leírás E. példájában ismertetett módon eljárva és nem lényeges változtatásokat végezve, de kiindulási anyagként androszta-4,9(ll)-dién-3,17-dion helyett androszta-l,4,9(ll)-trién-3,17-diont használva a cím szerinti vegyület állítható elő.
1. példa
20-Klór-pregna-4,9(ll),17(20)-trién-3-on-21-al (IVa általános képletű vegyület)
7,5 ml ΤΗΓ és a 215 mg, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított transz-2-klór-l-etoxi-etilén-keveréket —45 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 1,4 ml n-butil-lítiumot cseppenként, 5 perc leforgása alatt úgy, hogy a keverék hőmérséklete —40 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet ezután 15 percen át keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 453 mg
3-hidroxi-androszta-3,5,9(ll)-trién-17-on-3-metilétert (Ila általános képletű vegyület; a 3 516 991 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítható elő) és ezután —45 °C-on 3-—3,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C-ra melegítjük, majd 1,5 ml 6 n sósavoldatot adunk hozzá és a kétfázisú rendszert 20—25 °C-on keverjük. Amikor a reakció futtatószerként hexán és etil-acetát 80:20 arányú elegyével végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban befejezettnek bizonyul, akkor kálium-karbonát-oldatot adagolunk a reakcióelegy semlegesítése céljából. Semlegesítés után a két fázist elválasztjuk egymástól, majd a szerves fázist szárazra pároljuk. A szilárd anyag GC-elemzésének tanúsága szerint a maradék a cím szerinti vegyület két izomerjének közel 1:1 arányú keveréke. A hozam 91,2%.
2. példa
21-Hidroxi-pregna-4,9(ll),16-trién-3,20-dion-21-acetát (Va általános képletű vegyület)
333 mg, az 1. példában ismertetett módon előállított 20-klór-pregna-4,9(ll),17(20)-trién-3-on-21-al, 300 mg vízmentes kálium-acetát, 25 mikroliter ecetíavanhidrid és 3,5 ml DMF keverékét 106 °C-on l órán át keverjük, majd 25 ml toluolt adunk hozzá. \ toluolos fázist elválasztása után 25—25 ml vízzel kétszer extraháljuk, majd az egyesített vizes mosó-olyadékot 10—10 ml toluollal kétszer visszaextraháljuk. Az egyesített toluolos fázisokat 30 mg aktívfflénnel 20 percen át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk, a cím szerinti vegyületet kapva, azonosítási idatait lásd a 4. példában. Hozam (több párhuzamos kísérlet átlaga) 92—94%,.
3. példa
20-Klór-pregna-4,9(ll)17(20)-trién-3-on-21-al (Via általános képletű vegyület)
Nitrogénatmoszférában 60 ml vízmentes THE és 12,0 ml (12,29 g), az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-klór-l-etoxi-etilén (vagyis egy Vlla és egy Vllb általános képletű vegyület keveréke) elegyét —45 °C-ra lehűtjük, majd 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 72 millimól n-butil-lítiumot, a hőmérsékletet —40 °C alatt tartva. Ezután a reakcióelegyet 4 ml hexánnal átöblítjük, majd 15 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez egyszerre hozzáadunk 18,0 g előre lehűtött 3-hidroxi-androszta-3,5,9(ll)-trién-17-on-3-metilétert (vagyis egy Ila általános képletű vegyületet) és az így kapott keveréket ismét átöblítjük 4 ml hexánnal. A reakcióelegyet ezután három' órán át keverjük, majd a hűtést megszüntetjük és 12 ml 6 n sósavoldatot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet közel 38 °C-ra fölmelégítjük, majd csökkentett nyomás alá helyezzük a THF és a hexán nagyjának eltávolítására. Ezután a reakcíóelegyhez további 50 ml 6 n sósavoldatot és 60 ml metilén-kloridot adunk, majd 35 °C-on 3,25 órán át keverjük. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist 25—25 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 50 ml 5%,-os kálium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, a nyers cím szerinti vegyületet kapva.
A nyers terméket 36 ml metilén-kloridban újraoldjuk, majd az oldathoz 45 ml heptánt adunk. A kapott keveréket beoltjuk, majd közel 1,5 óra leforgása alatt cseppenként 170 ml heptánt adunk hozzá. A képződött szuszpenziót 20—25 °C-on 1 órán át és 0 °C-on szintén 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A kiszűrt csapadékot először heptán és metilén-klorid 95:5 arányú elegyével, majd 25—25 ml pentánnal kétszer mossuk és szárítjuk, a cím szerinti vegyii9
-8182615 letnek megfelelő izomerkeveréket kapva 17,805 g (85,5 %) menny iségben.
PMR (CDCI3): 1,02, 1,1, 1,37, 5,55, 5,75, 9,7 és 9,9.
4. példa
21-Hidroxi-pregna-4,9(ll)16-trién-3,20-dion-21-aeetát (Va általános képletű vegyület)
Nitrogénatmoszférában 5,8 g vízmentes nátrium-acetát és DMF 120 °C-ra melegített keverékéhez keverés közben 12 g, a 3. példában ismertetett módon előállított kristályos 20-klór-pregna-4,9(11),17(20)-trién-3-on-21-alt adunk 2 g/20 perc adagolási sebességgel. A reakcióelegyet ezután 120 °C-on 90 percen át keverjük, majd lehűtjük és 100 ml toluolt adunk hozzá. Ezt követően 100—100 ml 5 %-os nátrium-kloridoldattal extraháljuk, majd a vizes mosófolyadékot 20—20 ml toluollal kétszer mossuk. A toluolos fázisokat egyesítésük után magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a 120— 124 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapva. PMR (CDCl,): 0,89, 1,35, 2,18, 4,95, 5,55, 5,72 és 6,748.
5. példa
20-Klór-3,17p,21-trihidroxi-pregna-3,5,9(ll),20-tetraén-3,17-dimetil-21-etil-éter (Illa általános képletű vegyület, ahol R17 = —CHa)
Nitrogénatmoszférában —45 °C-on 30 ml THF és 2-klór-l-etoxi-etilén (4,42 millimól Vlla általános képletű vegyület és 39,78 millimól Vllb általános képletű vegyület) keverékéhez keverés közben cseppenként 15 perc leforgása alatt hozzáadunk 36,75 millimól n-butil-lítiumot, majd a reakcióelegyet további 15 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk 9,08 g, előre lehűtött 3-hidroxiandroszta-3,5,9(ll)-trién-17-on-3-metilétert (Ila általános képletű vegyület), és a reakcióelegyet —45 °C-on 3 órán át keverjük, majd 24 órán át —18 °C-on állni hagyjuk és 37,2 g THF-t adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegy 5,6 tnl-es aliquotjához 0,3 ml metiljodidot adunk, majd a kapott keveréket 60 °C-on keverjük. Amikor hexán és etil-acetát 75:25 arányú elegyével mint futtatószerrel végzett TLC-vel vizsgálva a reakció befejeződik, akkor a reakcióelegyet 20 ml 20%-os kálium-karbonát-oldat és 20 ml, 0,2 ml trietil-amint tartalmazó etil-acetát adagolásával feldolgozzuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd szárítjuk és bepároljuk, a cím szerinti vegyületet kapva. PMR (CDC13): 0,89, 1,12, 3,20, 3,55, 3,8, 5,1, 5,2, 5,45 és 6,68.
Tömegspektrometriai eredmény: 418, 403 és 369.
6. példa
20-Klór-pregna-4,9(ll),17(20)-trién-3-on-21-al (Via általános képletű vegyület)
7,5 ml THF és 500 mg, az 5. példában ismertetett módon előállított 20-klór-3,17p,21-trihidroxi-pregna-3,5,9(ll)20-tetraén-3,17-dimetiÍ-21-etil-éter 0 °C-ra lehűtött keverékéhez 1,5 ml 6 n sósavoldatot adunk, majd a kétfázisú reakcióelegyet 20—25 °C-on addig keverjük, míg a hexán és etil-acetát 80:20 arányú elegyével, mint futtatószerrel végzett TLC tanúsága szerint a reakció teljes. Ekkor a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon feldolgozzuk, közel 1:1 súlyarányú izomerkeverék formájában a cím szerinti vegyületet kapva. Azonosítási adatai megegyeznek a 3. példa szerinti termékével.
7. példa
20-Klór-pregna-1,4,9( 11), 17(20)-tetraén-3-on-21-al (Vlb általános képletű vegyület)
Az 1, példában ismertetett módon eljárva és nem lényeges változtatásokat végrehajtva, de 3-hidroxi-androszta-3,5,9(ll)-trién-17-on-3-metiléter helyett kiindulási anyagként a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 3-dietilamino-androszta-1,3,5,9(ll)-tetraén-17-ont (vagyis egy Tld általános képletű vegyületet) használva a cím szerinti vegyület állítható elő. Hozama és azonosítási adatai megegyeznek a 21. példa szerinti termék megfelelő adataival.
8. példa
3-Dietilamino-20-klór-17[),21-dihidroxi-pregna-l,3,5,9(ll),20-pentaén-l7-metil-21-etil-éter (Ilid általános képletű vegyület)
Az 5. példában ismertetett módon eljárva és nem lényeges változtatásokat végrehajtva, de 3-hidroxi-androszta-3,5,9(ll)-trién-17-on-3-metiléter helyett a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállítható 3-dietilamino-androszta-1,3,5,9( 1 l)-tetraén- 17-onból kiindulva a cím szerinti vegyület állítható elő.
9. példa
20-Klór-pregna-1,4,9(11), 17(20)-tetraén-3-on-21-al (IVb általános képletű vegyület)
A 6. példában ismertetett módon eljárva és nem lényeges változtatásokat végrehajtva, de 20-klór-3,17p,21-trihidroxi-pregna-3,5,9(ll),20-tetraén-3,17-dimetil-21-etil-éter helyett a 8. példában ismertetett módon előállítható 3-dietilamino-20-klór-17%21-dihidroxi-pregna-1,3,5,9( ll),20-pentaén-17-metil-2110
-9182615
-etil-éterből kiindulva a tűni szerinti vegyület állítható elő. Hozama és azonosítási adatai megyegyeznek a 21. példa szerinti termék megfelelő adataival.
10. példa
20-Klór-3,21-dihidroxi-pregna-3,5,9( 11), 16,20-pentaén-3-metil-21-etil-éte.r (Illf általános képletű vegyület) ml THF és transz-2-klór-l-etoxi-etilén (Vllb általános képletű vegyület) —45 °C-ra lehűtött keverékéhez cseppenként hozzáadunk 12,0 ml n-butil-lítiumot, a hőmérsékletet —40 °C alatt tartva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd hozzáadunk 4,5 g előre lehűtött 3-hidroxi-androszta-3,5,9(ll)-trién-17-on-3-metil-étert (vagyis egy Ila általános képletű vegyületet) és a keverést —45 °C-on 3 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 1,65 ml, előzetesen —45 °C-ra lehűtött foszfor-oxikloridot adunk, majd a keverést 5 percen át folytatjuk. Ekkor a hűtést abbahagyjuk, majd a reakcióelegyhez cseppenként 10 perc leforgása alatt 5,5 ml trietil-amint adunk. Ezután a keverést addig folytatjuk, míg a reakcióelegy hőmérséklete eléri a szobahőmérsékletet. A reakcióelegyet ezután feldolgozzuk úgy, hogy 100 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd 50—50 ml 20n„-os kálium-karbonát-oldattal háromszor extraháljuk és az extraktumot 50 nd etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az utóbbi extraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a cím szerinti vegyületet kapva.
PMR (CDC13): 0,95, 1,19, 1,36, 3,61, 4,05, 5,18, 5,28, 5,5, 5,95 és 6,62δ.
Tömegspektrometriai adatok: 400, 386 és 371.
11. példa
20-Klór-pregna-4,9(ll),17(20)-trién-3-on-21-al (Via általános képletű vegyület)
A 6. példában ismertetett módon eljárva és nem lényeges változtatásokat végrehajtva, de kiindulási anyagként 20-klór-3,17p,21-trihidroxi-pregna-3,5,9-(ll),20-tetraén-3,17-dimetil-21-etil-éter helyett a 10. példában ismertetett módon előállított 20-klór-3,21-dihidroxi-pregna-3,5,9( 11), 16,20-pentaén-3-metiI-21-etil-éterből kiindulva a cím szerinti vegyület állítható elő. Azonosítási adatai megegyeznek a 3. példa szerinti termékével.
12. példa
20-Klór-pregna-4,17(20)-dién-3-on-21-al (IVa általános képletű vegyület)
Az 1. vagy 3. példában ismertetett módon eljárva és nem lényeges változtatásokat végrehajtva, de ki20 indulási anyagkénl a 4. Org. Chem. 26. 3924 (1961) szakirodalmi helyen a 3928. oldalon említett 3-hidroxi-androszta-3,5-dién-17-on-3-metilétert (vagyis egy Ha íltalános képletű vegyületet) használva a cím szerinti vegyület állítható elő.
13. példa
20-Klór-3,17p,21-t rihidroxi-pregna-3,5,20-trién-3,17dimetil-21-etiléter (lila általános képletű vegyület, ihol R17 = H)
A 8. példában ismertetett módon eljárva és nem ényeges változtatásokat végrehajtva, de a Ila áltaános képlet alá eső 3-hidroxi-androszta-3,5-dién-17οη-3-metilétérből kiindulva a cím szerinti vegyület állítható elő.
14. példa
30- Klór-3,l7p, 21-t rihidroxi-pregna-3,5,9(11),20tetraén-3-metil-21-etil-é*er (TTIa általános képletű •egviilet, ahol R1; = H)
5,0 m 1 THF és 0,75 ml, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállítható transz-2-klór-l-etoxi-etilén (Vllb általános képletű vegyület) —45 °C-ra lehűtött keverékéhez cseppenként 15—20 perc leforgása alatt 4,0 ml n-butil-litiumot adunk úgy, hogy e keverék hőmérséklete —40 °C alatt maradjon. Λ reakcióelegyet ezután 15 percen át keverjük, majd hozzáadunk 1,51 g előre lehűtött 3-hidroxi-androszta-3,5,9(lI)-trién-17-on-3-metilétert (vagyis egy Ha íltalános képletű vegyületet). - 45 °C-on 3 órán át végzett keverést követően a reakcióelegyet keverés közben 20—25 °C-on 50 ml metilén-klorid és 50 ml 10%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe öntjük. A reakcióelegy feldolgozásakor a cím szerinti vegyületet kapjuk.
PMR (CDC13): 0,90, 1,18, 1,30, 3,60, 3,88, 5,20, 5,25, 5,55 és 6,41δ.
15. példa
20-Bróm-pregpa-4,9(ll),17(20)-trién-3-on-21-al (Via általános képletű vegyület)
Az 1. példában ismertetett módon eljárva és nem lt nyeges változtatásokat végrehajtva, de kiindulási anyagként transz-2-klór-l-etoxi-etilén helyett transz-2-bróm-l-etoxi-etilént használva a 145—149 °C olvadíspontú (bomlik), cím szerinti vegyület állítható elő. PMR (CDClj): 1,05, 1,14, 1,38, 5,55, 5,77, 9,63 és 9,75δ. ÍR (CHC13): 1667, 1610 és 1592 enr1.
IV (metanol): 242 ηψ.
Tümegspektrometriai adatok: 390, 388, 375, 373 és 309.
—- ... . \ .
-10182615
16. példa
20-Klór-16p-metil-pregna-4,9(ll),17(20)-trién-3-on-21-al (IVa képletű vegyület)
Keverés közben 4,5 ml THF és transz-2-klór-l-etoxi-etilén (Vllb képletű vegyület) keverékét —45 °C-ra lehűtjük, majd 15 pere leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 3,7 ml n-butil-lítiumot, miközben hőmérsékletét —40 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezután még 15 percen át keverjük, majd 1,48 g 3-hidroxi-16j3-metil-androszt-3,5,9(ll)-trién-17-on-3-etil-étert (Ila képletű vegyület) adunk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően —48 °C-on 16 órán át keverjük, majd 1 ml 6 n sósavoldatot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 6 ml 6 n sósavoldatot és 10 ml metilénkloridot adunk. Az így kapott keveréket 20—25 °C-on 4 órán át keverjük, majd egy szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk és ezt követően kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és lepároljuk, a cím szerinti vegyületet kapva. A nyers terméket kettő darab
20- 20 cm méretű vékonyrétegkroniatográfiás lemezen tisztítjuk, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A nagyobbik sávot elkülönítjük, majd újból kromatografáljuk, futtatószerként etil-acetát és aceton 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum: 5,5, 5,74, 9,8 és 9,98. Tömegspektrum: 358/360.
17. példa
21- Hidroxi-16p-metil-pregna-4,9, ll(16)-trién-3,20-dion-21-acetát (Va képletű vegyület)
Keverés közben 120 °C-on 6 ml dimetil-formamid és 300 mg nátrium-acetát elegyéhez 20—20 percenként 100—100 mg mennyiségben 2 óra leforgása alatt összesen 600 mg, a 16. példában ismertetett módon előállított 20-klór- 163-metil-pregna-4,9(11),17(20)trién-3-on-21-alt adunk. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 90 percen át 120 °C-on keverjük, majd feldolgozzuk úgy, hogy 20 ml toluolt adunk hozzá és extraháljuk. A szerves fázist 20—20 ml 5%-os vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer extraháljuk, majd a nátrium-klorid-oldatot 10 ml toluollal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot vékonyrétegkromatográfiás lemezeken (20 cm· 20 cm méretűek) tisztítjuk, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Ezután újból kromatografálást végzünk, etil-acetát és aceton 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így a cim szerinti vegyületet kapjuk.
18. példa
20-Klór-pregna-l,4,17(20)-trién-3-on-21-al (IVb képletű vegyület)
Nitrogénatmoszférában egy —65 °C alá hűtött lombikba bemérünk 1,65 nd 1,2-dikIór-etil-étert és 18 ml vízmentes THF-t, majd cseppenként beadagolunk 14,3 ml 1,6 n hexános n-butil-lítium-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet —65 °C alatti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 2,1 g, androszta-l,4-dién-3,17-dionból a 3 629 298 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 3-(dimetil-amino)-androszt-1,3,5-trién-17-on (Ild képletű vegyület) 10 ml THF-nal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet —65 °C alatti hőmérsékleten 1,5 órán át, majd —40 °C-on
4,5 órán át keverjük és ezt követően 0°C-ra melegítjük. 12 óra elteltével a reakcióelegyet 10 ml 2 n lítiumhidroxid-oldattal átöblítjük, majd 10 ml-es részét csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 5 ml metanollal felvesszük, majd az így kapott oldathoz 10 csepp 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az ekkor kapott elegyet 50 °C-on tartjuk 2,5 órán át az enamin elbontása céljából. Ezután az elegyet víz és etil-acetát között megosztjuk, majd az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, olajat kapva. Ezt azután 3 ml THF-ban feloldjuk, majd a kapott oldathoz 0,4 ml 6 n vizes sósavoldatot adunk és az így kapott elegyet 20—25 °C-on 24 órán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután etil-acetát és vizes nátrium-karbonát-oldat elegyébe öntjük, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, olajat kapva. Ezt azután kromatografáljuk, a cím szerinti vegyületet kapva. MNR-spektruin (CDCI3): 1,08, 1,18, 1,27, 6,10, 6,25, 7,05, 9,73 és 9,97. Kis mennyiségben a megfelelő (Ilid) általános képletű prekurzor klór-származék is képződik. NMR-spektrum (CI)C13): 0,97, 1,25, 3,45, 2,18, 6,07, 6,22, 6,41 és 7,07,8.
19. példa
20-Klór-6a-fluor-pregna-4,9( 11), 17(20)-trién-3-on-21-al (IVa képletű vegyület)
a) 6-Fluor-3-metoxi-androszta-3,5,9(ll)-trién-17-on
39,7 g 6a-androszta-4,9(ll)-dién-3,17-dion 120 ml metanollal készült oldatához ortohangyasav-trimetil-észtert és 24,5 ml vízmentes metanolos 1 n sósavoldatot adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet 35—40 °C-on tartjuk 30 percen át. Ennyi idő elteltével az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a kiindulási anyag teljes mennyisége reakcióba lépett. A reakcióelegyet ezután jeges fürdőben lehűtjük, majd 12 ml vizet adunk hozzá. A jeges fürdő hőmérsékletén 45 percen át tartó keverést követően további 25 ml vizet adagolunk, majd a kivált
-11182615 csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, hideg vízzel öblítjük és csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk, a lépés címadó vegyületét kapva, amelyet további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználunk a következő lépésben.
b) 20-Klór-6a-fluor-pregna-4,9( 11), 17(20)-trién-3-on-21-al —74 °C-ra lehűtjük 12,8 ml 1,2 diklór-etil-éter 140 ml vízmentes THF-nal készült oldatát, majd 40 perc leforgása alatt hozzáadunk 1,55 n hexános n-butil-lítium-oldatot, miközben a reakeióelegy hőmérsékletét —65 °C-on tartjuk. Az így kapott oldatot —74 °C-on 1 órán át keverjük, mielőtt egyetlen adagban hozzáadnánk az előző lépésben kapott szilárd vegyületből 14,0 g-ot. Az adagolás után a reakcióelegyet —74 °C-on további 1,4 órán át, majd —45 °Con 1 órán át keverjük. Ezt követően a hűtő fürdőt eltávolítjuk, majd lassan 35 ml 6 n sósavoldatot adagolunk. Az így kapott elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk a hidrolizálódás végbemenetele céljából. A hidrolizált reakcióelegyhez 140 ml vizet adunk, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól.
A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot az eredeti szerves fázissal egyesítjük. Az így kapott elegyet telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott csapadékot metilén-kloridban újraoldjuk, majd az így kapott oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott csapadékot 20—25 °C-on 2 órán át és ezután jeges fürdőben 1,5 órán át 60 ml izopropanollal eldörzsöljük, majd vákuumszűrést végzünk. A szilárd maradékot hideg izopropanollal átöblítjük, majd csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk, 85,8°(l-os hozammal a b) lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapva. Vékonyrétegkromatográfiás Rf-érték = 0,53 és 0,62 (a 17,20helyzetű kettőskötésből adódó kétféle izomer miatt) futtatószerként etil-acetát és toluol 30:70 térfogatarányú elegyével.
20. példa
6a-Fluor-2 l-hidroxi-pregna-4,9( 11), 16-trién-3,20-dion-21-acetát (Va képletű vegyület) °C-on 9,9 g nátrium-acetát és 6,6 ml jégecet 230 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 20,8 g, a 19. példában ismertetett módon előállított, a IVa általános képlet alá eső 20-klór-6afluor-pregna-4,9(ll),17-trién-3-on-21-alt kis adagokba 1 óra leforgása alatt. Az így kapott reakcióelegyet 90 percen át keverjük, majd lehűtjük és intenzív keverés közben 650 ml telített nátrium-klorid-oldat és 1200 ml víz elegyébe öntjük. Vákuumszűréssel ezután csapadék különíthető el, melyet először 5%-os vizes sósavoldattal, majd vízzel mosunk. A csapadékot ezután csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk, majd az így kapott nyers terméket 33 ml metilénkloridban oldjuk. Az oldathoz ezután szobahőmérsék24 létén intenzív keverés közben cseppenként 216 ml heptánt adunk. A kivált tisztított szilárd anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, 19,7 g (90,8,,) mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapva, amelynek vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke 0,3 etil-acetát és toluol 30/70 térfogat % arányú elegyével, mint futtatószerrel. Hozam: 90,8%
21. példa
20-Klór-pregna-l,4,9(ll),17(20)-tetraén-3-on-21-al (IVb általános képletű vegyület)
0—5 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 2,0 g, az I általános képlet alá eső androszta-l,4,9(ll)-trién-3,17-dion 40 ml vízmentes toluol és 25 ml dietil-amin elegyével készült oldatához cseppenként 23 perc leforgása alatt titán-tetraklorid-oldatot (1,6 ml 20 ml toluollal készült oldatát) adunk, majd a reakcióelegyet 20 °C-ra melegítjük és 3,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 10 perc leforgása alatt keverés közben beleöntjük 20 ml dietil-amin és 4 ml víz elegyéhez. A kapott szuszpenziót vízmentes nátrium-szulfáton átszűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a megfelelő lld általános képletű enamint kapva.
Szárazjég és izopropanol keverékéből álló fürdővel biztosított —70 °C-on 2,4 g (2,5 ml) (1,2-diklór-et.il)-(etil)-éter és 27 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez 1 óra leforgása alatt lassan hozzáadunk 20,5 ml
1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított lld általános képletű enaminból 2,4 g-ot feloldunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, .majd —70 °C alatti hőmérsékleten az így kapott oldatot hozzáadjuk 5 perc leforgása alatt a szerves lítium-származékhoz, ezután az így kapott reakcióelegyet —70 °C alatti hőmérsékleten 1,6 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet felmelegítjük —40 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át továbbkeverjük. Végül a reakcióelegyet —15 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 5 ml vizet. A reakcióelegyet ezt követően 20—25 °C-ra melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 60 ml metilén-klorid és 30 ml víz között megosztjuk. A kapott vizes fázist 15 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves fázisokat összeöntjük és 15 ml vízzel mossuk. Ezután a szerves fázisokat csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott olajat 100 ml metanollal felvesszük és az igv kapott oldatot nitrogénatmoszférában 60 °C-on 3 ml 1 mólos vizes nátriumkarbonát-oldattal 14 órán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután lehűtjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk és a metanolt lehajtjuk. A vizes elegyet 100—100 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, majd a szerves fázisokat összeöntjük, 100 ml vízzel és 100 ml n vizes sósavoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
-12182615
A maradékot 55 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd 7 ml 6 n vizes sósavoldattal 20 °C-on 3,7 órán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután 300 ml víz és 50 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a vizes fázist 50—50 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, majd vizes nátrium-szulfát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 80 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével végezzük. így 94 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
PMR (CDC13 — TMS, delta): 1,07, 1,17, 1,45, 5,60, 6,08, 6,30, 7,23, 9,77 és 9,33.
22. példa
21-Hidroxi-pregna-I,4,9(ll),16-tetraén-3,20-dion-21-acetát (Vb általános képletű vegyület)
2,9 ml dimetil-formamid és 0,9 ml toluol elegyében feloldunk 352 mg, a 21. példában ismertetett módon előállítható 20-klór-pregna-l,4,9(ll),17(20)-tetraén-3-οη-21-alt, majd az így kapott oldathoz 177 mg vízmentes nátrium-acetát 0,03 ml jégecettel készült oldatát adjuk és a kapott reakeióelegyet 110 °C-on tartjuk 3,5 órán át. Ezt követően további 17 mg vízmentes nátrium-acetátot és 0,003 ml jégecetet adagolunk, majd a 110 °C-on végzett hevítést 1 órán át folytatjuk. Az ekkor toluol és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyével, mint futtatószerrel végrehajtott vékonyrétegkromatográfiás elemzés 0,4 értékű Rfértéke azt mutatja, hogy a reakció teljes. A reakcióelegyet 20—25 °C-ra lehűtjük, majd 28 ml etil-acetáttal és 28 ml vízzel hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a vizes fázist 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10—10 ml vízzel háromszor extraháljuk, majd az egyesített vizes mosófolyadékot etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az újból egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 4 g 0,062—0,21 mm szemcseméretű szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, a 170,5—173,5 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapva. Hozam: 76%.
PMR (CDC13 — TMS, delta): 0,93, 1,45, 2,20, 4,78, 5,62, 6,10, 6,30, 6,83 és 7,27.
CMR (CDC13 — TMS, delta): 15,4 20,5, 26,7, 31,9, 33,4, 34,3, 37,4, 45,2, 46,1, 52,3, 65,6, 121,1, 123,8, 127,2, 143,6, 150,1, 154,7, 166,6, 170,3, 186,2 és 190,4.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1, Eljárás az V általános képletű vegyületek — mely képletben
    Re jelentése hidrogén- vagy fluoratom,
    Rie jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R21 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent, és jelentése egyszeres vagy kettőskötés — előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) Va általános képletű vegyületek — a képletben
    Re» Rie- R2i és r_~ jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására aj) valamely Ila, Ilb vagy IIc általános képletű vegyületet — amely képletekben R3 jelentése 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy a IIc általános képletben az R3 csoportok együtt etilénketált is alkothatnak, R’3 és R'3 azonos vagy eltérő jelentéssel 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, a ~ vonal azt jelzi, hogy R16 a- vagy β-konfigurációban lehet, _ξ_ς és R6 és Rle jelentése a fenti — valamely transzkonfigurációjú VIb általános képletű vegyülettel vagy valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyület és valamely cisz-konfigurációjú Via általános képletű vegyület — amely képI letekben X oxigén- vagy kénatomot vagy —NRn általános képletű csoportot jelent és az utóbbiban Rn jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Z 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, fém jelentése lítium, nátrium, kálium vágj7 egyenértéknyi cink vagy magnézium és R20 jelentése klórvagy fluoratom vagy — ha a Ila, Ilb vagy IIc általános képletekben Re és RJ6 jelentése hidrogénatom és a. vonal a 9(11) helyzetben kettőskötés —brómatom is lehet — keverékével reagáltatunk, a kapott köztiterméket ezután savas hidrolízisnek vetjük alá, és egy így kapott IVa általános képletű vegyületet — a képletben Re, Rle, R20 és ~ jelentése a korábban megadott — valamely R21 CO” általános képletű csoportot tartalmazó vegyülettel — a képletben R21 jelentése a fenti — reagáltatunk egy aprotikus oldószerben, vagy a2) valamely (IVa) általános képletű vegyületet— a képletben Re, Rle, R.2O és — ~ jelentése az aj) eljárásnál megadott — valamely R2jCO2” általános képletű csoportot tartalmazó vegyülettel — a képletben R2j jelentése a fenti — reagáltatunk aprotikus oldószerben, vagy
    b) Vb általános képletű vegyületek — a képletben Re, Rie, R2j és jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására bj) valamely Ild vagy Ile általános képletű vegyületet — amely képletekben R3 jelentése 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy a Ile általános képletben az R3 csoportok együtt etilénketált alkothatnak, R’3 és R3 azonos vagy eltérő jelentéssel 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, a ~ vonal azt jelzi, hogy Rí(. a- vagy β-konfigurációjú lehet, és Re és R16 jelentése a fenti — valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyület14
    -13182615 tel vagy valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyület és valamely cisz-konfigurációjú Via általános képletű vegyület — amely képletekben
    X oxigén- vagy kénatomot vagy —NRn általános képletű csoportot jelent és az utóbbiban Rn jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Z 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, fém jelentése lítium, nátrium, kálium vagy egyenértékű cink vagy magnézium és R20 jelentése klór- vagy fluoratom — reagáltatunk, a kapott köztiterméket ezután pedig savas hidrolízisnek vetjük alá és egy így kapott IVb általános képletű vegyületet — a képletben R6, Rie, R20 és jelentése a korábban — valamely R21CO2 _ általános képletű csoportot tartalmazó vegyülettel — a képletben R2I jelentése a fenti — reagáltatunk egy aprotikus oldószerben, vagy b2) valamely (IVb) általános képletű vegyületet — a képletben R6, R16, R20 és jelentése a bt) eljárásnál megadott — valamely R21CO2~ általános képletű csoportot tartalmazó vegyülettel — a képletben R21 jelentése ugyancsak a b,l eljárásnál megadott — reagáltatnak aprotikus oldószerben.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan R2lCO2 _ általános képletű i’soportot tartalmazó vegyületet használunk, amelyben R21 metilcsoportot jelent.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy aprotikus oldószerként dinietil-szulfoxidot használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy aprolikus oldószerként dimetil-formamidot használunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a2) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy IVa általános képletű kiindulási vegyületként 20-klór-pregna-4,9(11),17(20)trién-3-on-21-alt használunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a2) eljárást foganatosítási módja az V általános képlet alá eső 21-hidroxi-pregna-4,9(11), 16-t rién-3,20-dion-21-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy 20-klór-pregna-4,9(ll), -17(20)-trién-3-on-21-alt egy acetáttal reagáltatunk dimetil-formamidban.
HU79UO156A 1978-05-25 1979-05-24 Process for producing 16-unsaturated pregnanes HU182615B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/909,349 US4216159A (en) 1978-05-25 1978-05-25 Synthesis of 16-unsaturated pregnanes from 17-keto steroids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182615B true HU182615B (en) 1984-02-28

Family

ID=25427088

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79UO156A HU182615B (en) 1978-05-25 1979-05-24 Process for producing 16-unsaturated pregnanes
HU801392A HU182607B (en) 1978-05-25 1979-05-24 Process for preparing pregnane-21-aldehydes

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU801392A HU182607B (en) 1978-05-25 1979-05-24 Process for preparing pregnane-21-aldehydes

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4216159A (hu)
JP (1) JPS54154751A (hu)
CH (1) CH644872A5 (hu)
DE (1) DE2920290A1 (hu)
FR (3) FR2434176A1 (hu)
GB (1) GB2022590B (hu)
HU (2) HU182615B (hu)
IT (1) IT1116876B (hu)
NL (1) NL190871C (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4357279A (en) * 1981-05-18 1982-11-02 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
US4451404A (en) * 1983-02-09 1984-05-29 The Upjohn Company 16β-Methyl steroid process
US4548748A (en) * 1984-02-03 1985-10-22 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4585590A (en) * 1984-02-03 1986-04-29 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4500461A (en) * 1984-02-03 1985-02-19 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4831131A (en) * 1984-02-03 1989-05-16 The Upjohn Company 11β,17α-Dihydroxy-17β-cyano-androstanes
US4530795A (en) * 1984-02-27 1985-07-23 The Upjohn Company Process for preparation of 16 α-methyl corticoids from Δ16 -steroids
US4600538A (en) * 1984-08-02 1986-07-15 The Upjohn Company Corticosteroids from 17-keto steroids via 20-cyano-Δ17 (20)-pregnanes
EP0306969B1 (en) * 1987-09-11 1994-11-30 Nippon Zeon Co., Ltd. A process for producing an alpha-acyloxy-alpha beta-unsaturated carbonyl compound and a 20-acyl-oxy-17(20)-methylen-21-al-steroid compound
US5169966A (en) * 1987-09-11 1992-12-08 Nippon Zeon Co., Ltd Process for producing an α-acyloxy-α, β-unsaturated carbonyl compound and a 20-acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroid compound
US5068368A (en) * 1990-05-10 1991-11-26 Cyprus Foote Mineral Company Stabilized lithium acetylide and reactions therewith
FR2677029B1 (fr) * 1991-05-23 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides de l'andostra-4,9(11),16-trien-3-one.
FR2676740B1 (fr) * 1991-05-23 1993-11-05 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires.
FR2677028B1 (fr) * 1991-05-23 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trien-3-one.
CN105622699A (zh) * 2015-12-25 2016-06-01 湖南成大生物科技有限公司 醋酸四烯物及其衍生物的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3281415A (en) * 1963-08-30 1966-10-25 Upjohn Co Steroidal delta16-20 (alpha and beta)-hydroperoxides
US3541082A (en) * 1966-09-26 1970-11-17 Upjohn Co Steroidal delta**16-20(alpha and beta)-hydroperoxide 21-ethers
US3493563A (en) * 1968-02-23 1970-02-03 Squibb & Sons Inc Process for the production of intermediates for triamcinolone and related compounds
US3631076A (en) * 1969-05-14 1971-12-28 Merck & Co Inc Process for preparing 16-unsaturated steroids
BE795243A (fr) * 1972-02-11 1973-08-09 Schering Ag Procede de preparation de steroides insatures en 16,17
DE2236115A1 (de) * 1972-07-20 1974-02-07 Schering Ag Verfahren zur herstellung von delta hoch 4.9(11).16 -3.20diketosteroiden
US4076737A (en) * 1975-02-20 1978-02-28 Ciba-Geigy Corporation Aldehydes of the pregnane series and derivatives thereof
DE2521231A1 (de) * 1975-05-09 1976-11-18 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 21- hydroxy-16-pregnen-20-on-derivaten
US4041055A (en) * 1975-11-17 1977-08-09 The Upjohn Company Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
DE2603266A1 (de) * 1976-01-29 1977-08-11 Hoechst Ag 17-hydroxyacetylsteroide und verfahren zu ihrer herstellung
DE2655104A1 (de) * 1976-12-04 1978-06-08 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 17alpha-hydroxy-21-acetoxy-progesteron

Also Published As

Publication number Publication date
NL7903975A (nl) 1979-11-27
GB2022590A (en) 1979-12-19
IT7949147A0 (it) 1979-05-23
FR2434176A1 (fr) 1980-03-21
DE2920290C2 (hu) 1989-12-28
JPS54154751A (en) 1979-12-06
FR2433538B1 (hu) 1983-04-15
IT1116876B (it) 1986-02-10
FR2433539B1 (hu) 1983-02-25
CH644872A5 (de) 1984-08-31
JPS6340198B2 (hu) 1988-08-10
GB2022590B (en) 1982-09-29
DE2920290A1 (de) 1979-12-06
US4216159A (en) 1980-08-05
FR2433539A1 (fr) 1980-03-14
NL190871C (nl) 1994-10-03
FR2433538A1 (fr) 1980-03-14
HU182607B (en) 1984-02-28
NL190871B (nl) 1994-05-02
FR2434176B1 (hu) 1983-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4041055A (en) Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
HU182615B (en) Process for producing 16-unsaturated pregnanes
HU185184B (en) Process for the preparation of 3beta,7beta,15-trihydroxy-5-and rosten-17-on and 3,15-dipivaletes thereof
CH533094A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Steroide
JPH0717673B2 (ja) １７−（ホルムアミド−スルホニルメチレン）−ステロイドの製造方法
US5093502A (en) 14α,17α-dihydroxy-17β-substituted steroids
US3682983A (en) Preparation of {66 {11 {11 -17 ethinyl steroids
KR20040097201A (ko) 에플레레논의 제조 방법
US6768014B2 (en) PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES
EP0061416B1 (en) Process for the preparation of delta 9(11)- and delta 16-21-chloro-20-keto steroids of the pregnane and d-homopregnane series and their use as intermediates for the synthesis of highly effective corticoids
JPH0544959B2 (hu)
HU186020B (en) Process for preparing halogenated corticoid derivatives
US3741997A (en) Process for the preparation of pregnane derivatives
US4290963A (en) Process for preparing Δ9(11) and/or Δ16 -unsaturated sternoids
JPH0122278B2 (hu)
US3646012A (en) Enamine salt protection of steroidal alpha beta-unsaturated ketones
HU182616B (en) Process for producing 20,21-dihydroxy-pregna-1,4,16-trien-3-ones
EP0071178B1 (en) Acyloxysteroids and process for producing same
JPS6337797B2 (hu)
JPS6227076B2 (hu)
US3816405A (en) 1alpha,2alpha-methylene-androstane derivatives
HU182775B (en) Process for preparing new 3-chloro-pregnane derivatives
JPS63190898A (ja) １６−デヒドロ−２０−オキソプレグナン誘導体，及びその製造方法
US2786053A (en) Process of converting delta9(11)-7-keto-steroids to the corresponding 11-keto-steroids
US4370271A (en) Process for the partial reduction of C21-steroid carboxylic acids and their esters to C21-steroid alcohols and new C21-steroid alcohols

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee