HU182607B - Process for preparing pregnane-21-aldehydes - Google Patents

Process for preparing pregnane-21-aldehydes Download PDF

Info

Publication number
HU182607B
HU182607B HU801392A HU139279A HU182607B HU 182607 B HU182607 B HU 182607B HU 801392 A HU801392 A HU 801392A HU 139279 A HU139279 A HU 139279A HU 182607 B HU182607 B HU 182607B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
trans
vib
mixture
Prior art date
Application number
HU801392A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward J Hessler
Verlan H Vanrheenen
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of HU182607B publication Critical patent/HU182607B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/34—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C41/40—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of physical state, e.g. by crystallisation
    • C07C41/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of physical state, e.g. by crystallisation by distillation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0011—Unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új pregnán-21-aldehidek előállítására, amelyek különböző gyógyászatilag hatékony 16a-hidroxi- vagy 16a-metil-pregnán-származékokká alakíthatók.
-Hidroxi-pregna-4,16-dién-3,20-dionok előállítására a szakirodalomból sokféle módszer ismeretes.
így például a 3 839 389 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek 21-hidroxi-pregna-4,9(ll),16-trién-3,20-dion-típusú szteroidok előállítására, amelynél egy megfelelő 17-nitrát-észtert hevítenek. A találmányunk szerinti eljárásban nem 17a-hidroxi-szteroid vagy nitrátészter a kiindulási anyag.
A 3 493 563 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy 21-hidroxi-pregna-4,9(l 1), 16trién-3,20-dion-típusú szteroid előállítására olyan eljárást ismertetnek, amelynél a megfelelő 17a,21-dihidroxi-20-oxo-szteroidot tionil-kloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal dehidratálják.
A 3 631 076 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek egy,
16-helyzetben telítetlen szteroid előállítására, amelynél egy 17a-alkanoiloxi- vagy 17a-aroiloxi-kortikoidot egy rövidszénláncú alkánsav vagy egy aromás sav alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával reagáltatnak.
A 3 281 415 és 3 541 082 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban a 16-helyzetben telítetlen pregnánok előállítására olyan módszert ismertetnek, amelynél C—20 hidroperoxidokból indulnak ki. Az utóbbi vegyületeket a megfelelő Δ17(20)szteroid olefinekből fényérzékenyítéses oxidálással állítják elő.
A 2 603 266 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban eljárást ismertetnek a 21hidroxi-20-oxo-oldallánc kialakítására egy 17-oxoszteroidból. Ez az eljárás azonban nem követi a későbbiekben ismertetett, találmányunk szerinti eljárás szintézisútját, azaz (IV) általános képletű 21-al-származékok nem képződnek az eljárás során.
A 4 041 055 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek, amelynél egy 17-oxo-szteroidon két szénatomos oldalláncot alakítanak ki, 17a-etinil-tesztoszteron-típusú vegyületeken át.
Fieini, J. és munkatársai a Tetrahedron Letters, 8, 937 (1968) szakirodalmi helyen különböző litium-klórvinil-vegyületek előállítását, illetve litiumozott cisz-2klór-l-etoxi-etilén és ciklohexanon közötti, egy α,βtelítetlen-a-klór-aldehid képződésével járó reagáltatásokat ismertetnek. Az általuk megadott hozam mindössze mintegy 40% (lásd az említett szakirodalmi publikáció 940. oldalán). Ha ketonokat erősen bázikus vegyületekkel, például a Fieini és munkatársai által ismertetett litium-vegyületekkel reagáltatunk, akkor várható, hogy a keton jelentős mennyisége enolizálódni fog és így a reakcióelegy feldolgozásakor a kiindulási anyag jelentős része fog regenerálódni, a hozamot jelentősen csökkentve. így tulajdonképpen a Fieini és munkatársai által elért alacsony, 40% körüli hozam nem meglepő.
Meglepő módon azt találtuk, hogy ha egy Ila vagy TIb általános képletű védett 17-oxo-szteroidot a VIb altalános képletű transz-2-klór-2-litio-l-etoxi-etilénnel vagy a Via és VIb általános képletű vegyületekből Álló, cisz-transz-keverékkel reagáltatunk, akkor közel 10%-os hozammal képződik a megfelelő IVa általános képletű 21-al-származék. Ez a tény annál inkább meglepő és szakember számára teljesen váratlan, ha figyelembe vesszük, hogy Fieini és munkatársai egy hattagú gyűrűs ketont (ciklohexanont) használnak, amelynél kisebb mértékű enolizáció várható, mint a Ha vagy Ilb -általános képletű védett 17-oxo-szteroidok öttagú gyűrűs keton-részénél.
A 2 521 231 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban, illetve a megfelelő 4 089 852 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan eljárást ismertetnek, amelynél egy 17-oxo-szteroidot egy litiumozott cisz-2-alkoxi-lalkoxi-etilénnel reagáltatnak, egy 17a-hidroxi-20,21dialkoxi-A20-szteroidot képezve, amelyet ezután egy
21-alkoxi-A16-20-oxo-szteroiddá alakítanak. Ennél az eljárásnál a 17-oxo-vegyületre a dimetoxi-litiumvegyület 72%-os hozammal addicionálódik, ugyanakkor a találmány szerinti eljárás esetén a litiumvegyület (a VIb általános képletű vegyület vagy a Via és VIb általános képletű vegyületek keveréke) addíciója meglepő és előre nem várt módon 90% körüli hozammal megy végbe.
Lau, R.S.Y. és munkatársai a J. Org. Chem., 43. 1595 (1978) szakirodalmi helyen ismertetik a ciszés transz-2-bróm-l-etoxi-etilén butil-litiummal végzett reagáltatását, illetve az így kapott litiumozott viniléter egy ketonnal egy α,β-telítetlen aldehiddé való átalakítását. Ha a cisz-2-bróm-l-etoxi-etilént butillitiummal reagáltatják, akkor a bróm lítiumra cserélődik és így 2-litio-l-etoxi-etilén képződik. Amikor Lau és munkatársai ezt a vegyületet ciklopentanonnal reagáltatták, akkor 30%-os hozammal kapták a megfelelő α-halogénezett a,β-telítetlen aldehidet. A találmányunk szerinti eljárás során viszont ha cisz-2-klór1-etoxi-etilént butil-litiummal reagáltatunk, akkor a lítium nem a halogénatommal, hanem egy protonnal cserélődik ki, és így 2-litio-2-klór-l-etoxi-etilén képződik. Az utóbbi vegyület azután egy 17-oxo-szteroiddal reagáltatva egy a-halogénezett α,β-telítetlen aldehidet ad. Míg a Lau és munkatársai által kidolgozott eljárás értelmében eljárva, de egy cisz-konfigurációjú brómozott viniléterből kiindulva egyáltalán nem képződik egy a-halogénezett α,β-telítetlen aldehid, addig a találmányunk értelmében eljárva, vagyis egy megfelelő ciszkonfigurációjú klórozott viniléterből kiindulva közel 50%-os hozammal állítható elő egy a-klórozott α,β-telítetlen aldehid. Míg a transz-izomert hasznosító Lau-féle eljárással a-halogénezett, α,β-telítetlen aldehid csak 30%-os hozammal képződik, addig a találmány szerinti eljárásnál transz-2-kIór-l-etoxietilénből kiindulva meglepő és szakember számára előre nem várt módon a IV képletű halogénezett 3
-2182607 α,β-telítetlen aldehid például az 1. példában 91,2%-os hozammal képződik.
A találmány tárgya tehát egyrészt eljárás a IVa általános képletű vegyületek (a helyettesítő-jelentéseket a későbbiekben fogjuk ismertetni) előállítására. Az eljárás abban áll, hogy valamely Ha, ITb vagy IIc általános képletű vegyületet valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyülettel vagy valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyület és cisz-konfigurációjú Via általános képletű vegyület keverékével reagáltatunk, majd a kapott köztiterméket savas hidrolízisnek vetjük alá.
A találmány értelmében a IVa általános képletű vegyületek továbbá úgy is előállíthatók, hogy valamely Illa, IHb vagy lile általános képletű vegyületet külön műveletként savas hidrolízisnek vetünk alá.
A találmány tárgya továbbá eljárás a IVb általános képletű vegyületek előállítására. Az eljárás abban áll, hogy valamely Ild vagy Ile általános képletű vegyületet valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyület vagy valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyület és valamely eisz-konfigurációjú Via általános képletű vegyület keverékével reagáltatunk, majd a kapott köztiterméket savas hidrolízisnek vetjük alá.
A IVb általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy valamely Ilid vagy lile általános képletű vegyületet külön műveletként savas hidrolízisnek vetünk alá.
A IV, Illa, IHb, lile, Ilid, lile, Ilii és IHg általános képletű vegyületek új vegyületek.
A kiindulási anyagként használt I általános képletű
17-oxo-szteroidok ismert vegyületek vagy pedig ugyancsak ismert vegyületekből önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így például a 2 902 410 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, közelebbről az 1. példájából ismertek az I általános képletű AP4-17-oxo-szteroidok. A 3 441 559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, közelebbről annak 1. példájából pedig az I általános képletű A4’e<u>-17-oxo-szteroidok ismertek. A 2 838 492 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból közelebbről annak 9. és 10. példájából ismertek az I általános képletű 6a-fluor-17oxo-szteroidok. A 3 166 551 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, közelebbről annak 8. példájából ismeretesek az I általános képletű 6metil- 17-oxo-szteroidok.
Az I általános képletű 16β-metil-17-oxo-θzteroidok könnyen előállíthatók a megfelelő 17-oxo-szteroidokból a 3 391 169 (75. és 76. példa), a 3 704 253 (2. hasáb és 1—3. példák) és a 3 275 686 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módszerekkel.
Az A reakció vázlatban összefoglalóan ábrázoljuk a találmány szerinti néhány eljárást, utolsó lépésként feltüntetve a IV általános képletű célvegyületek V általános képletű vegyületekké (ezek egyébként az Va, Vb és Ve általános képletű szőkébb csoportokba sorolhatók) alakítását is.
Az I általános képletű 17-oxo-szteroidokat —mely képletben
R6 hidrogén- vagy fluoratomot jelent,
RJe hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, ~ jelölés arra utal, hogy az R,e helyettesítő a- vagy β-konfigurációjú lehet, és
-egyszeres vagy kétszeres kötésre utal — a 3-helyzetben meg kell védeni azt megelőzően, hogy valamely VIb általános képletű vegyülettel, illetve a Via és VIb általános képletű vegyületek keverékével reagáltatnánk. Az utóbbi vegyületek tulajdonképpen fémtartalmú olefinvegyületek. Az I általános képletű aridroszt-4-én-3,17-dionok védhetők lla általános képlezű enoléterek, Ilb általános képletű 3-enaminok vagy IIc általános képletű ketálok formájában. Az említett általános képletekben R3 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy a IIc általános képletben az R3 csoportok összekapcsolódva együtt etilénketált is képezhetnek, R'3 és R3 egymástól függetlenül 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. A Ha általános képletű enoléterek a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Példaképpen a J. Org. Chem., 26. 3925 (1961); a Cári Djerassi szerkesztésében megjelent „Steroid reactions” c. könyv (amely a Holden-Day kiadó gondozásában SanFrancisco-ban 1963-ban jelent meg) 42—45. oldala és a 3 516 991 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Preparation 1, azaz 1. referenciapélda) szakirodalmi publikációkra utalunk. A Ilb általános képletű 3-enaminok is a szakirodalomból jól ismert módon állíthatók elő. Példaképpen a 3 629 298 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásra és az előbb említett „Steroid reactions” c. könyv 49—53. oldalaira utalunk. A IIc általános képhitű ketálok ugyancsak ismert módon, például az előbb említett „Steroid reactions” c. könyv 11—14. oldalán ismertetett módszerekkel állíthatók elő.
Az I általános képletű androszt.a-l,4-dién-3,17d ionok a Ild általános képletű 3-diaIkilamino-származékok — amelyek képletében R'a és R3 jelentése a korábban megadott — vagy a Ile általános képletű ketálok — amelyek képletében R3 jelentése szintén a korábban megadott — formájában védhetők.
Az A reakcióvázlatban ábrázolt szintézissor végrehajtása során Ha általános képletű vegyületek helyett kiindulhatunk Ilb vagy IIc általános képletű vegyületekből is; először a megfelelő köztitermék, vagyis egy Illa, IHb vagy HIc általános képletű vegyület, ezután pedig végtermékként egy IVa általános képletű 21-al-származék, illetve végül egy Va általános képletű 16-helyzetben telítetlen pregnán képződik. Ugyanakkor az 1-helyzetben telítetlen V általános képletű vegyület előállítása céljából kiindulhatunk 3gy Ild vagy Ile általános képletű vegyületből, majd a képződött megfelelő köztiterméket, azaz egy Ilid vagy lile általános képletű vegyületet ezután végtermékként egy IVb általános képletű 21-al-származékká, illetve végül egy Vb általános képletű, a 16helyzetben telítetlen pregnánná alakíthatjuk.
A Ha, Ilb vagy IIc általános képletű védett 17-oxo-3182607 származékokat tehát valamely VIb általános képletű szerves fémvegyülettel vagy valamely Via és VIb általános képletű szerves fémvegyület keverékével reagáltatjuk. A Via és VIb általános képletű vegyületek a megfelelő Vlla és Vllb általános képletű olefinekből állíthatók elő. Az alábbi vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. A szerves fémvegyületeket tehát egy ilyen olefin és egy fémtartalmú bázis, például n-butil-lítium, fenil-lítium, metil-lítium vagy szek-butil-lítium reagáltatása útján állítjuk elő. Az előnyös fémtartalmú bázis az n-butil-lítium.
A Via és a VIb általános képletű vegyületek fémként lítiumot, nátriumot, káliumot, cinket vagy magnéziumot tartalmazhatnak. A lítium az előnyös fém. A Via és VIb, illetve Vlla és Vllb általános képletekben X oxigén- vagy kénatomot vagy —NRn-csoportot jelent, az utóbbiban pedig Rn jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; Z 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; R20 jelentése fluor- vagy klóratom vagy — ha a végtermék (TV) áltlános képletű vegyületben R6 és R,e jelentése hidrogénatom és a---vonal jelentése az l(2)-helyzetben egyszeres, a 9(ll()-helyzetben kettőskötés — brómatom, R20 jelentése előnyösen klóratom.
Előnyösnek találtuk, ha szerves fémvegyületként eisz-transz-keveréket, vagyis egy Via és egy VIb általános képletű vegyület keverékét használjuk.
A Vlla és Vllb általános képletű olefinvegyületek a megfelelő acetálokból állíthatók elő egy savval végzett reagáltatás útján. Például klór-acetaldehid-dietilacetált lassan hozzáadunk egy sav, például p-toluolszulfonsav és egy olyan magas forráspontú szerves oldószer keverékéhez, amelyet előzetesen 200—250 °C-ra melegítettünk. A képződött cisz- és transz-izomerek aránj’a hőmérsékletfüggő és a kétféle izomer közötti legkedvezőbb arány biztosítása céljából az optimális hőmérséklet 230 °C körüli. Amikor az adagolást befejeztük, akkor a reakcióelegyet még közel 30 percen át, vagy addig hevítjük, míg már termék nem desztillálódik le. Ugyanis amikor a VII általános képletű vegyület képződik, akkor rögtön átdesztillálódik, hiszen forráspontja lényegesen kisebb 200 °Cnál. A VII általános képletű olefint egy alacsony forráspontú szerves hígítószerbe, például pentánba, hexánba vagy izomer hexánok keverékébe desztilláljuk, majd az így kapott keverékből hidrogén-karbonátoldattal végzett mosás és szárítás után a hígítószert csökkentett nyomáson lehajtjuk, a Vlla és Vllb általános képletű izomer olefinek keverékét kapva. A kétféle izomert kívánt esetben egymástól önmagában ismert módon elválasztjuk.
A cisz-konfigurációjú Vlla és a transz-konfigurációjú Vllb általános képletű vegyületek keverékének vagy az utóbbi vegyületnek egy közömbös aprotikus oldószerrel, például tetrahidrofuránnal, pentánnal, dietil-éterrel, hexánnal vagy toluollal alkotott oldatát —100 °C és —20 °C, előnyösen —60 °C és —30 °C közötti, különösen előnyösen közel —45 °C körüli hőmérsékletre hűtjük közömbös atmoszférában, például nitrogénben. A lehűtött oldathoz ezután a fém8 tartalmú bázist lassan (cseppenként) adjuk hozzá olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet —25 °C, előnyösen —40 °C alatt maradjon. Ezen a hőmérsékleten a megfelelő cisz-transz keverék vagy csak a transzizomer képződik 40 percen belül, rendszerint közel 15 perc alatt.
A védett 17-oxo-szteroidot (vagyis valamely TIa, Ilb, IIc, Ild vagy Ile általános képletű vegyületet) egy közömbös aprotikus oldószerben, például az előző bekezdésben felsoroltak valamelyikében szuszpendáljuk, reagáltátását megelőzően, vagy pedig a reagálta táshoz szilárd formában használjuk. Előnyös, ha a szuszpendáláshoz ugyanazt az oldószert használjuk, amelyet a fémtartalmú olefin előállításánál használtunk. A védett 17-oxo-szteroidot, illetve szuszpenzióját lehűtjük —60 °C és —30 °C közötti, előnyösen —45 °C körüli hőmérsékletre, majd a fémtartalmú olefint (vagyis valamely VIb általános képletű vegyületet vagy egy Via és egy VIb általános képletű vegyület keverékét) a védett 17-oxo-szteroiddal érintkeztetjük, úgy, hogy a fémtartalmú olefint adjuk a védett szteroidhoz vagy fordítva járunk el. A mellékreakciók megelőzése céljából lényeges azonban, hogy valamely Vlla vagy Vllb általános képletű olefint a fémtartalmú bázissal reagáltatva azt megelőzően alakítsuk át valamely VIb általános képletű vegyületté vagy cisz-transz keverékké, hogy az utóbbit valamely védett 17-oxo-szteroiddal reagáltatnánk.
A védett 17-oxo-szteroidot (vagyis a Ha—He általános képletű vegyületek valamelyikét) és a fémtartalmú olefinvegyületet (vagyis valamely VIb általános képletű vegyületet vagy valamely Via és V Ib általános képletű vegyület keverékét) —25 °C alatti, előnyösen —60 °C és —35 °C közötti hőmérsékleten keverjük össze. Kívánt esetben a képződött köztiterméket (vagyis az olyan Illa—lile általános képletű vegyületeket, ahol Rí7 hidrogénatom) mintegy 0,5—20 óra, előnyösen mintegy 3 óra elteltével elkülöníthetjük, úgy, hogy a reakcióelegyet kvencseljük egy erre alkalmas kvencselő ágenssel, például vízzel, vagy egy R17j-W, általános képletű vegyülettel, amikor az éterszármazékot kapjuk, vagyis R17alkilcsoport a Illa—lile általános képletekben. Az előző képletekben R17i 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, R17 pedig hidrogénatomot vagy
1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelenthet, és W klór- vagy jódatomot jelent. Előnyös kvencselő ágens a metil-jodid, metil-bromid és az etil-jodid, de leginkább előnyös a metil-jodid használata.
Alternatív, sőt előnyös módon a Illa—lile általános képletű vegyületeket nem különítjük el, hanem savval hidrolizáljuk az intermediert, méghozzá a sztöchiometrikusan szükségesnél nagyobb mennyiségben, előnyösen közel hatszoros mennyiségben használva a hidrolizáláshoz szükséges savat. Az e célra felhasznált sav jellege nem lényeges paraméter, így például használhatunk kénsavat, foszforsavat, sósavat, ecetsavat, citromsavat vagy benzoesavat. A reakcióelegyet közel 25—50 °C-ra fölmelegítjük, majd addig keverjük, míg a reakció teljes a követésére végzett 5
-4182607 vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint. A reakcióelegyet ezután szokásos módon töményítjük és feldolgozzuk, nyers IV általános képletű 21-alszármazékot kapva. Ha egy Ila—Ile általános képletű védett A4-3-oxo-szteroidból indulunk ki, akkor a kapott IV általános képletű 21-al-származék kézenfekvő módon egy IVa általános képletű vegyület. Ha viszont egy lld vagy Ile általános képletű védett A4-3-oxo-szteroidból indulunk ki, akkor a képződött IV általános képletű vegyület egy IVb általános képletű 21-al-származék lesz. A ,,IV általános képletű 21-al-származék” kifejezés alatt tehát mind a IVa, mind a IVb általános képletű vegyületeket értjük. A IV általános képletű vegyületeket ezután valamilyen oldószerből, például metilén-klorid és heptán elegyéből kristályosítjuk. Ha a kiindulási I általános képletű 17-oxo-szteroid androszta-4,9(ll)-dién-3,17dion és a fémtartalmú olefin transz-2-klór-2-litio-letoxi-etilén vagy a megfelelő cisz-transz keverék, akkor a IV általános képletű 21-aldehid hozama négykísérletben 85,5, 87,9, 90,4 és 88,0% volt.
A IV általános képletű 21-aldehid-származék tulajdonképpen a VIII és IX részképletű geometriai izomerek keveréke. Ezek a geometriai izomerek megközelítőleg azonos mennyiségekben képződnek. Kívánt esetben ezek a geometriai izomerek elválaszhatók egymástól.
A B reakcióvázlatban bemutatunk a IV általános képletű vegyületek előállítására egy igényünkben nem szereplő, alternatív de kevésbé előnyös módszert, amelynek során egy Illf vagy Illg általános képletű, elkülöníthető köztiterméket használunk. A Illf általános képletű vegyületek a Illa—lile általános képletű vegyületekből, míg a Híg általános képletű vegyületek a Ilid és lile általános képletű vegyületekből állíthatók elő foszfor-oxikloriddal (POC13) és egy koreagens bázissal, például piridinnel —45 °C körüli hőmérsékleten végzett reagáltatás útján. A Illf és Híg általános képletű vegyületek ugyanolyan savas hidrolízissel alakíthatók át a IV általános képletű vegyületekké, mint amilyen savas hidrolízissel a Illa— lile általános képletű vegyületek.
A Illa—Illg általános képletek kivétel nélkül azt mutatják, hogy a 20-helyzetű szénatomnál levő kettőskötésre vonatkoztatva transz-konfigurációjú terméket eredményez a reakció. Ha azonban VI általános képletű fémtartalmú olefinként cisz-transz keveréket használunk, akkor a Illa—Illg általános képletű vegyületek is cisz-transz keverékek lesznek. Ha VI általános képletű fémtartalmú olefinként transz-izomert használunk, akkor a termékek természetesen transzkonfigurációjúak lesznek. A leírásban, példákban és az igénypontsorozatban tehát a termékek cisz-transz jellege — amennyiben nem adjuk meg a pontos geometriai konfigurációt — szakember számára érthető módon meg fog felelni a kiindulási anyagként használt VI általános képletű fémtartalmú olefin konfigurációjának. A III általános képletű vegyületek geometriai konfigurációja ugyanakkor semmiféle különös jelentőséggel nem bír, minthogy savas hidrolíziskor mind6 két geometriai izomer azonos IV általános képletű 21-al-származékká alakul át, amely vegyület — miként korábban már kifejtettük — szintén kétféle geometriai izomer formájában létezik.
A Illa—lile általános képletű vegyületek IV általános képletű vegyületekké való savas hidrolizálása során mind az ötféle említett kiindulási anyagról a védőcsoport lehasad, függetlenül attól, hogy ezek egy é*er, enamin vagy ketál formájában voltak védve, és így az előállítani kívánt IV általános képletű 21-alszármazékot 3-oxo-vegyületként kapjuk.
A IHb, Ilid és Híg általános képletű enaminokná ha a reakeióelegy egy kicsit túl savas, akkor célszerű pH-ját egy bázissal 3 és 4 közé beállítani, amely pH az enamin-védőcsoport eltávolítása szempontjából kedvező.
A találmány szerinti eljárással előállított IV általános képletű 21-al-származékokat hasznosításuk során a megfelelő V általános képletű, 16-helyzetben telítetlen pregnánokká egy R21—COOH általános képletű karbonsav valamely alkálifém-vagy alkáliföldfémsójával egy poláris szerves oldószerben végzett reagáltatása útján alakíthatjuk át. Ha a kiindulási IV általános képletű vegyület az l-heljTzetben telített (vagyis IVa általános képletű), akkor V általános képletű pregnánként egy, az 1-helyzetben — telített [regnán (vagyis egy Va általános képletű pregnán) képződik. Ha viszont IV általános képletű vegyidéiként egy Ap4-vegyületet (vagyis egy IVb általános képletű vegyületet) használunk, akkor termékként egy megfelelő Ap1-pregnánt (vagyis egy V általános képletű vegyületet) kapunk. Az „V általános képletű, 16-helyzetben telítetlen pregnán” kifejezés tehát egyaránt utal az Va és az Vb általános képletű pregránokra. Az említett R21—COOH általános képletű karbonsavakban R21 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent. így az ilyen savak használható sóira példaképpen a kálium-aeetátot, nátrium-acetátot, magnézium-propionátot vagy kalcium-butirátot említhetjük. A reagáltatáshoz használható poláris szerves oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a dimetil-formamidot, piridint, tetrahidrofuránt vagy a dimetil-acetamidot. Előnyösen dimetil-formamidot, iletve sóként nátrium- vagy kálium-aeetátot haszr álunk. A reagáltatást 50 °C és 200 °C, előnyösen 100 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a konkrét esetben felhasznált IV általános képletű vegyülettől, sótól és oldószertől függően. A reakció rendszerint 4—8 órán belül teljes. A reagáltatást a leginkább előnyösen úgy hajthatjuk végre, hogjT kristályos IV általános képletű vegyületet használunk és ezt lassan hozzáadjuk dimetil-formamid és egy acetát keverékéhez 120 °C körüli hőmérsékleten nitrogénatmoszférában. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Amikor a reakció teljes, a reakcióelegyet lehűtjük és egy szerves hígítószert, például toluolt adunk hozzá. Az így kapott keveréket ezután kétszer 5%-os nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, majd az extraktumot egy
-5182607 szerves oldószerrel kétszer visszaextraháljuk. A kapott szerves extraktumokat kombinálásuk után szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, egy V általános képletű, a 16-helyzetben telítetlen pregnánt kapva.
Az V általános képletű pregnánok felhasználhatók számos gyulladásgátló hatású kortikoíd szteroid szintézisében. Ha Re és Rle hidrogénatomot jelent, és az előállítandó végtermékben az ezeknek a helyettesítőknek megfelelő helyeken hidrogénatomtól eltérő helyettesítő kívánatos, akkor az említett hidrogénatomok a kívánt helyettesítőkké alakíthatók önmagában ismert módon. így például ha az 1-helyzetben nincs telítetlenség, akkor a vegyület ismert módon dehidrogénezhető. Ha az Re vagy Rle helyettesítőknek megfelelő szénatomon helyettesítés vagy az 1-helyzetben vagy a 9(ll)-helyzetben telitetlenség kívánatos, akkor kiindulhatunk olyan I általános képletű 17-oxo-szteroidokból, amelyek már megfelelően helyettesítettek, illetve telítetlenek.
Részletesebben, az V általános képlet alá eső 21acetoxi-pregna-4,9(ll),16-trién-3,20-dion rendkívül jól hasznosítható köztitermék kereskedelmileg értékes szteroidok előállításában. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az V általános képletű, a 16-helyzetben telítetlen pregnánok 16a-hidroxi-, 16a-metil- és 16β metil-szteroidokká alakíthatók.
A 2 664 834 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a J. Am, Chem. Soc., 78, 5693 (1956) szakirodalmi helyen eljárást ismertetnek az V általános képlet alá eső 21-acetoxi-pregna4,9(ll),16-trién-3,20-dian 9«-ίΚιοΐ'-11β,16α,17α,21tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dionná való átalakítására. Mills, J. S. és munkatársai a J. Am. Chem. Soc., 82, 3399 (1960) szakirodalmi helyen eljárást ismertetnek a 21-acetoxi-pregna-4,9(ll),16-trién-3,20dion 6a,9«-difluor-11 β, 16a,17a,-21-tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-16,17-acetoniddá való átalakítására.
A 3 923 985 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek az V általános képlet alá eső 21-acetoxi-pregna-l,4,9(ll),16tetraén-3,20-dion 16a-helyzetben metilcsoporttal való helyettesítésére, vagyis 21-acetoxi-16a-metil-pregnal,4,9(ll)-trién-3,20-dion előállítására, amely viszont ismert módszerekkel olyan értékes 16a-metil-szteroidokká alakítható, mint a 6x-fluor-113,17a,21-trihidroxi-16«-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion és 21-acetátja vagy a 9«-fluor-11 β, 17«,21-trihidroxi- 16a-metil-pregna-l,4-dién-3,20-dion és a 6a,9«-difluor-110,17a,21trihidroxi- 16a-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion.
A következőkben egyrészt ismertetjük a kiviteli példákban használt rövidítések jelentését, másrészt összefoglalóan megadjuk a korábbiakban említett, igen nagy számú általános képletben előforduló helyettesítők jelentését.
GC: gázkromatográfia
TLC: vékonyrétegkromatográfia
THF: tetrahidrofurán
TMS: trimetil-szililcsoport
12
DMSO: dimetil-szulfoxid
DMF: dimetil-formamid
SSB: hexán-izomerek keveréke
DMAC: : dimetil-acetamid
p-TSA: p-toluol-szulfonsav
IR. infravörös spektroszkópia
UV: ibolyántúli spktroszkópia
PMR: protonmágneses rezonanciaspektroszkópia
(kémiai eltolódások (δ) p.p.m.-ben megadva trimetil10 sz Ián referenciaanyaghoz képest).
Ha oldószer-párokat említünk, arányukat térfogatarányként adjuk meg.
RE jelentése 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, azzal a kiegészítéssel, hogy a IIc és a lile képlet esetén az R3 csoportok együtt etilénketált is alkothatnak,
Re hidrogén- vagy fluoratomot jelent,
Rlr jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
Rr hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomot tartal20 mazó alkil-csoportot jelent,
R17j jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
Ra fluor- vagy klóratomot vagy — a korábban említett esetekben — brómatomot is jelenthet,
R21 jelentése 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R'j és R3 azonos vagy eltérő jelentéssel 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
Rn 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot je30 lent,
W klór- vagy brómatomot jelent,
X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy —NRD csoport,
Z 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot je35 lent, „feni” alatt a lítium-, nátrium-, kálium-, vagy egyenértéknyi cink- vagy magnéziumfémeket értjük, ~ azt jelzi, hogy az R16 csoport «- vagy β-konfiguráeiójú lehet, és
40--egyszeres vagy kétszeres kötésre utal.
A találmányt közelebbről a következő, a kiindulási anyagok előállítására szolgáló referenciapéldákkal és a cékermékek előállítására szolgáló kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. referenciapélda
2-Klór-l-etoxi-etilén (VHa illetve Vllb általános képiéi ű vegyület)
He.’.adekánhoz p-TSA-t adunk, majd a kapott keveréket 230 °C-ra hevítjük. Ezután a keverékhez lassan, keverés közben klór-acetaldehid-dietilacetált adunk. Az izomer 2-klór-l-etoxi-etilének (vagyis a VHa es a Vllb általános képlet alá eső vegyületek) a reakcióelegyből kidesztillálnak, így vizes hidrogénkarbonát-oldatot és hexánt tartalmazó csapdában gyűjtj ik őket. A reakció befejeződésekor a szerves fázist elválasztjuk, majd a hexánt csökkentett nyomá-6182607 són lehajtjuk, a cisz- és a transz-2-klór-1-etoxi-etilén keverékét kapva.
2. referenciapélda
2- Klór- 1-et oxi-etilén (Vlla illetve Vllb általános képletű vegyület) ml hexadekán, 367 mg p-TSA és 1,8 ml tetraetilortoszilikát keverékét 230±5 °C-on keverjük, és keverés közben lassan, 0,2 ml/perc sebességgel 50 g klór-acetaldehid-dietilacetált adunk a keverékhez. A hevítést folytatjuk, és az acetál teljes mennyiségének beadagolását követően a reakcióelegyet még fél órán át párologni hagyjuk. A desztillátumot elkülönítjük, majd 10 ml 10%-os vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, az extraktumot pedig 15 ml pentánnal visszaextraháljuk. A pentános fázisokat egyesítjük, majd magnézium-szulfát és kálium-karbonát keveréke fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet 70—80 °C-on addig melegítjük, míg már több pentán nem desztillál le. így a cím szerinti vegyület izomereinek keverékét kapjuk.
3. referenciapélda transz-2-Klór- 1-etoxi-etilén (Vllb általános képletű vegyület)
Az 1. vagy a 2. példában kapott cisz-transzkeveréket desztillálásnak vetjük alá. A cím szerinti vegyület 100 °C-on desztilllál át, míg a cisz-izomer 116 °C-on.
4. referenciapélda
3- Diet ilamino-androszta-1,3,5,9( 11 )-t et raén-17-on (Ild általános képletű vegyület)
Lényegében a 3 629 298 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 2. példájában ismertetett módon eljárva és nem lényeges változtatásokat végezve, de kiindulási anyagként androszta-4,9(ll)-dién3,17-dion helyett androszta-l,4,9(ll)-trién-3,17-diont használva a cím szerinti vegyület állítható elő.
1. példa
20-Klór-pregna-4,9( 11),17 (20)-trién-3-on-21-al (IVa általános képletű vegyület)
7,5 ml THF és 215 mg, a 3. referenciapéldában ismertetett módon előállított transz-2-klór-l-etoxi-etilén-keverékét —45 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 1,4 ml n-butil-lítiumot cseppenként, 5 perc leforgása alatt úgy, hogy a keverék hőmérséklete —40 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet ezután 15 percen át ke8 verjük, majd egyszerre hozzáadunk 453 mg 3-hidroxiandroszta-3,5,9(ll)-trién-17-on-3-metilétert (Ila általános képletű vegyület; a 3 516 991 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítható elő) és ezután —45 °C-on 3—3,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C-ra melegítjük, majd 1,5 ml 6 n sósavoldatot adunk hozzá ée a kétfázisú rendszert 20—25 °C-on keverjük. Amikor a reakció futtatószerként hexán és etil-acetát 80:20 arányú elegyével végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban befejezettnek bizonyul, akkor kálium-karbonát-oldatot adagolunk a reakcióelegy semlegesítése céljából. Semlegesítés után a két fázist elválasztjuk egymástól, majd a szerves fázist szárazra pároljuk. A szilárd anyag GC-elemzésének tanúsága szerint a maradék a cím szerinti vegyidet két izomerjenek közel 1:1 arányi! keveréke. A hozam 91,2%.
példa
20-Klór-pregna-4,9( 11), 17(20)-trién-3-on-21-al (IVa általános képletű vegyület)
Nitrogénatmoszférában 60 ml vízmentes THF és 12,0 ml (12,29 g), az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított 2-klór-1-etoxi-etilén (vagyis egy Vlla és egy Vllb általános képletű vegyület keveréke) elegyét —45 °C-ra lehűtjük, majd 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 72 millimól n-butillítiumot, a hőmérsékletet —40 °C alatt tartva. Ezután a reakcióelegyet 4 ml hexánnal átöblítjük, majd 15 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez egyszerre hozzáadunk 18,0 g előre lehűtött 3-hidroxiandroszta -3,5,9(11) -trién -17 -on -3-metilétert (vagyis egy Ha általános képletű vegyületet) és az így kapott keveréket ismét átöblítjük 4 ml hexánnal. A reakcióelegyet ezután három órán át keverjük, majd a hűtést megszüntetjük és 12 ml 6 n sósavoldatot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet közel 38 °C-ra fölmelegítjük, majd csökkentett nyomás alá helyezzük a THF és a hexán nagyjának eltávolítására. Ezután a reakcióelegyhez további 50 ml 6 n sósavoldatot és 60 ml metilén-kloridot adunk, majd 35 °C-on, 3,25 crán át keverjük. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist 25—25 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 50 ml 5%-os k áliumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, a nyers cím szerinti vegyületet kapva.
A nyers terméket 36 ml metilén-kloridban újraoldjuk, majd az oldathoz 45 ml heptánt adunk. A kapott keveréket beoltjuk, majd közel 1,5 óra leforgása alatt cseppenként 170 ml heptánt adunk hozzá. A képződött szuszpenziót 20—25 °C-on 1 órán át és 0 °C-on szintén 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A kiszűrt c sapadékot először heptán és metilén-klorid 95:5 arányú elegyével, majd 25—25 ml pentánnal kétszer mossuk és szárítjuk, a cím szerinti vegyületnek megfelelő izomerkeveréket kapva 17,805 g (85,5%) mennyiségben. PMR (CDC13): 1,02, 1,1, 1,37, 5,55, 5,75, 9,7 és
9,9 8.
-7182607
3. példa
20-Klór-3,17β,21-trihidroxi-pregna-3,5,9(11),20tetraén-3,17-dimetil-21-etil-éter (Illa általános képletű vegyület, ahol Rn =—CH3)
Nitrogénatmoszférában —45 °C-on 30 ml THF és 2-klór-l-etoxi-etilén (4,42 millimól Vlla általános képletű vegyület és 39,78 millimól Vllb általános képletű vegyület) keverékéhez keverés közben cseppenként 15 perc leforgása alatt hozzáadunk 36,75 millimól n-butil-lítiumot, majd a reakcióelegyet további 15 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk 9,08 g, előre lehűtött 3-hidroxi-androszta-3,5,9 (ll)-trién-17-on-3-metilétert (Ila általános képletű vegyület), és a reakcióelegyet —45 °C-on 3 órán át keverjük, majd 24 órán át -—18 °C-on állni hagyjuk és 37,2 g THF-t adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegy 5,6 ml-es aliquotjához 0,3 ml metil-jodidot adunk, majd a kapott keveréket 60 °C-on keverjük. Amikor hexán és etil-acetát 75:25 arányú elegyével mint futtatószerrel végzett TLC-vel vizsgálva a reakció befejeződik, akkor a reakcióelegyet 20 ml 20%-os kálium-karbonát-oldat és 20 ml, 0,2 ml trietil-amint tartalmazó etil-acetát adagolásával feldolgozzuk.
A szerves fázist elválasztjuk, majd szárítjuk és bepároljuk, a cím szerinti vegyületet kapva.
PMR (CDClj): 0,89, 1,12, 3,20, 3,55, 3,8, 5,1, 5,2,
5,45 és 6,6 8.
Tömegspektrometriai eredmény: 418, 403 és 369.
4. példa
20-Klór-pregna-4,9(ll),17(20)-trién-3-on-21-al (IVa általános képletű vegyület)
7,5 ml THF és 500 mg, a 3. példában ismertetett módon előállított 20-klór-3,17p,21-trihidroxi-pregna3,5,9(ll),20-tetraén-3,17-dimetil-21-etil-éter 0 °C-ra lehűtött keverékéhez 1,5 ml 6 n sósavoldatot adunk, majd a kétfázisú reakcióelegyet 20—25 °C-on addig keverjük, míg a hexán és etil-acetát 80:20 arányú elegyével, mint futtatószerrel végzett TLC tanúsága szerint a reakció teljes. Ekkor a reakcióelegyet az 1. példában ismeretetett módon feldolgozzuk, közel 1:1 súlyarányú izomerkeverék formájában a cím szerinti vegyületet kapva. Azonosítási adatai megegyeznek a
2. példa szerinti termékével.
5. példa
20-Klór-3,21-dihidroxi-pregna-3,5,9(ll), 16,20pentaén-3-metil-21-etil-éter (Illf általános képletű vegyület) ml THF és transz-2-klór-I-etoxi-etilén (Vllb általános képletű vegyület) —45 °C-ra lehűtött keverékéhez cseppenként hozzáadunk 12,0 ml n-butil-lítiu16 mot, a hőmérsékletet —40 °C alatt tartva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd hozzáadunk 4,5 g előre lehűtött 3-hidroxi-androszta-3,5,9(ll)-trién-17-on-3-metilétert (vagyis egy Ila általános képletű vegyületet) és a keverést —45 ’C-on 3 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióúegyhez 1,65 ml előzetesen —45 °C-ra lehűtött foszfor-oxikloridot adunk, majd a keverést 5 percen át folytatjuk. Ekkor a hűtést abbahagyjuk, majd a reakcióelegyhez cseppenként 10 perc leforgása alatt
5,5 ml trietil-amint adunk. Ezután a keverést addig folytatjuk, míg a reakcióelegy hőmérséklete eléri a szobahőmérsékletet. A reakcióelegyet ezután feldolgozzuk úgy, hogy 100 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd 50—50 ml 20%-os kálium-karbonát-oldattal háromszor extraháljuk és az extraktumot 50 ml etilicetáttal visszaextraháljuk. Az utóbbi extraktumot szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a 3Ím szerinti vegyületet kapva.
PMR (CDClg): 0,95, 1,19, 1,36, 3,61, 4,05, 51,8, 5,28, 5,5, 5,95 és 6,62 8.
Tömegspektrometriai adatok: 400, 386 és 371.
5. példa
20- Klór-pregna-4,9( 11), 17(20)-trién-3-on-21-al TVa általános képletű vegyület)
A 4. példában ismertetett módon eljárva és nem ényeges változtatásokat végrehajtva, de kiindulási anyagként 20-klór-3,17p,21-trihidroxi-pregna3,5,9(ll),20-tetraén-3,17-dimetil-21-etil-éter helyett az 5. példában ismertetett módon előállított 20-klór3,21-dihidroxi-pregna-3,5,9(ll),16,20-pentaén-3-metil21- etil-éterből kiindulva a cím szerinti vegyület állítható elő. Azonosítási adatai megegyeznek a 2. példa szerinti termékével.
7. példa \
20-Klór-pregna-4,17(20)-dién-3-on-21-al ilVa általános képletű vegyület)
Az 1. vagy 3. példában ismertetett módon eljárva és nem lényeges változtatásokat végrehajtva, de kiindulási anyagként a J. Org. Chem., 26, 3924 (1961) szakirodalmi helyen a 3928. oldalon említett 3-hidroxiandroszta-3,5-dién-17-on-3-metilétert (vagyis egy Ila általános képletű vegyületet) használva a cím szerinti vegyület állítható elő.
-8182607
8. példa
20-Klór-3,17 β,2 l-trihidroxi-pregna-3,5,9( 11) ,20tetraén-3-metil-21-etil-éter (Illa általános képletű vegyület, ahol R17=H)
5,0 ml THF és 0,75 ml, a 3. refereneiapéldában ismertetett módon előállítható transz-2-klór-l-etoxietilén (Vllb általános képletű vegyület) —45 °C-ra lehűtött keverékéhez cseppenként 15—20 pere leforgása alatt 4,0 ml n-butil-lítiumot adunk úgy, hogy a keverék hőmérséklete —40 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet ezután 15 percen át keverjük, majd hozzáadunk 1,51 g előre lehűtött 3-hidroxi-aiidroszta-3,5,9(ll)-trién-17-on-3-metilétert (vagyis egy Ila általános képletű vegyületet). —45 °C-on 3 órán át végzett keverést követően a reakcióelegyet keverés közben 20—25 °C-on 50 ml metilén-klorid és 50 ml 10%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe öntjük.
A reakcióelegy feldolgozásakor a cím szerinti vegyületet kapjuk.
PMR (CDC13): 0,90, 1,18, 1,30, 3,60, 3,88, 5,20, 5,25, 5,55 és 6,41 8.
9. példa
20-Bróm-pregna-4,9( 11), 17(20)-trién-3-on-21-al (IVa általános képletű vegyület)
Az 1. példában ismertetett módon eljárva és nem lényeges változtatásokat végrehajtva, de kiindulási anyagként transz-2-klór-l-etoxi-etilén helyett transz2-bróm-l-etoxi-etilént használva a 145—149 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület állítható elő.
PMR (CDC1S): 1,05, 1,14, 1,38, 5,55, 5,77, 9,63 és 9,75 8.
IR (CHC13): 1667, 1610 és 1592 cm-1.
UV (metanol): 242 ηιμ.
Tőmegspektrometriai adatok: 390, 388, 375, 373 és 309,
10. példa
20-Klór-16p-metiI-pregna-4,9( 11),17 (20)-trién3-on-21-al (IVa képletű vegyület)
Keverés közben 4,5 ml THF és transz-2-klór-letoxi-etilén (Vllb képletű vegyület) keverékét —45 °C-ra lehűtjük, majd 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 3,7 ml n-butil-lítiumot, miközben hőmérsékletét —40 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezután még 15 percen át keverjük, majd 1,48 g 3hidroxi-16p-metil-androszt-3,5,9(ll)-tríén-17-on-3etilétert (Ila képletű vegyület) adunk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően —48 °C-on 16 órán át keverjük, majd 1 ml 6 n sósavoldatot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékhoz 6 ml 6 n sósavoldatot és 10 ml metilén-kloridot 10 adunk. Az így kapott keveréket 20—25 °C-On 4 órán át keverjük, majd egy szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk és ezt követően káliumkarbonát-oldattal semlegesítjük, A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk, a cím szerinti vegyületet kapva. A nyers terméket kettő darab 20-20 cm méretű vékonyrétegkromatográfiás lemezen tisztítjuk, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A nagyobbik sávot elkülönítjük, majd újból kromatografáljuk, futtatószerként etil-acetát és aceton 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum: 5,5, 5,74, 9,8 és 9,9 8. Tömegspektrum: 358/360.
11. példa
20· Klór-pregna-1,4,17(20)-tríén-3-on-21-al (IVb képletű vegyület)
Nitrogénatmoszférában egy —65 °C alá hűtött lombikba bemérünk 1,65 ml 1,2-diklór-etil-étert és 18 ml vízmentes ΤΗΓ-t, majd cseppenként beadagolunk 14,3 ml 1,6 n hexános n-butil-lítium-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet —65 °C alatti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 2,1 g, androsztal,l-dién-3,17-dionból a 3 629 298 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 3-(dimetil-amino)-androszta-l,3,5trién-17-on (lld képletű vegyület) 10 ml THF-nal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet —65 °C alatti hőmérsékleten 1,5 órán át, majd —40 °C-on 4,5 órán át keverjük és ezt követően 0 °C-ra melegitjük. 12 óra elteltével a reakcióelegyet 10 ml 2 n lítiumhidroxid-oldattal átöblítjük, majd 10 mi-es részét csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 5 ml metanollal felvesszük, majd az így kapott oldathoz 10 csepp 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az ekkor kapott elegyet 50 °C-on tartjuk 2,5 órán át az enamin elbontása céljából. Ezután az elegyet víz és etil-acetát között megosztjuk, majd az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, olajat kapva. Ezt azután 3 ml THF-ban feloldjuk, majd a kapott oldathoz 0,4 ml 6 n vizes sósavoldatot adunk és az így kapott elegyet 20—25 °C-on 24 órán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután etil-acetát és vizes nátrium-karbonát-oldat elegyében öntjük, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és jsökkentett nyomáson bepároljuk, olajat kapva. Ezt izután kromatografáljuk, a cím szerinti vegyületet kapva. NMR-spektrum (CDC13): 1,08, 1,18, 1,27, 6,10, 6,25, 7,05, 9,73 és 9,97 8. Kis mennyiségben a megfelelő (Ilid) általános képletű prekurzor klór-származék is képződik. NMR-spektrum (CDC13): 0,97, 1,25, 3,45, 2,18, 6,07, 6,22, 6,41 és 7,07, 8.
-9 182687
12. példa
20- Klór-6«-fluor-pregna-4,9( 11), 17(20 )-trién-3-on21- al (IVa képletű vegyület)
a) 6-Fluor-3-metoxi-androszta-3,5,9( 11 )-t rién- 17-on
39,7 g 6a-fluor-androszta-4,9(ll)-dién-3,17-dion 120 ml metanollal készült oldatához ortohangyasav-trimetílésztert és 24,5 ml vízmentes metanolos 1 n sósavoldatot adagolunk, majd az így kapott reakeióelegyet 35—40 °C-on tartjuk 30 percen át. Ennyi idő elteltével az elvégzett vékonyrétegkromatográfias vizsgálat azt mutatja, hogy a kiindulási anyag teljes mennyisége reakcióba lépett. A reakeióelegyet ezután jeges fürdőben lehűtjük, majd 12 ml vizet adunk hozzá. A jeges fürdő hőmérsékletén 45 percen át tartó keverést követően további 25 ml vizet adagolunk, majd a kivált csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, hidegvízzel öblítjük és csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk, a lépés címadó vegyületét kapva, amelyet további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználunk a következő lépésben.
b) 20-Klór-6a-fluor-pregna-4,9(ll),17(20)-trién-3οη-21-al —74 °C-ra lehűtjük 12,8 ml 1,2-diklór-etiléter 140 ml vízmentes THF-nal készült oldatát, majd 40 perc leforgása alatt hozzáadunk 1,55 n hexános n-butillítium-oldatot, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét —65 °C-on tartjuk. Az így kapott oldatot —74 °C-on 1 órán át keverjük, mielőtt egyetlen adagban hozzáadnánk az előző lépésben kapott szilárd vegyületből 14,0 g-ot. Az adagolás után a reakeióelegyet —74 °C-on további 1,4 órán át, majd —45 °C-on 1 órán át keverjük. Ezt követően a hűtő fürdőt eltávolítjuk, majd lassan 35 ml 6 n sósavoldatot adagolunk. Az így kapott elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk a hidrolizálódás végbemenetele céljából. A hidrolizált reakcióelegyhez 140 ml vizet adunk, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot az eredeti szerves fázissal egyesítjük. Az így kapott elegyet telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott csapadékot metilénkloridban újraoldjuk, majd az így kapott oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott csapadékot 20—25 °C-on 2 órán át és ezután jeges fürdőben 1,5 órán át 60 ml izopropanollal eldörzsöljük, majd vákuumszűrést végzünk. A szilárd maradékot hideg izopropanollal átöblítjük, majd csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk, 85,8%-os hozamma. a b lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapva. Vékonyrétegkromatográfiás Rf-érték=0,53 és 0,62 (a 17,20-helyzetű kettőskötésből adódó kétféle izomer miatt) futtatószerként etil-acetát és toluol 30:70 térfoga tarányú elegyével.

Claims (12)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás a IV általános képletű vegyületek — mely képletben — jelentése egyszeres vagy kettős kötés,
    R6 jelentése hidrogén- vagy fluoratom,
    Rie jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R.2O klór- vagy fluoratomot jelent, és amennyiben Re és R16 jelentése hidrogénatom és a--vonal az l(2)-helyzetben egyszeres, a 9(ll)-helyzetben kettős kötés, Ra brómatom is lehet — előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a IVa általános képletű vegyületek — a képletben Re> Rie> Rao és--jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására aa) valamely Ila, Ilb vagy IIc általános képletű vegyületet — amely képletekben R3 jelentései—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy a IIc általános képletben az R3 csoportok együtt etilénketált is alkothatnak, R'3 és R3 azonos vagy eltérő jelentéssel l—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, a ~ vonal azt jelzi, hogy Ríe«- vagy β-konfigurációban lehet, - és Re és R16 jelentése a fenti — valamely
    Yansz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyület*el vagy valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyület és valamely cisz-konfigurációjú Via általános képletű vegyület — amely képletekben X oxigén- vagy kénatomot vagy —NRn általános képletű csoportot jelent és az utóbbiban Rn jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Z 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, fém jelentése lítium, nátrium, kálium, vagy egyenértéknyi cink vagy magnézium és R.2O jelentése a fenti — keverékével reagáltatunk, a kapott köztiterméket pedig ezután savas hidrolízisnek vetjük alá, vagy ab) valamely Illa, IHb vagy lile általános képletű vegyületet — a képletekben----, R6, Rie és R20 jelentése a tárgyi körben és R3, R'3 és R3 jelentése az f.a) eljárásnál megadott, R17 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Z 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, X oxigén- vagy kénatomot vagy —NRn általános képletű csoportot jelent és az utóbbiban Rn jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — savas hidrolizálásnak vetünk alá, vagy
    b) a IVb általános képletű vegyületek — a képletben Re, Rie, Rjjg és---jelentése a tárgyi körben meg8 dott — előállítására ba) valamely Ild vagy Ile általános képletű vegyületet — amely képletekben R3 jelentése 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy a Ile általános képletben az R3 csoportok együtt etilénketált is slkothatnak, R3 és R3 azonos vagy eltérő jelentéssel 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, a ~ vonal azt jelzi, hogy Riea- vagy ^-konfigurációjú lehet,---és Re és Rle jelentése a fenti — valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyület13l vagy valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyület és valamely cisz-konfigurációjú Via általános képletű vegyület — amely képletekben 11
    -10182607
    X oxigén- vagy kénatomot vagy —NR„ általános képletű csoportot jelent és az utóbbiban Rn jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Z 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, fém jelentése lítium, nátrium, kálium, vagy egyenértéknyi cink vagy magnézium és RM jelentése a fenti — reagáltatunk, a kapott köztiterméket ezután pedig savas hidrolízisnek vetjük alá, vagy bb) valamely Ilid vagy lile általános képletű vegyületet — amely képletekben R3 jelentése 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy a lile általános képletben az R3 csoportok együtt etilénketált is alkothatnak, R’3 és Ra azonos vagy eltérő jelentéssel 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, a ~ vonal azt jelzi, hogy Rie a- vagy βkonfigurációjú lehet, R17 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, Z 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, X oxigénvagy kénatomot vagy —NRn általános képletű csoportot jelent és az utóbbiban Rn jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, s---Re, Rle és R2o jelentése a fenti — savas hidrolízisnek vetünk alá.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti aa) eljárás foganatosítási módja a IVa általános képlet alá eső 20-klór-16 β-metil-pregna-4,9(ll),17-trién-3-on-21-al előállítására, azzal jellemezve, hogy Re helyén hidrogénatomot és Rie helyén metilesoportot hordozó és a C gyűrűben telítetlen Ila, Ilb vagy IIc általános képletű vegyületet — amelyekben R3, R3 és R3 jelentése a fenti — használunk kiindulási anyagként.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti aa) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a C gyűrűben kettőskötést tartalmazó Ila, Ilb vagy IIc általános képletű vegyületet — amelyekben R3, R 3 R 3 Re, Rie és a vonal jelentése az 1. igénypontban megadott — használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti aa) eljárás vagy a 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a IVa általános képlet alá eső 20-klór-pregna-4,9(l 1),17-trién-3-on-21-al előállítására, azzal jellemezve, hogy R6 és Rw helyén hidrogénatomot hordozó és a C gyűrűben kettőskötést tartalmazó Ila, Ilb vagy IIc általános képletű vegyületet — amelyekben R3, R’3, R3 jelentése az 1. igénypontban megadott — használunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti aa) vagy ba) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy ki22 indulási anyagként valamely transz-konfigurációjú VIb és valamely cisz-konfígurációjú Via általános képletű vegyület — amely képletekben X, Z, RM és fém jelentése az 1. igénypontban megadott — keverékét használjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti aa) vagy ba) eljárás, vagy az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy cisz-transz-keverékként 2-klór-2-litio-l-etoxi-etilén cisz-transz-keverékét használjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti aa) vagy ba) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely transz-konfigurációjú VIb általános képletű vegyületet — amely képletben X, Z, R20 és fém jelentése az 1. igénypontban megadott — használunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti aa) vagy ba) eljárás, vagy a 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy transz-vegyületként transz-2-klór-2-litio-l-etoxi-etilént használunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti aa) vagy ba) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan VIb általános képletű vegyületet vagy Via és VIb általános képletű vegyülitek keverékét használjuk, amelyekben a fém lítium és R20 klóratomot jelent.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti aa) vagy ba) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a Ila, Ilb, IIc, illetve Ild vagy Ile és a VIb, illetve Via és VIb általános képletű vegyületek reagáltatását —25 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten végezzük.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti ba) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a C gyűrűben kettőskötést nem tartalmazó Ild vagy Ile általános képletű vegyületet — amelyekben R’3, R”3 R, Re, Rie és a ~ vonal jelentése az 1. igénypontban megadott -— használunk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti ba) eljárás vagy a 11. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a IVb általános képlet alá eső 20-klór-pregna-l,4-17-trién-3-on-21-al előállítására, azzal jellemezve, hogy Re és Rie helyén hidrogénatomot hordozó és a C gyűrűben kettőskötést nem tartalmazó Ild vagy IIc általános képletű vegyületet — amelyekben R3, R’3, R3 jelentése az 1. igénypontban megadott—használunk.
    6 rajz
HU801392A 1978-05-25 1979-05-24 Process for preparing pregnane-21-aldehydes HU182607B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/909,349 US4216159A (en) 1978-05-25 1978-05-25 Synthesis of 16-unsaturated pregnanes from 17-keto steroids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182607B true HU182607B (en) 1984-02-28

Family

ID=25427088

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79UO156A HU182615B (en) 1978-05-25 1979-05-24 Process for producing 16-unsaturated pregnanes
HU801392A HU182607B (en) 1978-05-25 1979-05-24 Process for preparing pregnane-21-aldehydes

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79UO156A HU182615B (en) 1978-05-25 1979-05-24 Process for producing 16-unsaturated pregnanes

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4216159A (hu)
JP (1) JPS54154751A (hu)
CH (1) CH644872A5 (hu)
DE (1) DE2920290A1 (hu)
FR (3) FR2434176A1 (hu)
GB (1) GB2022590B (hu)
HU (2) HU182615B (hu)
IT (1) IT1116876B (hu)
NL (1) NL190871C (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4357279A (en) * 1981-05-18 1982-11-02 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
US4451404A (en) * 1983-02-09 1984-05-29 The Upjohn Company 16β-Methyl steroid process
US4548748A (en) * 1984-02-03 1985-10-22 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4585590A (en) * 1984-02-03 1986-04-29 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4500461A (en) * 1984-02-03 1985-02-19 The Upjohn Company Cyanohydrin process
US4831131A (en) * 1984-02-03 1989-05-16 The Upjohn Company 11β,17α-Dihydroxy-17β-cyano-androstanes
US4530795A (en) * 1984-02-27 1985-07-23 The Upjohn Company Process for preparation of 16 α-methyl corticoids from Δ16 -steroids
US4600538A (en) * 1984-08-02 1986-07-15 The Upjohn Company Corticosteroids from 17-keto steroids via 20-cyano-Δ17 (20)-pregnanes
EP0306969B1 (en) * 1987-09-11 1994-11-30 Nippon Zeon Co., Ltd. A process for producing an alpha-acyloxy-alpha beta-unsaturated carbonyl compound and a 20-acyl-oxy-17(20)-methylen-21-al-steroid compound
US5169966A (en) * 1987-09-11 1992-12-08 Nippon Zeon Co., Ltd Process for producing an α-acyloxy-α, β-unsaturated carbonyl compound and a 20-acyloxy-17(20)-methylen-21-al-steroid compound
US5068368A (en) * 1990-05-10 1991-11-26 Cyprus Foote Mineral Company Stabilized lithium acetylide and reactions therewith
FR2677029B1 (fr) * 1991-05-23 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides de l'andostra-4,9(11),16-trien-3-one.
FR2676740B1 (fr) * 1991-05-23 1993-11-05 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires.
FR2677028B1 (fr) * 1991-05-23 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trien-3-one.
CN105622699A (zh) * 2015-12-25 2016-06-01 湖南成大生物科技有限公司 醋酸四烯物及其衍生物的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3281415A (en) * 1963-08-30 1966-10-25 Upjohn Co Steroidal delta16-20 (alpha and beta)-hydroperoxides
US3541082A (en) * 1966-09-26 1970-11-17 Upjohn Co Steroidal delta**16-20(alpha and beta)-hydroperoxide 21-ethers
US3493563A (en) * 1968-02-23 1970-02-03 Squibb & Sons Inc Process for the production of intermediates for triamcinolone and related compounds
US3631076A (en) * 1969-05-14 1971-12-28 Merck & Co Inc Process for preparing 16-unsaturated steroids
BE795243A (fr) * 1972-02-11 1973-08-09 Schering Ag Procede de preparation de steroides insatures en 16,17
DE2236115A1 (de) * 1972-07-20 1974-02-07 Schering Ag Verfahren zur herstellung von delta hoch 4.9(11).16 -3.20diketosteroiden
US4076737A (en) * 1975-02-20 1978-02-28 Ciba-Geigy Corporation Aldehydes of the pregnane series and derivatives thereof
DE2521231A1 (de) * 1975-05-09 1976-11-18 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 21- hydroxy-16-pregnen-20-on-derivaten
US4041055A (en) * 1975-11-17 1977-08-09 The Upjohn Company Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
DE2603266A1 (de) * 1976-01-29 1977-08-11 Hoechst Ag 17-hydroxyacetylsteroide und verfahren zu ihrer herstellung
DE2655104A1 (de) * 1976-12-04 1978-06-08 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 17alpha-hydroxy-21-acetoxy-progesteron

Also Published As

Publication number Publication date
NL7903975A (nl) 1979-11-27
GB2022590A (en) 1979-12-19
IT7949147A0 (it) 1979-05-23
HU182615B (en) 1984-02-28
FR2434176A1 (fr) 1980-03-21
DE2920290C2 (hu) 1989-12-28
JPS54154751A (en) 1979-12-06
FR2433538B1 (hu) 1983-04-15
IT1116876B (it) 1986-02-10
FR2433539B1 (hu) 1983-02-25
CH644872A5 (de) 1984-08-31
JPS6340198B2 (hu) 1988-08-10
GB2022590B (en) 1982-09-29
DE2920290A1 (de) 1979-12-06
US4216159A (en) 1980-08-05
FR2433539A1 (fr) 1980-03-14
NL190871C (nl) 1994-10-03
FR2433538A1 (fr) 1980-03-14
NL190871B (nl) 1994-05-02
FR2434176B1 (hu) 1983-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4041055A (en) Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
HU185184B (en) Process for the preparation of 3beta,7beta,15-trihydroxy-5-and rosten-17-on and 3,15-dipivaletes thereof
HU182607B (en) Process for preparing pregnane-21-aldehydes
EP2266998B1 (en) Process for obtaining 17-spirolactones in steroids
EP0189951B1 (en) New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process
KR20100131018A (ko) 에플레레논의 제조를 위한 신규 중간체
US3682983A (en) Preparation of {66 {11 {11 -17 ethinyl steroids
US4464302A (en) 17-[(Hydroxymethyl)formamido-methylene]-steroids
US4267106A (en) New process for the preparation 17β-hydroxy-3-oxo-17α-pregnene and pregnadiene-21-carboxylic acid γ-lactones
US20030060646A1 (en) Process for preparing17alpha-acetoxy-11beta-[4-n,n(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene -3,20-dione, intermediates useful in the process , and processes for preparing such intermediates
FR2569408A1 (fr) Nouveaux steroides substitues en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
HU186020B (en) Process for preparing halogenated corticoid derivatives
GB2152058A (en) 17-ethynyl-6-fluoro steroids, their preparation and use
GB1578446A (en) Steroidal(16 ,17-d)isoxazolidines
IE47557B1 (en) New process for preparing 3-oxime steroid derivatives
JP2509467B2 (ja) ３−アルコキシ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン
HU184189B (en) Process for preparing pregnane derivatives substituted in position 17
US20040127702A1 (en) Novel crystal form
HU180520B (en) Process for producing 17-alpha-alkinyl derivatives of 17-beta-hydroxy-andorst-4-ene-3-one
US4113722A (en) Steroidal[16α,17-b]benzodioxins
US3083200A (en) 22-halo-20-spirox-4-ene-3, 21-diones and process for preparation
HU184804B (en) Process for preparing 9/11/- and/or 16-insaturated steroids
CA1058161A (en) 3,20-DIKETOPREGNENES HAVING AN 11.beta.-ACETAL GROUP AND DERIVATIVES THEREOF
HU187382B (en) Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides
DE4301461A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Estra-1,3,5(10),14-tetraen-3,17alpha-diols

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee