HU177512B - Process for preparing daunorubicin derivatives - Google Patents
Process for preparing daunorubicin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU177512B HU177512B HU77SO1192A HUSO001192A HU177512B HU 177512 B HU177512 B HU 177512B HU 77SO1192 A HU77SO1192 A HU 77SO1192A HU SO001192 A HUSO001192 A HU SO001192A HU 177512 B HU177512 B HU 177512B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- trifluoroacetyl
- formula
- room temperature
- derivatives
- acetone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány szerinti eljárás glükozidok előállítására vonatkozik egy váratlanul stabil közbensőterméken, a 9-dezacetil-9-oxo-N-trifluoracetildaunorubicinen keresztül — ez utóbbi vegyület új — és a vegyületet alkálifémbórhidriddel redukáljuk, a cukormaradékon az aminocsoportot védjük és az így védett származékot a 9-es helyzetben perjodáttal oxidáljuk. Az 1. reakció vázlat mutatja, hogy a (A) daunorubicint hogy alakítjuk át (C) 9-dezacetil-9-oxo-N-trifluoracetildaunorubicinné.
Az 1. reakcióvázlat szerint az (A) képletű daunorubicin
13-as helyzetében lévő karbonilcsoportot nátriumbórhidriddel megfelelő alkohollá redukáljuk. A reakciót szobahőmérsékleten vízben végezzük, miközben (B) képletű vegyület keletkezik, mely vegyületet 80%-os termeléssel izoláljuk hidroklorid formájában. Az így kapott (B) képletű dióit a cukorcsoport aminocsoportján védjük. Védőcsoportkén N-trifluoracetilcsoportot alkalmazunk, a védőcsoportot később enyhe körülmények között a daunorubicin molekula egyéb részeinek károsodása nélkül eltávolíthaljuk. Az N-trifíuoracetilezést trifluorecetsav-anhidriddeí történő kezeléssel és az O-trifluoracetilcsoport ezt kö- vető metanolos hidrolízisével végezzük. Eközben a védett (C) képletű származékot 74%-os termeléssel kapjuk. A (C) képletű származék oxidációja tere butilalkoholban 2 ekvivalens nátriumperjodát jelenlétében szobahőmérsékleten 2 5 óra alatt megy végbe. A védett (D) képletű daunorubicin a reakcióelegyben oldhatatlan, ezt a vegyületet 50%-os termeléssel kapjuk. A (D) képletű vegyületet nátriumciano bórhidriddel (NaBH3CN) kezeljük és így savas körülmények között az (E) és (F) képletű vegyületek 8:1 arányú 10 epimér elegyét kapjuk. A vegyületeket szilikagél oszlopkromatográfiával választjuk szét egymástól, majd az N-trifluoracetil védőcsoportot enyhén lúgosán eltávolítjuk és így a (G) képletű 9-dezacetil-9-dauhorubicint és a (H) képletű 9-dezacetil-9-epi-daunorubicint kapjuk. A vegyü15 leteket hidrokloridként izoláljuk.
A (G) és (H) képletű vegyületek daganatellenes hatásúak és ezért humán tumorbetegségek kezelésére használhatók.
A következő, nem-korlátozó jellegű példákkal a talál20 mány további részleteit szemléltetjük.
1. példa
N-Trifluoracetil-13-dihidrodaunorubicin (C)
3,0g daunorubicinhidroklorid 300 ml vízzel készített oldatát vizes 0,lN nátrium-hidroxiddal pH — 9,5 értékre állítottuk és 0,3 g nátrium-bórhidriddel 7 percig kezeljük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet erős keverés közben a redukálószer feleslegének eltávolítása céljából 750 ml vizes 0,25 n sósavba öntjük. Az oldat pH-iát 8,6-ra ál177512
Htjuk és kloroformmal extraháljuk, amíg az extraktumok már nem színesek. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban 50 ml-re besűrítjük. A visszamaradó piros oldatot vízmentes metanolos sósavval pH = 3,5-re (kongóvörös) állítjuk, dietiléter felesleggel elegyítjük és így 2,8 g tiszta 13-dihidrodaunobicint (B) kapunk hidroklorid formájában.
2.8 g (B) képletű vegyület 300 ml kloroformmal készített szuszpenzióját 1 óra hosszat 0 'C-on 20 ml trifluorecetsavanhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml metanolban oldjuk és vizes telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük. 30 perc múlva szobahőmérsékleten az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a vizes oldatot kloroformmal extraháljuk, amíg az extraktumok már nem mutatnak színeződést. A szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és 30 ml-re besűrítjük, petroléter felesleggel elegyítjük és így 2,3 g tiszta N-trifluoracetil-13-dihidrodaunorubicin C-t kapunk. Olvadáspont: 164—166 C (bomlik); vékonyrétegkromatográfia Merek Kieselgél 60 F,54 oszlopon kloroform és aceton oldószer rendszer eluálószerként való alkalmazásával (2:1 V/V) Rf = 0,25 értéket mutat.
2. példa
9-DezacetiI-9-oxo-N-trifluoracetildaunorubicin D
2.4 g /C) képletű vegyület 120 ml tere butilalkohollal készített oldatát 120 ml vízben oldott 1,6 g nátrium-perjodáttal kezeljük. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. A kicsapódott (D) képletű vegyületet leszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk. 1,4 g tiszta (D) képletű vegyületet kapunk, olvadáspont: 200 C (bomlik), vékonyrétegkromatográfia Merek—Kieselgel 60 I’’2s4 oszlopon kloroform és aceton oldószer elegy eluálószerként történő alkalmazásával (2:1 V/V) = Rf = 0,57.
Analízis: a C27H,4F,NO|h képlet alapján számított: C:~55.9n: H: 4.18%: talált: C: 55,6%; H: 4.26%.
3. példa
9-Dezaceuldaunorubicinhidroklorid G és 9-Dezacetil-9-epidaunorubicinhidrokIoríd H
1,7 g (D) képletű vegyület 250 ml dioxánnal és 50 ml vízzel készített oldatát vizes In sósavval pH = 3-ra állítjuk és 1 g nátriumcianobórhidriddel kezeljük 24 óráig szobahőmérsékleten, miközben a savas körülményeket In sósav hozzáadásával tartjuk fent. A reakcióelegyet 300 ml vízzel elegyítjük és ötször extraháljuk 200 ml kloroformmal. A vízzel mosott és nátrium-szulfát felett szárított szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. 1 g (E) és (F) képletű vegyületet tartalmazó terméket kapunk, melyet szilikagél oszlopon növekvő mennyiségű acetont tartalmazó kloroformmal, mint eluálószerrel kromatografálunk és így 0,85 g tiszta (E) képletű terméket kapunk. Olvadáspont: 204—206 °C (bomlik). Merek—Kieselgel 60 F234 vékonyrétegkromatográfia kloroform-aceton 2:1 V/V arányú oldószer rendszer alkalmazásával Rf = 0,44-t mutat. 0,1 g tiszta (F) képletű vegyület is keletkezik. Olvadáspont: 180—182 °C (bomlik) és Rf az E képletű vegyületnél használt körülmények mellett 0,3. Az N-trifluoracetilcsoport hidrolízise a. következőképpen megy végbe. 50 ml 0,1 n nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez, a pH-t 30 perc alatt 0 °C-on O.ln sósav hozzáadásával 8,4 értékre állítjuk be és az oldatot ismételten mossuk kloroformmal. Az öszszeöntött extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban 20 ml-re bepároljuk. Sztöchiometrikus mennyiségű meianolos sósav és dietiléter hozzáadásával vörös csapadékot kapunk, ezt elválasztjuk, dietiléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A (G) képletű vegyület bomlás közben 166—167 cC-on olvad; [aj^ = 282° (c = 0,15 metanolban), vékonyrétegkromatográfia Kieselgel lemezeken (Merek) kloroform és aceton (13:6:1 V/V) arányú oldószer elegy alkalmazásával az Rf = 0,55.
Analízis: a C,5H,7NO4HC1 képlet alapján számított: C:~57,52%; H: 5,42%; N: 2,68% talált: C: 57.16%; H: 5,45%; N: 2,42%.
A H vegyület 176 'C-on bomlás közben olvad, Rf a G vegyületnél alkalmazott körülmények között = 0,4.
Analízis: a C23H27NO9 HC1 képlet alapján: számított: C: 57.52%: H: 5,42%; N: 2.68% talált: C: 57,61%; H: 5,52%; N: 2.53%.
[α]θ = + 104 (c = 0,148 metanolban).
1. táblázat
Doxorubicin (NSC 123127), 9-dezacetildaunorubicin (G) (NSC 268708) és 9-dezacetil-9-epi-daunorubicin (H) (NSC 268709) aktivitását hím C.D.F. egereken mutattuk ki P 388 limfocita-leukokémia esetében (tumorinoculum 106 sejt, i.p.), a kezelés 1—9 napig i.p. történt). 4108 számú kísérlet, az adatokat a NCI előírások szerint kaptuk A.D. Little Inc. készüléken.
Vegyület | Dózis mg/kg | T/C* |
Doxorubicin | 4 | 83 |
2 | 180 | |
1 | 171 | |
0,5 | 142 | |
0,25 | 152 | |
G | 25 | 73 |
12,5 | 228 | |
6,25 | 180 | |
3,13 | 174 | |
1,56 | 155 | |
H | 25 | 66 |
12,5 | 66 | |
6,25 | 171 | |
3,13 | 157 | |
1,56 | 142 |
a) a kezeletlen kontroll százalékában kifejezett közepes túlélési idő
2. táblázat
Doxorubicin (NSC 123127) és 9-dezacetildaunorubicin (G) (NSC 268708) hatását mértük hím CDl j egerek
P—399 limfocita leukokémiája ellen (Tumorinoculum 106 sejt, i.p.). Kezelés az 5., 9. és 13. napon — 4832 számú kísérlet, az adatokat az NCI előírásai szerint kaptuk A.D.
Little készüléken.
ahol
H OH
Vegyület Dózis mg/kg T/Ca
Doxorubicin 16120
8163
4136
2125
1125
G 113116
75181
37,5136
18,8145
9,4133
4.7109 a) a kezeletlen kontroll százalékában kifejezett közepes (úlélési idő
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az I általános képletű új daunorubicin-származékok —X C vagy C5 /\ /\OH H előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely C képletű N-trifluoracetil-13-dihidrodaunorubicint két ekvivalens nátrium-perjodát jelenlétében tercier butanolban szobahő10 mérsékleten két óráig oxidáljuk és a kapott D képletű 9-dezacetil-9-oxo-N-trifluoracetildaunorubicint savas körülmények között szobahőmérsékleten 24 óra alatt nátriumcianobórhidriddel (NaBH,CN) kezeljük és a kapott 9-dezaeetildaunorubicin és 9-dezacetil-9-epidaunorubicin 15 N-trifluoracetil-származékainak epimer elegyét szilikagél oszlopon, eluálószerként acetonnal fokozatosan dúsított kloroformot alkalmazva, az egyes epimerekké szétválasztjuk és az egyes epimer vegyületek N-trifluoracetilcsoporlját 0,1 n nátrium-hidroxiddal 30 perc alatt 0 C-on hid20 rolizáljuk, majd a kapott szabad bázisokat hidrokloriddá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az I általános képletű vegyületeket — ahol X jelentése az 25 1. igénypontban megadott — a szokásos gyógyászatilag el- fogadható hordozó és/vagy vivő anyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB28986/76A GB1524468A (en) | 1976-07-13 | 1976-07-13 | Anthracylines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU177512B true HU177512B (en) | 1981-10-28 |
Family
ID=10284429
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU77SO1192A HU177512B (en) | 1976-07-13 | 1977-07-12 | Process for preparing daunorubicin derivatives |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4131649A (hu) |
JP (1) | JPS539757A (hu) |
AT (1) | AT352877B (hu) |
AU (1) | AU509036B2 (hu) |
BE (1) | BE856726A (hu) |
CA (1) | CA1091225A (hu) |
CH (1) | CH632769A5 (hu) |
CS (1) | CS196212B2 (hu) |
DE (1) | DE2731306C3 (hu) |
DK (1) | DK312377A (hu) |
FR (1) | FR2358420A1 (hu) |
GB (1) | GB1524468A (hu) |
HU (1) | HU177512B (hu) |
IL (1) | IL52488A (hu) |
NL (1) | NL7707394A (hu) |
NZ (1) | NZ184602A (hu) |
SE (1) | SE7708060L (hu) |
SU (1) | SU776562A3 (hu) |
YU (1) | YU169677A (hu) |
ZA (1) | ZA774148B (hu) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1174669A (en) * | 1980-07-18 | 1984-09-18 | Michael J. Broadhurst | Anthracycline glycosides |
DE3641835A1 (de) * | 1986-12-08 | 1988-06-16 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
JPS63310830A (ja) * | 1987-06-10 | 1988-12-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 抗レトロウイルス剤 |
GB9418260D0 (en) * | 1994-09-09 | 1994-10-26 | Erba Carlo Spa | Anthracycline derivatives |
US20050266404A1 (en) * | 2001-07-25 | 2005-12-01 | Jong-Hoon Hahn | Detection method of nucleic acid hybridization |
KR100698518B1 (ko) * | 2005-01-17 | 2007-03-21 | 주식회사 에어화인 | 기화식 가습장치 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1322872A (en) * | 1971-01-20 | 1973-07-11 | Rhone Poulenc Sa | Process for the preparation of antibiotics |
US4020270A (en) * | 1974-05-02 | 1977-04-26 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | L-lyxohex-1-enopyranose derivative |
GB1470860A (en) * | 1974-10-29 | 1977-04-21 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
-
1976
- 1976-07-13 GB GB28986/76A patent/GB1524468A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-06-27 US US05/810,077 patent/US4131649A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-07-04 NL NL7707394A patent/NL7707394A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-07-08 AT AT492577A patent/AT352877B/de active
- 1977-07-08 IL IL52488A patent/IL52488A/xx unknown
- 1977-07-08 NZ NZ184602A patent/NZ184602A/xx unknown
- 1977-07-08 YU YU01696/77A patent/YU169677A/xx unknown
- 1977-07-11 AU AU26902/77A patent/AU509036B2/en not_active Expired
- 1977-07-11 CH CH854777A patent/CH632769A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-11 ZA ZA00774148A patent/ZA774148B/xx unknown
- 1977-07-11 SE SE7708060A patent/SE7708060L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-07-11 FR FR7721245A patent/FR2358420A1/fr active Granted
- 1977-07-11 DK DK312377A patent/DK312377A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-07-11 DE DE2731306A patent/DE2731306C3/de not_active Expired
- 1977-07-12 SU SU772503813A patent/SU776562A3/ru active
- 1977-07-12 JP JP8348277A patent/JPS539757A/ja active Pending
- 1977-07-12 CA CA282,526A patent/CA1091225A/en not_active Expired
- 1977-07-12 HU HU77SO1192A patent/HU177512B/hu unknown
- 1977-07-12 BE BE179269A patent/BE856726A/xx unknown
- 1977-07-13 CS CS774677A patent/CS196212B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL52488A (en) | 1980-03-31 |
NL7707394A (nl) | 1978-01-17 |
FR2358420A1 (fr) | 1978-02-10 |
CA1091225A (en) | 1980-12-09 |
ZA774148B (en) | 1978-05-30 |
JPS539757A (en) | 1978-01-28 |
AU2690277A (en) | 1979-01-18 |
ATA492577A (de) | 1979-03-15 |
SE7708060L (sv) | 1978-01-14 |
NZ184602A (en) | 1979-10-25 |
FR2358420B1 (hu) | 1980-02-08 |
GB1524468A (en) | 1978-09-13 |
DE2731306C3 (de) | 1982-07-08 |
SU776562A3 (ru) | 1980-10-30 |
DE2731306B2 (de) | 1981-08-27 |
YU169677A (hu) | 1982-06-30 |
DE2731306A1 (de) | 1978-01-26 |
DK312377A (da) | 1978-01-14 |
CS196212B2 (en) | 1980-03-31 |
IL52488A0 (en) | 1977-10-31 |
BE856726A (fr) | 1978-01-12 |
AU509036B2 (en) | 1980-04-17 |
CH632769A5 (de) | 1982-10-29 |
US4131649A (en) | 1978-12-26 |
AT352877B (de) | 1978-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3803124A (en) | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives | |
US5182374A (en) | Clindamycin phosphate synthesis | |
SE436884B (sv) | Forfarande for framstellning av adriamycinderivat | |
JPS63313796A (ja) | 4−デメントキシ−4−アミノ−アントラサイクリン類 | |
EP0051280B1 (en) | Anthracycline glycosides, process for the preparation thereof, intermediate compounds and their preparation and pharmaceutical compositions | |
SU993822A3 (ru) | Способ получени гликозидов антрациклина | |
HU177512B (en) | Process for preparing daunorubicin derivatives | |
EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
FR2458556A1 (fr) | Derives de la paromomycine, procede pour les preparer et leur usage comme medicament | |
US4322412A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
AT392793B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen anthracyclinglykosiden | |
SU1579465A3 (ru) | Способ получени 4 @ -галоид-антрациклингликозидов | |
CS198280B2 (en) | Method of producing anthracycline glycosides | |
Kuzuhara et al. | Stereoselective synthesis of 5-O-carbamoylpolyoxamic acid (2-amino-5-O-carbamoyl-2-deoxy-l-xylonic acid | |
IT9022047A1 (it) | 13-desosso-4'-desossi-4'-iodoantracicline | |
US5045534A (en) | 4-demethoxy-4'-amino-4'-deoxy-anthracycline derivatives | |
KR900007318B1 (ko) | 4'-에피독소루비신의 제조방법 | |
DE3905431A1 (de) | Neue 4-demethyl-4-0-(p-fluorobenzolsulfonyl)anthracyclinglycoside | |
KR100341166B1 (ko) | 안트라사이클린디사카라이드,이의제조방법및이를함유하는약학조성물 | |
EP0295119B1 (en) | 14-Chlorodaunomycin and process for the preparation of 14-chlorodaunomycin, and process for the preparation of (2"R)-4'-0-tetrahydropyranyladriamycin | |
CA1095028A (en) | Anthracyclines | |
CA1091657A (en) | New antitumor agent 9-deacetyl-9 ethylene oxyde daunorubicin hydrochloride | |
EP0490311B1 (en) | Derivatives of 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, processes for preparation, and use thereof in obtaining pharmaceuticals | |
GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides | |
IE53750B1 (en) | Anthracycline glycosides |