HU180630B - Process for preparing 1,1-diphenyl-2-/1,2,4-triazol-1-yl/-ethan-1-ols - Google Patents
Process for preparing 1,1-diphenyl-2-/1,2,4-triazol-1-yl/-ethan-1-ols Download PDFInfo
- Publication number
- HU180630B HU180630B HU8181646A HU64681A HU180630B HU 180630 B HU180630 B HU 180630B HU 8181646 A HU8181646 A HU 8181646A HU 64681 A HU64681 A HU 64681A HU 180630 B HU180630 B HU 180630B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- triazol
- ethane
- acid addition
- chlorophenyl
- acceptable acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új l,l-difenil-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-olok és farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóik, valamint ezeket tartalmazó kemoterápiás szerek előállítására.
Számos gombaellenes szer, például Miconazol vagy Clotrimazol ismert. Hatásuk azonban nem kielégítő minden esetben. Találmányunk célkitűzése új és hatásosabb gombaellenes szerek kidolgozása.
Megállapítottuk, hogy az I általános képletü l,l-difenil-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-oloknak, valamint farmakológiailag elviselhető sóiknak értékes gyógyászati tulajdonságaik vannak. Az I általános képletben R1, R2 és R3 közül egyik klóratomot jelent és a másik kettő egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratomot képvisel.
Az I általános képletü vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben R1 para-helyzetben van, valamint farmakológiailag elviselhető sóik; ezt a vegyületet a II általános képlet ábrázolja.
A farmakológiailag elviselhető sók képzésére alkalmas szokásos savak közül elsősorban a salétromsav, sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, tej sav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, benzolsav, szalicilsav és nikotinsav említhető meg, vagy a megfelelő savak például a „Fortschritte dér Arzneimittelforschung” 10. kötet, 224—225. oldal (Birkháuscr Verlag, Basel és Stuttgart, 1966) szakkönyvből megismerhetők.
Előnyösek az említett szervetlen savak, elsősorban a salétromsav vagy sósav, mivel ezek a találmány szerinti vegyületekkel különösen jól kristályosodó sókat alkotnak.
Azoknak a vegyületeknek, amelyek képletében R1, R2 és R3 eltérő vagy a fenilcsoportok azonos szubsztituenst különböző helyzetben tartalmaznak, a hidroxilcsoportot tartalmazó szénatomon aszimmetria-centrumuk van. Egy meghatározott opti10 kai izomer elválasztása, elkülönítése vagy előállítása szokásos módszerekkel végezhető. A találmány felöleli az optikai izomerek előállítását is.
Az I általános képletü vegyületeket és savaddiciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy III általános 15 képletü vegyületet — ebben a képletben R1, R2 és R3 a fenti jelentésű és X halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent — a IV képletü ] ,2,4-triazollal ismert módon reagáltatunk és egy kapott vegyületet adott esetben farmakológiailag 20 elviselhető savaddíciós sójává átalakítunk.
A reakciót célszerűen sztöchiometrikus mennyiségekkel, savmegkötő szer jelenlétében, vagy az
1,2,4-triazol feleslegével, adott esetben oldószer vagy hígítószer jelenlétében végezzük.
Hígítószerként elsősorban szerves oldószert, például dimetil-formamidot, hexametil-foszfor-triamidot, acetonitrilt vagy benzolt használhatunk.
Savmegkötő szerként elsősorban az 1,2,4-triazolfelesleges alkalmazható vagy valamilyen szokásos 30 savmegkötő szert, például alkálifém- vagy alkáli1 földfém-hidroxidot, -karbonátot vagy -alkoholátot, így a nátrium, kálium, magnézium vágj7 kalcium megfelelő vegyületet, valamint szerves bázist, például piridint vagy tercier amint, így trietil-amint használhatunk.
A reakcióhőmérséklet tág határok között változtatható ; általában 0 és 150 °C között, előnyösen 30 és 120°C között dolgozunk.
A III általános képletü kiindulási vegyületeket ismert módon teicier alkoholnak ketonokból vagy karbonsav-származékokból és Grignard-vegyiiletekből való előállítására ismert módszerekkel állíthatjuk elő [Houben-Weyd: Methoden dér organischen Chemie, 13/2a kötet, 46—527 (1973)].
Például, ha 2,2,,4/-triklór-acetofenonból 4-klór-fenil-magnézium-bromidból készült l-(2,4-diklór-fenil)-l-(4-kIór-fenil)-2-klór-etán-l-olt és 1,2,4-triazolt reagáltatunk, akkor a reakció lefolyását az [A] reakcióvázlat mutatja be.
Az I általános képletü vegyületeknek és sóiknak kiváló kemoterápiás, elsősorban gombaellenes hatásuk van.
A találmány tárgyához tartozik olyan gombaellenes gyógyászat i készítmény előállítása is, amely egy I általános képletü vegyületet vagy7 farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazza szokásos hordozó- és hígítóanj7aggal együtt.
A kiváló gombaellenes hatást in vitro Candida albicans felhasználásával határoztuk meg a következők szerint.
Candida albicanssal végzett pszeudomicélium- és micélium -fázis vizsgálat
Ez a vizsgálat figyelembe veszi, hogy7 a Candida albicans in vivő nemcsak sarjsejteket, hanem pszeudomicéliumokat és valódi micéliumokat is fejleszthet (dimorfia). In vitro a csira összes fejlődési sza kaszát és antimikotikus hatású anyagok befolyását a következő módon vizsgáltuk: Candida albicans (Robin) Berkhout No. 20/M törzset (NordmarkWerke GmbH) oltószemmel egyrészt a táptalaj A 5 felületére (Brain Heart- Infusion, Difco), másrészt szúrt tenyészetként a B felületére oltottunk (lásd az ábrát).
A szúrt tenyészet környezetében egy C fedőüve10 get helyeztünk el (mikroaerofil körülmények). A D Petri-csésze a táptalajban mértanilag fokozatosan csökkenő sorban tartalmazta a mindenkori vizsgálati anyag hígítását. A vizsgálati lemezek inkubálása után (2 nap, 37°C) a kezeletlen kontroll 15 lemezek aerob A részében kizárólag sarjsejtek (élesztőfázis), a mikroaerofil B részében kizárólag pszeudohifák és valódi hifák fejlődtek.
Legkisebb gátlási koncentrációként a vizsgálati anyagnak azt a koncentrációját jelöljük, amelynél 20 a mindenkori gombafejlődés 100%-os gátlása volt megállapítható.
Ez a kísérleti elrendezés lehetővé teszi, hogy különbséget tegyünk az élesztő-fázis legkisebb gátlási koncentrációja és a pszeudomicélium-fázis, illetve 25 micélium-fázis legkisebb gátlási koncentrációja között Candida albicans esetén.
Míg az élesztő-fázisnál a legkisebb gátlási koncentráció 128 gg/ml fölött volt, a micélium-fázisnál rendkívül alacsony legkisebb gátlási koncent30 ráció értékek (LGKralcéIIum) jelentkeztek, amint az az I. táblázatból kitűnik.
A találmány szerinti vegyültetek jellegzetes képviselőjének dermatofita gombák elleni antimikrobiális hatékonyságát in vitro agar hígításos vizsgálattal határoztuk meg (P. Kiéin: Bakteriologische Grundlagen dér chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis). A 3. példában előállított vegyülettel végzett vizsgálat eredményét a II. táblázatban ismertetjük.
I. táblázat
Példa száma | R1 | R? | R3 | Só | LGKmlc. (pg/ml) | LD6G (egér) p.os (mg/kg) |
1. | H | 4-Cl | 4-Cl | <0,125 | > 1000 | |
2. | H | 4-Cl | 4-Cl | HC1 | <0,125 | > 1000 |
3. | 2-C1 | 4-Cl | 4-Cl | — | <0,125 | >4000 |
4. | 2-C'l | 4-Cl | 4-Cl | HC1 | <0,125 | > 1000 |
5. | 2-Cl | 4-Cl | 4-Cl | HN03 | <0,125 | > 1000 |
6. | 2-C1 | H | H | HC1 | <0,125 | >1000 |
7. | H | 4-Cl | H | HC1 | <0,125 | > 1000 |
8. | H | 4-Cl | H | HNO, | <0,125 | > 1000 |
9. | 2-C1 | 4-Cl | H | — | <0,125 | > 1000 |
10. | 2-Cl | 4-Cl | H | HC1 | <0,125 | >1000 |
11. | 2-C1 | 4-Cl | H | hno3 | <0,125 | > 1000 |
12. | 2-Cl | H | 4-CL | HC1 | 1 | > 1000 |
13. | 2-Cl | 4-Cl | 2-C1 | — | 1 | > 1000 |
14. | 2-C1 | 4-Cl | 2-C1 | HC1 | 1 | >1000 |
15. | 2-C1 | 4-Cl | 3-C1 | — | <0,125 | > 1000 |
16. | 2-Cl | 4-Cl | 3-C1 | HCí | 1 | > 1000 |
11. táblázat
ÜT ikr osporon- faj ok | T.GK (hg/ml) |
ül- audouinii | No. 4 0,25 |
ül. ferrugineum | No. 5 0,5 |
M. canis | No. 167 4 |
ÜT. canis | No. 168 2 |
ül. canis | No. 109 8 |
Trichophyton-fajok | |
T. sclioenloinii | No. 9 0,25 |
T. violaceum | No. 10 2 |
T. rnentagroph. | No. 159 0,125 |
T. rnentagroph. | No. 172 0,25 |
T. rnentagroph. | No. 173 0/25 |
Epidermoplij ten-fa jók | |
E. floecosum | No. 157 16 |
Kísérleti, kandidózis Candida albicanssal egéren
A perorális hatékonyság meghatározására 10—10 db, 20 g-os egérből álló csoportokat 2 napig 50—50 mg/kg hidrokortizonnal intranmszkulárisan kezeltünk, hogy a fertőzést elősegítsük. Ezután az egereket 500 000 Candida albicans sejttel intravénásán megfertőztük, majd 4 napon keresztül naponta kétszer 100—100 mg/kg vizsgálandó anyaggal perorálisan kezeltük.
A fertőzött csoport és a kezeletlen kontroli-csoport mellett összehasonlításul az ismert Mic-onat zollal és Clotrimazollal kezelt csoportokat is felállítottunk.
A III. táblázatból kitűnik, hogy a fertőzés utáni
10. napon a találmány szerinti vegyiiletekkel kezelt * állatok 100%-ig terjedően életben maradtak, míg a kontroll csoport és az összehasonlító vegyületekkel kezelt csoportok állatai közül legfeljebb 30% élt.
A vizsgált vegyületek a következők voltak (a megfelelő előállítási példa sorszámával jelölve):
1. 1, l-bisz(4-klór-feni 1)-2-( 1,2,4-t riazol-l-il)-etán-l-ol,
2. l,l-bisz(4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-1-ol-hidroklorid,
3. l-(4-klór-feni 1)-1-(2,4-diklór-feni 1)-2-(1,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol,
4. l-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(I,2,4-tri- r azol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid,
5. l-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-nitrát,
6. l-fenil-l-(2-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)- _ -etán-l-ol-hidroklorid,
7. I-fenil-l-(4-klór-fenil)-2-(1,2,4-t riazol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid,
8. l-fenil-l-(4-klór-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-l-il )-etán-l-ol-nitrát,
9. l-fenil-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(1,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol,
10. l-fenil-I-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid,
II. 1-fenil-1-(2,4-diklór-fenil )-2-( 1,2,4-t riazol-l-il )-etán-l-ol-nitrát,
15. I-(3-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(I,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol.
A hatásintenzitás in vivő meghatározásához 10— 10 egérből álló csoportokat a fent leírt módon Candida albicanssal fertőztünk, majd 4 napon keresztül naponta kétszer 46,1 mg/kg (IV. táblázat), illetve 21,5 mg/kg (V. táblázat) találmány szerinti vegj-illettel kezeltünk.
Az eredmények azt mutatják, hogy az I általános képletü vegyületek hatása in vivő a gyógyászati gyakorlatban bevezetett l-[2,4-diklór-3-(2,4-diklór-benzil-oxi)-fenetil]-inidazol-nitrát (Miccnazol) és az l-(o-klór-a,a-difenil-benzil)-imidazol (Clotrimazol) hatását például Candida albicanssal fertőzött egéren jelentősen felülmúlják.
A szisztémikus mikózis kezelésére eddig rendelkezésre álló gyógyszerek nem kielégítőek és a betegség fokozódásával kell számolni [Tnfection 2, 95 (1974); Chen'otherapy 22, 1 (1976); Dtsch. Apoth. Ztg. 118, 1269 (1978)], ezért a találmány szerinti gyógyszerek a rendelkezésre álló gyógyszerkészletet határozottan növelik.
A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak állaton és emberen gombafertőzések perorális és külső kezeléséhez.
Állaton és emberen az indikációs terület például a következő lehet: dermatomikózis, dermatofitózis és szisztémikus mikózis, elsősorban a dermatofita gombák, például az Epidermophyten, Microsporum vagy Trichophyton rendbe tartozó fajok; élesztőgombák, így a Candida rendbe tartozó fajok és penészgombák, például az Aspergillus, Mucor vagy Absidia rendbe tartozó fajok ellen.
A vegyületeket magukban vágj7 egyéb ismert hatóanyagokkal, elsősorban antibiotikumokkal együtt alkalmazhatjuk.
A kemoterápiás szerek vagy készítmények előállítása a szokásos szilárd, félszilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal vagy hígítóanyagokkal és a szokásosan alkalmazott gyógyszertechnológiai segédanyagokkal a kívánt beadási módnak megfelelően és a külső vagy belső alkalmazáshoz alkalmas adagban szokásos módon történhet, elsősorban keveréssel (L. G. Godman, A. Gilman: The l’harmacological Basis of Therapeutics).
A belső vágj7 külső kezeléshez alkalmas készítménj’ek példáid tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók, adott esetben steril, injekciós oldatok, nem-vizes emulziók, szuszpenziók és oldatok, kenőcsök, krémek, paszták, lemosóoldatok, porok, zselék, permetek stb. lehetnek.
Általában az emberi és az állati orvosi gyakorlatban előnyösnek bizonyult a hatóanj’agot 24 órában körülbelül 10—250 mg/kg testsúlj’ mennyiségben, előnj7ösen több részadagban a kívánt hatás kiváltására alkalmazni. Szükségesnek bizonyulhat a megadott adagolástól eltérni, éspedig a megbetegelés jellegétől és súlyosságától, a készítménj7 jellegétől és beadási módjától, valamint a beadások között eltelt időszaktól függően. Esetenként elegendő lehet a fent megadott hatóanyag mennyiségnél kevesebbet felhasználni, más esetben a megadott ha3
III. táblázat
Adagolás: naponta kétszer 100 mg/kg
Példa száma | 1 | A túlélő állatok száma a fertőzés után | 7 | 8 | 9 | 10 | ||||
2 | 3 | 4 | 5 nappal | 6 | ||||||
1. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 100 | 9 |
2. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 | 9 | 9 |
3. | 10 | 10 | 10 | 10 | L0 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
4. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
5. | 10 | 10 | 10 | 10 | L0 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
6. | 10 | qO | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 |
7. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
8. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
9. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
10. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
11. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 | 9 |
15. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 | 8 | 8 |
Miconazol | 10 | 10 | 8 | 8 | 6 | 4 | 2 | 2 | 1 | 1 |
Clotrimazol | 10 | 10 | 10 | 9 | 8 | 6 | 5 | 5 | 4 | 3 |
Kontroll | 10 | 10 | 8 | 7 | 4 | 3 | 2 | 1 | 1 | 1 |
IV. táblázat | ||||||||||
Adagolás: naponta kétszer 46,4 | mg/kg | |||||||||
Példa száma | A túlélő | állatok száma a fertőzés után | ||||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | |
nappal | ||||||||||
2. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 |
3. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
4. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 |
5. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 | 9 |
11. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 |
Clotrimazol | 10 | 10 | 9 | 8 | 8 | 7 | 6 | 6 | 4 | 3 |
Kontroll | 10 | 10 | 8 | 7 | 4 | 3 | 1 | 1 | 1 | 1 |
V. táblázat
Adagolás: naponta kétszer 21,5 mg/kg
Példa száma | A túlélő állatok száma a fertőzés után | 9 | 10 | |||||||
1 | 2 | 3 | 4 nappal | 5 | 6 | 7 | 8 | |||
2. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 | 8 | 8 | 8 |
3. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
4. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
5. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
11. | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 9 | 9 | 9 |
Clotrimazol | 10 | 10 | 9 | 5 | 5 | 3 | 2 | 2 | 0 | 0 |
Kontroll | 10 | 10 | 8 | 5 | 3 | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 |
tóanvag mennyiségét túl kell léj>ni. A mindenkori szükséges opti ralis adagolás és adagolási mód meghatározása a szakember szükséges ismeretei alapján megállapítható.
A készítmények külső, helyi alkalmazás esetén 0,5—5s%, előnyösen 1—2s% hatóanyagot tartal maznak. Perorális beadás esetén az egyszeri adag 50—250 mg hatóanyagot tartalmazhat. Általában a hatóanyagot naponta 1—4 alkalommal adjuk be.
A szokásos galenikus készítményeket, például tablettákat a hatóanyagnak ismert segédanyagok65 kai, például közömbös hígítóanyaggal, így dextróz
180 630 zal, cukorral, szorbittal, mannittal, polivinilpirrolidonnal, kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral; szétesést elősegítő anyaggal, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval; kötőanyaggal, igy keményítővel vagy zselatinnal; csúsztatószerrel, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy depóhatás kiváltására alkalmas adalékkal, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal való összekeverésével készíthetjük. A tabletták több rétegből is állhatnak.
Drazsékat a tablettákkal analóg módon előállított magoknak szokásos drazsébevonattal, például kollidonnal, vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titán-dioxid-dal vagy cukorral való bevonásával készíthetünk. A drazsébevonat több rétegből is állhat és segédanyagul a tablettáknál említettek használhatók.
A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók ízjavító adalékot, például szacharint, ciklamátot vagy cukrot, valamint ízesítőt, például vanillint vagy narancskivonatot is tartalmazhatnak, továbbá szuszpenziós segédanyagot, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, vagy védőanyagot, például p-hidroxi-benzoátot is hozzájuk adhatunk. A hatóanyagot tartalmazó kapszulákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot iners hordozóanyaggal, így tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük és zselatin-kapszulákba töltjük.
Kenőcsöket, pasztákat, krémeket és zseléket — külső felhasználáshoz — szokásos módon készítünk és ezek a hatóanyag mellett hagyományos hordozóanyagokat, például állati és növényi zsírokat, viaszokat, paraffint, keményítőt, tragantot, cellulózszármazékot, polietilén-glikolt, szilikont, bentonitot, kovasavat, talkumot és cinkoxidot vagy ezek keverékét tartalmazzák.
Porokat és permeteket a hatóanyagnak szokásos hordozóanyaggal, például tejcukorral, talkummal, kovasavval, alumínium-hidroxiddal, kalcium-szilikáttal és poliamid-porral vagy ezek keverékével állíthatunk elő. A permetek még szokásos hajtóanyagot, például fluorozott klór-szénhidrogéneket is tartalmazhatnak.
Az oldatok és emulziók a hatóanyag mellett szokásos hordozóanyagot, például oldószert, oldódást közvetítő és emulgátort, így vizet, etil-alkoholt, izopropil-alkoholt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzil-alkoholt, benzil-benzoátot, propilén-glikolt, 1,3-butilén-glikolt, dimetil-formamidot, olajat, elsősorban gyapotmagolajat, földimogyoró-olajat, búzacsíraolajat, olívaolajat, ricinusolajat és szezámolajat, glicerint, glicerin-formait, tetrahidrofuril-alkoholt, polietilén-glikolt és szorbitán-zsírsavésztert vagy ezek elegyét tartalmazhatják.
A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást.
1. példa
58,6 g l-brőm-4-klór-benzolt 250 ml dietil-éterben 8 g magnéziumreszelékkel forrás közben reagáltatunk, majd 0—10 °C-on hozzácsepegtetünk 12,4 g klór-ecetsav-etil-észtert. Szobahőmérsékleten való egy órás keverés után a reakcióelegyet jéggel és vizes ammónium-klorid-oldattal kezeljük. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos reakciótermékhez
20,8 g 1,2,4-triazolt és 8,4 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és 2 óra hosszat olvadékban 130 °C fürdőhőmérsékleten keverjük, majd lehűlés után vízzel és kloroformmal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 1,2-Diklór-etánból való átkristályosítás után 17,3 g kristályos 1,1-bisz (4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-olt kapunk; olvadáspontja 144 °C.
2. példa
Az 1. példában kapott bázist hidrogén-kloriddal diizopropil-éteres oldatban kezelve l,l-bisz(4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidrokloridot kapunk; olvadáspontja 117 °C.
3. példa
29,3 g l-bróm-4-klór-benzolt 250 ml dietil-éterben 4 g magnéziumreszelék jelenlétében forrásig melegítve reagáltatunk, majd hozzácsepegtetünk 22,4 g 2,2/,4/-triklór-acetofenont. Egy óra múlva a reakcióelegyet vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, a szerves fázist semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos reakcióterméket 20,8 g 1,2,4-triazollal és 3,4 g nátrium-hidrogén-karbonáttal olvadékban 130 °C fürdőhőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd lehűlés után jeges vízzel és kloroformmal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és dietil-éterrel eldörzsöljük. 22,8 g kristályos l-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-olt kapunk; olvadáspontja 187°C.
4. példa
A 3. példa szerint előállított bázist hidrogén-kloriddal diizopropil-éteres oldatban kezelve 1-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidrokloridot kapunk; olvadáspontja 130 °C.
5. példa
A 3. példa szerint előállított bázist 100%-os salétromsavval diizopropil-éteres oldatban reagáltatva l-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-nitrátot kapunk; olvadáspontja 176 ’C.
6—16. példa
A 3—5. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
6. l-fenil-l-(2-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán.-1-ol-hidroklorid, op. 134 °C;
7. l-fenil-l-(4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid, op. 208 °C;
8. l-fenil-l-(4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-nitrát, op. 201 °C;
9. l-fenil-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol op. 203°C;
10. l-fenil-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid, op. 183 °C;
S
-511
11. l-fenil-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-lil)-etán-l-ol-nitrát, op. 214 °C;
12. l-(2-klór-fenil)-l-(4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid, op. 228 °C;
13. l-(2-klór-fenil)-l-l(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-l-ol, op. 161 °C;
14. l-(2-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid, op. 195 °C;
15. l-(3-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-I-l-ol, op. 149°C;
16. l-(3-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid, op. 135 °C.
17. példa
250 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták összetétele :
l-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol250 g burgonyakeményítő 100g tejcukor 50g
4%-os zselatin-oldat kb 45 g talkuni 10g
1000 tabletta tömege kb410g
Előállítás:
A finoman porított hatóanyagot, a burgonyakeményítőt és a tejcukrot összekeverjük. A keveréket körülbelül 45 g 4%-os zselatin-oldattal átnedvesítjük, finomszemcsére granuláljuk és szárítjuk. A száraz granulátumot szitáljuk, 10 g talkummal összekeverjük és körfutó-tablettázó gépen tablettákká préseljük. A tablettákat szorosan záródó, polipropilén fiolákba töltjük.
18. példa
2% hatóanyagot tartalmazó krém összetétele: l-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol 2,0g gircerin-monosztearát 10,0g eetilalkohol 4,0g polietilén-glikol-400-sztearát 10,0g polietilén-glikol-szorbitán-monosztearát 10,0 g propilén-glikol 6,0g p-hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,2g ionmentesitett vízzel kiegészítve 100,0 g-ra
Előállítás:
A finoman porított hatóanyagot propilén-glikolba szuszpendáljuk és a szuszpenziót hozzákeverjük glicerin-monosztearát, cetil-alkohol, polietilén-glikol-400-sztearát és polietilén-gikol-szorbitán-monosztearát 65°C-ra melegített olvadékához. Ehhez a keverékhez hozzáemulgáljuk a p-hidroxi-benzoesav-metil-észter vízzel készült 70 °C-os oldatát. Megszilárdulás után a krémet kolloidmalomban homogenizáljuk és tubusokba töltjük.
19. példa
2% hatóanyagot tartalmazó púder összetétele: l-(4-klór-fenil )-1-(2,4-diklór-feni 1)-2-( 1,2,4-triazol-l-il-)-etán-l-ol 2,0g cinkoxid 10,0g magnézium-oxid 10,0g nagy diszperzitású szilicium-clioxid 2,5g magnézum-sztearát 1,0g talkum 74,5g
Előállítás:
A hatóanyagot légsugái-malomban mikronizáljuk és a többi alkotórésszel homogénen összekever15 jük. A keveréket szitán átpréseljük és szórófeltéttel ellátott polietilén-tartályba töltjük.
Claims (5)
- Szabadalmi igénj’pontok1. Eljárás az I általános képletü l,l-difenil-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etanolok, valamint farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására —25 ebben a képletben R1, R2, R3 egyike klóratomot jelent és a másik kettő egymástól függetlenül hidrogénatomot vágj’ klóratomot Jelent — azzal jellemezve, hogy egy III általános képletü vegyületet — ebben a képletben R1, R2 és R3 a fenti jelentésű és 30 X halogénatom-l,2,4-triazollal reagáltatunk és a kapott vegyületet adott esetben farmakológiailag elviselhető savaddíciós sójává átalakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l,l-bisz(4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-35 -etán-l-ol, valamint famakológiailag elviselhető savaddíciós sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-fenil-l-(2,
- 4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol, valamint farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulás; anyagokat alkalmazunk.45 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol, valamint farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat 50 alkalmazunk.
- 5. Eljárás gombaellenes gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületet vagy farmakológiailag el55 viselhető savaddiciós sót — ebben a képletben R1, R2 és R3 az 1. igénypontban megadott jelentésű ·— a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítünk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19803010093 DE3010093A1 (de) | 1980-03-15 | 1980-03-15 | 1,1-diphenyl-2-(1.2.4-triazol-1-yl)-aethan-1-ole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU180630B true HU180630B (en) | 1983-03-28 |
Family
ID=6097376
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU8181646A HU180630B (en) | 1980-03-15 | 1981-03-13 | Process for preparing 1,1-diphenyl-2-/1,2,4-triazol-1-yl/-ethan-1-ols |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0036153B1 (hu) |
JP (1) | JPS56142273A (hu) |
AT (1) | ATE5190T1 (hu) |
AU (1) | AU544076B2 (hu) |
CS (1) | CS221824B2 (hu) |
DD (1) | DD156808A5 (hu) |
DE (2) | DE3010093A1 (hu) |
DK (1) | DK114181A (hu) |
ES (1) | ES500334A0 (hu) |
FI (1) | FI70578C (hu) |
GR (1) | GR73187B (hu) |
HU (1) | HU180630B (hu) |
IE (1) | IE51146B1 (hu) |
IL (1) | IL62332A (hu) |
IN (1) | IN152638B (hu) |
NO (1) | NO155692C (hu) |
PT (1) | PT72574B (hu) |
SU (1) | SU1355126A3 (hu) |
YU (1) | YU65081A (hu) |
ZA (1) | ZA811664B (hu) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4654332A (en) | 1979-03-07 | 1987-03-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds |
US4927839A (en) * | 1979-03-07 | 1990-05-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole |
NZ198085A (en) * | 1980-08-18 | 1985-09-13 | Ici Plc | Regulation of plant growth with certain 2,2-di(hydrocarbyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)ethan-2-ols |
PH17522A (en) * | 1980-08-28 | 1984-09-13 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions of fungicidal triazole derivatives |
EP0122452A1 (en) * | 1983-03-18 | 1984-10-24 | Schering Corporation | Triazolyl- and imidazolyl-substituted fluoroalkane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4482564A (en) * | 1983-06-03 | 1984-11-13 | Schering Corporation | Triazolyl-substituted propane derivatives |
GB8319984D0 (en) * | 1983-07-25 | 1983-08-24 | Ici Plc | Optically active fungicidal compound |
PH20855A (en) * | 1984-01-24 | 1987-05-19 | Pfizer | Antifungal agents |
DE3511409A1 (de) * | 1985-03-29 | 1986-10-02 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Herstellung von arzneimitteln gegen viruserkrankungen |
US4729986A (en) * | 1986-04-24 | 1988-03-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal triazoles and imidazoles |
WO2010149758A1 (en) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Basf Se | Antifungal 1, 2, 4-triazolyl derivatives |
CN107879991A (zh) * | 2017-11-24 | 2018-04-06 | 沈阳感光化工研究院有限公司 | 一种含氟***啉酮类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2324010C3 (de) * | 1973-05-12 | 1981-10-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-Substituierte 2-Triazolyl-2-phenoxyäthanol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Pilzen |
DE2431407C2 (de) * | 1974-06-29 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide |
DE2547954A1 (de) * | 1975-10-27 | 1977-04-28 | Bayer Ag | 1-(2-halogen-2-phenyl-aethyl)-triazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
IE44186B1 (en) * | 1975-12-03 | 1981-09-09 | Ici Ltd | 1,2,4-triazolyl alkanols and their use as pesticides |
IE45765B1 (en) * | 1976-08-19 | 1982-11-17 | Ici Ltd | Triazoles and imidazoles useful as plant fungicides and growth regulating agents |
-
1980
- 1980-03-15 DE DE19803010093 patent/DE3010093A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-02-03 GR GR64042A patent/GR73187B/el unknown
- 1981-02-26 PT PT72574A patent/PT72574B/pt unknown
- 1981-03-07 EP EP81101668A patent/EP0036153B1/de not_active Expired
- 1981-03-07 AT AT81101668T patent/ATE5190T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-07 DE DE8181101668T patent/DE3161300D1/de not_active Expired
- 1981-03-09 IL IL62332A patent/IL62332A/xx unknown
- 1981-03-10 FI FI810743A patent/FI70578C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-11 CS CS811782A patent/CS221824B2/cs unknown
- 1981-03-11 IE IE533/81A patent/IE51146B1/en unknown
- 1981-03-11 DD DD81228201A patent/DD156808A5/de unknown
- 1981-03-13 SU SU813254444A patent/SU1355126A3/ru active
- 1981-03-13 YU YU00650/81A patent/YU65081A/xx unknown
- 1981-03-13 NO NO810878A patent/NO155692C/no unknown
- 1981-03-13 ES ES500334A patent/ES500334A0/es active Granted
- 1981-03-13 HU HU8181646A patent/HU180630B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-03-13 DK DK114181A patent/DK114181A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-03-13 AU AU68355/81A patent/AU544076B2/en not_active Ceased
- 1981-03-13 ZA ZA00811664A patent/ZA811664B/xx unknown
- 1981-03-16 JP JP3670081A patent/JPS56142273A/ja active Pending
- 1981-03-23 IN IN313/CAL/81A patent/IN152638B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS221824B2 (en) | 1983-04-29 |
EP0036153B1 (de) | 1983-11-02 |
DK114181A (da) | 1981-09-16 |
PT72574B (en) | 1982-02-12 |
ES8201554A1 (es) | 1981-12-16 |
PT72574A (en) | 1981-03-01 |
EP0036153A1 (de) | 1981-09-23 |
DE3010093A1 (de) | 1981-10-01 |
FI70578B (fi) | 1986-06-06 |
DE3161300D1 (en) | 1983-12-08 |
IE51146B1 (en) | 1986-10-15 |
NO155692B (no) | 1987-02-02 |
IE810533L (en) | 1981-09-15 |
JPS56142273A (en) | 1981-11-06 |
NO155692C (no) | 1987-05-13 |
ATE5190T1 (de) | 1983-11-15 |
DD156808A5 (de) | 1982-09-22 |
IL62332A0 (en) | 1981-05-20 |
AU544076B2 (en) | 1985-05-16 |
ZA811664B (en) | 1982-11-24 |
FI810743L (fi) | 1981-09-16 |
AU6835581A (en) | 1981-09-24 |
IN152638B (hu) | 1984-02-25 |
FI70578C (fi) | 1986-09-24 |
SU1355126A3 (ru) | 1987-11-23 |
GR73187B (hu) | 1984-02-14 |
ES500334A0 (es) | 1981-12-16 |
NO810878L (no) | 1981-09-16 |
IL62332A (en) | 1984-08-31 |
YU65081A (en) | 1983-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4358458A (en) | Tertiary imidazolyl alcohols and method for the treatment of generalized and local infections caused by fungi and yeasts | |
DK176599B1 (da) | Antifungalt middel, forbindelse til dette, fremgangsmåde til fremstilling af denne og metode til dets anvendelse | |
JPH0222731B2 (hu) | ||
IE48881B1 (en) | New hydroxyethyl-azole compounds,their production and their medicinal use | |
US4616026A (en) | Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols | |
HU180630B (en) | Process for preparing 1,1-diphenyl-2-/1,2,4-triazol-1-yl/-ethan-1-ols | |
HU179414B (en) | Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
HU188943B (en) | Process for producing trizaole derivatives and o-esters or o-ethers thereof | |
US4215131A (en) | Antimicrobial agents | |
US4894382A (en) | Substituted 1,3-diazolyl-2-propanols and their use as antimycotic agents | |
IE840320L (en) | Triazole antifungal agents. | |
HU186341B (en) | Pharmaceutical compositions of fungicide activity containing triazol derivatives | |
JPS6030290B2 (ja) | 製薬組成物及び使用 | |
IE52055B1 (en) | New ethenylimidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them:intermediates,useful in their preparation and a process for the preparation thereof | |
HU189632B (en) | Process for producing triazilyl-alkanols and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
US4239765A (en) | Fluorenyl-azolylmethyl-carbinol compounds and their medicinal use | |
IL45771A (en) | Pharmaceutical compositions containing 1-(2-phenoxy-3-hydroxy-alkyl)-1,2,4-triazole derivatives | |
US4057545A (en) | Imidazole derivatives | |
JPS5817467B2 (ja) | 〔1−イミダゾリル−(1)〕−〔1−(4′−(4′′−クロルフエニル)−フエノキシ〕−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン及びその塩の製造法 | |
EP0126581A1 (en) | Antifungal triazole derivatives | |
JPH02172978A (ja) | 置換ビスアゾール、その製造方法およびその医薬としての使用 | |
CA1097356A (en) | 2,4-dichlorophenyl-imidazolyl-ethan-ones and -ols, a process for their preparation and their use as medicaments | |
HU186677B (en) | Process for preparing substituted hydroxy-alkyl-imidazole and -triazole derivatives | |
IL43298A (en) | Omega,omega-diphenyl-omega-imidazolyl-1-acetic acid amides,their production and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS6233228B2 (hu) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |