HU180630B - Process for preparing 1,1-diphenyl-2-/1,2,4-triazol-1-yl/-ethan-1-ols - Google Patents

Process for preparing 1,1-diphenyl-2-/1,2,4-triazol-1-yl/-ethan-1-ols Download PDF

Info

Publication number
HU180630B
HU180630B HU8181646A HU64681A HU180630B HU 180630 B HU180630 B HU 180630B HU 8181646 A HU8181646 A HU 8181646A HU 64681 A HU64681 A HU 64681A HU 180630 B HU180630 B HU 180630B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
triazol
ethane
acid addition
chlorophenyl
acceptable acid
Prior art date
Application number
HU8181646A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Peter Scharwaechter
Klaus Gutsche
Wolfgang Heberle
Friedrich-Wilhelm Kohlmann
Walter Weisenberg
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HU180630B publication Critical patent/HU180630B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új l,l-difenil-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-olok és farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóik, valamint ezeket tartalmazó kemoterápiás szerek előállítására.
Számos gombaellenes szer, például Miconazol vagy Clotrimazol ismert. Hatásuk azonban nem kielégítő minden esetben. Találmányunk célkitűzése új és hatásosabb gombaellenes szerek kidolgozása.
Megállapítottuk, hogy az I általános képletü l,l-difenil-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-oloknak, valamint farmakológiailag elviselhető sóiknak értékes gyógyászati tulajdonságaik vannak. Az I általános képletben R1, R2 és R3 közül egyik klóratomot jelent és a másik kettő egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratomot képvisel.
Az I általános képletü vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben R1 para-helyzetben van, valamint farmakológiailag elviselhető sóik; ezt a vegyületet a II általános képlet ábrázolja.
A farmakológiailag elviselhető sók képzésére alkalmas szokásos savak közül elsősorban a salétromsav, sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, tej sav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, benzolsav, szalicilsav és nikotinsav említhető meg, vagy a megfelelő savak például a „Fortschritte dér Arzneimittelforschung” 10. kötet, 224—225. oldal (Birkháuscr Verlag, Basel és Stuttgart, 1966) szakkönyvből megismerhetők.
Előnyösek az említett szervetlen savak, elsősorban a salétromsav vagy sósav, mivel ezek a találmány szerinti vegyületekkel különösen jól kristályosodó sókat alkotnak.
Azoknak a vegyületeknek, amelyek képletében R1, R2 és R3 eltérő vagy a fenilcsoportok azonos szubsztituenst különböző helyzetben tartalmaznak, a hidroxilcsoportot tartalmazó szénatomon aszimmetria-centrumuk van. Egy meghatározott opti10 kai izomer elválasztása, elkülönítése vagy előállítása szokásos módszerekkel végezhető. A találmány felöleli az optikai izomerek előállítását is.
Az I általános képletü vegyületeket és savaddiciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy III általános 15 képletü vegyületet — ebben a képletben R1, R2 és R3 a fenti jelentésű és X halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent — a IV képletü ] ,2,4-triazollal ismert módon reagáltatunk és egy kapott vegyületet adott esetben farmakológiailag 20 elviselhető savaddíciós sójává átalakítunk.
A reakciót célszerűen sztöchiometrikus mennyiségekkel, savmegkötő szer jelenlétében, vagy az
1,2,4-triazol feleslegével, adott esetben oldószer vagy hígítószer jelenlétében végezzük.
Hígítószerként elsősorban szerves oldószert, például dimetil-formamidot, hexametil-foszfor-triamidot, acetonitrilt vagy benzolt használhatunk.
Savmegkötő szerként elsősorban az 1,2,4-triazolfelesleges alkalmazható vagy valamilyen szokásos 30 savmegkötő szert, például alkálifém- vagy alkáli1 földfém-hidroxidot, -karbonátot vagy -alkoholátot, így a nátrium, kálium, magnézium vágj7 kalcium megfelelő vegyületet, valamint szerves bázist, például piridint vagy tercier amint, így trietil-amint használhatunk.
A reakcióhőmérséklet tág határok között változtatható ; általában 0 és 150 °C között, előnyösen 30 és 120°C között dolgozunk.
A III általános képletü kiindulási vegyületeket ismert módon teicier alkoholnak ketonokból vagy karbonsav-származékokból és Grignard-vegyiiletekből való előállítására ismert módszerekkel állíthatjuk elő [Houben-Weyd: Methoden dér organischen Chemie, 13/2a kötet, 46—527 (1973)].
Például, ha 2,2,,4/-triklór-acetofenonból 4-klór-fenil-magnézium-bromidból készült l-(2,4-diklór-fenil)-l-(4-kIór-fenil)-2-klór-etán-l-olt és 1,2,4-triazolt reagáltatunk, akkor a reakció lefolyását az [A] reakcióvázlat mutatja be.
Az I általános képletü vegyületeknek és sóiknak kiváló kemoterápiás, elsősorban gombaellenes hatásuk van.
A találmány tárgyához tartozik olyan gombaellenes gyógyászat i készítmény előállítása is, amely egy I általános képletü vegyületet vagy7 farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazza szokásos hordozó- és hígítóanj7aggal együtt.
A kiváló gombaellenes hatást in vitro Candida albicans felhasználásával határoztuk meg a következők szerint.
Candida albicanssal végzett pszeudomicélium- és micélium -fázis vizsgálat
Ez a vizsgálat figyelembe veszi, hogy7 a Candida albicans in vivő nemcsak sarjsejteket, hanem pszeudomicéliumokat és valódi micéliumokat is fejleszthet (dimorfia). In vitro a csira összes fejlődési sza kaszát és antimikotikus hatású anyagok befolyását a következő módon vizsgáltuk: Candida albicans (Robin) Berkhout No. 20/M törzset (NordmarkWerke GmbH) oltószemmel egyrészt a táptalaj A 5 felületére (Brain Heart- Infusion, Difco), másrészt szúrt tenyészetként a B felületére oltottunk (lásd az ábrát).
A szúrt tenyészet környezetében egy C fedőüve10 get helyeztünk el (mikroaerofil körülmények). A D Petri-csésze a táptalajban mértanilag fokozatosan csökkenő sorban tartalmazta a mindenkori vizsgálati anyag hígítását. A vizsgálati lemezek inkubálása után (2 nap, 37°C) a kezeletlen kontroll 15 lemezek aerob A részében kizárólag sarjsejtek (élesztőfázis), a mikroaerofil B részében kizárólag pszeudohifák és valódi hifák fejlődtek.
Legkisebb gátlási koncentrációként a vizsgálati anyagnak azt a koncentrációját jelöljük, amelynél 20 a mindenkori gombafejlődés 100%-os gátlása volt megállapítható.
Ez a kísérleti elrendezés lehetővé teszi, hogy különbséget tegyünk az élesztő-fázis legkisebb gátlási koncentrációja és a pszeudomicélium-fázis, illetve 25 micélium-fázis legkisebb gátlási koncentrációja között Candida albicans esetén.
Míg az élesztő-fázisnál a legkisebb gátlási koncentráció 128 gg/ml fölött volt, a micélium-fázisnál rendkívül alacsony legkisebb gátlási koncent30 ráció értékek (LGKralcéIIum) jelentkeztek, amint az az I. táblázatból kitűnik.
A találmány szerinti vegyültetek jellegzetes képviselőjének dermatofita gombák elleni antimikrobiális hatékonyságát in vitro agar hígításos vizsgálattal határoztuk meg (P. Kiéin: Bakteriologische Grundlagen dér chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis). A 3. példában előállított vegyülettel végzett vizsgálat eredményét a II. táblázatban ismertetjük.
I. táblázat
Példa száma R1 R? R3 Só LGKmlc. (pg/ml) LD6G (egér) p.os (mg/kg)
1. H 4-Cl 4-Cl <0,125 > 1000
2. H 4-Cl 4-Cl HC1 <0,125 > 1000
3. 2-C1 4-Cl 4-Cl — <0,125 >4000
4. 2-C'l 4-Cl 4-Cl HC1 <0,125 > 1000
5. 2-Cl 4-Cl 4-Cl HN03 <0,125 > 1000
6. 2-C1 H H HC1 <0,125 >1000
7. H 4-Cl H HC1 <0,125 > 1000
8. H 4-Cl H HNO, <0,125 > 1000
9. 2-C1 4-Cl H — <0,125 > 1000
10. 2-Cl 4-Cl H HC1 <0,125 >1000
11. 2-C1 4-Cl H hno3 <0,125 > 1000
12. 2-Cl H 4-CL HC1 1 > 1000
13. 2-Cl 4-Cl 2-C1 — 1 > 1000
14. 2-C1 4-Cl 2-C1 HC1 1 >1000
15. 2-C1 4-Cl 3-C1 — <0,125 > 1000
16. 2-Cl 4-Cl 3-C1 HCí 1 > 1000
11. táblázat
ÜT ikr osporon- faj ok T.GK (hg/ml)
ül- audouinii No. 4 0,25
ül. ferrugineum No. 5 0,5
M. canis No. 167 4
ÜT. canis No. 168 2
ül. canis No. 109 8
Trichophyton-fajok
T. sclioenloinii No. 9 0,25
T. violaceum No. 10 2
T. rnentagroph. No. 159 0,125
T. rnentagroph. No. 172 0,25
T. rnentagroph. No. 173 0/25
Epidermoplij ten-fa jók
E. floecosum No. 157 16
Kísérleti, kandidózis Candida albicanssal egéren
A perorális hatékonyság meghatározására 10—10 db, 20 g-os egérből álló csoportokat 2 napig 50—50 mg/kg hidrokortizonnal intranmszkulárisan kezeltünk, hogy a fertőzést elősegítsük. Ezután az egereket 500 000 Candida albicans sejttel intravénásán megfertőztük, majd 4 napon keresztül naponta kétszer 100—100 mg/kg vizsgálandó anyaggal perorálisan kezeltük.
A fertőzött csoport és a kezeletlen kontroli-csoport mellett összehasonlításul az ismert Mic-onat zollal és Clotrimazollal kezelt csoportokat is felállítottunk.
A III. táblázatból kitűnik, hogy a fertőzés utáni
10. napon a találmány szerinti vegyiiletekkel kezelt * állatok 100%-ig terjedően életben maradtak, míg a kontroll csoport és az összehasonlító vegyületekkel kezelt csoportok állatai közül legfeljebb 30% élt.
A vizsgált vegyületek a következők voltak (a megfelelő előállítási példa sorszámával jelölve):
1. 1, l-bisz(4-klór-feni 1)-2-( 1,2,4-t riazol-l-il)-etán-l-ol,
2. l,l-bisz(4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-1-ol-hidroklorid,
3. l-(4-klór-feni 1)-1-(2,4-diklór-feni 1)-2-(1,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol,
4. l-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(I,2,4-tri- r azol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid,
5. l-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-nitrát,
6. l-fenil-l-(2-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)- _ -etán-l-ol-hidroklorid,
7. I-fenil-l-(4-klór-fenil)-2-(1,2,4-t riazol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid,
8. l-fenil-l-(4-klór-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-l-il )-etán-l-ol-nitrát,
9. l-fenil-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(1,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol,
10. l-fenil-I-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid,
II. 1-fenil-1-(2,4-diklór-fenil )-2-( 1,2,4-t riazol-l-il )-etán-l-ol-nitrát,
15. I-(3-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(I,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol.
A hatásintenzitás in vivő meghatározásához 10— 10 egérből álló csoportokat a fent leírt módon Candida albicanssal fertőztünk, majd 4 napon keresztül naponta kétszer 46,1 mg/kg (IV. táblázat), illetve 21,5 mg/kg (V. táblázat) találmány szerinti vegj-illettel kezeltünk.
Az eredmények azt mutatják, hogy az I általános képletü vegyületek hatása in vivő a gyógyászati gyakorlatban bevezetett l-[2,4-diklór-3-(2,4-diklór-benzil-oxi)-fenetil]-inidazol-nitrát (Miccnazol) és az l-(o-klór-a,a-difenil-benzil)-imidazol (Clotrimazol) hatását például Candida albicanssal fertőzött egéren jelentősen felülmúlják.
A szisztémikus mikózis kezelésére eddig rendelkezésre álló gyógyszerek nem kielégítőek és a betegség fokozódásával kell számolni [Tnfection 2, 95 (1974); Chen'otherapy 22, 1 (1976); Dtsch. Apoth. Ztg. 118, 1269 (1978)], ezért a találmány szerinti gyógyszerek a rendelkezésre álló gyógyszerkészletet határozottan növelik.
A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak állaton és emberen gombafertőzések perorális és külső kezeléséhez.
Állaton és emberen az indikációs terület például a következő lehet: dermatomikózis, dermatofitózis és szisztémikus mikózis, elsősorban a dermatofita gombák, például az Epidermophyten, Microsporum vagy Trichophyton rendbe tartozó fajok; élesztőgombák, így a Candida rendbe tartozó fajok és penészgombák, például az Aspergillus, Mucor vagy Absidia rendbe tartozó fajok ellen.
A vegyületeket magukban vágj7 egyéb ismert hatóanyagokkal, elsősorban antibiotikumokkal együtt alkalmazhatjuk.
A kemoterápiás szerek vagy készítmények előállítása a szokásos szilárd, félszilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal vagy hígítóanyagokkal és a szokásosan alkalmazott gyógyszertechnológiai segédanyagokkal a kívánt beadási módnak megfelelően és a külső vagy belső alkalmazáshoz alkalmas adagban szokásos módon történhet, elsősorban keveréssel (L. G. Godman, A. Gilman: The l’harmacological Basis of Therapeutics).
A belső vágj7 külső kezeléshez alkalmas készítménj’ek példáid tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók, adott esetben steril, injekciós oldatok, nem-vizes emulziók, szuszpenziók és oldatok, kenőcsök, krémek, paszták, lemosóoldatok, porok, zselék, permetek stb. lehetnek.
Általában az emberi és az állati orvosi gyakorlatban előnyösnek bizonyult a hatóanj’agot 24 órában körülbelül 10—250 mg/kg testsúlj’ mennyiségben, előnj7ösen több részadagban a kívánt hatás kiváltására alkalmazni. Szükségesnek bizonyulhat a megadott adagolástól eltérni, éspedig a megbetegelés jellegétől és súlyosságától, a készítménj7 jellegétől és beadási módjától, valamint a beadások között eltelt időszaktól függően. Esetenként elegendő lehet a fent megadott hatóanyag mennyiségnél kevesebbet felhasználni, más esetben a megadott ha3
III. táblázat
Adagolás: naponta kétszer 100 mg/kg
Példa száma 1 A túlélő állatok száma a fertőzés után 7 8 9 10
2 3 4 5 nappal 6
1. 10 10 10 10 10 10 10 10 100 9
2. 10 10 10 10 10 10 9 9 9 9
3. 10 10 10 10 L0 10 10 10 10 10
4. 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
5. 10 10 10 10 L0 10 10 10 10 10
6. 10 qO 10 10 10 10 10 10 9 9
7. 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
8. 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
9. 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
10. 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
11. 10 10 10 10 10 10 10 9 9 9
15. 10 10 10 10 10 10 9 9 8 8
Miconazol 10 10 8 8 6 4 2 2 1 1
Clotrimazol 10 10 10 9 8 6 5 5 4 3
Kontroll 10 10 8 7 4 3 2 1 1 1
IV. táblázat
Adagolás: naponta kétszer 46,4 mg/kg
Példa száma A túlélő állatok száma a fertőzés után
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
nappal
2. 10 10 10 10 10 10 10 10 9 9
3. 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
4. 10 10 10 10 10 10 10 10 9 9
5. 10 10 10 10 10 10 10 9 9 9
11. 10 10 10 10 10 10 10 10 9 9
Clotrimazol 10 10 9 8 8 7 6 6 4 3
Kontroll 10 10 8 7 4 3 1 1 1 1
V. táblázat
Adagolás: naponta kétszer 21,5 mg/kg
Példa száma A túlélő állatok száma a fertőzés után 9 10
1 2 3 4 nappal 5 6 7 8
2. 10 10 10 10 10 9 9 8 8 8
3. 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
4. 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
5. 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
11. 10 10 10 10 10 10 10 9 9 9
Clotrimazol 10 10 9 5 5 3 2 2 0 0
Kontroll 10 10 8 5 3 1 1 1 0 0
tóanvag mennyiségét túl kell léj>ni. A mindenkori szükséges opti ralis adagolás és adagolási mód meghatározása a szakember szükséges ismeretei alapján megállapítható.
A készítmények külső, helyi alkalmazás esetén 0,5—5s%, előnyösen 1—2s% hatóanyagot tartal maznak. Perorális beadás esetén az egyszeri adag 50—250 mg hatóanyagot tartalmazhat. Általában a hatóanyagot naponta 1—4 alkalommal adjuk be.
A szokásos galenikus készítményeket, például tablettákat a hatóanyagnak ismert segédanyagok65 kai, például közömbös hígítóanyaggal, így dextróz
180 630 zal, cukorral, szorbittal, mannittal, polivinilpirrolidonnal, kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral; szétesést elősegítő anyaggal, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval; kötőanyaggal, igy keményítővel vagy zselatinnal; csúsztatószerrel, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy depóhatás kiváltására alkalmas adalékkal, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal való összekeverésével készíthetjük. A tabletták több rétegből is állhatnak.
Drazsékat a tablettákkal analóg módon előállított magoknak szokásos drazsébevonattal, például kollidonnal, vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titán-dioxid-dal vagy cukorral való bevonásával készíthetünk. A drazsébevonat több rétegből is állhat és segédanyagul a tablettáknál említettek használhatók.
A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók ízjavító adalékot, például szacharint, ciklamátot vagy cukrot, valamint ízesítőt, például vanillint vagy narancskivonatot is tartalmazhatnak, továbbá szuszpenziós segédanyagot, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, vagy védőanyagot, például p-hidroxi-benzoátot is hozzájuk adhatunk. A hatóanyagot tartalmazó kapszulákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot iners hordozóanyaggal, így tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük és zselatin-kapszulákba töltjük.
Kenőcsöket, pasztákat, krémeket és zseléket — külső felhasználáshoz — szokásos módon készítünk és ezek a hatóanyag mellett hagyományos hordozóanyagokat, például állati és növényi zsírokat, viaszokat, paraffint, keményítőt, tragantot, cellulózszármazékot, polietilén-glikolt, szilikont, bentonitot, kovasavat, talkumot és cinkoxidot vagy ezek keverékét tartalmazzák.
Porokat és permeteket a hatóanyagnak szokásos hordozóanyaggal, például tejcukorral, talkummal, kovasavval, alumínium-hidroxiddal, kalcium-szilikáttal és poliamid-porral vagy ezek keverékével állíthatunk elő. A permetek még szokásos hajtóanyagot, például fluorozott klór-szénhidrogéneket is tartalmazhatnak.
Az oldatok és emulziók a hatóanyag mellett szokásos hordozóanyagot, például oldószert, oldódást közvetítő és emulgátort, így vizet, etil-alkoholt, izopropil-alkoholt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzil-alkoholt, benzil-benzoátot, propilén-glikolt, 1,3-butilén-glikolt, dimetil-formamidot, olajat, elsősorban gyapotmagolajat, földimogyoró-olajat, búzacsíraolajat, olívaolajat, ricinusolajat és szezámolajat, glicerint, glicerin-formait, tetrahidrofuril-alkoholt, polietilén-glikolt és szorbitán-zsírsavésztert vagy ezek elegyét tartalmazhatják.
A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást.
1. példa
58,6 g l-brőm-4-klór-benzolt 250 ml dietil-éterben 8 g magnéziumreszelékkel forrás közben reagáltatunk, majd 0—10 °C-on hozzácsepegtetünk 12,4 g klór-ecetsav-etil-észtert. Szobahőmérsékleten való egy órás keverés után a reakcióelegyet jéggel és vizes ammónium-klorid-oldattal kezeljük. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos reakciótermékhez
20,8 g 1,2,4-triazolt és 8,4 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és 2 óra hosszat olvadékban 130 °C fürdőhőmérsékleten keverjük, majd lehűlés után vízzel és kloroformmal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 1,2-Diklór-etánból való átkristályosítás után 17,3 g kristályos 1,1-bisz (4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-olt kapunk; olvadáspontja 144 °C.
2. példa
Az 1. példában kapott bázist hidrogén-kloriddal diizopropil-éteres oldatban kezelve l,l-bisz(4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidrokloridot kapunk; olvadáspontja 117 °C.
3. példa
29,3 g l-bróm-4-klór-benzolt 250 ml dietil-éterben 4 g magnéziumreszelék jelenlétében forrásig melegítve reagáltatunk, majd hozzácsepegtetünk 22,4 g 2,2/,4/-triklór-acetofenont. Egy óra múlva a reakcióelegyet vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, a szerves fázist semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos reakcióterméket 20,8 g 1,2,4-triazollal és 3,4 g nátrium-hidrogén-karbonáttal olvadékban 130 °C fürdőhőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd lehűlés után jeges vízzel és kloroformmal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és dietil-éterrel eldörzsöljük. 22,8 g kristályos l-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-olt kapunk; olvadáspontja 187°C.
4. példa
A 3. példa szerint előállított bázist hidrogén-kloriddal diizopropil-éteres oldatban kezelve 1-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidrokloridot kapunk; olvadáspontja 130 °C.
5. példa
A 3. példa szerint előállított bázist 100%-os salétromsavval diizopropil-éteres oldatban reagáltatva l-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-nitrátot kapunk; olvadáspontja 176 ’C.
6—16. példa
A 3—5. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
6. l-fenil-l-(2-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán.-1-ol-hidroklorid, op. 134 °C;
7. l-fenil-l-(4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid, op. 208 °C;
8. l-fenil-l-(4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-nitrát, op. 201 °C;
9. l-fenil-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol op. 203°C;
10. l-fenil-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid, op. 183 °C;
S
-511
11. l-fenil-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-lil)-etán-l-ol-nitrát, op. 214 °C;
12. l-(2-klór-fenil)-l-(4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid, op. 228 °C;
13. l-(2-klór-fenil)-l-l(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-l-ol, op. 161 °C;
14. l-(2-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid, op. 195 °C;
15. l-(3-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-I-l-ol, op. 149°C;
16. l-(3-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol-hidroklorid, op. 135 °C.
17. példa
250 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták összetétele :
l-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol250 g burgonyakeményítő 100g tejcukor 50g
4%-os zselatin-oldat kb 45 g talkuni 10g
1000 tabletta tömege kb410g
Előállítás:
A finoman porított hatóanyagot, a burgonyakeményítőt és a tejcukrot összekeverjük. A keveréket körülbelül 45 g 4%-os zselatin-oldattal átnedvesítjük, finomszemcsére granuláljuk és szárítjuk. A száraz granulátumot szitáljuk, 10 g talkummal összekeverjük és körfutó-tablettázó gépen tablettákká préseljük. A tablettákat szorosan záródó, polipropilén fiolákba töltjük.
18. példa
2% hatóanyagot tartalmazó krém összetétele: l-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol 2,0g gircerin-monosztearát 10,0g eetilalkohol 4,0g polietilén-glikol-400-sztearát 10,0g polietilén-glikol-szorbitán-monosztearát 10,0 g propilén-glikol 6,0g p-hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,2g ionmentesitett vízzel kiegészítve 100,0 g-ra
Előállítás:
A finoman porított hatóanyagot propilén-glikolba szuszpendáljuk és a szuszpenziót hozzákeverjük glicerin-monosztearát, cetil-alkohol, polietilén-glikol-400-sztearát és polietilén-gikol-szorbitán-monosztearát 65°C-ra melegített olvadékához. Ehhez a keverékhez hozzáemulgáljuk a p-hidroxi-benzoesav-metil-észter vízzel készült 70 °C-os oldatát. Megszilárdulás után a krémet kolloidmalomban homogenizáljuk és tubusokba töltjük.
19. példa
2% hatóanyagot tartalmazó púder összetétele: l-(4-klór-fenil )-1-(2,4-diklór-feni 1)-2-( 1,2,4-triazol-l-il-)-etán-l-ol 2,0g cinkoxid 10,0g magnézium-oxid 10,0g nagy diszperzitású szilicium-clioxid 2,5g magnézum-sztearát 1,0g talkum 74,5g
Előállítás:
A hatóanyagot légsugái-malomban mikronizáljuk és a többi alkotórésszel homogénen összekever15 jük. A keveréket szitán átpréseljük és szórófeltéttel ellátott polietilén-tartályba töltjük.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénj’pontok
    1. Eljárás az I általános képletü l,l-difenil-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etanolok, valamint farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására —
    25 ebben a képletben R1, R2, R3 egyike klóratomot jelent és a másik kettő egymástól függetlenül hidrogénatomot vágj’ klóratomot Jelent — azzal jellemezve, hogy egy III általános képletü vegyületet — ebben a képletben R1, R2 és R3 a fenti jelentésű és 30 X halogénatom-l,2,4-triazollal reagáltatunk és a kapott vegyületet adott esetben farmakológiailag elviselhető savaddíciós sójává átalakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l,l-bisz(4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-
    35 -etán-l-ol, valamint famakológiailag elviselhető savaddíciós sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-fenil-l-(2,
  4. 4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol, valamint farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulás; anyagokat alkalmazunk.
    45 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-(4-klór-fenil)-l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etán-l-ol, valamint farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat 50 alkalmazunk.
  5. 5. Eljárás gombaellenes gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületet vagy farmakológiailag el55 viselhető savaddiciós sót — ebben a képletben R1, R2 és R3 az 1. igénypontban megadott jelentésű ·— a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítünk.
HU8181646A 1980-03-15 1981-03-13 Process for preparing 1,1-diphenyl-2-/1,2,4-triazol-1-yl/-ethan-1-ols HU180630B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803010093 DE3010093A1 (de) 1980-03-15 1980-03-15 1,1-diphenyl-2-(1.2.4-triazol-1-yl)-aethan-1-ole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180630B true HU180630B (en) 1983-03-28

Family

ID=6097376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8181646A HU180630B (en) 1980-03-15 1981-03-13 Process for preparing 1,1-diphenyl-2-/1,2,4-triazol-1-yl/-ethan-1-ols

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0036153B1 (hu)
JP (1) JPS56142273A (hu)
AT (1) ATE5190T1 (hu)
AU (1) AU544076B2 (hu)
CS (1) CS221824B2 (hu)
DD (1) DD156808A5 (hu)
DE (2) DE3010093A1 (hu)
DK (1) DK114181A (hu)
ES (1) ES500334A0 (hu)
FI (1) FI70578C (hu)
GR (1) GR73187B (hu)
HU (1) HU180630B (hu)
IE (1) IE51146B1 (hu)
IL (1) IL62332A (hu)
IN (1) IN152638B (hu)
NO (1) NO155692C (hu)
PT (1) PT72574B (hu)
SU (1) SU1355126A3 (hu)
YU (1) YU65081A (hu)
ZA (1) ZA811664B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4654332A (en) 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US4927839A (en) * 1979-03-07 1990-05-22 Imperial Chemical Industries Plc Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole
NZ198085A (en) * 1980-08-18 1985-09-13 Ici Plc Regulation of plant growth with certain 2,2-di(hydrocarbyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)ethan-2-ols
PH17522A (en) * 1980-08-28 1984-09-13 Ici Plc Pharmaceutical compositions of fungicidal triazole derivatives
EP0122452A1 (en) * 1983-03-18 1984-10-24 Schering Corporation Triazolyl- and imidazolyl-substituted fluoroalkane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4482564A (en) * 1983-06-03 1984-11-13 Schering Corporation Triazolyl-substituted propane derivatives
GB8319984D0 (en) * 1983-07-25 1983-08-24 Ici Plc Optically active fungicidal compound
PH20855A (en) * 1984-01-24 1987-05-19 Pfizer Antifungal agents
DE3511409A1 (de) * 1985-03-29 1986-10-02 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Herstellung von arzneimitteln gegen viruserkrankungen
US4729986A (en) * 1986-04-24 1988-03-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal triazoles and imidazoles
WO2010149758A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Basf Se Antifungal 1, 2, 4-triazolyl derivatives
CN107879991A (zh) * 2017-11-24 2018-04-06 沈阳感光化工研究院有限公司 一种含氟***啉酮类化合物的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2324010C3 (de) * 1973-05-12 1981-10-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-Substituierte 2-Triazolyl-2-phenoxyäthanol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Pilzen
DE2431407C2 (de) * 1974-06-29 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
DE2547954A1 (de) * 1975-10-27 1977-04-28 Bayer Ag 1-(2-halogen-2-phenyl-aethyl)-triazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
IE44186B1 (en) * 1975-12-03 1981-09-09 Ici Ltd 1,2,4-triazolyl alkanols and their use as pesticides
IE45765B1 (en) * 1976-08-19 1982-11-17 Ici Ltd Triazoles and imidazoles useful as plant fungicides and growth regulating agents

Also Published As

Publication number Publication date
CS221824B2 (en) 1983-04-29
EP0036153B1 (de) 1983-11-02
DK114181A (da) 1981-09-16
PT72574B (en) 1982-02-12
ES8201554A1 (es) 1981-12-16
PT72574A (en) 1981-03-01
EP0036153A1 (de) 1981-09-23
DE3010093A1 (de) 1981-10-01
FI70578B (fi) 1986-06-06
DE3161300D1 (en) 1983-12-08
IE51146B1 (en) 1986-10-15
NO155692B (no) 1987-02-02
IE810533L (en) 1981-09-15
JPS56142273A (en) 1981-11-06
NO155692C (no) 1987-05-13
ATE5190T1 (de) 1983-11-15
DD156808A5 (de) 1982-09-22
IL62332A0 (en) 1981-05-20
AU544076B2 (en) 1985-05-16
ZA811664B (en) 1982-11-24
FI810743L (fi) 1981-09-16
AU6835581A (en) 1981-09-24
IN152638B (hu) 1984-02-25
FI70578C (fi) 1986-09-24
SU1355126A3 (ru) 1987-11-23
GR73187B (hu) 1984-02-14
ES500334A0 (es) 1981-12-16
NO810878L (no) 1981-09-16
IL62332A (en) 1984-08-31
YU65081A (en) 1983-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4358458A (en) Tertiary imidazolyl alcohols and method for the treatment of generalized and local infections caused by fungi and yeasts
DK176599B1 (da) Antifungalt middel, forbindelse til dette, fremgangsmåde til fremstilling af denne og metode til dets anvendelse
JPH0222731B2 (hu)
IE48881B1 (en) New hydroxyethyl-azole compounds,their production and their medicinal use
US4616026A (en) Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols
HU180630B (en) Process for preparing 1,1-diphenyl-2-/1,2,4-triazol-1-yl/-ethan-1-ols
HU179414B (en) Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
HU188943B (en) Process for producing trizaole derivatives and o-esters or o-ethers thereof
US4215131A (en) Antimicrobial agents
US4894382A (en) Substituted 1,3-diazolyl-2-propanols and their use as antimycotic agents
IE840320L (en) Triazole antifungal agents.
HU186341B (en) Pharmaceutical compositions of fungicide activity containing triazol derivatives
JPS6030290B2 (ja) 製薬組成物及び使用
IE52055B1 (en) New ethenylimidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them:intermediates,useful in their preparation and a process for the preparation thereof
HU189632B (en) Process for producing triazilyl-alkanols and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4239765A (en) Fluorenyl-azolylmethyl-carbinol compounds and their medicinal use
IL45771A (en) Pharmaceutical compositions containing 1-(2-phenoxy-3-hydroxy-alkyl)-1,2,4-triazole derivatives
US4057545A (en) Imidazole derivatives
JPS5817467B2 (ja) 〔１−イミダゾリル−（１）〕−〔１−（４′−（４′′−クロルフエニル）−フエノキシ〕−３，３−ジメチル−ブタン−２−オン及びその塩の製造法
EP0126581A1 (en) Antifungal triazole derivatives
JPH02172978A (ja) 置換ビスアゾール、その製造方法およびその医薬としての使用
CA1097356A (en) 2,4-dichlorophenyl-imidazolyl-ethan-ones and -ols, a process for their preparation and their use as medicaments
HU186677B (en) Process for preparing substituted hydroxy-alkyl-imidazole and -triazole derivatives
IL43298A (en) Omega,omega-diphenyl-omega-imidazolyl-1-acetic acid amides,their production and pharmaceutical compositions containing them
JPS6233228B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee