HU177498B - Process for preparing new vincinic acid and apovincinic acid esters - Google Patents

Abstract

Vincinic acid derivatives of the general formula (I): <IMAGE> wherein R represents hydrogen or an alkyl group containing from 2 to 6 carbon atoms, optionally substituted with hydroxyl, R1 represents hydroxyl, R2 represents hydrogen, or if R does not represent hydrogen, R1 and R2 together may form a valence bond between two adjacent carbon atoms, and acid addition salts and quaternary salts thereof, especially the esters thereof, show valuable vasodilating activity and may be used as active ingredients of pharmaceutical compositions. The compounds are prepared by hydrolysis of vincine to vincinic acid, optionally followed by esterification and/or dehydration and/or salt formation.

Description

Az (I) általános képletbenIn the general formula (I)

R adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 2—6 szénatomos alkilcsoportot,R is C2-C6 alkyl optionally substituted by hydroxy,

R, hidroxilcsoportot ésR, hydroxy and

Rí hidrogénatomot vagyR 1 is hydrogen

R, és R, együtt C—C kötést jelent.R and R together stand for a C-C bond.

Az (I) általános képlettel definiált vegyületek körébe a vincinsav alkilészterei (Rj hidroxilcsoport és R_? hidrogénatom), valamint az apovincinsav alkilészterei (Rí és R_? együtt C—C kötés) tartoznak, melyek számottevő értágító hatással rendelkeznek.Within the scope defined in the formula (I) compounds of the formula vincinsav esters (R OH and _R? = H) and apovincinsav esters (R and _R? Together with the C-C bond) include, having considerable vasodilators.

A vincin és az apovincin ismert vegyületek, melyek előállitásmódját a 765 427 sz. belga szabadalmi leírás ismerteti anélkül, hogy bármiféle felhasználási területüket megadná.Vincin and apovincin are known compounds, the preparation of which is described in U.S. Patent No. 765,427. Belgian patent specification, without specifying their intended use.

A 2 117 796 sz. francia szabadalmi leírás vincint, apovincin t vagy ezek savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismertet fájdalomcsillapító, helyi érzéstelenítő, szedatív és köhögésgátló hatással.No. 2,117,796. French Patent No. 5,198,125 discloses pharmaceutical compositions containing vincin, apovincin or acid addition salts thereof with analgesic, local anesthetic, sedative and antitussive properties.

A kiindulási anyagként alkalmazott vincinsavat Trojanek állította elő elsőként [Coll. Czeth. Chem. Com. 29, 447—56 (1964)].Vinic acid used as a starting material was first produced by Trojan [Coll. Whale. Chem. Com. 29, 447-56 (1964)].

A 842811 számú belga szabadalmi leírás az apovincinBelgian Patent 842811 discloses apovincin

14-helyzetben redukált származékát, a 11 -metoxi- 14-hidroximetil-3a, 16a-eburnamenint, valamint ennek értágító hatású észtereit ismerteti.The 14-reduced derivative of 11-methoxy-14-hydroxymethyl-3a, 16a-eburnamenine and its vasodilating esters are disclosed.

Kísérleteink során azt találtuk, hogy a találmány szerinti új vegyületek szelektív hatású agyi értágítók, és hatásban a 842 811 belga szabadalmi leírás vegyületeinek többségét felülmúlják.In our experiments, we have found that the novel compounds of the present invention are selective cerebral vasodilators and are superior to most of the compounds of Belgian Patent No. 842,811.

A farmakológiai vizsgálatok kloralóz-urethannal narkotizált kutyákon történtek. A végtagi véráramlást az artéria femoralison, az agyi véráramlást az artéria carotis internén és az arteria-vertebralison mértük, a keringési érellenállást a vérnyomás és véráramlás megfelelő értékeiből 10 számítottuk.Pharmacological studies were conducted in dogs anesthetized with chlororalose-urethane. Limb blood flow was measured on the femoral artery, cerebral blood flow on the carotid artery and arterial vertebral artery, and circulatory vascular resistance was calculated from the appropriate values for blood pressure and blood flow.

Az anyagokat intravénásán adtuk 1 mg, kg-os dózisban. A gyógyszerbeadás előtti állapothoz, képest mért változásokat százalékosan értékeltük és a hat állaton kapott értékek átlagát az alábbi táblázatban tüntettük fel. Összcha15 sonlitásul közöljük a gyógyászatban eredményesen alkalmazott vinkamin. illetve az ismert vincinsav kísérleti adatait is.The substances were administered intravenously at a dose of 1 mg / kg. Percentage changes from baseline were evaluated and the mean values for the six animals are shown in the table below. All of the well-known vincamines used in medicine are reported as total cha15. as well as experimental data on known vinic acid.

mg kg-os intravénás dózisra kapott ,,-os változások középértékei:Mean values for changes in mg / kg intravenous dose:

-----------------------------------.---Anyag 1- 2. 3. 4.-----------------------------------.--- Material 1- 2. 3. 4.

Vincinsav Vincinsav . 7 . 7 7  7 4- 5 4-5 + 5 + 5 Vincinsav-p-hidroxi- Vincinsav-p-hydroxy- 25 etilészter 25 ethyl ester — 8 - 8 + 2 + 2 + 6 + 6 + 41 + 41 Vincamin Vincamine 19 19 — 17 - 17th + 19 + 19 + 1 +1

A táblázat jelölései:Table symbols:

1. vérnyomás (Hgmm),1. blood pressure (mmHg),

2. pulzusszám (1 perc).Heart Rate 2 (1 minute).

3. végtag véráramlás (ml,'perc).3. limb blood flow (ml, 'min).

4. agy véráramlás (ml/perc).4. brain blood flow (ml / min).

Az eredményekből látható, hogy különösen a β-hidroxi-etilészter agyi vérkeringést fokozó hatása jelentős és többszörösen meghaladja a vinkamin hatását. A végtag véráramlásának növekedése kisebb mérvű, elsősorban az agy vérellátása javul, a hatás tehát szelektív. Az általános ke- 5 ringési halasok is kedvezőbben alakulnak, mint a referencia vegyületnél tapasztalható.The results show that the β-hydroxyethyl ester, in particular, has a significant cerebrovascular effect and is several times greater than that of vincamine. The increase in limb blood flow is smaller, primarily the brain's blood supply is improved, so the effect is selective. The general circulating fish also develops more favorably than the reference compound.

A vegyületek felhasználhatók különböző érszűkülettel járó kórformákban, az érelmeszesedés kezelésében, valamint magas vérnyomás kiegészítő kezelésére E célból a 10 vegyületek szabad bázisként vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós vagy kvaterner sóik formájában orálisan, parenterálisan, vagy rektálisan adagolhatok. A napi adag 0.1--1,0 mg-ig terjedhet, kisebb részadagokbat: vagy retard formában beadva. 15The compounds may be used in various forms of arteriosclerosis, in the treatment of atherosclerosis, and in the treatment of hypertension. For this purpose, the compounds 10 may be administered as the free base or in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition or quaternary salts. The daily dose may be in the range of 0.1 mg to 1.0 mg, administered in smaller portions: or as a prolonged dose. 15

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új vincinsav- és apovincinsav-észterek, xalamint savaddíciós és kvaterner sóik előállítására — mely képletbenThe present invention relates to a process for the preparation of the novel tartaric and apovincic acid esters of the formula (I), their xylamine acid addition and quaternary salts, comprising:

R adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 2—620 szénatomos alkilcsoportot,R is C2-C620 alkyl optionally substituted with hydroxy;

R₁ hidroxilcsoportot ésR _{1 is} hydroxy and

R, hidrogénatomot vagyR is hydrogen

R, és R, együtt C—C kötést jelent—, oly módon, hogy a vincinsavat25 adott esetben vízelvonószer jelenlétében a megfelelő alifás alkohollal, vagy a megfelelő, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített alkilhalogeniddel reagáltatjuk és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós vagy kvaterner sójává alakítjuk. 30R 1 and R 2 together represent a C-C bond, such that the vinylic acid is reacted with an appropriate aliphatic alcohol or a corresponding alkyl halide optionally substituted with a hydroxy group, optionally in the presence of a dehydrating agent, and optionally converted to the acid addition or quaternary salt thereof. 30

Az (1) általános képletű vegyületek savaddíciós vagy kvaterner sói közül előállíthatunk például szervetlen savaddiciós sókat, mint például klórhidrát, vagy brómhidrát-sót, továbbá a vegyületek szulfátsóit, előnyösen vala mely savanyú szulfátsóí, mint például kálium, vagy nátri- 35 umhidrogénszulfátot. A szerves savaddíciós sók közül elsősorban a tartarát-, szukcinát-, citrát- és aszkorbátsók jöhetnek számításba. Előállíthatjuk továbbá, az (I) általános képletű vegyületek metil-, etil-, t-bulil- vagy benzilhalogeniddel, előnyösen a megfelelő jódvegyülettel alkotott kva- 40 terner sóit.The acid addition or quaternary salts of the compounds of formula (I) include, for example, inorganic acid addition salts, such as the chlorohydrate or bromohydrate salt, and the sulfate salts of the compounds, preferably an acidic sulfate salt such as potassium or sodium hydrogen sulfate. Organic acid addition salts include, in particular, the tartrate, succinate, citrate and ascorbate salts. In addition, quaternary salts of the compounds of formula (I) with methyl, ethyl, t-bulyl or benzyl halides, preferably the corresponding iodine compounds, may be prepared.

A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint a vincinsavat a megfelelő 2—6 szénatomos alkohollal, vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 2—6 szénatomos alkilhalogeniddel reagáltatjuk. Ameny- 45 nyiben reuktánskcnt alkilhalogenidet alkalmazunk, a reakciót célszerűen valamely bázis, előnyösen alkálifém-, vagy alkáliföidfémhidroxid vagy ammóniumhidroxid jelenlétében végezzük, mely bázis, reakcióban'felszabaduló hidrogénhalogenidet megköti. Amennyiben reaktánsként 50 a megfelelő alkoholt alkalmazzuk, az észterezést célszerűen katalitikus mennyiségű szervetlen sav vagy szervetlen bázis jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén végezzük és termékként a megfelelő vincinsav-alkilésztert 55 kapjuk.In one embodiment of the process of the invention, the vinylic acid is reacted with the appropriate C2-C6 alkyl alcohol or optionally substituted C2-C6 alkyl halide. When an alkyl halide is used, the reaction is conveniently carried out in the presence of a base, preferably an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or ammonium hydroxide, which binds the hydrogen halide liberated in the reaction. If the appropriate alcohol is used as the reactant, the esterification is conveniently carried out in the presence of a catalytic amount of an inorganic acid or an inorganic base. The reaction is carried out at elevated temperature, conveniently at the reflux temperature of the reaction mixture, to afford the corresponding alkyl tartaric acid ester.

A találmány szerinti eljárás egy további foganatosítási módja szerint a vincinsavat vízelvonószer jelenlétében reagáltatjuk a megfelelő alkohollal, vagy alkilhalogeniddel. Ez esetben nemcsak észterezés, hanem vízelvonás is történik és a vincínsavból közvetlenül apovincinsav-alkilésztert állítunk elő. Vízelvonószerként valamely alifás szerves savat vagy savanhidridet, például hangyasavat, ecetsavanhidridet, stb. vagy valamely szervetlen savat, előnyösen kénsavat alkalmazunk, mely nemcsak a víz 14,15 helyzet- 65 bői való kih.isítását, hanem az észterképződést is elősegíti, a két reakció tehát egy lépésben zajlik le. A reakciót ezen eljárás változatnál is emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshómérsékletén végezzükIn a further embodiment of the process according to the invention, the vinic acid is reacted with a suitable alcohol or alkyl halide in the presence of a dehydrating agent. In this case, not only esterification but also dehydration is carried out and the apovincic acid alkyl ester is directly prepared from the tartaric acid. As the dehydrating agent, an aliphatic organic acid or anhydride such as formic acid, acetic anhydride, etc. may be used. or an inorganic acid, preferably sulfuric acid, which not only removes the water from position 14,15 but also aids in ester formation, the two reactions are thus carried out in one step. In this variant of the process, the reaction is carried out at elevated temperature, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture

A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel köveljiik majd a reakció lejátszódása után a terméket például extrakciós és/vagy kromatográfiás módszerrel kinyerjük majd kívánt esetben önmagában ismert módon savaddíciós vagy kvaterner sójává alakítjuk.After completion of the reaction, the product is recovered, for example, by extraction and / or chromatography and, if desired, converted to its acid addition or quaternary salt by methods well known in the art.

A találmány szerinti eljárással előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet - mely képletben R, R, és R₂ jelentése a fentiekben megadott — mint hatóanyagot a gyógyászatban általánosan használt orális, parenterális vagy rektális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, szilárd vagy folyékony ho dozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, pektint, sztearinsavat vagy sóját, talkumot, növényi olajokat, polialkiléngiikolokat stb. használhatunk.One or more compounds of formula (I), wherein R, R, and R ₂ are as defined above, prepared by the process of the present invention are non-toxic, inert, solid or mixed with liquid carriers and / or excipients to form pharmaceutical compositions. Suitable carriers include, for example, water, gelatin, milk sugar, starch, pectin, stearic acid or its salt, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols and the like. can be used.

Segédanyagként stabilizáló, tartósító, nedvesítő és emulgeálószereket, puffereket, ízesítő, színező és illatanyagokat használhatunk.As excipients, stabilizing, preserving, wetting and emulsifying agents, buffers, flavoring, coloring and perfuming agents may be used.

A készítményadott esetben más, az (I) általános képletű vegyületekkel színergetikus hatást nem mutató gyógyászatilag értékes vegyületeket, például vitaminokat, célszerűen P vagy E vitamint, vagy szalicilsav-származékot, mint acetilszalicilsavat vagy sóit stb. tartalmazhat.Other pharmaceutically valuable compounds which are not synergistic with the compounds of formula I, such as vitamins, preferably vitamin P or E, or a salicylic acid derivative such as acetylsalicylic acid or its salts, etc., may be used. It contains.

A hatóanyagot orális adagolás céljára tabletta, drazsé, kapszula, oldat, emulzió, szirup formájában, rektális adagolás esetén kúp, injekciós adagolás céljára pedig injektálható vizes vagy olajos oldat, emulzió vagy szuszpenzió formájában alkalmazzuk.The active ingredient is administered in the form of tablets, dragees, capsules, solutions, emulsions, syrups for oral administration, suppositories for rectal administration or aqueous or oily solutions, emulsions or suspensions for injection.

A készítményt a szokásos műveletek, mint például keverés, homogenizálás, szitálás, granulálás, préselés, oldás, sterilizálás stb. segítségével alakítjuk ki.The composition is subjected to standard operations such as mixing, homogenizing, sieving, granulating, pressing, dissolving, sterilizing, etc. .

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.The invention is further illustrated by the following examples, which are not intended to limit the scope of the examples.

1. példaExample 1

Vincinsav g (0,0026 mól) vineint 50 ml vízmentes metanolban oldunk, majd 0,56 g (0,01 mól) káliumhidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át forraljuk, majd 20—25 °C-ra hűtjük és pH értékét jégecettel 6—7-re állítjuk be. A vincinsav kristályosodása azonnal megindul. 8—10 órát 0—2 °C hőmérsékleten kristályosodni hagyjuk, majd szűrjük, 10 ml metanollal mossuk.Vincine acid (0.0026 mol) vineine was dissolved in 50 ml of anhydrous methanol and 0.56 g (0.01 mol) of potassium hydroxide was added. The reaction mixture was refluxed for 5 hours, then cooled to 20-25 ° C and adjusted to pH 6-7 with glacial acetic acid. Crystallization of vinic acid begins immediately. After 8-10 hours at 0-2 ° C, it crystallized, then filtered and washed with 10 ml of methanol.

Kitermelés 0,95 g (98%) kromatográfiásan egységes vincinsav.Yield: 0.95 g (98%) of chromatographically uniform vinic acid.

Op.: 214 °C (Boetius)Mp: 214 ° C (Boetius)

Elemanalizis a összegképlet alapján:Elemental analysis based on the formula:

számított%: C 68,09; H 7,07; N 7,56;Found: C, 68.09; H, 7.07; N, 7.56;

talált%: C 68,01; H 7,49; N 7,58.Found: C, 68.01; H, 7.49; N, 7.58.

[a]f? = 0° (c = 1; 0,1 n vizes nátriumhidroxid).[I] f? = 0 ° (c = 1; 0.1 N aqueous sodium hydroxide).

R_f = 0,31 (adszorbens: szilikagél, futtatóelegy: etilacetát-jégecet-piridin-víz = 6:6:20:11--; arányú elegye.R _f = 0.31 (adsorbent: silica gel, eluent: ethyl acetate / glacial acetic pyridine / water = 6: 6: 20: 11--;).

Infravörös színkép:Infrared spectrum:

3700—3200 cm-¹ (v OH), 3100—2880 (vCH₂CH₃),3700-3200 cm ^-1 (v OH), 3100-2880 (vCH ₂ CH ₃ ),

1630 cm-'(v C=C), 781, 783 cm-¹ (γ CH)..21630 cm -1 (ν C = C), 781, 783 cm ^-1 (γ CH) .. 2

2. példaExample 2

V i ncinsa ν-β-hidrox i-eti lészter g (0,01 mól) vincinsavhoz 0,48 g (0,012 mól) szilárd nátriumhidroxidot és 40 ml etilénklórhidrint adunk, majd a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyó hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük.Vitamin N-β-hydroxyethyl ester g (0.01 mol) of tartaric acid (0.48 g, 0.012 mol) in solid sodium hydroxide and 40 ml of ethylene chlorohydrin were added and the reaction mixture was heated under reflux for 5 hours. The progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography.

(Adszorbens: szilikagél, futtatóelegy: etilacetát-jégecetpiridin-viz = 60:6:20:11 arányú elegye.) A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 20—25 C-ra hűtjük, majd 100 ml 2%-os vizes kénsav-oldatot, ezt követően pedig pH(Adsorbent: silica gel, eluent: ethyl acetate / glacial acetic acid / pyridine water = 60: 6: 20: 11). After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 20-25 ° C, followed by 100 ml followed by pH

8—9 eléréséig 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A csapadékos oldatból a terméket háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, vízmentes káliumkarbonáttal vizmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.Until 8-9, 20% aqueous sodium hydroxide solution is added. The precipitated solution was extracted with chloroform (3 x 50 mL). The chloroform phases were combined, dehydrated with anhydrous potassium carbonate, filtered and the filtrate evaporated to dryness under reduced pressure.

A bepárlási maradékot 15 ml 95:5 arányú benzol-etanol elegyben oldjuk és az oldatot a bepárlási maradék harmincszorosának megfelelő mennyiségű Merek gyártmányú 0,05—0,2 mm szemcseátmérőjű kovasavgél adszorbenssel töltött oszlopon kromatografáljuk. A kromatografálás során 200 ml-es eluátumfrakciókat fogunk fel. Az 1—7. frakcióknál eluensként 95:5 arányú benzol-etanol elegyet, a 8—.15 frakcióknál 90:10 arányú benzol-etanol elegyet alkalmazunk. A frakciókat vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítjuk. A vincinsav-fi-hidroxi-etilésztert tartalmazó 7—15. frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 15 ml éterből kikristályosítjuk.The residue was dissolved in 15 ml of 95: 5 benzene-ethanol and chromatographed on a column packed with Merek 0.05-0.2 mm silica gel adsorbent, thirty times the evaporation residue. 200 ml of eluate fractions are collected during chromatography. 1-7. Fractions 8-15 are benzene / ethanol 95: 5 and Fractions 8-15 are 90:10 benzene / ethanol. The fractions were identified by TLC. 7 to 15 containing vinyl acid β-hydroxyethyl ester. fractions were combined and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was crystallized from ether (15 mL).

Kitermelés: 2,2 g (49°_o) vincinsav-fi-hidroxi-etilészter. Op.: 166—168 °C.Yield: (49 ° _o) vincinsav-.beta.-hydroxy-ethyl ester 2.2 g. Mp 166-168 ° C.

R_f=0,51 (adszorbens: szilikagél, futtatóelegy: etilacetát-jégecet-piridin-víz = 60:6:20:11 arányú elegye).R _f = 0.51 (adsorbent: silica gel, eluent: ethyl acetate / glacial acetic acid-pyridine = 60: 6: 20: 11).

[α]$ = +63,9° (c = 1, piridin).[α] D = + 63.9 ° (c = 1, pyridine).

Infravörös színkép:Infrared spectrum:

3700—3000 cm .¹ (v OH, v CH aromás), 3000—2800 cm^-*¹ (v CH₂CH₃), 1725 cm-¹ (v C=O), 1220 cm-¹ (v_as COC),3700-3000 cm. ¹ (v OH, v CH aromatic), 3000-2800 cm ^{- 1} (v CH ₂ CH ₃ ), 1725 cm- ¹ (v C = O), 1220 cm- ¹ (v _as COC),

1180 cm-¹ (v COC), 810 cm-' (γ CH).1180 cm ^-1 (v COC), 810 cm -1 (γ CH).

Elemanalízis a C₂₃H₃o0₅N₂ összegképlet alapján: számított//: C 66,7; H 7,2: N 6,7;Analysis for C ₂₃ H ₅ N _{2 3} o0 Calcd //: C, 66.7; H 7.2: N 6.7;

talált%: C 66,8; H 7,1; N 6,6.Found: C, 66.8; H, 7.1; N, 6.6.

3. példaExample 3

Vincinsav-p-hidroxi-etilészter-metojodidVincinsav-p-hydroxybenzoic acid ethyl ester methoiodide

0,2 g (0,00048 mól) vincinsav-fi-hidroxi-etilésztert 5 ml acetonban oldunk, majd az oldathoz 0,1 g ¢0,0007 mól) metiljodidot adunk. A reakcióelegyet 20—25 °C-on a kvaternersó képződés befejezéséig (körülbelül 5 óra) állni hagyjuk, a sóképzés előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük (adszorbens: szilikagél, futtatóelegy: kloroform-etilacetát-metanol = 8:2:1 arányú elegye). A sóképzés lejátszódása után a reakcióelegyet 9 órán át 0 °C és 2 °C közötti hőmérsékleten kristályosítjuk. A kristályokat ezután leszűrjük, 4—5 ml 0 °C-os acetonnal mossuk, szárítjuk.0.2 g (0.00048 moles) of the hydroxyethyl ester of tartaric acid are dissolved in 5 ml of acetone, and 0.1 g (0.0007 moles) of methyl iodide are added. The reaction mixture was allowed to stand at 20-25 ° C until quaternary salt formation was complete (about 5 hours), and the progress of salt formation was monitored by thin layer chromatography (adsorbent: silica gel, eluent: chloroform-ethyl acetate-methanol = 8: 2: 1). After salt formation, the reaction mixture is crystallized for 9 hours at 0 ° C to 2 ° C. The crystals are then filtered off, washed with 4-5 ml of acetone at 0 ° C and dried.

Kitermelés: 0,23 g (85,7%) cím szerinti vegyület.Yield: 0.23 g (85.7%) of the title compound.

Op.: 239—243 °C.·Mp 239-243 ° C ·

Ml? = +27,6° (c — 0,08 metanol).Ml? = + 27.6 ° (c = 0.08 in methanol).

4. példaExample 4

Apovincinsav-etilészter g (0.0027 mól) vincinsavhoz 50 ml vízmentes etanolt ésApovincic acid ethyl ester for 50 g of anhydrous ethanol for g (0.0027 mol)

3 ml tömény kénsavat adunk, majd a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyó hűtő alkalmazásával forraljuk, A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 20 25 C-ra hűtjük, majd csökkentett nyomáson 6 8 ml térfo10 gatra sűrítjük be. A sűrítményt vízzel 150 ml-re hígítjuk.Concentrated sulfuric acid (3 ml) was added and the reaction mixture was refluxed for 8 hours. The progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography. After the completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to 20 ° C and concentrated under reduced pressure to 6 8 ml volumes. The concentrate was diluted to 150 ml with water.

majd a pH értékét 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattaland then pH with 10% aqueous sodium hydroxide solution

8—9-re állítjuk be. A csapadékos oldatból a terméket hatszor 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumokat egyesítjük, káliumkarbonáttal víztnen15 tesítjük, szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 5 ml benzolban oldjuk és tízszeres mennyiségű III. aktivitású alumíniumoxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluenskéni benzolt alkalmazunk és 10 ml-es eluátumfrakciókat i'o20 gunk fel. A terméket tartalmazó 1—3. frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk.Set to 8-9. The precipitated solution was extracted with methylene chloride (6 x 50 mL). The methylene chloride extracts were combined, dried over anhydrous potassium carbonate, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in 5 ml of benzene and ten volumes of III. is chromatographed on a column filled with alumina. Eluentkenene benzene was used and 10 ml of eluate fractions were applied at 100. 1-3 containing the product fractions were combined and concentrated under reduced pressure.

Kitermelés: 0,63 g (61%) apovincinsav-etilészter.Yield: 0.63 g (61%) of ethyl apovincic acid.

Mi? = +56,4° (c = 0,7 piridin).We? = + 56.4 ° (c = 0.7 pyridine).

R_f = 0,77 (adszorbens: szilikagél, futtatóelegy: kloro25 form-etilacetát-metanol = 8:2:1: arányú elegye).R _f = 0.77 (adsorbent: silica gel, eluent: chloro-25 form-ethyl acetate-methanol = 8: 2: 1).

Infravörös színkép:Infrared spectrum:

3100—3000 cm-¹ (v CH aromás, 3000—2800 cm ’ (v CH2, CH3), 1728 cm ¹ (v C- O), 1635 cm ¹ (v C—C), 1265 cm-' (vas COC), 1168 cm^-1 (v_s COC), 817 cm~¹ (γ CH).3100-3000 cm- ¹ (v CH aromatic, 3000-2800 cm- ¹ (v CH2, CH3), 1728 cm- ¹ (v C-O), 1635 cm- ¹ (v C-C), 1265 cm-1 (iron COC) ), 1168 cm ^-1 (v _s COC), 817 cm ^-1 (γ CH).

5. példaExample 5

Apovincinsav-etilészter-tartarátApovincinsav acid ethyl ester tartrate

0,63 g (0,0016 mól) apovincinsav-etilészterhez pH 4—5 érték eléréséig borkösavval telített etilétert adunk. A reakcióelegyet 8—10 órán át 0 C és 2 ‘ C közötti hőmérsékleten kristályosítjuk, majd a kristályokat szüljük, 10- -15 ml 0 °C-os etiléterrel mossuk, szárítjuk.Ethyl ester saturated with tartaric acid is added to 0.63 g (0.0016 mole) of ethyl apovincic acid until pH 4-5. The reaction mixture was crystallized for 8-10 hours at 0 to 2 'C, and the crystals were collected, washed with 10 -15 mL of 0 C ethyl ether, and dried.

Kitermelés: 0,45 g (51%) apovincinsav-etilészter-tartarát.Yield: 0.45 g (51%) of apovincic acid ethyl ester tartrate.

Op.:98—104 CM.p. 98-104 ° C

MS* ⁼ +52,7° (c = 1, piridin).MS ⁼ + 52.7 ° (c = 1, pyridine).

R_f = 0,77 (adszorbens: szilikagél, futtatóelegy: kloro45 form-etilacetát-metanol = 8:2:1 arányú elegye).R _f = 0.77 (adsorbent: silica gel, eluent: chloro 45 form-ethyl acetate-methanol = 8: 2: 1).

6. példa Apovincinsav-etilészter-nátriumhidrogénszulfátExample 6 Ethyl Apovincic Acid Sodium Bisulfate

0,23 g (0,0006 mól) apovincinsav-etilésztert 4—5 ml benzolban oldunk. 11,5 g nátriumhidrogénszulfátból0.23 g (0.0006 mol) of ethyl apovincic acid is dissolved in 4-5 ml of benzene. 11.5 g of sodium hydrogen sulfate

15—20 ml benzollal kromatográfiás oszlopot képzőnk, s az így készült oszlopon átbocsátjuk az apovincinsav-ctilészter benzolos oldatát. A képződött sót kloroformmal 55 eluáljuk az oszlopról. 10 ml-es eluátumfrakciókat fogunk fel. A terméket az 1—7. frakciók tartalmazzák, melyeket egyesítés után csökkentett nyomáson bepárlunk. A bepár. lási maradékhoz 5—6 ml dietilétert adunk, majd 8 órán át 0 °C és 2 °C közötti hőmérsékleten kristályosítjuk.A chromatographic column is formed with 15-20 ml of benzene, and the resulting column is passed through a benzene solution of apovincic acid alkyl ester. The salt formed is eluted from the column with chloroform. Collect 10 ml of eluate fractions. The product is shown in Figures 1-7. fractions, which after concentration are concentrated under reduced pressure. The couple. diethyl ether (5-6 ml) was added and the mixture crystallized for 8 hours at 0 ° C to 2 ° C.

₆₀ Kitermelés: 0,24 g (79%) cím szerinti vegyület. ₆₀ Yield of title compound 0.24 g (79%).

Op.: 123—127 C.Mp: 123-127 ° C.

R_f = 0,72 (adszorbens: szilikagél, futtatóelegy: kloroform-etilacetát-metanol — 8:2:1 arányú elegye)·R _f = 0.72 (adsorbent: silica gel, eluent: chloroform: ethyl acetate: methanol = 8: 2: 1) ·

Mi? - +40,3° (c = 1, piridin).We? + 40.3 ° (c = 1, pyridine).

Infravörös színkép:Infrared spectrum:

3000—2800 cm-' (v CH-,, CH₃), 2700—2300 cm¹ [v S(OH)J, 1740 cm-' (v CO), 1230 cm-' (v COC), 1075 cm^-1 (v SOj—), 848 cm-' (v S—O).3000-2800 cm⁻¹ (v ,, _CH3 CH), 2700 to 2300 ^cm-1 [v S (O H), 1740 cm- '(vco), 1230 cm⁻¹ (v COC), 1075 cm ^{- 1} (v SO 6 -), 848 cm -1 (v S - O).

7. példaExample 7

Hatóanyagként vincinsav-p-hidroxi-etilcsztert tartalmazó tabletta mg hatóanyag mg talkum mg magnéziumsztearát mg polividon mg burgonyakeményítő mg laktózTablet containing the active substance p-hydroxyethyl ester of vincinic acid mg mg mg talc mg magnesium stearate mg polividone mg potato starch mg lactose

A felsorolt hatóanyagokból nedves granulálás és préselés útján 100 mg-os tablettát állítunk elő.From the above listed active ingredients, 100 mg tablets are prepared by wet granulation and compression.

Szabadalmi igénypontokPatent claims

Claims (2)

Szabadalmi igénypontokPatent claims 1. Eljárás az (I) általános képletű új vincinsav-, és apovincinsav-észterek, valamint savaddíciós és kvaterner sóik előállítására — mely képletbenA process for the preparation of the novel tartaric and apovincic acid esters of the formula I and their acid addition and quaternary salts, comprising: R adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 2—6 szénatomos alkilcsoportot,R is C2-C6 alkyl optionally substituted by hydroxy, R, hidroxilcsoportot ésR, hydroxy and R, hidrogénatomot vagyR is hydrogen 5 R, és R, együtt C—C kötést jelent — azzal jellemezve, hogy a vincinsavat adott esetben vízelvonószer jelenlétében a megfelelő alkanollal, vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített alkilhalogeniddel reagáltatjuk és a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós 10 vagy kvaterner sóvá alakítjuk.R and R together represent a C-C bond, characterized in that the vinylic acid is reacted with an appropriate alkanol or an alkyl halide optionally substituted with a hydroxyl group in the presence of a dehydrating agent and the resulting product is optionally converted to the acid addition or quaternary salt. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet — mely képletben R, Rj és R, az 1. igénypont tárgyi körében meg15 adott jelentésű — vagy gyógyászatilag elviselhető savaddíciós vagy kvaterner sóját vivő-, ízesítő-, konzerváló-, sűrítő- és emulgeáló szerekkel és adott esetben más, az I általános képletű vegyület(ekk)el, vagy sójával szinergetikus hatást nem mutató gyógyhatású vegyülettel összekeverve 20 tabletta, drazsé, kapszula, kúp, injekciós oldat, emulzió, szuszpenzió stb. alakjában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.The process for the preparation of a pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that one or more compounds of formula (I) wherein R, R 1 and R are as defined in claim 1 are either pharmaceutically acceptable acid addition or quaternary salt mixed with a carrier, flavoring, preserving, thickening and emulsifying agent, and optionally other therapeutic compounds that do not have synergistic effects with the compound (s) of formula I or its salt 20 tablets, dragees, capsules, suppositories, injection solution, emulsion, suspension, etc. is prepared in a manner known per se. (1 lapon 1 képlet)(Formula 1 per sheet) 82.65O8.OM2 Alföldi Nyoma», Debrecen — Felelős vezető: ffenkö István igiugató82.65O8.OM2 The Great Plain of Alföld », Debrecen - Responsible leader: István ffenkö A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatójaResponsible for publishing: Director of Economic and Legal Publishing